pencegahan preeklamsi

5/9/2018 PENCEGAHAN PREEKLAMSI - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/pencegahan-preeklamsi-559bf6a995298 1/23

47

PENCEGAHAN PREEKLAMPSIA

WIM T PANGEMANAN

Departemen Obstetri dan Ginekologi

FK Universitas Sriwijaya / RSMH Palembang

Hipertensi terjadi sekitar 6%-10% pada seluruh

kehamilan, dan kelainan hipertensi dalam

kehamilan dan khususnya preeklampsia

merupakan penyebab utama mortalitas dan

morbiditas pada maternal dan perinatal di negara-

negara berkembang dan negara maju. Sampai saat

ini, hal ini selalu dianggap bahwa kelainan

hipertensi yang diinduksi kehamilan adalah respon

patologis. Pada negara-negara berkembang, hiper-

tensi nonproteinuria yang timbul lambat pada

kehamilan tidak berhubungan dengan peningkatan

morbiditas atau mortalitas perinatal maupun

penurunan berat badan lahir. Pada makalah inikasus-kasus tersebut disebut sebagai hipertensi

gestasional. Pada keadaan yang jarang, bentuk

penyakit yang berat, biasanya muncul pada akhir

trimester kedua atau awal trimester ketiga dan

biasanya disertai dengan proteinuria bermakna, hal

ini menandakan peningkatan mortalitas dan

morbiditas perinatal; kasus ini disebut sebagai

preeklampsia. Terminologi kelainan hipertensi

yang diinduksi kehamilan digunakan sebagai

sebutan untuk semua kelainan hipertensi, dengan

atau tanpa proteinuria, yang diinduksi oleh

kehamilan.1-6

Pencegahan preeklampsia berarti langkah

kedepan yang bermakna dalam perawatan prenatal.

Dalam kedokteran pencegahan, terminologi umum

“pencegahan” dapat memiliki tiga konotasi yang

berbeda:

• Primer-mencegah terjadinya penyakit

• Sekunder-memutuskan proses penyakit

sebelum munculnya penyakit yang dikenal

secara klinis

• Tersier-mencegah komplikasi penyakit yang

disebabkan oleh proses penyakit, yang hampir

sama dengan mengobati penyakit.

Perawatan dirumah sakit dan istirahat baring

yang ketat adalah metode yang paling sering

digunakan untuk pencegahan tersier preeklampsia.

Ketentuan ini dikenalkan oleh Hamlin pada tahun

1952 sebagai bagian dari rencana (diet tinggi

protein /rendah garam dan tirah baring total) yang

bertujuan untuk mengurangi kejadian

preeklampsia berat dan meniadakan eklampsia.

Protokol Hamlin tidak menunjukkan secara

spesifik peningkatan luaran perinatal. Pada

penelitian Hamlin yang sebenarnya, adanya

ketentuan ini dihubungkan dengan penurunan

secara bermakna angka komplikasi yang serius

yang dihubungkan dengan preeklampsia dan

insiden eklampsia, dan secara konsekuen diadopsi

oleh yang lain.7

Crowther dan Chalmers memberikan tinjauan

literatur tentang efek perawatan dan tirah baring.

Mereka menyimpulkan bahwa perawatan bagi

wanita dengan hipertensi nonproteinuria dapat

menurunkan insiden hipertensi berat (tekanan

darah diastolik > 110 mmHg). Tirah baring juga

nampaknya berhubungan dengan diuresis dan

resolusi edema, tapi efek terhadap perkembanganproteinuria tidak tetap; tidak ada bukti yang dicatat

tentang efek yang menguntungkan terhadap

dampak perinatal.8

Kesimpulan : alasan utama untuk perawatan

wanita dengan kelainan hipertensi yang diinduksi

kehamilan adalah suatu kebutuhan untuk evaluasi

yang cermat dan mengunjungi ibu sesering

mungkin dan pengawasan janin untuk mendeteksi

adanya perburukan yang terjadi secepat mungkin.

Apakah perawatan dihubungkan dengan tirah

baring yang ketat, tidak begitu jelas. Pasien

dengan kelainan hipertensi yang diinduksi

kehamilan dapat dirawat dirumah sakit untuk eva-

luasi awal terhadap kondisi maternal dan fetal.

Penatalaksanaan dengan rawat jalan dapat

dipertimbangkan pada kelompok pasien yang

diseleksi dengan bentuk penyakit yang jelas ter-

lihat ringan dan stabil. Penatalaksanaan rawat jalan

dapat menjadi pengganti perawatan hanya jika hal

ini mencakup monitor tekanan darah bersama

dengan instruksi pasien, pengurangan aktivitas,

pengukuran proteinuria dengan dipstick urin, dan

memonitor janin.8

Menyusul paragraf pendek tentang

pencegahan primer preeklampsia, makalah ini

memfokuskan pada pencegahan sekunder.

PENCEGAHAN PRIMERModus operandi yang paling baik untuk mengatasi

penyakit pada manusia, pencegahan primer,

diperoleh hanya jika mekanisme etiologi penyakit

dipahami dan jika hal ini mungkin untuk

menghindari atau memanipulasi determinan yang

terlibat dalam etiologi penyakit tersebut.



48

Invasi sitotrofoblas endovaskuler dalam arteri-

arteri spiralis dan disfungsi sel endotel adalah dua

kunci utama dalam patofisiologi preeklampsia.

Walau demikian, karena penyebab kedua kunci

utama ini masih tidak diketahui, satu-satunya cara

untuk mencegah preeklampsia adalah dengan

mencegah kehamilan. Dekker dan Van Geijnmemberikan tinjauan, dalam beberapa perincian,

penjelasan untuk pencegahan primer preeklampsia

dalam dekade yang akan datang, dihubungkan

dengan tiga hipotesis utama tentang etiologi

preeklampsia:9,10,12,13,14

1. Hipotesis iskemia plasenta : berdasarkan

hipotesis ini, iskemik plasenta menghasilkan

peningkatan pelepasan membran - membran

mikrovilli sinsitiotrofoblas, yang dapat

menjadi penyebab disfungsi sel endotel.

2. Hipotesis maladaptasi imun : berdasarkan

hipotesis ini, mekanisme imun terlibat dalam

patogenesis preeklampsia. Maladaptasi imun

memberikan penjelasan yang menarik tentanggangguan invasi trofoblas endovaskuler, dan

aktivasi abnormal sel-sel limfoid desidua

dapat menjelaskan peningkatan kadar spesies

radikal bebas, neutrofil elastase dan sitokin,

seperti tumor necrosis factor (TNF) dan

interleukin-1 (IL-1), yang telah ditemukan

berada pada preeklampsia.

3. Preeklampsia sebagai penyakit genetik:

preeklampsia berat dan eklampsia memiliki

tendesi familial. Perkembangan preeklampsia-

eklampsia boleh jadi didasarkan pada gen

resesif tunggal atau gen dominan dengan

incomplete penetrance. Penetrance mungkintergantung pada genotip janin. Keterkaitan

multifaktorial merupakan kemungkinan

lainnya.

Untuk sesaat, tidak ada terapi yang mungkin

untuk mencegah iskemi plasenta dan gen

preeklampsia, jika hal tersebut ada, belum

ditemukan. Potensi terapi imunoterapi dalam

pencegahan preeklampsia sebenarnya masih kon-

troversial. Bagaimanapun, studi epidemiologi

dengan kuat mendukung bahwa paparan terhadap

sperma memberikan paling sedikit separuh

perlindungan melawan perkembangan

preeklampsia.

Kesimpulan berasal dari penelitian-penelitian ini, meskipun tidak secara langsung

digunakan dalam penerapan praktek sehari-hari,

mungkin memiliki konsekuensi praktis untuk

dokter-dokter praktek, sekalipun etiologi pasti dari

preeklampsia masih belum dapat dipecahkan:15,20

1. Berdasarkan konsep primipaterniti, wanita

multipara dengan pasangan baru sebaiknya

pendekatan yang diberikan adalah sebagai

wanita primigravida.

2. Inseminasi donor artifisial dan donor oosit

dihubungkan dengan peningkatan risiko

perkembangan kelainan hipertensi yang

diinduksi kehamilan.

3. Periode yang lebih atau kurang memanjang

dari paparan sperma memberikan proteksi

parsial melawan kelainan hipertensi yangdiinduksi kehamilan. Saat ini, semua wanita

dengan berubah-ubah pasangan sangat perlu

dinasehati untuk menggunakan kondom untuk

mencegah penyakit menular seksual.

Bagaimanapun, periode yang pasti dari

paparan sperma dalam hubungan yang stabil,

ketika pasangan bertujuan untuk hamil,

dihubungkan dengan proteksi parsial mela-

wan preeklampsia.

Mengurangi produksi spesies radikal bebas

adalah pendekatan yang menarik, tetapi inhibitor

spesifik dan poten dari produksi radikal bebas

oksigen belum tersedia, efek yang menguntungkan

dari aspirin dosis rendah, jika mungkin, palingsedikit secara parsial, berhubungan dengan

efeknya pada produksi lipid peroksida plasenta.

Peningkatan kadar pemakan spesies radikal bebas

mungkin dapat lebih dicapai daripada menghambat

produksi spesies radikal bebas. Bagaimanapun,

antioksidan bukanlah tanpa risiko. Banyak fungsi

homeostasis tergantung padanya; dan anti-oksidan

tertentu dalam bentuk spesifik mungkin berperan

sebagai prooksidan.22 Tidak ada bukti langsung

tentang antioksidan menjadi yang paling tepat.21

Pemberian N-acetylcysteine, sebagai prekursor

glutation, mungkin di masa mendatang menjadi

pendekatan yang menarik dalam hal ini. Glutationperoksidase adalah cytosolic antioxidant peroxide-

removing enzyme yang sangat penting dalam

melindungi proses dalam mitokondria melawan

sitokin dan radikal-radikal bebas. Glutation

endogen sangat penting dalam perlindungan

jaringan dari luka setelah iskemia reperfusi.

Glutation peroksidase dan fosfolipid

hidroperoksida glutation peroksidase yang

berhubungan dekat, keduanya adalah enzim-enzim

yang tergantung selenium (selenium dependent en-

zyme).10

Hal menarik yang mendukung pentingnya

keseimbangan antara oksigen radikal bebas danpemakai berasal dari wanita yang menderita

sebagai akibat kekurangan geokemikal dari

selenium di propinsi Heilong Jiang, China.

Defisiensi selenium dapat menyebabkan

berkurangnya konsentrasi enzim-enzim yang

mengandung selenium seperti glutation

peroksidase. Pada wilayah ini di China, ada

insiden preeklampsia yang tinggi.23



49

Ketidakseimbangan oksidatif pada

preeklampsia kemungkinan berhubungan erat

dengan aktivitas sitokin, khususnya TNF. Kadar

bioaktif TNF-α meningkat pada preeklampsia.

Antioksidan secara selektif menghambat pelepasan

TNF karena dapat mengontrol status reduksi

oksidasi dari glutation, yang merupakan hal yangsangat penting sebagai modulator endogen dari

produksi TNF. Mitokondria adalah target utama

dari serangan radikal bebas oksigen. Dalam

mitokondria, TNF menumbangkan bagian aliran

elektron untuk melepaskan radikal bebas oksigen

dan lipid peroksida. Jika hal ini tidak dihilangkan

dengan reduksi yang efisien berikutnya dari

glutation teroksidasi, efek toksik yang serius

terjadi karena bertahannya lipid peroksida toksik,

glutation teroksidasi, dan tentunya produksi lebih

lanjut dari TNF.13,24

Dalam penelitian morfologi, efek intraseluler

yang dapat dideteksi pertama kali dari TNF adalah

pembengkakan dan malfungsi dari mitokondria.

Shanklin dan Sibai menunjukkan bahwa

preeklampsia berhubungan dengan kerusakan

mitokondria yang meluas yang sama dengan

kerusakan mitokondria yang diinduksi oleh radikal

bebas oksigen.25,26

Stark 24

menunjukkan fakta-fakta bahwa

preeklampsia mungkin disebabkan oleh genetik

TNF mediated mitokondrial dysfunction. N-

acetylcysteine adalah prekursor glutation yang

dikenal baik. Sehingga, penggunaan N-

acetylcysteine merupakan pilihan yang menarik

karena mungkin melindungi sel-sel endothelial dan

mitokondrianya dari toksisitas TNF-α.24

PENCEGAHAN SEKUNDERPencegahan sekunder, yang menunjukkan

pemutusan proses penyakit sebelum munculnya

penyakit yang dikenal secara klinis adalah fokus

dari bab ini. Pencegahan sekunder terhadap

penyakit hanya mungkin jika tiga hal mendasar

yang diperlukan dibawah ini dijumpai:

• Pengetahuan tentang mekanisme patofisiologi

• Tersedianya metode deteksi dini

• Bermaksud mengintervensi dan mengoreksi

perubahan patofisiologi

Tersedianya Metode Deteksi DiniTanda dan gejala preeklampsia secara umum

tampak jelas pada stadium yang relatif lanjut pada

kehanilan, biasanya pada trimester ketiga.

Walaupun demikian, kelainan dihasilkan dari

interaksi abnormal antara ibu dan adanya trofoblas

endovaskuler yang lebih dini pada kehamilan.

Untuk alasan tersebut, hal ini masuk akal untuk

menemukan indikator yang lebih dini untuk

kelainan ini; tentu saja tes-tes yang banyak telah

diusulkan, khususnya selama dua dekade terakhir,

dengan maksud sebagai prediksi perkembangan

lebih lanjut dari penyakit. Diskusi yang terperinci

tentang metode yang digunakan untuk deteksi dini

preeklampsia tidak terdapat dalam bab ini; lihat

tinjauan secara rinci di tempat lain. Bagian inisecara singkat mendiskusikan metode-metode

tersebut untuk deteksi dini preeklampsia saat ini

tersedia atau dapat dikerjakan di rumah sakit-

rumah sakit di negara-negara maju.27-29

PENILAIAN KLINIK

Tekanan darah. Hipertensi adalah tanda yang

paling sering dan potensial sebagai manifestasi

klinis yang paling berbahaya pada kelainan

hipertensi yang diinduksi oleh kehamilan.

Peningkatan tekanan darah pada kelainan ini

disebabkan oleh peningkatan resistensi perifer

sistemik dan merupakan ciri-ciri penyakit yang

cukup dini. Pengukuran tekanan darah atau MAPpada trimester kedua tidak berguna untuk diagnosa

dini preeklampsia. Jika terjadi peningkatan

tekanan darah diastolik, atau MAP trimester kedua

bisa berarti apapun, ini adalah hipertensi transient

tapi bukan penyakit preeklampsia-eklampsia yang

sebenarnya, dengan hubungannya terhadap

morbiditas dan mortalitas perinatal. Evaluasi

perubahan peningkatan tekanan darah merupakan

metode yang tidak berguna dalam skrining wanita

hamil yang rawat jalan terhadap impending

eklampsia atau preeklampsia.30-32

Edema dan peningkatan berat badan. Salah satutanda yang terlihat pada kelainan hipertensi yang

diinduksi kehamilan adalah pembengkakkan,

tetapi ini bukanlah tanda yang dapat dipercaya.

Edema sedang dapat ditemukan pada 60%-80%

kehamilan normotensi, dan edema pedis, yang

meluas ke tibia bagian bawah, adalah hal yang

sering ditemukan pada wanita hamil normal.

Edema mengenai 85% wanita dengan kelainan

hipertensi yang diinduksi kehamilan. Tanda-tanda

diagnostik dari kelainan hipertensi yang diinduksi

kehamilan biasanya mendahului gejala.Tanda-

tanda klasik yang terjadi adalah edema,

peningkatan tekanan darah, dan proteinuria.Walaupun demikian, penampakkan yang lain dapat

terjadi, dan edema bukanlah hal yang sangat

diperlukan untuk mendiagnosis kelainan hipertensi

yang disebabkan kehamilan. Peningkatan berat

badan tidak dapat digunakan untuk

memprediksikan perkembangan kelainan

hipertensi yang diinduksi kehamilan, dan

peningkatan berat badan yang berlebihan saja tidak



50

memberikan prognosis yang tidak baik terhadap

luaran perinatal.28

Petanda BiokimiaPenting untuk memperhatikan bahwa kebanyakan

wanita dengan kelainan hipertensi yang diinduksi

kehamilan adalah asimptomatik. Kurangnya gejalaini, pada kenyataannya, adalah bagian yang

penting dari rasionalnya kunjungan perawatan

antenatal yang sering pada kehamilan lanjut. Tes-

tes laboratorium telah digunakan untuk

memprediksikan, diagnosis, dan memonitor

progresifitas penyakit. Diagnosis “preeklampsia”

seringkali didasarkan pada tes laboratorium.

Asam urat. Preeklampsia hiperurisemia

disebabkan oleh penurunan urat clearance oleh

ginjal, dan asam urat clearance turun secara tidak

proposional pada preeklampsia dibandingkan

dengan kreatinin dan urea clearance. Penjelasan

patofisiologi untuk penurunan yang spesifik dariurat clearance didasarkan pada pola bifasik

keterlibatan ginjal dalam preeklampsia. Kerusakan

fisiologi tubular, suatu ciri dini keterlibatan ginjal

dalam preeklampsia, menghasilkan berkurangnya

renal clearance terhadap asam urat sehingga

terjadi peningkatan kadar asam urat plasma.

Kemudian dalam perkembangan penyakit, saat

proteinuria nampak, fungsi glomerular bersama

dengan urea dan kreatinin clearance menjadi

rusak.

Preeklampsia hiperurisemia sedikit banyak

berhubungan dengan penurunan volume plasma

dan aktifitas plasma renin. Preeklampsiahiperuresemia kemungkinan disebabkan oleh

kombinasi vasokonstriksi intrarenal (peritubular)

dan hipovolemia. Peningkatan kadar asam urat

berhubungan dengan beratnya lesi preeklampsia

pada biopsi ginjal, derajat patologi uteroplasenta

vaskuler, dan jeleknya keadaan janin.28,29,34

Hiperurisemia telah dilaporkan menjadi

prediktor yang lebih baik daripada tekanan darah

terhadap luaran perinatal yang tidak baik. Pada

kebanyakan pasien, peningkatan kadar urat

nampaknya bersamaan dengan terjadinya

peningkatan tekanan darah dan terjadi sebelum

perkembangan stadium proteinuria dari penyakit.Kadar asam urat telah digunakan untuk diagnosis

dini preeklampsia tapi tidak untuk hipertensi itu

sendiri. 32

Secara keseluruhan, nilai asam urat dalam

memprediksikan preeklampsia nampaknya

terbatas. Pengukuran serial kadar asam urat

(dimulai pada kadar trimester pertama) pada

pasien-pasien dengan risiko tinggi (seperti

hipertensi kronik) untuk perkembangan

preeklampsia berguna untuk diagnosis dini

preeklampsia dan identifikasi pasien-pasien

hipertensi dengan peningkatan risiko untuk luaran

perinatal yang tidak baik. Sebagai tambahan, asam

urat mungkin digunakan sebagi indikator untuk

memperkirakan beratnya penyakit dalam

menyebabkan terjadinya preeklampsia.

34

Proteinuria. Adanya proteinuria bermakna adalah

hal yang diperlukan untuk diagnosis klasik dari

preeklampsia. Proteinuria adalah tanda lanjut dari

kelainan hipertensi yang diinduksi kehamilan dan

adalah refleksi dari penyakit yang lanjut. HELLP

(hemolysis, elevated liver enzymes, low

trombosits) syndrome dan eklampsia (didahului

kejang-kejang) dapat terjadi tanpa proteinuria.

Terjadinya proteinuria adalah ekspresi dari

disfungsi glomelular dan biasanya bersamaan

dengan penurunan kreatinin clearance. Hipertensi

ditambah proteinuria berhubungan dengan

peningkatan risiko kematian perinatal,dibandingkan dengan kehamilan normotensi dan

hipertensi tanpa proteinuria.6

Karena perkembangan proteinuria merupakan

ciri lanjut dari penyakit, penggunaan rutin dari

dipstick urin pada populasi risiko rendah

normotensi hanya merupakan pengukuran yang

tidak efektif terhadap peningkatan berat badan

maternal. Tes mikroalbuminuria telah dicoba

dengan tujuan untuk memprediksikan

preeklampsia. Secara keseluruhan, tampaknya

nilainya kecil dalam penggunaan teknik yang tepat

untuk mendeteksi proteinuria dalam diagnosis dini

preeklampsia. Tanda lainnya, seperti peningkatantekanan darah, penurunan jumlah trombosit, dan

peningkatan kadar asam urat plasma, tampaknya

mendahului terjadinya mikroalbuminuria yang

dapat dideteksi.28,32

Ekskresi kalsium urin. Hipokalsiuria terjadi pada

kebanyakan pasien dengan stadium lanjut dari

penyakit. Preeklampsia hipokalsiuria (seperti

penurunan urat clearance) adalah ekspresi dari

disfungsi tubular. Sanchez-Ramos dkk

mempelajari nilai kalsium urin sebagai petanda

dini untuk preeklampsia pada 103 wanita nulipara.

Pada 10 - 24 minggu kehamilan, pasien-pasienyang kemudian mengalami preeklampsia

mengekresikan kalsium urin lebih sedikit secara

bermakna daripada pasien-pasien yang tetap

normotensi. Pengurangan ini terus terjadi selama

kehamilan. Perbedaan insidensi (87%)

preeklampsia antara wanita hamil dengan nilai

ekskresi kalsium pada atau dibawah nilai ambang

195 mg/24 jam dan dengan mereka yang nilainya



51

diatas kadar tersebut (2%) adalah sangat

bermakna.35

Karena fungsi tubular dirusak pada stadium

lebih dini dari proses penyakit preeklampsia

daripada fungsi glomerular, rasio kalsium :

kreatinin urin (Uca /Ucr) telah digunakan untuk

diagnosis dini preeklampsia. Rodriguez dkk menghitung nilai rasio Uca /Ucr antara kehamilan 24

- 34 minggu. Rasio Uca /Ucr 0.04 atau lebih rendah

dilaporkan memiliki sensitifitas 70%, spesifitas

95%, nilai duga positif 64%, dan nilai duga negatif

96% (11.4% insiden preeklampsia). Sebagai

perbandingan, Hutchesson dkk serta beberapa

peneliti lainnya tidak mampu menunjukkan

reduksi dalam ekskresi kalsium urin pada wanita

preeklampsia yang terjadi sebelum onset hipertensi

dan keterlibatan ginjal. Masse dkk, menemukan

tidak ada perbedaan eksresi kalsium urin antara

preeklampsia dan pasien normotensi.

Secara keseluruhan, mengukur ekskresi

kalsium urin tampaknya terlalu kecil atau tidak bernilai dalam diagnosis dini atau prediksi

preeklampsia.26-28,32

Human Chorionic Gonadotropin (hCG). Beberapa penelitian menemukan peningkatan

kadar β-hCG pada kelainan hipertensi yang

diinduksi kehamilan, dan hal ini didukung bahwa

determinasi β-hCG dapat memiliki nilai untuk

diagnosis dini preeklampsia.38,39

Hasil dari penelitian besar dipublikasikan oleh

Muller dkk. Dalam program skrining prospektif

trisomi 21 hCG, data dari 5776 pasien diperiksa

untuk menilai hubungan antara hCG dan hipertensiyang diinduksi kehamilan (PIH = pregnancy

induced hypertension; n = 234), preeklampsia (n

=34), small for gestational age (SGA) neonatus (n

= 236); kadar hCG (dengan median yang multipel)

lebih tinggi pada tiga populasi dengan kelainan

patologik. Perbedaan ini secara statistik bermakna

pada pasien dengan SGA neonatus dan

preeklampsia tapi tidak pada PIH. Penulis tidak

menyediakan data untuk menghitung nilai duga

positif, tapi data-data mereka menunjukkan bahwa

dengan nilai cut-off hCG 2 median multipel, 10%

populasi akan dipertimbangkan berada pada risiko

dan 30% kasus preeklampsia akan diidentifikasi.Dengan nilai cut-off hCG 1 median multiple, 50%

populasi dipertimbangkan berada pada risiko dan

100% kasus preeklampsia akan diidentifikasi.40

Secara keseluruhan, kebanyakan penelitian

menemukan bias yang besar dan cenderung

tumpang tindih antara kadar β-hCG pada

kehamilan normotensi dan hipertensi. Sehingga,

nilai klinik pengukuran β-hCG untuk

memprediksikan atau memantau kelainan

hipertensi yang diinduksi kehamilan tampaknya

sangat terbatas.28

Petanda Hematologi

Faktor VIII-Related Antigen/ Factor VIIIc.

Rasio faktor VIII-related Antigen terhadap faktor

VIIIc (rasio fVIIIrag/fVIIIc) pada orang sehatadalah 1.0 . Peningkatan numerator pada rasio ini,

fVIIIrag, berhubungan dengan pelepasan

endotelial terhadap antigen ini. Beberapa penulis

telah menunjukkan peningkatan dini dari rasio

fVIIIrag/FVIIIc pada penyakit hipertensi yang

diinduksi kehamilan dan hubungan positif antara

derajat peningkatan rasio dan beratnya penyakit,

derajat hiperurisemia, infark plasenta, luaran

perinatal yang jelek, dan hubungan negatif yang

kuat antara rasio ini dan masa hidup trombosit.

Peningkatan fVIIIrag, dan oleh karena itu rasio

adalah paling mudah dicatat dalam preeklampsia

yang berhubungan dengan hambatan pertumbuhan

janin. Pelepasan endotelial terhadap fVIIIrag tidak meningkat pada hipertensi kronik.

Pengukuran fVIIIrag atau rasio

fVIIIrag/fVIIIc berguna dan merupakan indikator

yang lebih sensitif untuk beratnya dan derajat

kerusakan sel endotelial dan meluasnya

insufisiensi plasenta pada kelainan hipertensi yang

diinduksi kehamilan. Rasio tersebut berhubungan

dengan retardasi pertumbuhan janin dan

morbiditas dan mortalitas perinatal. Dalam waktu,

peningkatan fVIIIrag menjadi pararel dengan

peningkatan kadar asam urat serum dan

peningkatan tekanan darah.28,41

Fibronektin. Fibronektin adalah glikoprotein

permukaan sel yang utama. Bentuk yang larut

dalam plasma terutama disintesis oleh sel-sel

endotelial dan hepatosit. Kadar fibronektin plasma

sama atau hanya sedikit meningkat pada

kehamilan normal dibandingkan dengan individu

yang tidak hamil. Karena wanita hamil dengan

hipertensi kronik memiliki kadar fibronektin

normal, peningkatan fibronektin plasma bukan

merupakan konsekuensi yang sederhana dari

hipertensi. Dalam menyebabkan preeklampsia,

kebanyakan studi menunjukkan secara konsisten

peningkatan sekitar dua sampai tiga lekukan padakadar fibronektin plasma. Sumber yang pasti dari

peningkatan kadar fibronektin tidaklah pasti; ini

dapat berasal dari (1) kerusakan sel endotelial atau

aktivasi dalam sirkulasi uteroplasenta atau

sistemik, atau keduanya atau (2) peningkatan

produksi hepatosit, atau ini dapat menjadi tanda

kerusakan plasenta.

Ballegeer dkk membandingkan plasma

fibronektin, plasminogen activator inhibitor (PAI-



52

1), fVIIIrag, dan asam urat dan menyimpulkan

bahwa fibronektin adalah prediktor preeklampsia

terbaik. Evaluasi adanya peningkatan kadar

fibronektin pada minggu 25 - 32 kehamilan pada

diagnosis dini preeklampsia, mereka menemukan

sensitifitas 96% dan spesifisitas 94%. Berdasarkan

penulis ini, peningkatan plasma fibronektinmendahului peningkatan tekanan darah pada rata-

rata 4- 6 minggu.42

Sebelumnya, ditemukan bahwa peningkatan

fibronektin mendahului peningkatan tekanan darah

sekitar 4 minggu pada pasien-pasien dengan

hipertensi gestasional dan sekitar 12 minggu pada

pasien dengan preeklampsia sebelumnya.

Mengukur kadar fibronektin dapat dilakukan

dengan tehnik immunokimia yang tersedia pada

kebanykan rumah sakit dan mungkin menolong

dalam diagnosis dini preeklampsia, khususnya tipe

berat dengan onset dini.28,32,43

Hitung Trombosit. Masa hidup trombosit lebihpendek secara bermakna pada kelainan hipertensi

yang diinduksi kehamilan, khususnya ketika

terjadi komplikasi retardasi pertumbuhan janin,

dibandingkan dengan kehamilan tanpa komplikasi.

Pada wanita preeklampsia, turunnya hitung

trombosit terjadi kurang lebih bersamaan dengan

peningkatan kadar asam urat, dan keduanya

mendahului perkembangn proteinuria sekitar 3

minggu. Standar deviasi pada jumlah sirkulasi

trombosit wanita hamil normotensi dan hipertensi

menghalangi penggunaan hitung trombosit sebagai

metode yang efektif untuk deteksi dini pada wanta

nulipara risiko rendah.28,41

Kadar Hemoglobin, Hematokrit, Mean

Corpuscular Volume. Peningkatan kadar

hemoglobin dan hematokrit abnormal (Hb/Hct)

adalah prediktor yang lebih baik terhadap luaran

perinatal yang jelek daripada kadar estriol atau

human placental lactogen (hPL) rendah abnormal.

Kadar Hb/Hct ibu yang tinggi berhubungan

dengan berat badan lahir rendah dan berat plasenta

rendah, peningkatan insiden prematuritas dan

mortalitas perinatal, dan peningkatan resistensi

vaskuler perifer, dan bentuk hipertensi maternal.

Pengukuran serial Hb/Hct sangat berguna dalammemantau kehamilan dengan risiko tinggi terjadi

insufisiensi uteroplasenta dan dalam memantau

bentuk penyakit yang menyebabkan kelainan

hipertensi yang diinduksi kehamilan atau

komplikasi kehamilan oleh retardasi pertumbuhan

janin, atau keduanya. Peningkatan kadar petanda

hemoglobin pada trimester kedua mendahului

perkembangan kelainan hipertensi yang diinduksi

kehamilan dan berguna sebagai prediktor. Nilai

prediktif kadar hemoglobin yang dinilai adalah

rendah.32,44

Penilaian Doppler Ultrasound pada Sirkulasi

UteroplasentaAda tidaknya perubahan fisiologi pembuluh darah

uteroplasenta adalah dasar patofisiologi untuk penggunaan pemeriksaan aliran Doppler dalam

diagnosis dini preeklampsia. Peningkatan

resistensi gelombang velositas aliran uteroplasenta

menunjukkan hubungan dengan hasil pemeriksaan

patologi placental bed dan plasenta. Perubahan

vaskuler patologis ini terdapat dalam proporsi

yang bermakna pada kehamilan normotensi

dengan komplikasi retardasi pertumbuhan janin.

Resistensi indeks = RI gelombang velositas

aliran darah uteroplasental (FVWs = Flow

Velocity Waveforms) menurun pada kehamilan

dini sampai minggu 20-26 kehamilan dan

kemudian menjadi stabil sampai aterm. Velositas

aliran darah end-diastolic yang tinggi dan rasioyang rendah selama separuh akhir kehamilan

menunjukkan resistensi perifer yang rendah pada

uteroplasental vascular bed . Tidak ada metode

standar yang mendukung FVWs uteroplasenta.45

Pearce dan McParland mendukung bahwa

kedua sisi uterus sebaiknya diperiksa dan FVWs

dilaporkan sebagai berikut:

1. Resistensi rendah seragam: FVWs dari kedua

sisi uterus memiliki RI kurang dari 0.58.

2. Resistensi tinggi seragam: FVWs dari kedua

sisi uterus memliki RI lebih besar dari 0.58.

3. Bentuk resistensi campuran: satu gelombang

(bervariasi dari sisi plasenta) adalah resistensirendah (RI<0.58); gelombang dari sisi lainnya

adalah resistensi tinggi.

Ada banyak informasi tentang bentuk

gelombang daripada hanya indeks FVWs. Ada

tidaknya noktah adalah sangat penting dalam hal

ini. Noktah diastolik dini pada FVWs

uteroplasenta telah dilaporkan pada kehamilan

normal sampai sekitar minggu 26 kehamilan. Pada

sisi plasental uterus, hal ini jarang ditemukan

setelah kehamilan 20 minggu.45

Pada tahun 1986, Campbell dkk adalah yang

pertama melaporkan penggunaan velosimetri

Doppler uteroplasenta sebagai tes skrining padakehamilan dini untuk hipertensi, retardasi

pertumbuhan janin, dan asfiksia janin. Studi

pertama ini memberikan hasil yang menjanjikan

secara ekstrim. Nilai duga yang sempurna

ditemukan pada studi ini disebabkan oleh rate

komplikasi 25 % pada kelompok studi.46

Penelitian akhir-akhir ini melaporkan dalam

literatur mengenai nilai klinik evaluasi Doppler

Ultrasound terhadap sirkulasi uteroplasenta



53

menghasilkan hasil yang sangat bervariasi.

Variasi-vaariasi ini mungkin berhubungan dengan

perbedaan teknik yang luas sama seperti definisi

yang berbeda tentang kelainan hipertensi yang

diinduksi kehamilan., retardasi pertumbuhan janin,

gawat janin, dan luaran perinatal yang jelek.

Walaupun demikian, alasan utama kesimpulanyang bervariasi mengenai nila FVWs Doppler

pembuluh darah uteroplasenta adalah

kemungkinan peneliti menggunakan proses seleksi

yang berbeda dalam membagi populasi dengan

bentuk aliran Doppler uteroplasenta normal atau

abnormal. Ketidaknormalan kadangkala

didasarkan pada FVWs yang sangat jelek, rata-rata

RI empat-sisi, atau kadangkala FVWs terbaik. Bias

terjadi pada “lesi-lesi preeklampsia” dalam arteri

spiralis mendukung bahwa hal ini lebih masuk

akal untuk mencari bentuk aliran Doppler terjelek,

dan peneliti-peneliti yang menggunakan FVWs

terjelek secara konsisten melaporkan hasil yang

paling baik dengan Doppler uteroplasenta dalamdeteksi dini preeklampsia.

Hasil pemeriksaan Doppler ultrasound

terhadap sirkulasi uteroplasenta sebagai tes

skrining untuk berbagai derajat hipertensi

mengecewakan, tapi dalam deteksi dini

preeklampsia berat yang berhubungan dengan

luaran perinatal yang jelek, Doppler uteroplasenta

telah memiliki sensitivitas yang tinggi.

Keuntungan lainnya adalah relatif mudah

digunakan, tidak mahal, dan tidak invasif.

Penggunaan aliran Doppler dapat dilakukan pada

kehamilan dini dan cocok untuk intervensi

terapeutik dengan usaha untuk mengurangi insidenpreeklampsia dan komplikasi-komplikasinya.47

Hasil dari beberapa studi dengan velosimetri

aliran Doppler berwarna dalam diagnosis dini

preeklampsia adalah menjanjikan. Harrington dkk

menemukan bahwa noktah bilateral pada

kehamilan 19 - 21 minggu memiliki sensitivitas

lebih dari 70% dan nilai duga positif 27%, 31.2%,

dan 37.5%, secara respektif, untuk preeklampsia,

Bayi-bayi SGA, dan beberapa komplikasi. Pada

studi lainnya 652 wanita dengan kehamilan

tunggal, Harrington dkk menunjukkan bahwa

adanya noktah bilateral pada akhir trimester

pertama (kehamilan 12-16 minggu) berhubungandengan rasio odd tipikal 42 (Confidence interval

95% (CI) 5.66-312) untuk berkembang menjadi

preeklampsia kemudian dalam kehamilan.47

Oleh sebab itu, untuk sesaat tidak ada tes yang

baik yang tersedia untuk memprediksikan

preeklampsia. Evaluasi Doppler ultrasound

terhadap sirkulasi uteroplasenta sebagai metode

skrining secara keseluruhan dan pengukuran

(serial) kadar fibronektin pada pasien-pasien risiko

tinggi memungkinkan mendapatkan tes terbaik

saat ini.

Intervensi dan Koreksi Perubahan PatofisiologiSaat ini, strategi-strategi bertujuan pencegahan

sekunder kelainan hipertensif yang diinduksi

kehamilan difokuskan pada mekanisme-mekanisme yang terlibat pada proses penyakit.

Pembatasan Natrium dan Diuretik

Penggunaan profilaksis pembatasan natrium atau

pemakaian diuretik, atau keduanya, dalam usaha

untuk mencegah kelainan hipertensi yang

diinduksi kehamilan didasarkan pada hipotesis

bahwa retensi natrium adalah faktor etiologi.

Orang yang sangat antusias menunjukkan bahwa

garam memainkan peranan yang penting dalam

eklampsia adalah De Snoo (1877-1949), seorang

ahli kandungan Belanda. Pada akhir tahun 1940-

an, hal ini dianjurkan untuk mengajak wanita

hamil, terutama dengan “toksemia”, untuk dietyang mengandung garam dalam jumlah normal.

Meskipun banyak laporan klinik yang antusias,

tidak ada bukti nyata yang pernah dihasilkan

bahwa pembatasan garam membantu mencegah

hipertensi selama kehamilan.50

Sebagai kontrol, meskipun sangat kurang,

studi pada lebih dari 2000 wanita, preeklampsia

terjadi dua kali lebih sering pada wanita yang

dianjurkan untuk makan garam lebih sedikit

dibandingkan dengan wanita yang dianjurkan

makan suplemen garam.Van Buul dan sekerjanya,

mempelajari efek pembatasan garam jangka

panjang pada hasil kehamilan pada wanita hamilnullipara yang sehat, menemukan tidak ada

perbedaan dalam insiden hipertensi atau berat

badan lahir. Air yang berlebihan dan retensi garam

adalah ciri sekunder preeklampsia, disebabkan

pergeseran kurva tekanan renal—natriuresis akibat

kerusakan sel endotelial dengan diikuti

vasokonstriksi dan peningkatan permeabilitas

mikrovaskuler. Pembatasan natrium yang ketat

menurunkan tekanan darah, kemungkinan dengan

penurunan kalsium bebas intraseluler dalam sel-sel

otot polos vaskuler, tetapi juga menghasilkan

penurunan sirkulasi volume plasma. Secara aktual,

tidak ada usaha oleh profesi kedokteran untuk melakukan pembatasan diet terhadap peningkatan

berat badan (seperti dengan diet rendah kalori,

rendah karbohidrat, dan rendah garam) pernah

didemonstrasikan memiliki efek menguntungkan

dengan harapan mencegah preeklampsia.34,51-54

Pada tahun 1960-an, rumor dalam pembatasan

diet garam sangat melemahkan hasil dari

pengenalan obat-obat diuretik. Selama dekade

tersebut, pemberian diuretik profilaksis diteliti



54

secara aktif. Collin dkk, menganalisa 10 studi

prospektif, randomized trials terhadap pemberian

terapi diuretik secara primer untuk edema atau

peningkatan berat badan yang cepat, atau untuk

keduanya. Analisa terhadap studi ini, melibatkan

7000 wanita, nampaknya menunjukkan adanya

reduksi yang bermakna dalam insiden“preeklampsia”. Seperti yang dicatat oleh penulis-

penulis ini, paling sedikit terdapat dua kesulitan

utama dalam hal metodologi yang menghambat

pengambilan kesimpulan yang tepat. Pertama,

kriteria yang digunakan untuk diagnosis

”preeklampsia” tidak jelas atau tidak tetap. Kedua,

karena diuretik dapat menyebabkan penurunan

tekanan darah dan mengurangi edema, sehingga

terapi yang diberikan menutupi dua tanda

diagnosis dari kelainan hipertensi yang diinduksi

kehamilan tanpa diperantarai adanya bentuk

penyakit yang mendasari dan dampak buruknya.55

Secara konsekuen, Collin dkk, menggunakan

lebih banyak metode langsung dalam penilaiankeuntungan yang potensial dari terapi diuretik

dengan menganalisa luaran janin dan insiden

preeklampsia. Angka kematian perinatal adalah 1,9

% pada kelompok kontrol dan 1,7 % pada wanita

yang diterapi diuretik. Pemberian diuretik tidak

memiliki pengaruh pada kejadian preeklampsia.

Evaluasi lebih lanjut terhadap efek potensial obat

yang negatif tidak menunjukkan perbedaan yang

bermakna antara subjek yang diterapi dan kontrol.

Pada kelompok yang diterapi diuretik, dilaporkan

beberapa kasus trombositopenia neonatal dan

kuning sebagai akibat ketidakseimbangan

elektrolit dan pankreatitis maternal (termasuk empat kasus fatal). Oleh karena itu, perlu

pertimbangan kontraindikasi untung rugi

penggunaan terapi diuretik profilaksis selama

kehamilan.55,56

Suplementasi Magnesium

Penggunaan magnesium sulfat dalam pencegahan

atau pengobatan kejang pada preeklampsia berat-

eklampsia menghasilkan hipotesis bahwa

suplementasi magnesium antepartum dapat

memiliki efek yang menguntungkan dalam insiden

preeklampsia. Walaupun demikian, masukkan

magnesium tidak tampak mempengaruhi insidenpreeklampsia atau retardasi pertumbuhan janin,

dan randomisasi penelitian terkontrol dengan

plasebo tidak menunjukkan adanya penurunan

insiden preeklampsia.57,58

Suplementasi ZincZinc adalah elemen esensial dalam metabolisme

oksidatif, sintesis deoxyribonucleic acid (DNA)

dan ribonucleic acid (RNA), imunokompeten, dan

stabilisasi membran. Kadar zinc plasenta dan

plasma telah dilaporkan menurun pada

preeklampsia (tapi tidak pada wanita hamil dengan

hipertensi kronik), dan kadar zinc plasma maternal

telah dilaporkan berhubungan dengan berat badan

lahir. Peneliti-peneliti lain menemukan tidak ada

perubahan yang bermakna dalam serum dankonsentrasi zinc eritrosit pada wanita dengan

kelainan hipertensi yang diinduksi kehamilan.59

Hasil dari dua percobaan suplementasi zinc

untuk mencegah kelainan hipertensi yang

diinduksi kehamilan tidaklah konsisten. Hunt dkk,

melaporkan bahwa suplementasi zinc mengurangi

terjadinya “hipertensi yang diinduksi kehamilan”

(2.3% berbanding 15.5%) pada wanita Meksiko-

Amerika. Hasil-hasil ini harus dipertimbangkan

dengan hati-hati sejauh mana preeklampsia itu

terlibat; wanita dengan “hipertensi yang diinduksi

kehamilan” tidak seluruhnya memiliki

preeklampsia yang sebenarnya. Lebih lagi,

terjadinya hipertensi tidak berhubungan dengankonsentrasi zinc serum.

60

Mahomed dkk, menemukan tidak ada

perbedan yang bermakna dalam insiden kelainan

hipertensi yang diinduksi kehamilan antara ibu

yang diberikan suplementasi zinc (4.6%) dan yang

diberikan plasebo (1.3%). Meski studi-studi

berikutnya memberikan bukti yang jelas bahwa

preeklampsia berat berhubungan dengan kadar

zinc plasma yang lebih rendah, penurunan ini

mungkin hanya akibat adanya hipoalbuminemia.61

Suplementasi zinc tampaknya tidak digunakan

dalam pencegahan kelainan hipertensi yang

diinduksi kehamilan, dan karena defisiensi zincsangat jarang sekali dalam diet wanita di negara-

negara maju, suplementasi rutin sebanyak 15

mg/hari (the recommended daily allowance) tidak

dianjurkan untuk saat ini.

Suplementasi Protein

Sampai tahun 1930-an, coraknya adalah diet

protein yang ketat pada “toxemia”, dengan alasan

untuk menghindari metabolik “toksin”. Sesudah

tahun 1930-an, muncul hipotesis baru dimana

kurangnya diet protein bertanggungjawab dalam

menyebabkan kelainan hipertensi yang diinduksi

kehamilan. Konsep ini tampaknya muncul dariobservasi hipoproteinemia pada wanita

preeklampsia. Walaupun demikian, beberapa

survei menemukan tidak ada hubungan antara

intake protein sehari-hari dan insiden kelainan

hipertensi yang diinduksi kehamilan (ditunjukkan

oleh Green). Studi terkontrol belum menemukan

keuntungan yang pasti dari suplementasi protein

dalam pencegahan kelainan hipertensi yang

diinduksi kehamilan.54



55

Suplementasi Kalsium

Pada tahun 1930-an, Theobald menyatakan

bahwa toksemia adalah hasil dari “insufisiensi

absolut atau relatif dari beberapa substansi atau

substansi dalam diet, yang terpenting adalah

kalsium” (ditunjukkan oleh Green). Studi

epidemiologi mendukung bahwa insideneklampsia berbanding terbalik dengan intake

kalsium nutrisional.54,59

Walaupun demikian, kebanyakan studi-studi

pada wanita hamil dengan defisiensi kalsium

berasal dari negara-negara sedang berkembang,

dimana nutrisi secara keseluruhan inadekuat atau

defisiensi dengan presentase yang bermakna pada

populasi. Juga, mayoritas pada negara-negara ini,

sistem perawatan prenatal tidak optimal, dan ini

dapat menjadi faktor perancu dalam analisis

epidemiologi dampak intake kalsium nutrisional

terhadap insiden preeklampsia.

Data dari beberapa studi memberikan data-

data yang berlawanan dengan hipotesis defisiensinutrisional, termasuk defisiensi intake kalsium,

sebagai etiologi spesifik atau faktor patogenik.

Tidak ada perbedaan yang konsisten dalam jumlah

vitamin atau mineral antara diet wanita

preeklampsia dan nonpreeklampsia yang tampak

dari survei-survei tetang diet yang lebih jelas.

Thomson menemukan bahwa diet wanita

dengan preeklampsia cenderung berisi lebih

sedikit vitamin C dibandingkan dengan diet pada

wanita normotensi atau hipertensi dan lebih pada

vitamin lain dan kalsium. Sebagai tambahan, hal

ini diperdebatkan bahwa insiden lebih rendah

secara substansial pada kelainan hipertensi yangdiinduksi kehamilan dalam kehamilan kedua atau

sesudahnya sulit untuk mengalami defisiensi

nutrisional. Di Belanda “hunger winter” pada

tahun 1944-1945, dimana intake nutrisional secara

keseluruhan dan intake kalsium kurang dari

minimal, insiden eklampsia menurun.62

Pada tahun 1991, Repke menunjukkan hasil

empat studi suplementasi kalsium yang ada pada

saat itu. Dia menyimpulkan bahwa suplementasi

kalsium menghasilkan penurunan tekanan darah,

kelahiran preterm, dan preeklampsia yang

bermakna. Walaupun demikian, kebanyakan studi

ini terlalu kecil untuk menggambarkan kesimpulanyang pasti, dan kebanyakan studi terfokus pada

menurunkan tekanan darah dan insiden hipertensi

gestasional, tidak pada pencegahan preeklampsia

yang sebenarnya.59

Pada tahun 1991, Belizian dan rekan-rekan

melaporkan percobaan suplementasi kalsium

terbesar. Mereka mempelajari 1194 wanita

nullipara pada kehamilan minggu ke-20 pada

permulaan studi. Wanita tersebut diberikan secara

random 2 g/hari kalsium elemental (n = 593,

kalsium karbonat) atau plasebo (n = 601). Angka

kelainan hipertensi lebih rendah pada grup kalsium

dibandingkan dengan grup plasebo (9.8%

berbanding 14.8%; odds ratio [OR] 0.63; 95% CI

0.44-0.90). risiko kelainan hipertensi lebih rendah

sepanjang masa kehamilan, khususnya setelahkehamilan minggu ke-28. Berdasarkan penulis,

insiden hipertensi gestasional dan preeklampsia

keduanya menurun. Insiden preeklampsia pada

grup kalsium adalah 2.6%, dan pada grup plasebo

3.9%, perbedaan minor dengan 95% CI 0.35

sampai 1.25 untuk OR. Angka kematian perinatal

hampir sama pada grup kalsium (n = 6),

dibandingkan dengan grup plasebo (n = 7). Berat

badan dan panjang badan lahir pada kedua grup

adalah identik. Insiden kelahiran preterm hampir

sama.63

Dalam studi meta-analisis, Bucher dkk

menunjukkan efek suplementasi kalsium selama

kehamilan terhadap tekanan darah, preeklampsia,dan hasil kehamilan yang jelek. Penulis mencari

MEDLINE dan EMBASE dari tahun 1966 sampai

Mei 1994 dan menghubungi penulis dari

percobaan-percobaan yang tepat untuk

mendapatkan akurasi dan kelengkapan data dan

untuk mengidentifikasi percobaan-percobaan yang

tidak dipublikasikan. Empat belas percobaan

secara random melibatkan 2459 wanita yang

memenuhi kualifikasi. Analisis menunjukkan

penurunan tekanan darah sistolik 5.40 mmHg

(95% CI –7.81 sampai –3.00 mmHg; P< .001). OR

untuk preeklampsia pada wanita dengan

suplementasi kalsium dibandingkan denganplasebo adalah 0.38 (95% CI 0.22-0.65). Sehingga,

disimpulkan bahwa suplementasi klasium selama

kehamilan menyebabkan penurunan yang penting

dalam tekanan darah sistolik dan diastolik dan

preeklampsia.64

Walaupun demikian, case-control study yang

besar pada 172 wanita preeklampsia, 251 wanita

dengan hipertensi gestasional, dan 505 kontrol,

semuanya primipara yang melahirkan di Quebec

atau Montreal,menunjukkan tidak ada korelasi

antara intake kalsium dan insiden preeklampsia.

Untuk hipertensi gestasional, penyesuaian OR

pada quartil suksesif menurun secara gradual dari1.00 pada quartil terbawah sampai 0.81, 0.66, dan

0.60 pada quartil tertinggi. Oleh sebab itu, penulis

menyimpulkan bahwa data mereka memberikan

dukungan yang kuat yang menunjukkan bahwa

intake kalsium berhubungan terbalik dengan risiko

hipertensi gestasional tapi tidak terhadap insiden

preeklampsia.65

Jawaban yang pasti tentang efek suplementasi

kalsium dipublikasikan oleh Levin dkk pada tahun



56

1997. Mereka mengumpulkan hasil-hasil

percobaan National Institute of Health (NIH)

Calcium for Preeclampsia Prevention (CPEP) di

lima pusat kedokteran yang besar. Keputusan

untuk memulai percobaan yang besar ini adalah

berdasarkan fakta bahwa kebanyakan percobaan

sejauh ini dikoordinir di negara-negara dimana,tidak seperti di Amerika Serikat, diet biasanya

berisi sedikit kalsium. Peneliti merandomisasi

4589 pasien dengan kehamilan 13 sampai 21

minggu untuk menerima terapi harian dengan 2 g

kalsium elemental atau plasebo untuk

mempertahankan kehamilan mereka. Suplementasi

kalsium tidak mengurangi secara bermakna

insiden atau beratnya preeklampsia atau

memperlambat onsetnya. Preeklampsia terjadi

pada 6.9% wanita pada grup kalsium dan 7.3 %

pada grup plasebo. Sebagai tambahan, tidak ada

perbedaan bermakna antara kedua grup dalam

prevalensi hipertensi yang berhubungan dengan

kehamilan tanpa preeklampsia atau pada seluruhkelainan hipertensi. Kalsium tidak mengurangi

jumlah kelahiran preterm, bayi SGA, atau

kematian fetal dan neonatal. Mereka juga

menemukan tidak ada keuntungan bagi wanita

dengan kadar ekskresi kalsium 24 jam yang

rendah, juga tidak ada keuntungan lain bagi wanita

yang intake kalsium dietnya berada pada quartil

terendah dan yang median intake hariannya 422

mg sama atau lebih rendah yang dilaporkan untuk

wanita di negara-negara berkembang.66

Tabel 5-1 menunjukkan data tentang efek

suplementasi kalsium seperti yang dipublikasikan

dalam meta-analisis oleh kelompok Bucher dandalam percobaan NIH.64,66

Yang paling terbaru saat ini dari Cochrane

Library tentang efek pencegahan dari suplementasi

kalsium meliputi sembilan studi dan lebih dari

6000 wanita. Data tersebut menunjukkan reduksi

moderat dari risiko preeklampsia (relative

risk [RR] 0.72; 95% CI, 0.60-0.86). Efek tersebut

lebih besar pada wanita dengan risiko tinggi untuk hipertensi (RR, 0.22; 95% CI, 0.11-0.43) dan

mereka dengan intake kalsium baseline yang

rendah (RR 0.32; 95% CI, 0.21-0.49). Hasil yang

didapatkan untuk subjek yang memiliki risiko

tinggi masih equifokal, karena hanya 225 wanita

yang dianalisa sejauh ini. Ide bahwa intake diet

kalsium adalah perancu yang paling penting dalam

penilaian efek suplementasi kalsium, hal ini

didukung oleh efek protektif yang bermakna dari

suplementasi kalsium di negara-negara maju

dengan intake kalsium rendah, seperti Australia,

dibandingkan dengan tidak ada sama sekali efek

yang menguntungkan dari suplementasi kalsium di

negara-negara maju dengan intake kalsium yangtinggi.

35Dua fakta penting (berhubungan) yang

menjadi perhatian:35,66a-c

1. Negara-negara dengan intake kalsium yang

tinggi (Amerika Serikat, Belanda) masih

memiliki preeklampsia tersendiri, khususnya

tipe preeklampsia yang membunuh bayi dan

ibu.

2. Pencegahan secara definitif (yaitu hipertensi

dan proteinuria) tidak sama dengan

memperbaiki luaran perinatal dan proteinuria)

tidak sama dengan memperbaiki luaran

perinatal.

*meta-analisis percobaan-percobaan kecil+ NIH Calcium for Preeclampsia Prevention (CPEP) trial.

CI, Confidence Interval; NIH, National Institues of Health.

Tinjauan Cochrane menunjukkan bahwa

suplementasi kalsium tidak memperbaiki luaranperinatal. Adakah tempat untuk suplementasi

kalsium? Suplementasi kalsium tidak memperbaiki

luaran perinatal tapi mungkin, dengan menurunkan

prevalensi preeklampsia, berarti menghemat biaya,

keuntungan yang relevan di negara-negara dengan

dana perawatan kesehatan yang terbatas.66a

Obat-obat Antihipertensi

Efek dari obat-obat antihipertensi telah dinilaidengan mempelajari efeknya pada preeklampsia

yang berkembang dari ringan keberat pada wanita

yang tampak dengan penyakit hipertensi ringan

atau sedang. Pendekatan ini didasarkan pada

kenyataan bahwa pengobatan dini hipertensi dapat

mencegah munculnya manifestasi preeklampsia

lainnya. Walaupun demikian, ciri-ciri plasenta,

renal, hepatik dan homeostatik preeklampsia

Tabel 5-1. Efek suplementasi kalsium pada preeklampsia

PREEKLAMPSIA KALSIUM PLASEBO ODDS RATIO 95% CI

Studi-studi kecil64*

NIH trial66+

Semua studi

35/1099

158/2295

193/3394

88/1176

168/2294

256/3475

0.40

0.94

0.76

0.27-0.60

0.76-1.16

0.62-0.92



57

tampaknya tidak menjadi konsekuensi langsung

dari peningkatan tekanan darah. Meskipun hal ini

jelas bahwa penggunaan obat-obat antihipertensi

pada wanita dengan hipertensi ringan sampai

sedang mengurangi insiden hipertensi berat, obat-

obat ini tidak memiliki efek yang menguntungkan

terhadap insiden preeklampsia atau kematianperinatal.56

Antikoagulan

Karena aksi thrombin yang berlebihan dan deposit

fibrin intravaskular merupakan salah satu

mekanisme primer yang dipikirkan dalam

patogenesis preeklampsia, wanita dengan kelainan

hipertensi yang diinduksi kehamilan telah diobati

dengan antikoagulan dalam usaha untuk

memperbaiki keadaan klinis dan luaran perinatal.

Heparin digunakan dalam studi tanpa kontrol

melibatkan kasus-kasus tunggal, atau pasien

dengan seri yang kecil, menunjukkan tidak ada

kegunaan dalam pencegahan sekunder atau tersier.Laporan terdahulu dalam penggunaan koumarin

untuk mencegah preeklampsia rekuren pada wanita

multipara tidak menunjukkan adanya efek

menguntungkan terhadap maternal atau perinatal.

Sebagai tambahan, penggunaan antikoagulan

mungkin membahayakan pada kasus-kasus

hipertensi berat, khususnya jika berhubungan

dengan trombositopenia.56,67

Aspirin Dosis Rendah untuk Mengkoreksi

Ketidakseimbangan Kadar Prostasiklin /

Tromboksan A2

Apakah luka sel endotelial pada preeklampsiamenyebabkan penurunan secara primer sintesis

prostasiklin (PGI2) atau penurunan, sebagai

contoh, Nitric Oxide (NO), trombosit memainkan

peranan sentral pada proses penyakit. Redman

menyatakan “preeklampsia adalah proses pada

trofoblas yang dimediasi oleh disfungsi trombosit

dan dicegah paling sedikit sebagian oleh agen

antitrombosit.” Pada lapisan nonendotelialisasi

yang nampak pada arteri-arteri spiralis dengan

tidak adanya produksi antiagregasi PGI2 atau

Nitric Oxide yang adekuat oleh vaskularisasi

uteroplasenta atau endovaskular trofoblas, aktivasi

trombosit yang dimediasi lapisan tersebut dapatterjadi. Trombosit mengalami perlekatan dan

melepaskan alpha-granule dan konstituen dense

ganule. Tromboksan A2 (TXA2) dan serotinin

diproduksi,mengkontribusi agregasi trombosit dan

menginduksi pembentukan fibrin untuk stabilisasi

trombus trombosit yang dapat menyumbat aliran

darah maternal ke kotiledon plasenta, sehingga

menyebabkan infark pada plasenta. Tidak adanya

stimulasi normal dari sistem renin-angiotensin,

disamping hipovolemia signifikan, dan

peningkatan sensitifitas vaskuler terhadap

angiotensin II dan norepinephrine dapat dijelaskan

dengan mekanisme tunggal, luka pada sel

endotelial menyebabkan defisiensi produksi atau

aktivitas vasodilator prostaglandin, khususnya

PGI2, atau keduanya. Peningkatan rasioTXA2 /PGI2mungkin merupakan penyebab destruksi trombosit

selektif, kadang disertai dengan hemolisis

mikroangiopati, dan penurunan aliran darah

uteroplasenta dengan trombosis arteri spiralis dan

infark plasenta. Karena ketidakseimbangan

PGI2 /TXA2 memberikan penjelasan untuk

banyaknya manifestasi klinik preeklampsia,

beberapa usaha dibuat untuk mengkoreksi

ketidakseimbangan atau untuk memperkecil

dampaknya.68-74

Aspirin menyebabkan defek fungsional jangka

panjang pada trombosit, secara primer,

berhubungan dengan inaktivasi permanen dari

aktivitas siklooksigenase trombosit danmenghambat reaksi sekretori trombosit resultan.

Aspirin mengasetilasi grup hidroksil residu serine

tunggal pada sisi aktif enzim siklooksigenase.

Karena grup asetil dari aspirin terikat secara

kovalen pada sisi aktif siklooksigenase, hambatan

terhadap enzim ini adalah irreversible. Metabolit

aspirin salisilat mengikat secara reversible pada

atau dekat sisi aktif pada jalur yang mencegah

asetilasi enzim oleh aspirin. Walupun demikian,

profil efek konsentrasi aspirin dan salisilat in vivo

mendukung bahwa proteksi salisilat terhadap

siklooksigenase adalah interaksi farmakodinamik

yang nampaknya tidak benar diikuti oleh aspirinoral pada manusia. TXA2 disintesis dan dilepaskan

oleh trombosit sebagai respon stimulasi yang

bervariasi (seperti thrombin, kolagen, adenosin

difosfat) dan menyebabkan agregasi trombosit

irreversible. Sehingga, hal ini memberikan

mekanisme untuk memperkuat respon trombosit

untuk agonis yang berbeda.75

Trombosit anucleate (tanpa inti) adalah target

seluler yang unik untuk aksi aspirin. Trombosit

tidak dapat meresintesis siklooksigenase karena

mereka kekurangan inti. Sehingga, karena bentuk

yang ireversibel dari inhibisi enzim yang diinduksi

aspirin, dosis yang menginhibisi TXA2 secaratidak komplit, jika diberikan secara akut,

akumulasi untuk inhibisi yang komplit selama

pemberian obat kronik. Sehingga, pemberian

harian sebanyak 30 sampai 50 mg aspirin

menghasilkan supresi komplit secara nyata pada

biosintesis trombosit TXA2 setelah 7 sampai 10

hari pada pasien yang tidak hamil.

Beberapa studi telah menunjukkan bahwa

aspirin 60 sampai 80 mg juga cukup untuk



58

menghambat agregasi trombosit yang tergantung

siklooksigenase, melepaskan reaktivasi, dan

produksi TXA2 serum pada kehamilan normal dan

pada hipertensi gestasional. Pemulihan

kemampuan untuk memproduksi TXA2 tergantung

pada sintesis trombosit baru, memerlukan waktu

10 sampai 12 hari untuk turnover komplit. Dosisoptimal aspirin untuk antitrombosis masih

diperdebatkan. Dosis sebesar 3.5 g/hari dan

serendah 20 sampai 40 mg/hari telah dilaporkan

efektif dalam pencegahan kejadian trombosis.

Pada kasus aspirin, hal ini penting untuk

menggunakan dosis efektif terendah karena efek

konkomitannya pada siklooksigenase dinding

pembuluh darah dan hubungnan antara dosis

aspirin dan khususnya efek samping

gastrointestinal. Aspirin juga menghambat

siklooksigenase endotelial; walaupun demikian,

dinding pembuluh darah mungkin kurang sensitif

dan memiliki kapasitas untuk mensintesis

siklooksigenase baru ketika aspirin menghilangdari sistem.

75,76-78

Mekanisme lain yang terlibat dalam

menyebabkan selektifitas “paradoksikal” aspirin

dosis rendah pada siklooksigenase trombosit

didasarkan pada karakteristik farmakokinetik obat

ini. Absorbsi dari dosis oral yang rendah

menyebabkan konsentrasi yang relatif tinggi pada

sirkulasi portal, menyebabkan inhibisi kumulatif

terhadap siklooksigenase pada trombosit yang

melalui kapiler-kapiler usus, dimana konsentrasi di

sirkulasi perifer (setelah deasetilisasi aspirin di

hati) tetap terlalu rendah untuk mempengaruhi

siklooksigenase endotelial. Secara aktual, inhibisiterhadap siklooksigenase adalah cepat, terjadi

sebelum aspirin tampak pada sirkulasi sistemik,

dimana menunjukkan pentingnya inaktivasi

siklooksigenase trombosit di sirkulasi portal.78,79

Oleh karena itu, efek antitrombosit aspirin

tidak berhubungan dengan bioavaibilitas sistemik.

Peningkatan dosis aspirin dapat mempengaruhi

interaksi komponen lain antara trombosit dan

endotelium yang mungkin membantu mencegah

atau membatasi pembentukan trombus, tapi dosis

yang lebih besar memiliki efek-efek lain yang

potensial. Dosis analgesik aspirin dapat

memberikan beberapa efek fibrinolitik, tetapi dosisaspirin yang rendah tidak mempunyai efek dalam

hal ini. Aspirin tidak menghambat pelepasan

adenosin difosfat yang diinduksi trombosit alpha

granule.

Aspirin memberikan lebih banyak efek yang

mempunyai nilai potensial dalam terapi untuk

mencegah preeklampsia. Dalam suatu studi klinik

terhadap wanita hamil dengan risiko preeklampsia,

Walsh, dkk. membuktikan bahwa dosis aspirin

rendah menghasilkan penurunan yang signifikan

dalam konsentrasi plasma maternal (TXA2 dan

lipid peroksida). Efek inhibitor yang lebih besar

adalah pada kadar TXA2 dibandingkan pada kadar

lipid peroksida karena sumber-sumber selain

cyclooxygenase memberikan kontribusi terhadap

formasi lipid peroksida. Studi ini menunjukkanbahwa formasi lipid peroksida kurang berikatan

dengan produksi TXA oleh enzim cycloxygenase.

Terapi aspirin dosis rendah untuk pre eklampsia

mungkin memberikan efek-efek yang

menguntungkan karena aksi inhibitor ini.

Mempertimbangkan keterlibatan dari interaksi

abnormal leukosit-endotelial dalam patogenesis

preeklampsia, efek lain dari aspirin dalam

trombosit-induced endotelial release IL-8

memerlukan perhatian khusus. Kaplansi, dkk.

membuktikan bahwa trombosit menginduksi

sekresi IL-8 oleh sel-sel endotel melalui aktivitas

membran IL-1. Aspirin dapat menghambat

pelepasan trombosit-induced endothelial IL-8sebesar 90%.

Dosis Rendah Aspirin dalam Pencegahan

Kehamilan yang Diinduksi Hipertensi.Pada tahun 1979, hasil dari studi retrospektif

menyebutkan bahwa preeklampsia kurang sering

dialami oleh pemakai aspirin reguler dibandingkan

pada wanita hamil non-aspirin. Aspirin dosis

rendah telah terbukti mengembalikan vaskular

refraktor Angiotensin II, paling tidak secara parsial

pada wanita hamil yang sensitif.

Pada tahun 1985, Beaufils dkk.

mempublikasikan hasil studi prospektif untuk pertama kalinya tentang efek-efek dari aspirin

dosis rendah dalam mencegah preeklampsia.

Kesimpulan berdasarkan ulangan terhadap uji 7

dosis aspirin pertama pada pasien-pasien dengan

risiko tinggi menunjukkan bahwa aspirin dosis

rendah efektif dalam menurunkan insiden

hipertensi kehamilan (30%), preeklampsia (85%)

dan pertumbuhan Janin Terhambat/PJT (50%).

Sebagian besar dari studi ini menggunakan riwayat

obstetri untuk mengidentifikasikan pasien-pasien

dengan risiko tinggi; studi-studi lain menggunakan

velosimetri Doppler untuk sirkulasi uteroplasenta,

tes Ag II infusion dan bahkan tes roll-over .Walaupun hasil-hasil dari uji random ini sangat

menjanjikan, efek menguntungkan dari aspirin

dosis rendah ini belum dapat disimpulkan karena

keterbatasan dari studi-studi awal. Maka, uji-uji

yang lebih besar dan berseri disarankan untuk

mengkonfirmasi atau meluruskan hasil-hasil yang

menjanjikan tersebut yang mana ditemukan pada

uji berskala kecil pada pasien-pasien risiko tinggi.



59

Uji Italian-Low Dose Aspirin

Pazine, dkk melaporkan hasil dari uji aspirin dosis

rendah yang dilakukan oleh Italian Multisenter

pada wanita yang punya risiko sedang untuk

eklampsia. Wanita-wanita yang dipilih adalah

berdasarkan kriteria profilaksis yaitu: umur <18

tahun atau > 40 tahun, hipertensi kronik, nefropati,riwayat kehamilan dengan hipertensi atau dengan

PJT dan kehamilan kembar, juga kriteria terapi

yaitu adanya peningkatan tekanan darah atau

tanda-tanda dini PJT pada kehamilan terakhir; 583

wanita lainnya sebagai plasebo. Penulis

menemukan tidak ada perbedaan yang signifikan

antara kelompok aspirin dan kelompok kehamilan

37 mg dan kelompok-kelompok ini tidak berbeda

dalam frekuensi kehamilan dengan hipertensi

dengan/ tanpa proteinuria (51(15,2%)) vs

(81(19,3%)). Karena uji tersebut tidak double-

blind atau kontrol plasebo, mungkin terdapat bias.

Sebenarnya ini adalah studi pertama yang

melaporkan adanya penemuan negatif mengenaiaspirin dosis rendah. Jumlah pasien yang tidak ter-

follow up pada kelompok plasebo (46/523; 8,8%)

lebih banyak dibandingkan pada kelompok yang

diterapi aspirin (18/ 583; 3,1%). Peneliti

menyatakan bahwa perbedaan ini menunjukkan

bahwa para klinisi menfolow-up wanita pada

kelompok aktif dengan lebih cermat.

Lounden menyatakan bahwa perbedaan

tersebut mungkin merupakan penyebab pada

beberapa pasien yang berada pada grup plasebo

yang memutuskan untuk keluar dari studi ini

karena mereka ingin mendapatkan aspirin atau

untuk mencari perawatan antenatal dari dokteryang bersedia untuk memberikan terapi. Faktanya

adalah pasien-pasien dengan motivasi kuat untuk

perilaku seperti ini berisiko tinggi memberikan

bias yang serius.

Penjelasan lain untuk mengenai adanya

kesenjangan antara studi-studi awal dan studi ini

dan hal ini juga nyata secara mayor pada studi-

studi lain yang berskala besar adalah bahwa uji-uji

ini menunjukkan penurunan insiden dari pre

eklampsia pada wanita yang berisiko lebih tinggi

dibandingkan pada wanita di studi Italian; pada

uji-uji awal, rerata preeklampsia di antara

kelompok kontrol berkisar dari 11%-35%;dibandingkan dengan 2,7% yang dilaporkan oleh

Parazzine,dkk.

Masalah tambahan pada studi Italian ini

adalah mengenai dosis aspirin yang digunakan,

yaitu 50 mg/hari. Menurut Walsh, dosis aspirin

mungkin tidak cukup untuk mencapai plasenta

guna menghmbat TXA plasenta dan biosintesis

lipid peroksida, yang mana hal ini diperhitungkan

sebagai suatu kekurangan dalam studi ini. Jika

produksi plasenta dari lipid peroksida tidak cukup

dihambat, lipid peroksida mungkin berlaku sebagai

stimulus yang kuat dan berkesinambungan untuk

sintesis TXA plasenta lebih lanjut.

Studi Birmingham

Studi Birmingham yang dilaporkan oleh Hauth,dkk. bertujuan untuk mengetahui efek aspirin dosis

rendah dalam mencegah preeklampsia pada 600

wanita nullipara dengan masa gestasi antara 20 -

22 minggu. Tingkat kepatuhan diketahui dengan

mengukur kadar serum TXB B2. Secara acak, kadar

serum TXB2 adalah sama pada kedua grup. Kadar

TXB2 pada grup aspirin menurun secara signifikan

dari kadar semula pada 29-31mg ; 34-36 mg, dan

pada saat kelahiran, sedangkan pada grup plasebo

terjadi peningkatan secara menyeluruh.

Insiden hipertensi adalah sama pada ketiga

grup dan pada grup yang tidak patuh. Namun, pre

eklampsia timbul pada 5 wanita dari 302 orang

wanita (1,7%) yang mendapat aspirin vs 17 wanitadari 302 orang (5,6%) yang mendapat plasebo (p =

0,009). Preeklampsia berat terjadi pada satu orang

resipien yang mendapat aspirin dan 6 orang yang

mendapat plasebo (p= 0,06)

Studi National Institute of Child Health and

Human Development (NCHD)Studi ini bertujuan untuk mengetahui efek-efek

dari aspirin dosis rendah pada wanita hamil

nullipara berisiko rendah. Sebanyak 4241 orang

wanita yang dianggap layak, diikutsertakan dalam

tes single-blind. Masing-masing wanita diberi 10

tablet plasebo dan diinstruksikan untuk mengkonsumsi satu tablet per hari dan kembali

lagi 10 hari kemudian. Seorang wanita dianggap

patuh bila dia telah mengkonsumsi minimal

separuh dari jumlah tablet tsb. Sebanyak 3135

wanita yang patuh pada tes ini kemudian diacak

untuk mendapatkan aspirin (60 mg) atau sebagai

plasebo.

Insiden preeklampsia lebih rendah pada grup

aspirin (4,6%) dibandingkan pada grup plasebo

(6,3%) {RR o,7; 95% CI 0,6 – 1,0; P=0,05}

sedangkan insiden hipertensi gestasional adalah

6,7% dan 5,9%. Aspirin mempunyai efek

profilaksis yang lebih besar pada 519 wanitadengan tekanan darah sistolik 120-134 mmHg dan

sedikit efek pada tekanan darah semula < 120

mmHg. Insiden di antara wanita dengan TD

sistolik awal lebih tinggi yaitu 5,6% pada grup

aspirin vs 11,9% pada grup plasebo (P= 0,01).

Insiden preeklampsia berat lebih rendah (n=

29; 2%) pada grup aspirin dibandingkan grup

plasebo (n=45; 3%). Delapan orang wanita dengan

eklampsia (3 org pada grup aspirin dan 5 org pada



60

grup plasebo); dan 6 orang megalami HELLP

syndrome (1 org pada grup aspirin dan 5 org pada

grup plasebo). Karena preeklampsia berat, HELLP

syndrome, dan eklampsia dianggap sebagai

kematian maternal yang serius, 33 (2,2%) pasien

pada grup aspirin vs 55 (3,7%) pada grup plasebo

mempunyai komplikasi atau penyakit berat.Ini hanyalah suatu studi di mana ditemukan

adanya peningkatan insiden solusio plasenta di

antara wanita yang mendapat aspirin (11 orang

wanita vs 2 orang pada grup plasebo; P=0,01).

Pada studi CLASP, 9364 wanita dipilih untuk

mendapatkan 60 mg aspirin setiap harinya atau

sebagai plasebo; 74% dimasukkan untuk

profilaksis preeklampsia; 12% untuk profilaksis

PJT; 12% untuk terapi preeklampsia dan 3% untuk

terapi PJT. Pada studi ini, wanita yang dianggap

layak adalah mereka yang mempunyai usia gestasi

antara 12 - 32 minggu dan tidak ada indikasi yang

jelas untuk tidak menggunakan aspirin. Untuk

tujuan-tujuan analisis, wanita-wanita ditempatkanpada grup terapi di mana mereka seharusnya

ditempatkan.

Secara keseluruhan, penggunaan aspirin

berhubungan dengan penurunan sebesar 12% pada

insiden preeklampsia, dan ini tidak signifikan.

Pada wanita-wanita yang dipilih untuk alasan

profilaksis pada masa gestasi 20 mg atau lebih

awal, penggunaan aspirin berhubungan dengan

penurunan sebesar 22%. Penggunaan aspirin

setelah masa gestasi 20 mg pada studi CLASP,

berhubungan dengan peningkatan kematian

perinatal. Insiden eklampsia sama pada kedua

grup; insiden HELLP syndrome tidak disebutkan.Tidak ada efek signifikan pada penggunaan aspirin

dalam kasus PJT atau kelahiran dan dengan

kematian neonatal. Aspirin, secara signifikan,

menurunkan jumlah kasus kelahiran preterm

(19,7% grup aspirin vs 22,2% pada grup kontrol);

penurunan absolut 2,5 ± 0,9 per 100 wanita yang

dith/ (P=0,003) terdapat trend (P=0,0004) yang

secara signifikan lebih besar pada preeklampsia

dengan kelahiran preterm. Terdapat trend yang

sama dalam penurunan penggunaan antihipertensi

dan terapi antikejang di antara para wanita yang

diterapi aspirin dengan kelahiran lebih dini. Pada

suatu analisis, pasien yang akan diprofilaksisuntuk preeklampsia, rata-rata kelahiran atau

kematian perinatal disebabkan oleh preeklampsia,

hipertensi, atau PJT yang terjadi sebelum masa

gestasi 32 mg, karena efek pencegahan penyakit

pada onset awal seharusnya lebih besar, tedapat

5,3% yang diberikan aspirin dibandingkan dengan

10,6% pada plasebo.

Dalam suatu tulisan ilmiah tidak ditunjukkan,

tetapi seperti disebutkan oleh Working group

bahwa terdapat analisis post hoc lain yang

menunjukkan tentang efek protektif aspirin

terhadap umur gestasi; terapi awal dimulai. Data

ini tidak konsisten dengan hasil-hasil Uji

Wallenburg, yang mana menunjukkan efek

protektif yang besar setelah masa gestasi 28

minggu atau juga pada Mc. Parland dkk., yangmana menunjukkan efek protektif aspirin yang

diberikan setelah masa gestasi 24 minggu. Hasil-

hasil CLASP menyebutkan bahwa jika dapat

diambil sebuah keuntungan, mungkin lebih

bersifat profilaksis dibandingkan terapi.

Uji ECPPAStudi grup ECPPA merupakan studi multisenter

berskala besar (12 staf pengajar RS tentang

maternal dan 182 ahli obstetri) di Amerika Latin

bertujuan untuk membuktikan efektivitas aspirin

terhadap wanita yang berisiko tinggi kelahiran

dengan preeklampsia. Sebanyak 109 wanita

diperkirakan mempunyai risiko tinggi terhadappreeklampsia, atau komplikasinya, antara masa

gestasi 12 - 32 minggu. Para wanita dipilih secara

random untuk mendapatkan aspirin (498 orang)

atau sebagai plasebo (511 orang) sampai kelahiran

dan follow up didapatkan 96%.

Tidak ada perbedaan signifikan antara grup-

grup terapi mengenai insiden preeklampsia (6,7%

grup apirin dibandingkan 6% grup plasebo), juga

insiden PJT (8,5% vs 10,1%), atau kelahiran dan

kematian neonatal (7,3% vs 6,0%). Selain itu,

tidak ada perbedaan signifikan dalam insiden

preeklampsia pada grup studi ini, termasuk dengan

TD sistolik 120 mmHg atau lebih (8,5% vs 7,3%)atau dengan hipertensi kronis (10% vs 7,1%).

Kesimpulannya adalah hasil dari studi ECPPA

tidak mendukung penggunaan profilaksis aspirin

dosis rendah untuk kehamilan pada wanita dengan

risiko tinggi, juga wanita yang menderita

hipertensi kronis atau yang diduga berisiko dengan

preeklampsia onset dini.

Pada tulisan ini, grup ECPPA juga

melaporkan suatu meta-analisis untuk semua uji

coba. Hasil-hasil tersebut memperlihatkan adanya

komplikasi maternal dan neonatal, tanpa solusio

plasenta, perdarahan antepartum, transfusi atau

kematian yang disebabkan perdarahan. MenurutECCPA, adanya keterlibatan sistemik pada hasil

uji terapi antitrombosit menunjukkan pengurangan

sebesar 25% pada insiden preeklampsia,

sedangkan adanya penurunan sebesar 75% pada uji

coba pertama. Jika uji coba “ hipotesis umum”

tidak dimasukkan, pengurangan yang nyata pada

uji coba yang lebih besar hanya 17%. Secara

terminologi, pengurangan yang proporsional

menunjukkan bahwa terapi anti trombosit dapat



61

mencegah preeklampsia pada 1 wanita dari 100

wanita yang diterapi, dengan CI 0-2 per 100.

Selain itu, tidak ada bukti efek aspirin pada insiden

kelahiran dan kematian neonatal.

Uji NIH kedua baru-baru ini adalah uji coba

yang terbesar terhadap efek aspirin dosis rendah

pada wanita berisiko tinggi. Multisenter, secaraacak, plasebo-kontrol, uji double-blind

mengikutsertakan 471 wanita dengan IDDM, 747

dengan hipertensi kronis, 688 dengan multifetal

gestasi, dan 606 dengan preeklampsia pada

kehamilan terakhir. Pasien-pasien yang dipilih

mempunyai masa gestasi 13-26 mg (rata-rata 20

mg) dan dengan preeklampsia. Dari grup aspirin

dan plasebo, hasil yang didapat adalah : untuk

diabetes (DM), 18,3% vs 21,6%; untuk kehamilan

multifetal, 11,5% vs 15,9%; untuk wanita dengan

riwayat preeklampsia, 16,7% vs 19%, dan untuk

pasien dengan hipertensi kronis, 26% vs 24,6%.

Pada akhirnya, untuk semua subgrup, trend yang

tidak signifikan sedikit lebih baik dengan terapi

aspirin dosis rendah, kecuali pada pasien dengan

hipertensi kronis. Sebagai kesimpulan, aspirin

tidak mengurangi insiden preeklampsia (RR 0,91,95% CI 0,78-1,07) pada grup yang teragregasi atau

grup yang berisiko. Selain itu, penemuan BLASP

studi dan Jamiaca studi adalah negatif.

Tabel 5.2 merangkum tentang uji aspirin dosis

rendah. Dalam kesimpulan 20 percobaan baik

skala besar atau kecil tidak dapat menyimpulkan

aspirin sebagai obat yang dapat menghilangkan

preeklampsia, tetapi masalah ini masih belum

terpecahkan

.

Tabel 5-2. Efek aspirin dosis rendah pada preeklampsia

PREEKLAMPSIA ASPIRIN PLASEBO ODDS RATIO 95% CI

Penelitian kecil93*

Penelitian besar

Semua studi

10/319

949/13.928

2404/13.729

50/284

1032/13.765

1082/14.049

0.18

0.90

0.87

0.09-0.36

0.83-0.99

0.80-0.96

Masalah-masalah pada Uji-uji Coba Awal

Berskala Kecil.

CLASP grup meragukan tentang kesimpulan yang

dibuat berdasarkan uji-uji coba awal berskala

kecil, karena pada periode waktu yang sama

selama studi ini dilakukan, sekitar 300 wanita vs

220 wanita dipilih pada uji coba lain tetapi tidak

dipublikasikan, dan diduga bahwa beberapa ujicoba berskala kecil engan hasil-hasil yang tidak

menjajikan tidak dipublikasikan karena hasilnya

kurang bermakna.

Berdasarkan MRCOG, perbedaan dalam rata-

rata preeklampsia pada uji coba yang lebih kecil

terdistribusi secara asimetri pada uji-uji coba yang

terbesar, dengan hasil yang positif kuat. Hal ini

menimbulkan bias (publikasi bias) pada studi-studi

yang lebih kecil. Jika hal ini benar, maka hasil-

hasil yang sudah ada dari uji berskala kecil akan

memberikan bias pada efek dari terapi trombosit.

Namun, beberapa bias negatif, sejauh jurnal

internasional masih memperhatikan, mungkin jugatelah dilakukan setelah publikasi dari uji-uji coba

yang besar.

Beberapa studi pada grup-grup terseleksi atau

di negara berkembang meunjukkan hasil yang

bagus tentang aspirin dosis rendah. Sebagian besar

studi sudah dipublikasikan dalam jurnal medikal

juga jurnal-jurnal internsional. Salah satu uji yang

menarik dilaporkan oleh Ramaiya dan Mgaya,

yang mana menggunakan sampel urin untuk

deteksi aspirin untuk mengecek tingkat kepatuhan

pasien. Mereka menggunakan studi double-blind

acak prospektif; 201 primigravida pada 20 minggu

masa gestasi dan lebih dari 20 minggu disaring

menggunakan tes roll-over, 126 wanita yang

dipilih diterapi dengan dosis aspirin per hari (80

mg) dan sebagi plasebo. Insiden PIH pada grup

aspirin secara signifikan lebih rendahdibandingkan grup plasebo: 3,17% vs 15,9%

(P=0,02). Penulis menyimpulkan bahwa dosis

rendah harian aspirin yang diberikan sejak 20

minggu masa gestasi secara signifikan mengurangi

insiden PIH.

Ini adalah uji yang ketiga yang mana tingkat

kepatuhan dites dengan metode biokimia, dan 3

dari uji-uji coba ini menyediakan data yang kuat

tentang penggunaan aspirin. Uji coba lainnya yang

dilakukan di negara-negara di luar US dan Eropa

dilaporkan oleh Wang & Li dan dari Pakistan oleh

Gilani & Khan.

Editorial dari British Journal of Obstetrics danGynaecology memberikan penjelasan lain

mengenai hasil-hasil negatif dari uji coba utama.

Uji coba aspirin dosis rendah adalah uji coba

pragmatik yang mana hasil tersebut dipengaruhi

oleh dilusi dari uji-uji coba pada wanita-wanita

dengan risiko rendah terhdap preeklampsia.

Menurut Grant, batasan efek terapi pada uji-uji

coba berskala kecil adalah nyata, dan alasan untuk

adanya perbedaan antara uji-uji coba yang yang



62

berskala besar dan kecil adalah diikutkan dalam

kriteria. Wanita-wanita pada uji coba berskala

kecil adalah yang berisiko tinggi preeklampsia,

dengan insiden antara 13-40%.

Masalah-masalah pada Uji-Uji Berskala Besar

Tingkat kepatuhan adalah problem yang palingpenting dalam uji-uji bersakala besar. Para wanita

hamil diketahui tidak patuh dalam menggunakan

obat, walaupun randomisasi lebih daripada 25.000

wanita, namun yang patuh hanya sedikit. Pada

studi Australia mengenai pasien-pasien dengan

risiko tinggi, ternyata tedapat 15% grup aspirin

dan 20% grup plasebo yang tidak patuh. Pada

studi CLASP, sebanyak 96% yang pada awalnya

mengikuti medikasi, hanya 66% dan 88% yang

melanjutkan pengobatan untuk minimal 95% dan

80%, yaitu antara waktu dilakukan random sampai

kelahiran. Pada uji CLASP, gambaran

ketidakpatuhan terlihat dari kuesioner yang baru

dikirim setelah 3 bulan paska kelahiran, terdapat10% sampel yang terdiri dari para wanita yang

bayi-bayinya diyakini untuk hidup dan sehat.

Walaupun mungkin hanya sebagai suatu jalan

untuk melanjutkan ke studi yang berskala besar,

tetapi tidak dapat dihindari bahwa risiko

ketidakpatuhan tidak dapat dihilangkan, khususnya

pada wanita dengan keluaran perinatal yang

kurang baik.

Seperti yang sudah disebutkan di awal, hanya

3 uji coba yang menggunakan tes biokimia untuk

mengecek kepatuhan wanita yang menggunakan

aspirin. Problem lainnya adalah waktu

randomisasi. Sebagai contoh, uji ECCPAwaktunya sama dengan uji CLASP, pasien yang

dipilih yaitu antara 12-32 minggu masa gestasi.

Hanya 8% wanita yang memulai dengan aspirin

pada 12 minggu masa gestasi dan hanya sekitar 1/3

dari pasien yang dipilih sebelum 12 minggu masa

gestasi.

Problem yang sama juga terjadi pada studi

NIH- rata-rata waktu randomisasi adalah sekitar 20

minggu masa gestasi. Namun pada uji lain, yaitu

analisis data dari grup wanita yang diambil

sebelum 20 minggu masa gestasi menunjukkan

bahwa aspirin mempunyai efek menguntungkan.

Kata “hati-hati” seharusnya dibuat bila aspirintidak diletakkan pada kontainer tertutup,

khususnya jika studi-studi tersebut dilakukan pada

daerah tropis/ subtropis. Aspirin stabil pada udara

kering tetapi dapat terhidrolisis oleh suhu lembab,

khususnya pada lingkungan yang panas. Jika

aspirin tidak disimpan secara benar pada

lingkungan yang panas dan lembab, aspirin dapat

kehilangan efikasinya. Selain itu, peringatan

tersebut digunakan dalam intepretasi studi yang

menggunakan tes protein-stick untuk memeriksa

proteinuria, karena lemahnya atau tidak adanya

monitor yang dapat menginduksi Cohcaren

kolaborasi.

Cohrane kolaborasi saat ini telah

memperbaharui efek sistemik dan keamanan dari

agen trombosit dalam mencegah preeklampsia danpenggunaan aspirin adalah sbb:

1. Terdapat penurunan sebesar 15% risiko

preeklampsia (32 uji terhadap 29.331 wanita;

rr 0,85; 95% CI 0,78-0,92). Pengurangan ini

tampak lebih besar bila plasebo tidak ada.

2. Terdapat penurunan sebesar 7% terhadap

risiko kelahiran kurang dari 37 minggu (23 uji

thd 28.268 wanita; RR 0,92; 95% CI, 0,88-

0,97).

3. Tedapat penurunan sebesar 14% thd kematian

fetal dan atau neonatal (30 uji thd 30.093

wanita; RR 0,86; 95% CI, 0,75-0,99).

Pengurangan ini paling besar pada wanita

yang berisiko tinggi (4134 wanita; RR 0,73;95% CI, 0,56-0,96). Tidak ada perbedaan

signifikan antara grup terapi dan grup kontrol

terhadap insiden bayi SGA (25 uji thd 20.235

wanita; RR 0,91; 95% CI 0,83-1,00), solusio

plasenta dan SC.

Aspirin dosis rendah memperbaiki

keseimbangan PGI2 / TXA2, sehingga tidak

mengherankan jika obat ini dapat menjadi harapan

bagi kita ?

1. Penjelasan yang paling mungkin untuk

perbedaan ini adalah bahwa keseimbangan

PGI2/TXA2 bukanlah satu-satunya dan bukan

yang utama, melibatkan jalur biokimia yangpatogen. Faktor endotelial-relaksasi (nitric

oxide) mungkin dapat menjadi vasodilator

utama dan inhibitor trombosit selama

kehamilan. Jika PGI2 hanya satu-satunya

hormon penyelamat dalam mikrosirkulasi, kita

dapat berharap untuk dapat melihat beberapa

dampak dari aspirin dosis rendah hanya pada

preeklampsia berat atau onset ataupun

keduanya dan khususnya pada insiden HELLP

syndrome. Selain itu, TXA2 ternyata tidak

hanya sebagai faktor trombosit yang penting

dalam patofisiologi, sebagai contoh,

Middelkoop dkk. membuktikan bahwa adanyapeningkatan trombosit yang berasal dari

serotonin juga dapat menyebabkan

preeklampsia.

2. Aterosis akut tidak berbeda dengan lesi

ateromatosus pada aterosklerosis. Trombin

adalah agonis trombosit yang utama yang

menyebabkan lesi ateromatous. Karena

trombin adalah aspirin-independent agonis



63

maka aspirin tidak akan mempengaruhi

trombosis arteri lokal.

3. Menurut Walsh, dosis dari aspirin seharusnya

cukup tinggi untuk menghambat sintesis

Prostaglandin H plasental dan juga produksi

lipid peroksida. Jika produksi lipid peroksida

plasenta tidak cukup dihambat, lipid peroksidatersebut dapat berlaku sebagai stimulus yang

kuat untuk sintesis TXA2 berikutnya. Bila

aspirin bekerja secara bebas dalam

mempengaruhi trombosit, seperti pengurangan

produksi lipid peroksida, dosis yang lebih

tinggi mungkin efektif. Dua buah studi

mendukung pendapat tersebut, satu studi tidak

randomisasi dan yang lain randomisasi yang

mana digunakan dosis aspirin yang lebih

besar. Kedua studi ini menunjukkan adanya

pengurangan dalam insiden preeklampsia dan

risiko janin.

4. Komsumsi trombosit fetal adalah insufisiensi

plasenta yang mana mungkin berhubungandengan aktivasi sel endotel. Berdasarkan

konsumsi oral aspirin pada ibu, hanya dosis

yang sangat kecil yang dapat mencapai

plasenta. Trombosit fetal tidak atau minimal

dipengaruhi oleh terapi aspirin dosis rendah.

Faktanya adalah trombosit tidak dipengaruhi

oleh aspirin dosis rendah, karena konsekuensi

farmakokinetik aspirin mungkin memberikan

penjelasan lain mengenai efek dari aspirin

dosis rendah.

5. Yang perlu dicatat adalah tidak ada penurunan

kematian perinatal dalam keseluruhan uji

mayor. Hal ini menunjukkan kekuatan yangtidak adekuat, aspirin secara alternatif

mempunyai efek nyata pada pembuluh darah

uteroplasenta tetapi mencegah manifestasi

maternal seperti proteinuria.

Aspek yang aman dari aspirin dideskripsikan

dalam rangkuman yang lebih detail. Secara

keseluruhan, uji-uji berskala besar membuktikan

bahwa aspirin adalah aman untuk fetus dan bayi

yang baru lahir, tidak ada bukti adanya

peningkatan terjadinya perdarahan neonatal.

Aspirin dosis rendah aman untuk ibu, dan anestesi

epidural adalah aman pada wanita hamil yang

menggunakan aspirin dosis rendah.

Usaha Lain untuk Memperbaiki Keseimbangan

PGI2- TXA2; Omega 3 FFA Rantai PanjangWalaupun studi awal menyebutkan bahwa diet

ikan berperan dalam mencegah penyakit jantung

koroner, tidak ditemukan studi-studi epidemiologi

dari Dyeberg dan Bang sampai tahun 1975 di

mana asosiasi ini menjadi yang perlu dicatat.

Daviglus, dkk mendapatkan data epidemiologi dari

grup yang terdiri dari 1822 pria yang menunjukkan

adanya hubungan terbalik antara konsumsi ikan

dengan kematian akbat PJK. Ketika Omega 3

dimasukkan dalam diet, asam eicosapentaenoic

dan docosahexaenoic berkompetisi dengan asam

arakidonat dalam beberapa cara :

1.

Mereka menghambat sintesis asam Arakidonatdari asam Linoleat.

2. Mereka berkompetisi dengan asam Arakidonat

untuk 2 posisi dalam membran fosfolipid,

sehingga mengurangi kadar asam Arakidonat

plasma dan seluler.

3. Asam Eicosapentaenoic berkompetisi dengan

asam Arakidonat sebagai substrat untuk

cyclooxygenase, menghambat produksi TXA2

oleh trombosit, dan memproduksi hanya

sebagian kecil TXA2 inaktif.

Pada sel-sel endotel, produksi dari PGI2 tidak

benar-benar dihambat dan aktivitas fisiologis PGI2

yang mana disintesis dari asam Eicosapentaenoic,

ditambahkan untuk PGI2. Hasilnya adalahperubahan dalam keseimbangan hemostasis dalam

fase vasodilasi, dengan agregasi trombosit

minimal. Diet Omega 3 juga mengurangi lesi

vaskular proliferatif pada primata, dan efeknya

mungkin diperantarai oleh produksi trombin yang

tidak sempurna. Adair, dkk. mengevaluasi efek-

efek dari suplemen Omega 3 pada sensitivitas

vaskular melalui tes sensitivitas terhadap Ag II.

Sepuluh subyek dengan kehamilan yang sehat dan

dengan masa gestasi 24-34 minggu menjadi

partisipan. Masih-masing subyek diberikan kapsul

yang mengandung 3,6 gram asam

Eicosapentaenoic per hari. Tes sensitivitas AG IIdilakukan sebelum dan 28 hari setelah pemberian

suplemen. Dosis efektif sebelum terapi (13,6 ± 6,3

ng/kg/min) kurang signifikan dibandingkan setelah

pemberian suplemen (35,8 ± 15,9 ng/kg/min),

menunjukkan bahwa dosis tinggi Omega 3

meningkatkan kehamilan-tergantung refraktor Ag

II.

Studi terbesar terhadap efek pemberian

minyak ikan dilakukan terhadap kurang lebih 5000

wanita hamil, seperti yang dilaporkan oleh

People’s League of Health pada tahun 1946.

Walaupun studi ini memiliki keterbatasan dalam

metodologi, insiden preeklampsia tetap mengalamipenurunan. Pada studi kuesioner terhadap kurang

lebih 6500 wanita hamil di Denmark yang tidak

merokok selama kehamilan, Olsen dkk.

menunjukkan suatu hubungan positif antara

konsumsi ikan dengan berat plasenta, BB lahir,

dan lingkar kepala neonatus. Pemberian minyak

ikan pada kehamilan tua menghasilkan

peningkatan TXBB3 dan PG3 dan penurunan TXB2B .



64

Karena efek-efek yang menguntungkan

tersebut maka dimulailah beberapa uji coba

tentang efek minyak ikan. Olesan, dkk.

melaporkan tentang hasil studi terbesar juga uji

FOTIP. Pada 6 uji coba, wanita dengan kehamilan

risiko tinggi secara acak dipilih untuk

mendapatkan minyak ikan atau minyak oliveselama 20 mg masa gestasi. (Tabel 5.3) Empat dari

uji coba tsb merupakan profilaksis, tedapat

232,280, dan 386 wanita yang sudah mengalami

kelahiran preterm, IUGR, atau kehamilan dengan

hipertensi dan preeklampsia, dan 579 wanita

dengan kehamilan kembar. Minyak ikan

mengurangi risiko kelahiran preterm dari 33%

menjadi 21% (OR, 0,54; 95% CI, 0,30-0,98) tetapi

tidak berefek pada keluaran. Pada kehamilan

kembar, risiko untuk 3 keluaran tidak berbeda.

Minyak ikan tidak nampak sebagai suatu solusi.

Modulasi dari L- Arginin Nitrit Oksida- Siklik

Guanosi 3, 5 Monofosfat (cGMP)Salah satu dari penemuan yang paling

mengejutkan pada tahun akhir-akhir ini adalah

penemuan nitrit-oxide plus L-citrulline sintesis

dari L-arginin pada banyak tipe sel, termasuk sel-sel endotel, trombosit, dan makrofag. Secara teori,

donor nitrit oxide dapat mencegah preeklampsia.

Walaupun nitrat dapat mengobati angina pektoris

lebih dari satu abad, hanya mekanisme terbaru

yang diklarifikasi. Nitrat dari nitrit oksida, yang

mana menyebabkan vasodilatasi langsung dari

arteri-arteri koronaria. Istilah nitrovasodilator

adalah untuk semua agen yang dapat menimbulkan

formasi dari reaktif nitrit-oksida- radikal bebas

dalam inkubasi dan meningkatkan sintesis cGMP.

Tabel 5-3. Pengaruh minyak ikan pada hipertensi dalam kehamilan: penelitian multisenter minyak

ikan di Eropa.

Hipertensi karena

kehamilan

Minyak ikan Minyak kelapa OR 95 % CI

Hipertensi karena

kehamilan berulang

55/167 61/183 0.98 0.63-1.53

Kehamilan kembar 38/274 38/279 1.39 0.83-2.32

*Berulangnya hipertensi karena kehamilan pada pasien dengna riwayat preeklampsia sebelumnya dan atau

hipertensi karena kehamilan

Studi-studi pertama mengenai nitrogliserin pada

kehamilan dilakukan pada pasien-pasien dengan

preeklampsia berat. Cotton, dkk. membuktikan

bahwa nitrogliserin I.V bersifat poten, cepat dalam

hemodinamik T1/2 yang diukur dalam menit.

Nitrogliserin mengurangi MAP (mean arterial

pressure) 27,5% tanpa perubahan yang signifikan

dalam HR, CVP, atau SV pada 6 orang pasien

dengan kehamilan yang diinduksi hipertensi.

Tekanan kapiler pulmonar berkisar dari 9± 3

sampai 4± 2 mmHg, sedangkan cardiac index

berkurang dari 3,51± 0,67 sampai 2,87± 0,76

L/min/m2. O2 delivery secara signifikan dari 617 ±

78 sampai 491± 106 ml/min/m2. walaupun volume

ekspansi tidak mempengaruhi MAP, kombinasi

antara ekspansi volume darah dan nitrogliserin

menghasilkan resistensi terhadap efek hipotensi

dari nitrogliserin. Cardiac index, PCWP, dan

pemakaian O2 berbeda dari nilai semula.

Studi Grunewald dkk terhadap 12 pasien

dengan preeklampsia berat (TD diastolik 110

mmHg atau lebih). Semua pasien mendapat

nitrogliserin I.V dengan dosis bertahap, meningkat

dari 0,25 μg/kg/min sampai TD diastolik menurun

di bawah 100 mmHg. Selama diinfus, TD

menurun secara signifikan. Pola Doppler pada

arteri uterina tidak berubah secara signifikan,

pulsasi arteri umbilikus menurun secara signifikan

dari 1,41μ 0,14 sampai 1,23±0,08. Kadar cGMP

darah tidak berubah secara asensial.

Efek yang sama dilaporkan juga oleh Giles

dkk.. Ramsay dkk. membuktikan bahwa gliseril

trinitat I.V yang diberikan pada trimester pertama

dapat menyerupai perubahan fisiologis dari arteri

uterina pola FVW yang dapat dilihat pada gestasi

lanjut dan juga menyebabkan resistensi arteri

uterina pada pasien dengan risiko tinggi terhadap

preeklampsia karena adanya abnormalitas pada

index resistensi arteri uterina.

De Belder dkk. melaporkan suatu kasus

HELLP syndrome, yang mana sukses mengatur S-

nitroglutation, suatu donor nitric oxide dan Lees

dkk. melaporkan bahwa infus S-nitroglutation

mengurangi TD maternal, aktivasi trombosit, danresistensi arteri uterina tanpa kompromasi lebih

lanjut dengan indeks Dopller pada grup yang

terdiri dari 10 wanita dengan preeklampsia berat

dengan masa gestasi 21-33 minggu.

Beberapa uji coba saat ini mengalami

peningkatan dalam mengakses efikasi dan

modulasi nitrit oksida pathway, sebagai akibat diet

suplemen L-arginin, dalam mencegah da



65

mengobati preeklampsia. Selain itu, uji acak

dengan jumlah wanita berisiko preeklmapsia yang

terbatas menunjukkan adanya pengurangan yang

signifikan dalam rata-rata kejadian preeklampsia

pada wanita yang mendapat 1000 mg vit C dan

400 I.U vitamin E. Sebagai kesimpulan, rata-rata

gangguan hipertensi adalah sama dan tidak adaperbedaan dalam keluaran perinatal.

RUJUKAN1. Department of Health, Welsh Office, Scottish

Home and Health Department, DHSS NorthernIreland. Report on Confidential Equiries into

Maternal Death in United Kingdom 1985-1987.London: Her Majesty’s Stasionery Office, 1991.

2. Duley L. Maternal mortality associated withhipertensive disorders of pregnancy in Africa, Asia,

Latin America, and the Carribean. Br J ObstetGynaecol 1992;99:547-553.

3. Naeye RL, Friedman CA: Cause of perinatal death

associated with gestational hypertension and

proteinuria. Am J Obstet Gynecol 1979;133:8-10.4. Working Grup on High Blood Pressure in

Pregnancy. The National High Blood PressureEducation Program Working Grup Report on HighBlood Pressure in Pregnancy: Consensu Report.Am J Obstet Gynecol 2000;83:S1-S22.

5. Hauth JC, Ewll MG, Levine RJ, Sibai B, et al.Pregnancy uotcome in healthy nuliparas whodeveloped hypertension. Obstet Gynecol2000;95:24-28.

6. Sibai BM. Preeclampsia-eclampsia. Curr ProblObstet Gynecol Fertil 1990;13:3-45

7. Hamlin RMJ. The prevention of eclampsia andpreeclampsia. Lancet 1952;i:64-68.

8. Crowther C, Chalmers I. Bed rest andhospitalization during pregnancy. In Chalmers I,Enkin M, Keirse MJNC (eds). Effective Care inPregnancy and Childbirth. Oxford: Oxford

University Press, 1989, pp 624-632.9. Robert JM, Redman CWG. Pre-eclampsia: More

han pregnancy –induced hypertension. Lancet1993;341:1447-1451.

10. Dekker GA, van geijn HP. Endothelial dysfunctionin preecalmpsia: part I. Primery prevention:therapeutic prospectives. J prinet Med 1996;24:99-

117.11. Smarason AK, SargentIL, Starkey PM, Redman

CWG. The effect of placental sincytiotrofhoblastmicrivillous membranes from normal and

preeclamptic womwn on the grawth of endothelial,cells in vivo. Br J Obstet Gynaecol 1993;100:943-949.

12. Zaeman GG, Dekker GA. Pathogenesis of

preeclampsia: A hyphothesis. Clin Obstet Gynecol1992;35:317-337.

13. Concard KP, Benyo DF. Placental cytokines andthe pathogenesis of preeclampsia. Am J reprod

Immunol 1997;37:240-249.14. Cooper DW, Breenecks SP, Wilton AN. Genetics

of preecalmpsia. Hypertens Preg 1993;12:1-23.

15. Robillard PY, Hulsey TC, Alexander GR, et al.Paternity pettern and risk of preeclampsia in thelast pregnancy in multiparae. J Reprod Immunol1993;24:1-12.

16. Trupin LS, Simon LP, Eskenazi B. Change inpaternity: A risk factor for preeclampsia inmultipras. Epidemiology 1996;7:240-244.

17. Klonoff-Cohen HS, Savitz DA, Cefalo RC,McCAnn MF. An epidemiologic study of contracepion and preeclampsia. JAMA1998;262:3143-3147.

18. Robillard PY, Hulsey TC, Preianin J, et al.

Assocition of pregnancy-induced hypertension withduration of sexual cohabitation before conception.Lancet 1994;344:973-975.

19. Clark DA. Does immunological intercourse prevent

preeclampsia ? Lancet 1994;344:969-970.20. Dekker GA. Oral tolerization to peternal antigens

and preeclampsia [Abstract SPO]. Am J Obstet

Gynecol 1996;174:516.21. Walsh SW. Lipid peroxidation in pregnancy.

Hypertens Pregn 1994;13:1-31.

22. Halliwel B, Guuteridge JMC, Cross CE. Freeradicals, antoixidants, and human disease: Whereare we now? J Lab Clin Med 1992;119:598-620.

23. Lu B, Zhang SW, Huang B, Liu W, Li CF.

Changes in selinium in patiens wityh pregnancy-induced hypertension. Chin J Obstet Gynecol1990;25:325-327.

24. Stark JM. Pre-eclampsia and cyticines induced

oxidatives stress. Br J Obstet Gynaecol1990;100:105-109.

25. Shankklin DR, Sibai BM. Ultrastructural aspect of preeclampsia: I. Placental bed and uterine boundary

vessels. Am J Obstet Gynecol 1989;161:735-741.26. Shanklin DR, Sibai BM. Ultrastrucruural aspects of

peeclampsia: II. Mitochondrial changes. Am J

Obstet Gynecol 1990;163:943-953.27. O’Brien WF. Predicting preeclampsia. Obstet

Gynecol 1990;75:445-452.28. Dekker GA, Sibai BM. Early dtection of

preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1991;165:160-172.

29. Magann EF, Martin JN Jr. The laboratoryevaluation of hypertensive gravidas. Obstet

Gynecol Surv 1995;50:138-145.30. Villar MA, Sibai BM. Clinical significance of

elevated mean arterial blood pressure in secondtrimesterand treshold increase in sistolic ao

diastolic blood pressure during the third trimester.Am J Obstet Gynecol 1989;160:419-423.

31.

Conde-Agudelo A, Belizan JM, lede R, Bergel EF.What does an elevated mean erterial pressure in the

second half of pregnancy predict-gestationalhypertension or preeclampsia? Am J ObstetGynecol 1993;169:509-514.

32. Masse J, Forest J-C, Moutquin J-M, et al. A

propective study of several potential biologicmarkers for early prediction of preeclampsia. Am JObstet Gynecol 1993;169:502-508.

33. Dekker GA, Makowitz JW, Wallenburg HCS.

Comparison of prediction of pregnancy-induced



66

hypertensive disease by angiotensin II esnsitivityand supine pressor test. Br J Obstet Gynaecol1990;97:817-821.

34. Dekker JA, Walker JJ. Maternal assesment in

pregnancy-induced hypertensive disorder: Specialinvestigations and their pathophysiological basis. In Walker JJ, Gant NF [eds]. Hypertension in

Pregnancy. Londo: Champman & Hall, 1997, pp107-161.

35. Sanchez- Ramos L, Sandroni S, Andres FJ, KaunitzAM. Calcium excretion in preeclampsia. ObstetGynecol 1991;77:519-513.

36. Rodrigues MH, Masaki DI, mestman J, et al.Calcium/creatinine ratio and microalbuminuria inthe prediction of preeclampsia. Am Harrington K,Goldfard C, Carpenter RG, Campbell S.

Transvaginal uterine and umbilical artery1988;159:1452-1458.

37. Hutchesson ACJ, Machintosh MC, Duncan SLB, et

al. Hypocalciuria and hypertension in pregnancy: Aprospective study. Clin Exp Hypertens Pregn1990;B9:115-134.

38. Sorensen TK, Williams MA, Zingheim RW, et al.Elvated second-trimester human chorionicgonadotropin and subsequent pregnancy-inducedhypertension. Am J Obstet Gynecol 1993;169:834-

838.39. Vaillant P, David E, Constant I, et al. Validity in

nulliparas of increased beta- human chorionicgonadotropin at mid term for predicting in

preganncy induced-hypertension complicated withproteinuria and intra uterine growth retardation.Nephron 1996;72:557-563.

40. Muller F, Sevey L, Le Fiblec B, et al. Maternal

serum human chorionic gonadotropin kadar atfifteen weeks is a predictor for preeclampsia. Am JObstet Gynecol 1989;161:432-436.

41. Walker JJ, Dekker GA. Etiology andpathophysiology of hypertension in pregnancy. In

Walker JJ, Gant NF [eds]. Hypertension inPregnancy. London: Campman & Hall, 1997,pp

39-75.42. Balleger V, Spitz B, Kiekens L, et al. Predictive

value of increased plasma kadars of fibronectin ingestational hypertension. Am J Obstet Gynecol

1989;161:432-436.43. Halligan A, Bonnar J, Sheppard B, et al.

Haemostatic, fibrinolytic and endothelial variablesin normal pregnancies and pre-eclampsia. Br J

Obstet Gynaecol 1994;101:488-492.44. Murphy JF, Newcombe RG, O’Riordan JO, te al.

Relation of haemoglobin kadars in first and secondtrimesters to outcome of pregnancy. Lancet

1986;i:992-994.45. Pearce JM, MacParland P. Uteroplacental

circulation. Contemp Rev Obstet Gynaecol1991;3:6-12.

46. Campbell S, Pearce JMF, Hackett G, et al.Qualitative assessment of uteroplacntal blood flow:Early screening test for high-risk pregnancies.Obstet Gynecol 1986;68:649-653.

47. Steel SA, Pearce JM, MacPArland P, et al. Earlydoppler ultrasuond screening in prediction of hypertensive disorder of pregnancy. Lancet1990;335:1548-1551.

48. Harrington K, Cooper D, Lees C, et al. Dopplerultrasound of the uterine arteries: The importanceof bilateral notching in prediction of preeclampsia,

placental abruption or delivery of a sm: II-for-gestational-age baby. Ultrasound Obstet Gynecol1996;7:182-188.

49. Harrington K, Goldfard C, Carpenter RG,Campbell S. Transvaginal uterine and umbilical

artery Doppler examination of 12-16 weeks and thesubsequent development of pre-eclampsia andintrauterine growth factor retardation. UltrasoundObstet Gynecol 1997;9:94-10.

50. Steegers EAP, Eskes TKAB, Jonsma HW, HeinPR. Dietary sodium restriction during pregnancy: Ahistorical review. Eur J Obstet Gynaecol Reprod

Biol 1991;40:83-90.51. Robinson M. Salt in pregnancy. Lancet 1958;I:178-

181.

52. Van Buul BJA, Steegers EAP, Jongsma HW, et al.Dietary sodium restriction in prophylaxis of hypertensiv disorder of pregnancy: Effects on theintake of other nutriens, Am J Clin Nutrition

1995;9:497-507.53. Baker PN. Posibly dietary measures in the

prevention of pre-eclampsia and eclampsia.Baillieres Clin Obstet Gynaecol 1995;9:497-507.

54. Green J. Diet and the prevention of pre-eclampsia. In Chalmers I, Enkin M, Keirse MJNC [eds].Effective Care in Pregnancy and Childbirth.Oxford: Oxford University Press, 1989, pp 281-

300.55. Collin R, Yusuf S, Peto R. Overview of

randomised tria of diuretics in pergnancy. Br Med J

1985;290:13-17.56. Collins R, Wallenburg HCS. Pharmacological

prevention nad teratment of hypertensive disordersin pregnancy. In Chalmers I, Enkin M, Keirse

MJNC [eds]. Effective Care in Pregnancy andChildbirth. Oxford: Oxford University Press, 1989,pp 512-533.

57. Skajaa K, Dorup I, Sandstrom B-M. Magnesium

intake and status and pregnancy outcome in aDanish populatoin. Br J Obstet Gynaecol1991;98:919-928.

58. Sibai BM, Villar MA, Bray E, Magnesium

supplementation during pregnancy: A duoble-blindrandomized controlled clinical trial. Am J Obstet

Gynecol 1989;161:115-119.59. Repke JT. Prevention of preeclampsia. Clin

Perinatol 1991;18:779-792.60. Hunt IF, Murphy NJ, Cleaver AE, et al. Zinc

supplementation during pregnancy: Effect onselected b;ood constituents an on progress and

outcome of pregnancy in low-income womwn of Mexican descent. Am J Clin Nutr 1984;40:508-521.

61. Mahomed K, James DK, Golding J, McCabe R.

Zinc suplementation during pregnancy: A duoble-



67

blind randomized controlled trial. BMJ1989;199:826-830.

62. Thompson AM. Diet in pregnancy: 3. Diet inrelation to the course and outcome of pregnancy. Br

J Nutr 1959;13:509-525.63. Belizan JM, Villar J, Gonzalez L, et al. Calcium

suplementation to prevent hypertensive disorders of

pregnancy. N Engl J Med 1991;325:1399-1405.64. Bucher HC, Guyyat GH, Cook RJ, et al. Effect of

calcium suplementation on pregnancy-inducedhypertension and preeclampsia: A meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA

1996;275:1113-1117.65. Marcoux S, Brisson J, Fabia J. Calcium intake from

dairy product and supplements and the risk of preeclampsia and gestational hypertension. Am J

Epidemiol 1991;133:1266-1272.66. Levine RJ, Hath JC, Curet LB. Trial of calcium to

prevent preeclampsia. N engl J Med 1997;337:69-

76.67. 66a.Atallah AN, Hofmeyr GJ, Duley L. Calcium

supplementation during pregnancy for preventing

hypertensive disorders and related problems[Cochrane Review]. In The Cochrane Library,Issue 1. 2000. Oxford: Update Software.

68. 66b.DerSimonian R, Levine RJ. Resolving

idcrepancies between a meta-analysis andsubsequent large controlled trial. JAMA1999;282:664-670.

69. 66c.Crwther CA, Hiller JE, Pridmore B, et

al.Calcium supplementation in nuliparous womenfor the prevention o pregnancy-inducedhypertension, preeclampsia and preterm birth: AnAustralian randomized trial. FRACOG and the

ACT Study Grup. Aust N Z J Obstet Gynecol1999;39:12-18.

70. Wallernburg HCS. Changes in the coagulation

system and trombosits in pregnancy-inducedhypertension and preeclampsia. In SharpF,

Symonds EM [eds]. Hypertension in Pregnancy.Ithaca, NY: Perinatology Press, 1987, pp 227-248.

71. Redman CWG. Trombosits and the beginning of preeclampsia. N Eng J Med 1991;323:478-480.

72. Middelkop CM, Dekker GA, Kraayenbrink AA,Popp-Sjinders C. trombosit-poor plasma serotonin

in normal and preeclamptic pregnancy. Clin Chem1993;39:1675-1678.

73. Gant NF, Daley GI, Chand S, et al. A study of Angiotensin-II pressor response throughout

primigravid pregnancy. J Clin Invest1973;52:2682-2689.

74.

Fitzgerald DJ, Entman ss, Mulloy K,75. Fitzgerald DJ, Rocki W, Murray R, et al.

Thromboxane A2 synthesis in pregnancy-inducedhypertension. Lancet 1990;335:751-754.

76. Friedman SA. Preeclampsia: A review of the roleof porstaglandins. Obstet Gynecol 1988;71:122-

137.77. Harker LA. Trombosits and vascular thrombosis. N

Engl J Med 1994;330:1006-1007.78. Moran N, Fotzgerald GA. Mechanism of action of

antipletelet drugs. In Colman RW, Hirsch J, Marder

VJ, Salzman EW [eds]. Hemostasi and thrombosis:Basic principels and Clinical Practice 3 rd ed.Philadelpia: JB Lippicont, 1994,pp 1623-1637.

79. Sibai BM, Miro R, Chesney CM, Leffer C. Low

dose aspirin in pegnancy. Obstet Gynecol1989;74:551-557.

80. Louden KA, Broughton Pipkin F, Symonds EM, et

al. A randomized placebo-controlled study of theeffect of low dose aspirin on trombosit reactivityand serum thromboxane B2 production in normalpregnant women, in pregnancy, and in gestationlahypertension. Br J Obstet Gynaecol 1992;99:371-

376.81. Pratono C. Aspirin as an antitrombosit drugs. N

Engl Med 1994;330:1287-1294.82. Paderson AK, FitzGerald GA. Dose-related kinetics

of aspirin. N Engl J Med 1984;311:1206-1211.83. Bjornsson TD, Schneider DE, Berger H Jr. Aspirin

acetylates fibrinogen enhance fibrinolysis:

Fibrinolytic effect is independent of changes inplasminogen activator kadar. J PharmacolExperimental Therapy 1989;250:154-161.

84. Rinder CS, Student LA, Bonan JL, et al. Aspirindoes not inhibit adenosine diphosphate-inducedtrombosit alpha-granule release. Blood1993;82:505-512.

85. Walsh SW, Wang Y, Kay HH, McCoy MC. Lowdose aspirin inhibits lipid peroxides andthromboxane but not prostacyclin in pregnantwomen. Am J Obstet Gynecol 1992;167:926-930.

86. Kaplanski G, Porat R, Aiura K, et al. Activatedtrombosits induce endothelial secretion of interleukin-8 in vitro via interleukin-1 medoatedevent. Blood 1993;82:2492-2495.

87. Crandon AJ, Asherwood DM. Effect of aspirin onincidence of pre-eclampsia. Lancet 1979;i:1356.

88. Sanchez-Ramos L, O’Sullivan MJ, Garrido

Calderon J. Effect of low-dose aspirin onangiotensin II presoor response inhuman

pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1987;156;193-194.

89. Wallernburg HCS, Dekker GA, Makowitz JW,Rotmans N. effect of low-dose aspirin on vascularrefractorinessin Angiotensin-sensitive primigavidwomen. Am J Obstet Gynecol 1991;164:1169-

1173.90. Beaufils M, Donsimoni R, Uzans S, Colau JC.

Prevention of Pre-eclampsia by early antitrombosittherapy. Lancet 1985;i:850-842.

91. Dekker GA, Sibai BM. Low-dose aspirin in theprevention of preeclampsia and fetal growth

retardation: Rationale, mechanism, and clinicaltrials. Am J Obstet Gynecol 1993;168:2140227

92. Parazzini F, Benedetto C, Frusca T, et al. Low dosespirin in prevention and teratment of intrauterinegrowth retardation and pregnancy inducedhypertension. Lancet 1993;341:396-400.

93. Louden KA. Aspirin in pregnancy [letter]. Lancet1993;341:753.

94. Hauth JC, Goldenberg RL, Parker R Jr, et al. Lowdose aspirin therapy to prevent preeclampsia. Am J

Obstet Gynecol 1993;168:1083-1093.



68

95. Sibai BM, Caritis SN, Thom E, et al. Prevention of preeclampsia with low-dose aspirin in helathynulliprous pregnant women. N Engl J Med1993;329:1213-1218.

96. CLASP Collaborative Grup. CLASP: Arandomized trial of low-dose aspirin for theprevention and treatment of preeclampsia among

9364 pregnant women. Lancet 1994;343:619-629.97. Lilford RJ. Report of a workshop. Whwre next for

prophylaxis agains pre-aclampsia? Br J ObstetGynaecol 1996;103:603-6-7.

98. Wallenburg HCS, Dekker GA, Makowitz JW,

Rotmans P. Low-dose aspirin in preventspregnancy induced hypertension and pre-eclampsiain angiotensin-sensitive primigravide. Lancet1986;1:1-3.

99. McParland P, Pearce JM, Chamberlain GVP.Doppler ultrasuon and aspirin in recognitionandprevention of pregnancy-induced hypertension.

Lancet 1990:I:1552-1555.100. Atallah AN. ECPAA: Randomised triel of low dose

aspirin for the prevention of maternal and fetal

complication in high risk pegnant women. Br JObstet Gynaecol 1996;103:39-47.

101. Carritis S, Sibai BM, Hauth J, et al. Low-doseaspirin for the prevention of preeclampsia in high

risk women. N Engl J Med 1998;338:701-705.102. Rotchell Ye, Cruickshank JK, Gay MP, et al.

Barba-dose Low dose Aspirin Study in Pregnancy(BLASP): A randomised trial for the prevention of

pre-eclampsia and its complications. Br J ObstetGynaecol 1998;105:286-292.

103. Golding J. A randomised trial of low dose aspirinpor primiparae inpregnancy. Br J Obstet Gynaecol

1998;105:293-299.104. Casi E, Raziel A, Sherman D, et al. prevention of

preganncy-induced hypertension in twins by early

administration of low-dose aspirin: A preliminaryreport. Am J Reprod Immunol 1994;31:19-24.

105. Ramaiya C, Mgaya HN. Low dose aspirin inprevention of pregnancy-induced hypertension in

primigravidae at the Muhimbili Medical Centre,Dar Es Salaam. East Afr Med J 1995;72:690-693.

106. Wang Z, Li W. A prospective randomized placebo-controlled trial of low dose aspirin for prevention in

intra-uterine growth retardation. Chin Med J1996;109:238-242.

107. Gilani A, Khan Z. Role of aspirin in managementof pregnancy induced hypertension: A study in

Pakistani population. Specialist 1994;10:323-325.108. Grant JM. Multicentre trial in obstetrics and

gynaecology: Smaller explanatory trials arerequired. Br J Obstet Gynaecol 1996;103:599-602.

109. Lindheimer MD. Pre-eclampsia-eclampsia 1996:Preventable? Have dispute on its treatment beenresolved? Curr Opinion Nephrol Hypertens Pregn1996;16:229-238.

110. Gallery EDM, Ross MR, Hawkins M, et al. Lowdose aspirin in high-risk pregnancy. HypertensPregn 1996;16:229-238.

111. Reynolds JEF [ed]. Aspirin. In Martindale: Theextra Pharmaopoeia, 31st ed. London: Thepharmaceutical Press, 1996, p 17.

112. Meyer NL, Mercer BM, Friedman SA, et al.

Urinary dipstick protein : A poor predictor of absent of severe proteinuria. Am J Obstet Gynecol1994;170:137-141.

113. Knight M, Duley L, Henderson Smart DJ, King JF.Antitrombosit agents and pre-eclampsia (CochraneReview). In The Cochrane Library, Issue 1, 2000.Oxford: Update Software.

114. Harker LA, Maraganore JM, Hirsch J. Novel

antithrobotic agents. In Colman RW, Hirscha J,Marder VJ, salzman EW [eds]. Hemostasis andThrombosis: Basic principles and Clinical Practice,3rd ed. Philadelpia: JB Lippicont, 1994, pp 1638-

1660.115. Uzan S, Beaufils M, Breart G, et al. Prevention of

fetal growth retardation eith low-dose aspirin:

Finding of the EPREDA trial. Lancet1991;337:1427-1431.

116. Wilxcox GR, Trudinger BJ. Fetal trombosit

consumption: A feature of placental insufficiency.Obstet Gynecol 1991;77:616-621.

117. Friedman SA, Schiff E, Emeis JJ, et al. Fetalpalsma celluler fibronectin kadars in preeclampsia

[Abstract 486 SPO]. Am J Obstet Gynecol1994;170:409.

118. Swiet de M, Fryers G. review. The use of aspirin inpregnancy. J Obstet Gynaecol 1990;10:467-482.

119. Briggs CG, Freeman RK, Yaffe SJ. Drugs inpregnancy and lactation: A Reference Guide toFetal and Neonatal Risk. Baltimore: Williams &Wilkins, 1994, pp 65-73.

120. Bremer HA, Wallenburg HCS. Aspirin inpregnancy. Fetal Matern Med Review 1992;4:37-57.

121. Sibai BM, Caritis SN, Thom E, et al. Low-doseaspirin in nulliparous women: Safety of continuousepidural block and correlation between bleedingtime and maternal-neonatal bleeding

complucations. Am J Obstet Gynecol1995;172:1553-1557.

122. Dyerberg J, Bang BO, Hjorne N. Fatty acidcomposition of the plasma lipids in Greenland

Eskimos. Am J Clin Nutr 1975;28:958-966.123. Davigius ML, Stamler J, Orencia AJ, etal. Fish

consumption and the 30-year risk of fatalmyocardial infarction. N Engl J Med

1997;336:1046-1053.

124. Leaf A, Weber PC. Cardiovascular effect of ϕ-3

fatty acids. N Engl J Med 1988; 318:549-557.125. Adair CD, Sanchez Ramos L, Briones DL, Ogburn

P Jr. The effect og high dietary ϕ-3 fatty acidssupplementation on angiotensin II pressor responsein human pregnancy. Am J Obstet Gynecol

1996;175:688-691.126. Olsen SF, Secher NJ. A possible preventive effect

of low-dose fih oil on early delivery andpreeclampsia: Indications from a 50-year-old

controlled trial. Br J Nutr 1990;64:599-609.



69

127. Olsen SF, Olsen J, Friche G. Dose fishconsumption during pregnancy increase fetalgrowth? A study of the size of newborn, placentalweight and gestational age in relation to fish

consumption during pregnancy. Int J Epidemiol1990;19:971-977.

128. Sorensen JD, Olsen SF, Pederson AK, et al. Effect

of fish oil supplementation in the third trimester of pregnancy on prostacyclin and thromboxaneproduction. Am J Obstet Gynecol 1993;168;915-922.

129. Schiff E, Ben-Barucah G, Barkai G, et al.

Reduction of thromboxane A2 synthesis inpreganncy by polyunsaturated fatty acidssupplement. Am J Obstet Gynecol 1993;168:122-124.

130. Olsen S, Secher W, Tabor A, et al. Randomizedclinical trials of fish oil suplementation in high risk pregnancies. Br J Obstet Gynaecol 200;107:382-

395.131. Dekker GA, Geijn van HP. Endothelial dysfunction

in preclampsia: Part II. Reducing the adverse

consequences of endothelial cell dysfunction inpreeclampsia: therapeutic perspectives. J PeriantMed 1996;24:119-139.

132. Coton BD, Longmire S, Jones MM, et al.

Cardiovascular alteration in severe pregnancy-induced hypertension.: Effects of intravenousnitroglycerin coupled with blood volumeexpansion. Am J Obstet Gynecol 1986;154:1-53-

1059.

133. Longmire S, Leduc L, Jones MM, et al. Thehemodynamic effects on intubation duringnitroglycerin I infusion in severe preeclampsia. AmJ Obstet Gynecol 1991;164:551-556.

134. Silver HM. Acute hypertensive crisis in pregnancy.Med Clin North Am 1989;73:623-638.

135. Grunewald C, Kublickas M, Calstrom K, et al.

Effect on nitroglycerin on the uterine and umbilicalcirculation in severe preeclampsia. Obstet Gynecol1995;86:600-604.

136. Gilles W, O’Callaghan S, Boura A, Walters W.Reduction in human fetal umbilical-placental

vascular resistance by glyceryl trinitate. Lancet1992;340:856.

137. Ramsay B, de Belder A, Campbell S, et al. A nitricoxide donor improves uterine artery diastolic blood

flow in normal early pregnancy and in women athigh risk of pre-eclampsia. Eur J Clin Invest1994;24:76-78.

138. de Belder A, Lees C, Moncada S, Campbell S.Treatment of HELLP syndrome with nitric oxidedonor. Lancet 1995;345:124-125.

139. Loes C, Langford E, Brown AS, et al. The effectsof S-nitrosoglutatione on pletelet activation, anduterine and fetal Doppler in severe preclampsia.Obstet Gynecol 1996;88:14-19.

140. Chappell LC, Seed PT, Briley AL, et al. Effect of antioxidans on occurene of preclampsia in womenincreased risk: A randomised trial. Lancet1999;354:810-816.

pencegahan preeklamsi

Documents