pathologie mammaire histoire naturelle du cancer du sein classification histologique des lésions...

PATHOLOGIE MAMMAIRE

Histoire naturelle du cancer du sein

Classification histologique des lésions mammaires

Dr Olivier KerdraonService d’anatomopathologie

CHU de Lille

PATHOLOGIE MAMMAIRE

LESIONS IN SITU

CARCINOMES INFILTRANTS

CARCINOMES MICRO-INFILTRANTS

Histoire naturelle du cancer du sein

Classification histologique des lésions mammaires

LESIONS IN SITU


Aspects anatomo-pathologiques et histoire naturelleGroupe des lésions à cellules cylindriques

CCIS grades 2 et 3Hyperplasie lobulaire atypique/carcinome lobulaire in situ


PATHOLOGIE MAMMAIRE

Métaplasie cylindrique et lésions associées

Algorithme diagnostique des lésions à cellules cylindriquesLésion à cellules

cylindriques

Stratifications cellulaires ?

Non Oui

Atypies ?Architecture

simpleArchitecture

complexe

Atypies ?

Non Oui

Métaplasie cylindrique

Atypies en épithélium plat

Hyperplasie à cellules

cylindriques

Atypies en épithélium

plat

Hyperplasie canalaire atypique / carcinome canalaire

in situNon Oui

Schnitt SJ, Collins LC, 2009

Métaplasie cylindrique / Hyperplasie à cellules cylindriques

UTDL aux acinus élargis, aux contours irréguliers

Épithélium cylindrique, avec excroissances apicales (snouts)

1 à plusieurs assises sans complexité architecturale

Noyaux ovoïdes à chromatine fine non nucléolée


cylindriques


Non Oui


simpleArchitecture

complexe

Atypies ?

Non Oui




cylindriques


plat

Hyperplasie canalaire atypique / carcinome canalaire in situ de bas grade

Non Oui



UTDL aux acinus élargis, fréquemment au contours +/- réguliers Rapport nucléo-cytoplasmique

augmenté(basophilie au faible grandissement)

Noyaux monomorphes arrondis, parfois nucléolés

Perte de polarité (orientation/basale)

Aspect cytologique de CCIS de bas grade

(DIN1, plan)

Dg différentiel : métaplasie cylindrique / atypies en épithélium plat

Absence de marqueur IHC spécifique

CK HPM (CK5/6)- / CK BPM (CK8/18/19)+

Ki67 faible

RE et RP +

Métaplasie cylindrique - atypies en épithélium plat

= purement morphologique

Pourtant excellente reproductibilité de diagnostic (chez des experts, après apprentissage...)

O’Malley et al (Mod Path, 2006) : coefficient kappa = 0,83


Dg différentiel : atypies cyto-nucléaires marquées (grade 2/3)

= CCIS grade 3, de type crampon (clinging carcinoma)

≠ AEP

(Fréquent contexte de nécrose comédonienne)

Dg différentiel : complexité architecturale

AEP

HCA

Hyperplasie canalaire atypique

Carcinome canalaire in situ



Prise en charge

Dg d’AEP sur micro ou macrobiopsie : exérèse chirurgicale

20 à 30% de risque de lésion plus sévère associée(HCA, CCIS, CCI)

Dg d’AEP sur pièces d’exérèse chirurgicale

Si coexistence avec CCIS : ne pas additionner les tailles des lésionsNe pas prendre en compte les AEP pour état des berges

Dg de métaplasie cylindrique sur micro ou macrobiopsie : Ø traitement complémentaire

Si exérèse chirurgicale : 0% de récidive et/ou de transformation en CI à 5,4 ansBijker N, J Clin Oncol, 2001

Sur biopsie : 4% à 2,6% de récidive à 19,2 et 13,3 ansSur biopsie : 2,6% à 0% de transformation en CI à 13,3 et 19,2 ans

Eusebi, Semin Diagn Path, 1994; de Mascarel I, Lab Invest, 2006

Rakha EA, IJC, 2011


cylindriques


Non Oui


simpleArchitecture

complexe

Atypies ?

Non Oui




cylindriques


plat

Hyperplasie canalaire atypique / carcinome canalaire

in situNon Oui


Hyperplasie canalaire atypique – carcinome canalaire in situ de bas grade

Architecture solide ou cribriforme Architecture micropapillaire

Architecture arciforme

Cellules monomorphes

Cytoplasmes bien limités, rigides

Distribution régulière espacements nucléaires/polarisations

Noyaux monomorphes

Hyperplasie canalaire atypique / carcinome canalaire in situ de grade 1

CCIS de grade 1 Hyperplasie canalaire atypique

Critères quantitatifs Lésion > 2 mm +++

≥ 2 sections canalaires distinctes atteintes

Critères qualitatifsHCA : une partie mais pas tous les critères de CCIS 1


(DIN1, ≤2mm) (DIN1, >2mm)


Hyperplasie canalaire atypique / carcinome canalaire in situ de grade 1

Intérêt du diagnostic différentiel ?

Importance du risque relatif de CI : x3-5 pour HCA / x8-10 pour CCIS1

Latéralité du risque de cancer : bilatéralité pour HCA / homolatéralité pour CCIS1

= très contesté : même morphologie, même immunophénotype, mêmes altération génétiques

Simpson PT et al, J Pathol, 2005

Page DL et al, Cancer, 1982, 1985, 1995, 2005


Hyperplasie canalaire simple : dg différentiel important

Hyperplasie canalaire simple HCA / CCIS1

« Rigidité » architecturale et cytologique

« Hétérogénéité » architecturale et cytologique

Risque de cancer du sein x1,5 à 2 Risque de cancer du sein x3 à 10

Si dg biopsique : pas de TRT complémentaire

Si dg biopsique : exérèse chirurgicale

Hyperplasie canalaire simple ≠ dans le continuum vers carcinome infiltrant

(DIN1, bas risque) (DIN1, ≤2 mm/>2mm)

Métaplasie cylindriqueAtypies en épithélium plat



Histoire naturelle des lésions à cellules cylindriques

Carcinome canalaire in situ grade 1

Hyperplasie lobulaire atypique

Carcinome lobulaire in situ

Carcinome lobulaire infiltrant classique

Carcinome infiltrant de bas grade

Carcinome canalaire grade I Carcinome tubuleux

Carcinome tubulo-lobulaireCarcinome cribriforme

Principale voie d’évolution multi-step de la cancérogenèse

Carcinome canalaire in situ de haut grade (grades 2 et 3) :

Rapport avec les lésions à cellules cylindriques ?

Carcinome canalaire in situ : 3 grades

CCIS bas grade/grade 1 CCIS haut grade/grade 3

CCIS grade intermédiaire/grade 2

Pléomorphisme marquéx2,5 noyaux Nx

Chromatine vésiculeuse

Nucléoles proéminents

Monomorphisme cellulaire et nucléaire

Polarité

Chromatine fine

(DIN1, >2mm)

(DIN2)

(DIN3)

= déterminés par le grade nucléaire

Métaplasie cylindriqueAtypies en épithélium plat




Carcinome infiltrant de grade 1

Métaplasie apocrineHyperplasie apocrine


Carcinome infiltrant de

grade 2

Carcinome canalaire in situ de haut grade (grades 2 et 3) :Rapport avec les lésions à cellules cylindriques ?

Carcinome infiltrant de

grade 3


Hyperplasie canalaire atypique / carcinome canalaire in situHistoire naturelle mal connue

CCIS bas grade : 14 à 60% de risque évolution vers CCICCIS haut grade : risque évolution vers CCI ? (traitement systématique)

Précurseurs non obligatoires du carcinome infiltrant

Burstein HJ, NEJM, 2004

CCIS sur biopsie : CCI sur pièce dans 26,2% des casMeijnen P, Br J Surg, 2007

Série autopsique : en moyenne 8,9% de CCISWelch HG, Ann Intern Med, 1997

TRT : exérèse chirurgicale avec marges saines(risque de récidive = atteinte des berges++)

Intérêt du ganglion sentinelle (10-15% +) ? (Smith BL, Modern Path, 2010)

Risque et rapidité de progression corrélés au grade du CCISPage DL, Cancer, 1995

Mais...

Hyperplasie lobulaire atypique / carcinome lobulaire in situ

Prolifération de cellules épithéliales non cohésives (E-cadhérine -) développée dans les UTDL, +/- avec extension canalaire pagétoïde.

Prolifération de cellules non cohésives au sein des acinus des lobules

Multifocalité : 60 à 80% Bilatéralité : 25 à 30%


Ac anti-E-Cadhérine -

+ qu’un marqueur de risque ? (RRx8-9, bilatéralité, association CCI)=

Véritable précurseur (CLI et CCI) ? (histoire naturelle, évolution plutôt vers CLI)

Recommandations professionnelles INCA (octobre 2009) basées sur la classification LIN (lobular intra-epithelial neoplasia)


Hyperplasie lobulaire atypique

LIN1

carcinome lobulaire in situ

LIN2 LIN3 type 1 (classique)

Distension massive des acinus, confluents

Distension des acinus, restant distincts

Comblement sans distension des acinus

Dg sur biopsie : Ø exérèse du foyerDg sur pièce : Ø reprise si berges +

Dg sur biopsie : exérèse du foyer

Dg sur pièce : Ø reprise si berges +


LIN3 type 2 LIN3 type 3

Carcinome lobulaire in situ pléomorphe ou en bague à chaton

Carcinome lobulaire in situ avec comédonécrose

Dg sur biopsie : exérèse du foyer

Dg sur pièce : reprise si berges + / RxTRT à discuter

LESIONS IN SITU



PATHOLOGIE MAMMAIRE

Carcinomes micro-infiltrants

Critères AJCC/UICC : cellules carcinomateuses étendues au-delà de la membrane basale, mais sur ≤ 1 mm.

Si plusieurs foyers : classer la lésion en fonction du foyer le plus péjoratif(ne pas additionner les tailles des différents foyers infiltrants)

Contexte évocateur

Extension rétrograde du CCIS aux lobules

(mais micro-infiltration possible avec CCIS 1/2 et CLIS)CCIS grade 3

Stroma-réaction autour CCIS avec Lc++

Mais pas de consensus établi pour critères de microinfiltration dans les publications

Risque évolutif intermédiaire carcinome in situ / carcinome infiltrant

Ganglion sentinelle positif jusque dans 14% des cas avec critères AJCC/UICC

Carcinomes micro-infiltrants

LESIONS IN SITU



Multiples variants

Grade (SBR modifié Nottingham/Elston Ellis)Stade (pT)

Récepteurs des oestrogènes/de la progestéroneEmboles néoplasiques lymphatiques

Expression de l’oncoprotéine HER2Qualité des marges d’exérèse

Statut ganglionnaire (pN)

Facteurs pronostiques et prédictifs

Effets des traitements néoadjuvants (chimiothérapie)

PATHOLOGIE MAMMAIRE

Applications des classifications moléculaires ?

Multiples types histologiques





Carcinomes infiltrants les plus fréquents





Types histologiques

Carcinome canalaire infiltrant

70 à 75% des carcinomes du sein

OMS : « Carcinome infiltrant ne présentant pas de caractéristiques histopathologiques suffisantes pour être classé dans un type

spécifique »

Glandulaire Trabéculaire Solide

En général corrélé à

Majoration des atypies


Types histologiques

Carcinome lobulaire infiltrant

5 à 15% des carcinomes du sein

OMS « carcinome infiltrant formé de cellules non cohésives»

Ac anti-E-cadhérine

En général (85%) : E-cadhérine - parfois : E-cadhérine + (marquage cytoplasmique associé)


Variant pléomorphe : pronostic + réservé, ie grade + élevé)

Types histologiques

Association de caractéristiques lobulaires et canalaires

Carcinome mixte lobulaire et canalaire2 contingents distincts : lobulaire (E-Cadhérine-) canalaire (E-Cadhérine+)

Carcinome tubulo-lobulaire1 contingent d’aspect lobulaire et 1

contingent d’aspect tubuleux

E-Cadhérine+CCI : 10 à 49% = CI mixte CCI : <10 % = CLICCI : ≥50 % = CCI


Types histologiques

Carcinome inflammatoire

Forme localement avancée de carcinome infiltrant, caractérisée cliniquement par un érythème/œdème/induration/chaleur de la peau

Corrélation histopathologique : présence d’emboles tumoraux

dans le derme, sans inflammation significative

Non associé à un type histologique particulier (mais

en général, contexte de CCI de haut grade)

Mauvais pronostic : stade pT4d

« peau d’orange »







Carcinomes infiltrants de bas grade





Carcinome tubuleux infiltrant

OMS : « Carcinome infiltrant bien différencié (grade 1), formé de tubules à lumières nettement visibles, bordés d’un épithélium unistratifié »

Glandes anguleuses, étiréesExcroissances (snouts) apicales

Ø sécrétion luminaleStroma réaction

Critères diagnostiques

+/- triade de Rosen+ CLIS+ AEP

(<4% K sein)



Carcinome cribriforme infiltrant

Ac anti-p63

<1 à 3,5% K sein

Dg différentiel = CCIS Destruction de l’architecture du sein

Glandes + anguleuses Ø stroma réaction (+/-)

Ø assise myoépithéliale



Carcinome mucineux infiltrant 2% K sein

OMS : « Carcinome infiltrant formé d’amas de cellules carcinomateuses dispersés dans des plages de mucus extra-cellulaires »

Amas carcinomateux : solides, en plages, glandes, papillesPlages de mucus parcourues de septa fibreux

Un diagnostic de carcinome mucineux est dit « pur » si >90% du carcinome



Carcinome médullaire infiltrant <1% K sein

Critères diagnostiques indispensables :Circonscription histologique complèteCellules mal limitées = plages syncytiales Absence de glandesPléomorphisme nucléaire (grade 2-3)Infiltrat lymphoïde du stroma ++

Si absence d’un critère : CCI

Pronostic : CCI<K médullaire




Variants plus rares

Carcinome adénoïde kystique

Carcinome à cellules acineuses

Carcinome lymphoépithélial







Carcinomes rares





Types histologiques

Carcinome micropapillaire infiltrant <2% K sein

OMS : « Carcinome infiltrant formé d’amas de cellules carcinomateuses entourés d’espaces clairs ressemblant à des vaisseaux »

Absence d’axe fibrovasculaire (≠ papilles)

Inversion de polarité des cellules : IHC avec Ac anti-EMA

+ fréquemment associé à des métastases ganglionnaires (75% N+ au Dg)


Types histologiques

Carcinome métaplasique infiltrant

OMS : « groupe hétérogène de tumeurs associant un adénocarcinome à un carcinome épidermoïde et/ou à un contingent mésenchymateux

(cellules fusiforme, chondroïde, myoïde ou osseux) »Carcinome épidermoïde ou tumeur à cellules fusiformes pfs isolés

Carcinome épidermoïde Carcinome métaplasique avec différenciation osseuse

<1% K sein


Types histologiques

Carcinome neuroendocrine infiltrant

Soit tumeur neuroendocrine bien différenciée (tumeur carcinoïde)

Soit tumeur neuroendocrine de haut grade (petites ou grandes cellules)

Ac anti-synaptophysine

Tjs éliminer une métastase

Tjs éliminer un contigent NE d’un autre type de carcinome mammaire (CCI, mucineux)


Autres types histologiques rares

Carcinome sécrétoire

Carcinome à cellules géantes de type ostéoclastique

Carcinome riche en lipide/glycogène

Carcinome pléomorphe

Carcinome avec caractères choriocarcinomateux

Cystadénocarcinome mucineux

Carcinome oncocytaire

Carcinome sébacé

Carcinome à cellules acineuses

Carcinome papillaire infiltrant

Carcinome apocrine infiltrant






Statut ganglionnaire (pN)Effets des traitements néoadjuvants (chimiothérapie)




Taille tumorale

Base du pT de la classification TNM, 7ème édition UICC

pT1 : < 2 cm

pT1mic : < 0,1 cmpT1a : 0,1 à 0,5 cmpT1b : (>) 0,5 à 1 cmpT1c : (>) 1 à 2 cm

pT2 : (>) 2 à 5 cm

pT3 : > 5 cm

pT4 : tumeur étendue directement à la paroi thoracique et/ou à la peau (paroi thoracique=côtes, muscles intercostaux, muscle grand dentelé, mais pas le muscle pectoral)

pT4a : extension à la paroi thoracique

pT4c : pT4a+pT4bpT4b : œdème ou ulcération cutanés

pT4d : carcinome inflammatoire



Facteurs pronostiques et prédictifs Grade histopronostique

Grade reconnu par l’OMS : SBR modifié par Elston et Ellis

- Différenciation

Glandes et tubules > 75% de la tumeur 1

Glandes et tubules 10 à 75% de la tumeur 2

Glandes et tubules < 10% de la tumeur 3

- Anisocaryose

Noyaux petits réguliers et uniformes 1

Augmentation de taille et variation modérées 2

Variation marquée 3

- Mitoses (à adapter au Ø du champ x400 : ex=0,63 mm)

0 à 11/10 CFG 1

12 à 22 2

> 23 3

Grade I

D+A+M : 3 à 5

Grade II

D+A+M : 6-7

Grade III

D+A+M : 8-9

A APPLIQUER A TOUS LES TYPES HISTOLOGIQUES


Place de l’index de prolifération Ki67?

Emboles néoplasiques lymphatiques

Valeur pronostique +++ pour pT1N0À prendre en compte si localisation péritumorale + nombreux (ST Gallen)

Critères Dg = Dg différentiel embole néoplasique vs artefact de rétraction

La distribution des emboles est superposable à celle des lymphatiques : Péricanalaire, parenchyme interlobulaire

En association avec d’autres vaisseaux (sanguins++)

Ac anti-D2-40 (endothélium lymphatique)


Valeur de rares emboles néoplasiques péritumoraux ?Mohammed RA, Modern Path, 2011


Statut ganglionnaire

pN de la classification TNM

pN0 : absence de métastase ganglionnaire

pN0 (i- ou i+) : sans ou avec cellules tumorales isolées (<0,2mm)

pN1 : N+ dans 1 à 3 ggls axilaires, non détectés cliniquement

pN1mic : micrométastase (>0,2 mm mais <2mm)

pN2, pN3 et pN4 : voir UICC

Mentionner une rupture capsulaire tumorale, même si non requis par pN.

Augmentation du risque de récidive




pN0 (i- ou i+) : sans ou avec cellules tumorales isolées (<0,2mm)

CTI fréquemment découvertes par IHC de ggl sentinelle, rarement à HESInterprétation des amas multiples = discutée

Mesure du plus grand amasMesure distance entre amas

Qd amas distants = CTI

Localisation gglnaire d’un CLI

À considérer comme N+

Multiples amas proches

Stroma réaction

Ac anti-CK Ac anti-CK


Turner RR, J Clin Oncol, 2008



Métastases ganglionnaires : diagnostics différentiels

Fragments d’épithélium déplacés

Fragments d’épithélium tumoral ou non tumoral, déplacés

« mécaniquement » vers les ganglions après manipulation du

sein : biopsie+++

Modifications dégénératives de l’épithélium (noyaux laqués,

cytoplasme éosinophile homogénéisé) Hémosidérine, sidérophages

Dg différentiel vs N+ difficile : si doute N+

Localisation sinusale



Expression des récepteurs hormonaux Prédictif de la réponse aux anti-œstrogènes et anti-aromatases

Valeur seuil de positivité : 10% ?

RE+ RE- (recherche témoin +)

Seuil à 1% pour ASCO/CAP (Hammond MEH, J Clin Oncol, 2010)




Surexpression/amplification d’HER2

Prédictif de la réponse au TRT par Herceptin (Ac dirigié contre HER2)

Évaluation semi-quantitative par IHC de l’expression d’HER2

Score 2+Score 1+Score 0 Score 3+

Marquage faible et partiel <10% des cellules tumorales

Marquage faible et partiel >10% des cellules tumorales

Marquage modéré et complet >10% des cellules tumorales

Marquage fort et complet >30% des cellules tumorales

ISH

Amplification Her2 Ø amplification Her2

Ø Herceptine Herceptine

(≈15% des K)


Effets de la chimiothérapie/radiothérapie

Cellules volumineuses Cytoplasme éosinophile

Anisocaryose +++ Chromatine dense, laquée

Nucléoles variables

Fibrose mutilante (Ø UTDL) (traduit carcinome infiltrant préalable)

Inflammation Lc, macrophages

Granulomes résorptifs

Hémosidérine

Si K résiduel :



Évaluation d’une chimiothérapie néoadjuvante sur pièce

Effet thérapeutique selon ChevallierGrade 1 : disparition micro et macro de toute tumeur

Grade 2 : présence de CIS sans CI dans le sein et les ggls Grade 3 : présence de CI avec altérations stromales (fibrose)

Grade 4 : peu ou pas de modification de la tumeur

Effet thérapeutique selon Sataloff

Sur la tumeur primaire Sur les ganglions T-A : effet TRT total ou quasi-total

T-B : effet TRT jugé > 50%

T-C : effet TRT jugé < 50%

T-D : effet TRT absent

N-A : effet TRT total

N-B : effet TRT absent mais 0N

N-C : effet TRT présent mais N+

N-D : effet TRT absent et N+







Statut ganglionnaire (pN)Effets des traitements néoadjuvants (chimiothérapie)





Application des classifications moléculaires ?

Sous-types moléculaires (Sorlie, PNAS, 2001)

Luminal HER2+ Basal

Profil d’expression

génique

Caractères cliniques

Réponse TRTPronostic

Profil IHC

Expression +++ des RH et gènes

associés (luminal A>luminal B)

Expression +++ d’HER2 et faible des

RH

Expression +++ CK basales, faible des

RH et d’HER2

70% des K infiltrantsRH+

Grade luminal B>AHER2+ pfs pour B

15% des K infiltrantsRH-

Haut grade/N+

A : RE et/ou RP+, HER-, Ki67<14%

15% des K infiltrants« triple négatifs »Anomalies BRCA1

HormonoTRT +++ChimioTRT +/-

A>B

Trastuzumab +++Anthracyclines +

Pronostic +/--Trastuzumab -

Hormono TRT -

Pronostic +/--Sels platine +

B : RE et/ou RP+, HER+ ou HER- et Ki67

>14%

RE et RP-, HER+ RE et RP-, HER-CK5/6+ et/ou EGFR+



Application des classifications moléculaires ?

Limites de l’application du phénotypage IHC en pratique courante

Luminal B = seult 30% de HER2+

Phénotype basal = groupe hétérogène (seult 70-80% de triple négatifs) Pas de consensus pour la détermination IHC du phénotype basal

En l’absence de détermination du profil d’expression génique en pratique courante

Détermination optimale indispensables des critères histopronostiques « classiques »

=

Schnitt SJ, Modern Path, 2010; Badve S, Modern Path 2011

« La valeur ajoutée, en pratique courante clinique, des classifications moléculaires est actuellement limitée par leur étroite relation à l’expression des RH, d’HER2 et au grade histopronostique »


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