parâmetros fq no desenvolvimento de medicamentos - solubilidade
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FarmacotécnicaParâmetros FQ no desenvolvimento de
medicamentos
Prof. George Gualberto
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Desenvolvimento de medicamentos
� Necessário conhecimento de fatores� Características do fármaco
� Solubilidade
� pKa� Polimorfismo� Isomeria óptica� Granulometria
� Estabilidade� Escolha da forma farmacêutica
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Parâmetros FQ
� Solubilidade é uma das mais importantes propriedadesfísico-químicas
� Apresenta impacto sobre
� BIODISPONIBILID ADE
� EFICÁCIA TERAPÊUTICA
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Solubilidade� A solubilidade é um parâmetro importante em qualquer
forma farmacêutica:
� Formas líquidas: durante a produção
� Formas extemporâneas: no momento do uso
� Formas sólidas: após administração (impacto sobreBIODISPONIBILID ADE)
� Solubilidade interfere com velocidade de dissolução
quanto > solubilidade > velocidade de dissolução
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dm/dt = k . A . (CS ± Ct)
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Solubilidade
� Fatores a considerar no desenvolvimento:� Solubilidade ± fármaco e excipientes
� Concentração máxima na qual um soluto pode ser preparado em um determinado solvente sob condições
definidas de temperatura e pressão
� Concentração de uma solução (massa/volume):� % p/v� g/mL� Qg/mL
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Solubilidade
� Solubilidade de eletrólitos orgânicos (maioria dosfármacos) é condicionada por:
seu grau de ionização
seu tamanho molecular interação de grupos substituintes com o solvente
suas propriedades de cristal (variável de acordocom fornecedor)
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Solubilidade
� Fatores a considerar no desenvolvimento:
� Solubilidade ± fármaco e excipientes
� Crítico para estabilidade do sistema homogêneo� Instabilidade
� Variações de temperatura
� Concentração elevada - Saturação
� pH do sistema� Formas ionizadas x moleculares
� pKa
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Solubilidade
� Estrutura química e solubilidade
� Os diferentes substituintes interagem de modoparticular com a molécula de água:� substituintes hidrofílicos� substituintes hidrofóbicos
� Importante: posição do substituintes na molécula
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Solubilidade
3
X
X Solubilidade (mg/L)
6,38
Metila 1,05
Etoxila 0,93
idroxila 13,9
itro 15,98
Aceto 9,87
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Solubilidade
� Estrutura física dos fármacos
� Polimorfismo
� Sólidos cristalinos podem apresentar diferentes
arranjos estruturais� Possuem diferentes Hdiss e PF
� Amorfos
� Compostos que não apresentam organização
cristalina definida� Existem ainda cristais com diferentes níveis de
hidratação
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Solubilidade
� Características Físicas dos fármacos
� Ponto de fusão: indicativo da coesão molecular
ponto de fusão" solubilidade
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Exemplo de polimorfismo: espironolactona
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Solubilidade em gua de derivado de ulfo amida
Com o to Po to de Fu o (ºC) Solubilidade
Sulfadiazina 5 1g em 1 L (0,077g/L)Sulfamerazina 6 1g em 5 L (0, 0g/L)
Sulfapiridina 19 1g em ,5 L (0, 9g/L)
Sulfatiazol 174 1g em 1,7 L (0,59g/L)
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Solubilidade
� Métodos para aumento de solubilidade
�� CoCo-- olve teolve te� pH ± tampões
� tensoativos
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Solubilidade
� Co-solventes empregados em medicamentos
� Solventes ± diferentes viscosidades
� Água� Álcool
� Glicerina
� Propilenoglicol
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Solubilidade
� Solventes
� Água
� Constante dielétrica elevada ± redução dainteração intermolecular em cristais
� Característica anfiprótica
� Elevada capacidade de solvatação
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Solubilidade
� Solventes
� Água
� Amplamente utilizado
� Baixa toxicidade
� Purificação ± tecnologias e custo variável
� Rapidamente absorvido
� Dissolução de sais e compostos polares� Imiscível com compostos apolares
� Odor e gosto ± sem contribuição
� Fácil contaminação microbiana
� Hidrólise ± degradação de fármacos Prof. George Gualberto
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� Solventes� Água
� Necessidade de Purificação
� Ausência de sais e contaminantes
� Impacto força iônica ± precipitação
� Reduzir alteração de cor / odor
� Reações com excipientes
� Contaminação microbiana� Tecnologias para purificação
� Destilação
� Deionização
� Osmose reversa
Solubilidade
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Solubilidade
� Solventes
� Álcool etílico
� Solvente polar e apolar � Melhores características solubilização
� Miscível com água
� Conservante ± reduz crescimento bacteriano
� 60-95% v/v
C
C
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Solubilidade
� Solventes
� Álcool etílico
� Efeitos tóxicos relevantes� Contato mucosas - irritante
� Ingestão
� DL50 (rat, oral): 7,06 g/kg
� Consumo restrito-OTC� Caso - Biotônico Fontoura®
C3
C 2
O
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Solubilidade
� Solventes
� Álcool etílico
� Apresentações comerciais
� Hidratada ± 96,0%
� Anidra ± 99,0%
� Características Físico-químicas
� d = 0,78± 0,06 g/cm� Ponto de ebulição: 78,15°C
� Solubilidade: miscível com água, glicerina
� Interação com água ± contração do volume e
aumento de temperatura
CH
CH2
H
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Solubilidade
� Glicerina
� Miscível com água
� Elevada viscosidade� Co-solvente associado E-OH/H O
� Doador de viscosidade
� Ação conservante
� Ação edulcorante
C H
C H C H
OH
OH
O H
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Solubilidade
� Solventes
� Glicerina
� Efeitos colaterais� Laxante em doses elevadas
� Absorção e biotransformação
� Ingestão
� DL50 (rat, oral): 1 ,6 g/kg
C H
C H C H
OH
OH
O H
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Solubilidade
� Solventes
� Glicerina
� Incompatibilidade
� Exposição à agentes oxidantes
� Luz e Oxigênio - escurecimento
� Características Físico-químicas� d = 1, 9 0,06 g/cm
� Ponto de ebulição: 90,0°C
C
C C
O
O
O
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FQ - Glicerina
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Solubilidade
� Propilenoglicol
� Miscível com água
� Elevada viscosidade� Co-solvente associado E-OH/H O
� Melhores características que glicerina ± polar e apolar
� Doador de viscosidade
� Ação conservante > 15% p/p
� Ação edulcorante
CH
C H C H
OH
O H
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Solubilidade
� Solventes
� Propilenoglicol
� Baixa toxicidade ± 1/ da toxicidade do Et-OH
� Elevada consumo ± efeitos SNC e acidose
� Absorção e biotransformação
� Ingestão� DL50 (rat, oral): 0,0 g/kg
CH
C H C H
OH
O H
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Solubilidade
� Solventes
� Propilenoglicol
� Incompatibilidade
� Exposição à agentes oxidantes
� Luz e Oxigênio - escurecimento
� Características Físico-químicas� d = 1,0 8 0,06 g/cm
� Ponto de ebulição: 188,0°C
CH
C H C H
OH
O H
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Solubilidade
� Métodos para aumento de solubilidade
� Co-solvente�� pH pH ± ± tampõetampõe
� tensoativos
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Solubilidade
� Grande número de fármacos se apresentam sob aforma de ácidos ou bases orgânicas fracas
� pH determina o grau de ionização do fármaco
ABSORÇÃO
� Membranas celulares são permeáveis às formas nãoionizadas� O grau de ionização do fármaco depende do pH e do
pKa
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Solubilidade
� O que é o pKa?
É o valor de pH no qual 50% dofármaco encontra-se na forma
ionizada
Somente as formas nãoSomente as formas nãoionizadas são absorvidas!!!!!!!!ionizadas são absorvidas!!!!!!!!
Passagem
através dasmembranas
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Equação de Henderson-Hasselbach:
� Para ácidos
pH = pKa log [fármaco ionizado][fármaco não ionizado]
ou
pKa - pH = log [fármaco não ionizado]
[fármaco ionizado]
� Para ácidos
pH = pKa log [fármaco ionizado][fármaco não ionizado]
ou
pKa - pH = log [fármaco não ionizado]
[fármaco ionizado]
� Para bases
pH = pKa log [fármaco não ionizado][fármaco ionizado]
ou
pKa - pH = log [fármaco ionizado]
[fármaco não ionizado]
� Para bases
pH = pKa log [fármaco não ionizado][fármaco ionizado]
ou
pKa - pH = log [fármaco ionizado]
[fármaco não ionizado]
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Para base: Para ácido:
Não ionizada
- ,0
- 0,
- 0,1
0 = 50%
0,1
0,
,0
Mais ionizada
Mais ionizada
- ,0
- 0,- 0,1
0 = 50%0,10,
,0Não ionizada
Quanto > a diferença,
> a ionização do fármaco
Quanto > a diferença,
< a ionização do fármaco Prof. George Gualberto
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Solubilidade
� Fatores a considerar no desenvolvimento:
Fármacos ácidos:
Ka = [H O ][A-] pKa = -log Ka
[HA]
pH = pKa log [A-]
[HA]
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Si = S ± S0 = [A-]
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Solubilidade
� Fatores a considerar no desenvolvimento:
Fármacos básicos:
Ka = [B] pKa = -log Ka
[H ][BH ]
pH = pKa log [B]
[BH ]
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Si = S ± S0 = [BH ]
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Fármacos x solubilidade
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Ate ololAte olol
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Fármacos x solubilidade
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Fármacos x solubilidade
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Nevirapi aNevirapi a
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Solubilidade
� Tampões
São substância que, em solução permitemque a solução resista a quaisquer alterações de pH causadas pela adição de
ácidos ou bases fracas
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Solubilidade
� Tampões
� Fator crítico para soluções ± pH
� Importante seleção de sistemas
� Tampão Fosfato ± pH ,0 ± 7,0
� Tampão Acetato ± pH ,0 ± 5,0
� Tampão Citrato ± pH 4,0 ± 6,0� Tampão Borato ± pH 8,0 ± 10,0
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Solução tampão
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� Métodos para aumento de solubilidade
� Co-solvente� pH ± tampões
�� te oativote oativo
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Tensoativos
� Definição
São compostos capazes de interagir com
componentes hidrofílicos e lipofílicos reduzindo atensão superficial entre as duas fases
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Tensoativos
� Características FQ
� São compostos que possuem regiões hidrofílicas
e hidrofóbicas� Regiões hidrofóbicas
� Cadeias carbônicas longas ou aromáticassaturadas ou não
� Regiões hidrofílicas� Grupamentos com carga parcial ou total� Podem ser aniônicos / catiônicos ou não
iônicosProf. George Gualberto
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Tensoativos iônicos
a
� Dodecilsulfonato de sódio
Parte lipofílica Parte hidrofílica
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Tensoativos catiônicos
� Brometo de dodeciltrimetilamônio
Parte lipofílica Parte hidrofílica
n +
CH3
CH3
CH2 Br
Pr of. Geor ge Gualber to
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Tensoativos não iônicos
� Ésteres de ácido graxo de sorbitano polietoxilados
Parte hidrofílica
Parte lipofílica
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� Lecitina
Parte lipofílica
Parte hidrofílica
Tensoativos anfolíticos
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Tensoativos
� Estabilização de emulsões
� Micelas
Agregados normalmente esféricos e de dimensõescoloidais
� Forma característica para estabilização degrupos hidrofóbicos/hidrofílicos
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Tensoativos
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Fármacos x solubilidade
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Lova tati aLova tati a
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SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO
BIOFARMACÊUTICA
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SCB
O que é o SCB?
É uma estrutura cientificamentefundamentada para classificação de
fármacos baseada na solubilidade em
água e na permeabilidade intestinal
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Sistema de classificação biofarmacêutica(SCB)
Amidon et al , 1995 (Pharm. Res., v.1 , n. ,
p.41 -4 0, 1995):� Caso I: alta solubilidade e alta permeabilidade
� Caso II: baixa solubilidade e alta permeabilidade
� Caso III: alta solubilidade e baixa permeabilidade
� Caso IV: baixa solubilidade e baixa permeabilidade
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� Baseia-se no fato que o fármaco é absorvidoatravés da membrana intestinal a umavelocidade que é proporcional à concentração
na superfície da membrana� A dissolução do produto ³in vivo´ é a
característica crítica
Sistema de classificação biofarmacêutica(SCB)
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Fonte: Dissolution In Vitro and Ex Vivo: Implications for BE Standards.G. L. AMIDON
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Sistema de classificação biofarmacêutica(SCB)
Concentração similar no plasma =efeito farmacodinâmico similar
Dissolução similar ³in vivo´ =Concentração similar no plasma
Dissolução similar ³in vitro´ =Dissolução similar ³in vivo´
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