Resultados a largo plazo de tratamiento quirúrgico en EP

Dra. Claudia ErizaBecada Neurología U de los Andes

Introducción• Las lesiones quirúrgicas de diferentes estructuras cerebrales

ha sido utilizado como tto de la EP por varias décadas– Durante 1950 y 1960 la cx estereotaxica funcional con foco en

GPI (palidotomía) y NIV del talamo fueron los principales ttos ->con la introducción de Levo-dopa la cx declinaron

• Después del periodo de luna de miel, las fluctuaciones motoras y diskinesias inducidas por L-dopa fueron más difíciles de manejar

• 2 décadas después, la dramática reducción e diskinesias observada en palidotomía, la mejora de tc quirúrgicas , mejor comprensión de la fisiopatología y desarrollo de ECP, permitió el resurgimiento de cx en EP

• Actualmente palidotomía y ECP NST y GP->fluctuaciones motoras y diskinesias, según criterios basados en evidencia

Introducción • Talamotomía o estimulación talamica , parecen ser útiles solo

para suprimir temblor

• Estudios de seguimiento a largo y mediano plazo en pacientes con EP avanzado con estimulación bilateral de NST, han documentado un sustancial y significativo beneficio de la parte motora asociado a reducción del tto dopaminergico

• Resultados a largo plazo de estimulación NST mostraron que mientras algunos signos motores mejoraban, había un deterioro en signos axiales y cognición con el tiempo

• En este review se analizo resultado a largo plazo de cx uni o bilateral con seguimiento bien documentado de 5 años– Particular atención a síntomas motores que respondieron

inicialmente a cx, mientras que los síntomas no motores no fueron revisados sistemáticamente

EVOLUCIÓN A LARGO PLAZO DE EP EN PACIENTES TRATADOS CON ECP

No hay datos disponibles de estimulación unilateral de NST o GPI, por lo que solo se considero estimulación bilateral.•Estimulación Subtalamica•Estimulación Palidal •Estimulación núcleo VIM talamo

Estimulación Subtalámica • Efectos motores de estimulación sola– En condición OFF de medicación y en comparación con

puntajes preoperatorios, la estimulación del NST mejora significativamente el puntaje motor total del UPDRS-III, en todos los estudios evaluados a 5-10 años

Subpuntaje motor• Rigidez y temblor mostraron una estable mejoría durante todo el

tiempo, mejora en bradikinesia se mantuvo hasta 8-9 años, no 10.

• Marcha y freezing mejoraron hasta 9-10 a• Mejora en estabilidad fue inconsistente a los 5 años y no mejoro

en seguimientos largo • Lenguaje no mejoro en ningún estudio• Akinesia en marcha y lenguaje mostraron un deterioro mas

precoz que estabilidad postural ( dentro de los primeros 5 años) este últimos empeorando entre 8-9 años

• Solo 1 estudio ->deterioro estabilidad postural 1-5 a• Pese al empeoramiento global en análisis intermedio,

AVD(UPDRS-II) mejoraron

Estimulación Subtalámica Efectos de L-dopa solo

◦ En la evaluación ciega a 10 años Castrioto al al. Mostraron que L-dopa no mejora significativamente el puntaje total UPDRS-III, ni los síntomas cardinales o sinología axial

◦ La respuesta a L-DOPA fue perdida progresivamente a lo largo del tiempo en otros estudios, decremento desde una mejora UPDRS-III de 68% al basal de 60% a 1 año y a 45% a 9 años de seguimiento

Estimulación Subtalámica Efecto motor de estimulación y L-dopa:

◦ En la condición ON comparada con el estado preoperatorio, estimulación del NST no mejora puntaje UPDRS –III, excepto en 2 estudios con 5-8 años de seguimiento.

◦ El puntaje motor total empeora significativamente a 9-10 a de seguimiento

◦ Freezing en la marcha y síntomas axiales mejoraron por hasta 5 años en 2 estudios , empeorando en relación al basal de 9 a 10 a

◦ Síntomas axiales tienden a empeorar mas que otras características parkinsoneanas en el largo plazo

◦ Temblor no mejoró después de 5 años en ningún estudio, sin embargo hubo un sorprendente mejora en 2 estudios a 8 y 10 años despues de cx

Estimulación Subtalámica − En reportes de analisis intermedio, se

obtuvo un peor UPDRS-III total, bradikinesia, freezing, estabilidad postural y en general en axial a lo largo del tiempo

− Puntaje UPDRS –II incrementa gradualmente a lo largo del tiempo y a 9 y 10 años este fue peor que el basal

− En una evaluación ciega después de 10 años el UDRS-III total temblor de reposo y acción y bradikinesia y rigidez mejoraron,(no asi las características axiales), mejoraron solo cuando la estimulación fue combinada con Ldopa, pero no con L-dopa solo

Estimulación Subtalámica Complicaciones motoras del tratamiento

dopaminergico◦ Puntaje Total UPDRS-IV y subpuntaje de fluctuaciones

motora mejoraron, sin embargo mostraron una tendencia a progresivo empeoramiento

Medicación Antiparkinsoneana◦ Significativa reducción del equivalente de dosis diaria de

l-dopa fue observado en seguimiento a 10 años comparado con el basal

◦ Un leve incremento en algunos pero no todos los estudios , fue reportado a lo largo del tiempo, pero fue solo significativo en 2 estudios comparando la dosis diaria de L-dopa 5 años v/s 1 año y 6 meses

Estimulación Subtalámica Parámetros de estimulación

◦ Los parámetro de estimulación se mantiene sin cambio o solo cambios mínimos después de 1 año de seguimiento

◦ A lo largo del tiempo no fue generada variaciones significativas de voltaje ancho del pulso y frecuencia

◦ Ocasionalmente un incremento en el total de energía liberada fue necesaria entre 3 a 5 años y entre 5 y 8 años, para proporcionar adecuado control motor, sugiriendo que la adaptación de ECP por progresión de los síntomas puede estar muy limitada por los potenciales efectos adversaos , desencadenados por incremento de la corriente liberada

Estimulación Subtalámica Factores preoperatorios que influencian su resultado

◦ La respuesta pre operatoria a L.-dopa ha reportado ser el mejor factor para predecir el beneficio motor ECP de NST en varios estudios de seguimiento a corto y medio plazo

◦ Datos recientes indican que la severidad preoperatoria de la sinología axial podría ser mejor predictor de resultados a largo plazo.

◦ Un alto puntaje motor de la marcha en estado OFF ha sido inversamente correlacionado con beneficio a largo plazo

◦ Empeoramiento de marcha y estabilidad postural después de cx fue mas prevalente entre pacientes con altos puntaje en UDRS-III en ON y OFF y en aquellos con altas dosis diarias de L –dopa. previo a cx

◦ Edad menor de inicio de enfermedad se considera un factor predictivo positivo a largo plazo

Estimulación Subtalámica Efectos adversos

◦ Los efectos adversos más frecuentes a los 5 años seguimiento eran alucinaciones visuales y deterioro cognitivo, probablemente en gran parte relacionada con la progresión natural de la EP

◦ Podría ser posible que la cirugía bilateral tiene más efecto sobre el deterioro cognitivo que la cirugía unilateral

◦ Problemas neuropsiquiátricos->depresión, apatía, o ideación suicida fueron reportadas o en el primer año después de la cirugía , a pesar de que no parecen tener una alta prevalencia en el largo plazo, especialmente en comparación con población no quirúrgico algunos problemas de comportamiento publicados en

serie a largo plazo->transitorios

Estimulación Subtalámica Efectos adversos

◦ Etiología de EA->multifactorial reducción de L-dopa, factores de riesgo peri operatorios , estimulación de áreas cercanas no motoras

◦ La disartria , hipofonía , apraxia en apertura del parpado fueron los más frecuentes EA relacionados a la estimulación después de un seguimiento a medio y largo plazo

◦ EA relacionado con el dispositivo-> bateria se reemplazo por primera vez promedio 6-7 a

Estimulación Subtalámica En resumen, la ECP STN siempre genera un

significativo beneficio motor incluso después de 10 años, siendo superior al obtenida con solo la L-dopa

Síntomas axiales y bradicinesia mejoraron menos en el largoplazo, mientras que las complicaciones rigidez, temblor y complicaciones motoras siguen siendo bien controlado

Es importante tener en cuenta que la respuesta de la L-dopa se redujo significativamente con el tiempo después de la cirugía , especialmente para la marcha y la estabilidad postural .◦ Además del empeoramiento de los problemas

axiales , deterioro cognitivo son frecuentes en los últimos años .

Estimulación del PalidalSolo 2 estudios que reportan resultado a 5 años de

estimulación del GP, uno proveniente de 1 solo centro y otro estudio multicéntrico

Efectos motores de estimulación sola◦ En estado OFF , ECP, provee un significativo beneficio en el

total de ptje UPDRS, así como subpuntajes del temblor y rigidez, pero no en ítems como estabilidad postural, lenguaje, akinesia y marcha a 5-6 a

◦ En contraste a estudios multicentricos solo mejora en la rigidez fue reportada después de 5 a en 6 pacientes que previamente mostraron una excelente respuesta motora1-3 años de seguimiento (56% y 43% en UDRS III respectivamente)

Estimulación del Palidal Efectos de motor de L-dopa Sola

◦ Respuesta a L-dopa también disminuyo a los 5-6 años en comparación con el basal

Efecto Motor de estimulación y L-dopa◦ En la condición ON farmacológica no hubo

mejoría de ningún signo motores de la EP, en comparación con el basal, mientras que se observo un empeoramiento progresivo en total ptje total de UPDRS-III y subpuntaje de la marcha, el habla y acinesia.

◦ Puntaje UPDRS II también se deterioro con el tiempo

Estimulación del PalidalComplicaciones Motoras del tto dopaminergico

◦ Con respecto al basal la mejoría en la diskinesia ( 75% duración y 100% severidad ) y en fluctuaciones motoras fueron marcadas y sustanciales a largo plazo

◦ Diknesia mejoro por un 64% y tiempo en OFF fue significativamente reducido en 83%pacientes

Medicación antiparkinsoneana◦ La cantidad de dosis diaria no difirió del basal en ningún punto de su evolución

◦ Respuesta de L –dopa en estimulación en ON no se deterioro durante el periodo observacional

◦ La brecha entre la mejor respuesta posible L-dopa y la respuesta a estimulación palidal amplió progresivamente->pérdida progresiva de la eficacia de la estimulación( según interpretación de investigadores) en lugar de la progresión de la enfermedad subyacente

Estimulación del PalidalParámetros de estimulación

◦ No hubo cambio en los parámetros en el tiempo

Efectos adversos◦ Fueron observada en 50 % de los pacientes a los 5 a 6 años,

la mayoría de los cuales ya estaban presentes en 3 a 4 años◦ Más frecuentes : deterioro cognitivo , depresión, ansiedad , y

problemas del habla , seguido por el equilibrio y trastornos de la marcha

◦ Atribuido principalmente a progresión de enfermedad, pero no se puede descartar efecto secundario a cx

◦ En resumen, después de la evolución a los 5 años , los pacientes tratados con estimulación GPI tenía menos discinesia y menos fluctuaciones motoras aunque los signos axiales se deterioraron tiempo .

◦ Además, estos pacientes tenían una peor respuesta a L - dopa , así como más síntoma cognitivos y psiquiátrico.

Estimulación núcleo VIM Tálamo Temblor parkinsoniano contralateral fue significativamente

controlado por estimulación Vim, sin deterioro hasta 7 años

Con excepción de dos estudios en que se observó una mejora de la bradicinesia , no mejoró la rigidez, bradicinesia, y signologia axial

Hubo un empeoramiento en las puntuaciones totales de la UPDRS-III, y puntaje de la subdivisión rigidez y acinesia

El uso de medicamentos aumentaron significativamente en algunos estudios

Parámetros de estimulación se mantuvieron estables a lo largo del periodos de seguimiento

Aunque en un estudio no hubo complicaciones mayores,◦ distonía y, sobre todo, disartria y alteración del equilibrio no eran

infrecuentes en los pacientes tratados con estimulación de Vim, sobre todo después de cx bilateral

RESULTADOS A LARGO PLAZO DE PACIENTES TRATADOS CON CX LESIONAL

Palidotomía Debido a que la palidotomía bilateral se asoció con

alta incidencia de acontecimientos adversos graves (por ejemplo , el deterioro cognitivo ,disartria y disfagia), en los últimos años se han realizado lesiones unilaterales

Se evaluaron principalmente resultados de pacientes con palidotomía unilateral con la excepción de algunos pacientes

A los 5 años después de la palidotomía unilateral, UPDRS motor mejoro de un 19 % a un 27 %

Discapacidad global en la condición on se mantuvo estable , y AVD en el estado OFF mejoró

Reducción promedio del temblor fue 65 % después de 4 a 5 años y , si es controlada inicialmente por la cirugía , temblor contralateral se mejoro hasta 10 años.

Palidotomía En 4 a 5 años , la rigidez y la bradicinesia contralateral se

redujeron en 43 % y 18 % , respectivamente , aunque , en la mayoría de los pacientes , hubo un recurrencia gradual de la bradicinesia a los 10 años de seguimiento

Solo moderada progresión de la enfermedad a los 10 a

El deterioro cognitivo se informó después 10 años de evolución de la enfermedad , mientras que la dosis diaria de medicamento aumentó en todos los pacientes que fueron seguidos durante un máximo de 10 años◦ sin recurrencia o la inducción de diskinesia a contralateral a palidotomía

Severidad de las dikinesia contralateral a la palidotomía disminuyó 70-75 % ( Subscores UPDRS -IV) después de 5 años

Palidotomía •Un pequeño subgrupo de pacientes seguidos durante un máximo de 12 años

•presento tendencia hacia una mejora sostenida diskinesia , aunque otros signo parkinsoniano no mejoraron

•En conclusión, el efecto a largo plazo de la palidotomía unilateral en la diskinesia contralateral fue altamente reproducible y estable en el tº.

•El beneficio también se mantuvo en el temblor contralateral y rigidez en una gran proporción de los pacientes , aunque la bradikinesia contralateral sólo mejoró en el corto plazo .

•Síntomas axiales no se mejoraron y progresaron con el tiempo •junto con el deterioro cognitivo que se produjo en el seguimiento a largo plazo (10 años), el empeoramiento axial provoco un aumento de discapacidad

Talamotomía Antes de la estimulación Vim la talamotomía bilateral fue

sólo realizado en casos excepcionales , debido a que el riesgo de EA graves (principalmente el habla y alteraciones de la deglución) se estimó demasiado alta ◦ Sólo estaban disponible resultados de la talamotomía

unilateral

El seguimiento más largo fue reportado por Speelman en 1991◦ mejora permanente del temblor en el brazo contralateral

se observó en el 87 % de los pacientes

Después de 19 años de seguimiento , la discapacidad, la bradikinesia einestabilidad postural empeoró en 90 % de los pacientes , así como el habla y alteración de la marcha

Ausencia de temblor o leve temblor en las extremidades contralaterales se informó después de un seguimiento hasta de 5 a 8 años , y la rigidez contralateral mejoro en la mayoría de estos paciente

Talamotomía Un aumento en puntuación UPDRS motora se observó 5

años después de la cirugía principalmente por el resultado del incremento de la inestabilidad postural y trastorno de la marcha

En consecuencia ,dosis diaria de medicamento aumentó y la AVD empeoro

Por el contrario , la mejora de las AVD y reducción de dosis de L- dopa también se han reportado a 8,8 años.

Aunque no se ha estudiado de forma prospectiva , diskineia inducida por L –dopa no parecía ser un problema hasta 19 años de seguimiento

No se manifestó demencia después de 19 año de la cx, en un grupo de pacientes jóvenes con EP ( temblor) ( mini mental test)◦ Se sabe que el MiniM test no es el instrumento más adecuado,

la no presencia de demencia podría relacionarse al tipode EP ( predominio temblor), edad del paciente y corta duración e la enfermedad previo a cx

TalamotomíaEn resumen:

Vim talamotomía parece ser altamente eficaz en la lucha contra el temblor contralateral en el largo plazo

Aunque la rigidez contralateral y diskinesia podrían ser mejoradas, bradikinesia y síntomas axiales no mejoraron , y AVD aparentemente empeoran con el tiempo .

Discusión y futuras directrices Resultados a largo plazo- >5 años de ECP y cx ablativa

(NST, GPi, Vim)◦ Cx bilateral (estimulación NST)-> en literatura que

intervenciones unilaterales◦ A pesar de que los datos procedentes de estudios a largo

plazo son difíciles de comparar, pareciera que estos varían en función de los signos clínico específicos de EP

◦ Estimulación de STN y GPI pueden inducir mejora duradera, efectiva y estable, en el temblor , rigidez , y de las complicaciones motoras (por ejemplo , fluctuaciones y discinesias )

◦ Sin embargo , el fenotipo clínico a largo plazo de la cirugíaparece estar dominado principalmente por bradikinesia,disartria , inestabilidad postural

Discusión y futuras directrices • Deterioro cognitivo , alucinaciones y demencia cada

vez más evidente en los estudios con más tiempo seguimiento.

• Esta resistencia de estimulación y a L-DOPA se han considerado en relación principalmente con la progresión de la enfermedad

• Resultados pueden estar sesgados ( deserción de pacientes con peor evolución)

• A los 5 años de seguimiento Kracka et al.->7 de los 49 pacientes se perdieron durante el seguimiento, los resultados fueron los mismos que en otros estudios con seguimiento similar

Estimulación NST y GPi a largo plazo

Aunque la estimulación NST y GPi se introdujeron casi al mismo tiempo , hay más resultados disponibles a a largo plazo para NST que Gpi, por:

1 . Según el equipo pionero en Grenoble y el primer ensayo clínico multicéntrico estimulación NST induce mejoría más confiable en la bradiKinesia y mayor reducción de la L-dopa que estimulación de GPi◦ La reducción de la medicación dopaminérgica

indirectamente permitido por la estimulación STN indica una mayor efecto antiparkisonian de estimulación bilateral NST frente a la cx de cualquier otro punto-> parámetro económico importante

◦ Varios pacientes que ya no se benefician de estimulación palidal después de 3 a 5 años , fueron tratados con éxito con estimulación NST

Estimulación NST y GPi a largo plazo

2.- Comparado con la estimulación de GPi una mayor tasa de complicaciones conductuales a corto plazo ha sido observado después de la estimulación del NST

◦ Impulsividad y la manía ->difusión de corriente a la parte límbica

◦ Apatía podría estar relacionado con la reducción de la medicación dopaminérgica

◦ Ideación suicida e intentos son probabilidades de ser multifactorial , pero el efecto directo de estimulación necesita ser considerada

3.- El deterioro cognitivo hacia la demencia después de la cirugía que se observa en los estudios a largo plazo se ha atribuido principalmente a la progresión de la Enfermedad

- La estimulación bilateral y la cirugía ablativa unilateral para la EP en los jóvenes y los pacientes no dementes parece ser seguro

La ECP en la práctica diaria La gran mayoría de los pacientes con ECP en la practica clínica

tienen estimulador bilateral

Desde una perspectiva motora la SCP del núcleo subtalámico a largo plazo ◦ Poco o nada de temblor y rigidez en OFF

◦ Fluctuaciones motoras y diskinesias mejoran y aunque hay un empeoramiento progresivo en signos bradikinesia y axiales , cuando se compara con los primeros años después de la cirugía , estas características se mantienen mejor, en comparación con el valor basal

◦ El estado clínico de estos pacientes serán finalmente dominados por disartria , disfagia, FOG , festinación ,alteración de la postural, desequilibrio y caídas.

◦ Mediante la adición de dopamina , bradiKinesia , el habla , la postura y la marcha podría mejorar , aunque la magnitud de la respuesta motora disminuye gradualmente a lo largo de los años años.

La ECP en la práctica diaria

◦ Además , un aumento excesivo en el tratamiento dopaminérgico puede estar asociada con un empeoramiento de expresión , inestabilidad , caídas, y posibles complicaciones psiquiátricas

◦ Como para cualquier otro paciente con complicaciones motoras , el tratamiento con L-dopa altamente fraccionada en combinación con pequeñas dosis de agonistas de DA , si se tolera , debe ser la principal estrategia terapéutica a adoptar.

◦ La amantadina puede ser útil para problemas de la marcha y discinesia

◦ Revisiones sistemáticas acerca de la frecuencia de la insuficiencia de ECP en NST no están disponibles , pero los datos indican que , más de un fracaso terapéutico , se relaciona principalmente con la progresión de la enfermedad

La ECP en la práctica diaria

Dado el gran número de pacientes tratado, la información más fiable acerca de la frecuencia de este problema y la eficacia de las terapias alternativas deben estar disponibles en el próximos años

Además del deterioro cognitivo y la demencia , muchos otros aspectos no motores pueden ocurrir varios años después del tratamiento quirúrgico.◦ Características típicas se encuentra en pacientes con enfermedad de

Parkinson avanzada, como trastorno del sueño (por ejemplo , trastorno del comportamiento REM del sueño y somnolencia diurna)

◦ Alteraciones autonómicas (es decir , incontinencia de esfínteres de la vejiga , la hipotensión ortostática , estreñimiento , y así sucesivamente)

◦ Apatía , y la depresión , que están más relacionada con la propia enfermedad

Conclusión El tto quirúrgicamente, de los pacientes con EP es bueno

en control a largo plazo de la enfermedad y complicaciones motoras de L-dopa

Técnicas quirúrgicas disponibles actualmente (por ejemplo, lesiones y ECP ) no curan la EP y no puede detener la progresión del proceso neurodegenerativo subyacente.

Es un nuevo fenotipo de pacientes que a diferencia de los pacientes tratados con tratamiento dopaminérgica no sufren de temblores, rigidez, distonía dolorosa, diskinesia periodo ON o fluctuaciones motoras

Por sobre todo manifiestan características axiales, demencia, y otros problemas no motores.◦ Nueva terapias centradas en el tratamiento de estos

características no dopaminérgicas son claramente necesarios