oxidative halogenierungen mit umweltschonenden oxidationsmitteln: sauerstoff und wasserstoffperoxid

Nachhaltige ChemieDOI: 10.1002/ange.200901223

Oxidative Halogenierungen mit umweltschonendenOxidationsmitteln: Sauerstoff und WasserstoffperoxidAjda Podgorsek, Marko Zupan und Jernej Iskra*

AngewandteChemie

Stichw�rter:Biomimetische Synthesen ·Halogenierungen ·Halogenverbindungen ·Nachhaltige Chemie ·Oxidationen

J. Iskra et al.Aufs�tze

8576 www.angewandte.de � 2009 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim Angew. Chem. 2009, 121, 8576 – 8603

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1. Einleitung

Der Forschung dient die Natur seit jeher als Inspira-tionsquelle, etwa in der Entwicklung intelligenter Systeme bishin zur Erfindung neuer Bauelemente. Auch die organischeChemie stellt hier kein Ausnahme dar, obgleich wir nochl�ngst nicht soweit sind, komplexe und chirale Molek�le mitder gleichen Effizienz wie die Natur herstellen zu k�nnen. EinBeispiel sind Halogenierungen: Halogenierte organischeVerbindungen spielen eine sehr wichtige Rolle in der Chemie,ob als Ausgangsverbindungen oder Zwischenstufen in derSynthese, als gezielt entworfene Vorstufen in der Material-chemie, als Industriechemikalien oder als biologisch aktiveVerbindungen.[1–3] In der Natur finden wir zumeist elektro-phile Halogenierungen, die �ber die oxidative Halogenierungeiner durch katalytische Oxidation aus einem Halogenid ge-bildeten Halogenierungsspezies verlaufen. (Ausgenommensind Fluorierungen, wegen der �ußerst schwierigen Oxidationdes Fluorids.) Im Labor werden Halogenierungen dagegenmit gef�hrlichen, giftigen und �tzenden molekularen Halo-genen ausgef�hrt, oftmals noch in halogenierten L�sungs-mitteln. Ein steigendes Umweltbewusstsein, zusammen miteinem immer besseren Verst�ndnis der oxidativen Haloge-nierung in biologischen Systemen hat zu enormen For-schungsbem�hungen auf dem Gebiet der oxidativen Halo-genierungen gef�hrt.

Mit Blick auf eine nachhaltigeChemie[4,5] sind Wasserstoffperoxidund Sauerstoff die besten Oxidations-mittel, da sie als einziges Nebenpro-

dukt einer Oxidation Wasser produzieren (Schema 1). DieseReaktion findet industriell breite Anwendung bei der Her-stellung von Vinylchlorid, wobei das als Abfall bei der Iso-cyanat-Produktion anfallende HCl durch �berleitung �bereinen CuII-Katalysator mit Sauerstoff und Ethylen in derGasphase bei einer Temperatur von �ber 200 8C regeneriertwird.[6] In der Literatur werden zahlreiche oxidative Haloge-nierungsmethoden beschrieben, bei denen vorhandenes HXdurch verschiedenste Oxidationsmittel wie Metalle, Persul-fate oder hypervalente Iodverbindungen regeneriert wird.Eine k�rzlich erschienene �bersicht vergleicht unterschied-liche Methoden der Alken-Dibromierung – mit modifizierten(N-Bromsuccinimid) und tr�gergest�tzten Reagentien (vorallem Pyridiniumperbromiden) und durch oxidative Haloge-nierung – mit der Dibromierung mit Br2 in CHCl3 unter Ge-sundheits-, Umwelt- und Sicherheitsaspekten (Abbil-dung 1).[7] Was nur die Menge des erzeugten Abfalls betrifft,bleibt die Dibromierung mit Brom unerreicht, allerdings sinddie oxidativen Halogenierungen mit H2O2 oder Luft durchauskonkurrenzf�hig. Um ein vollst�ndigeres Bild zu erhalten,m�ssen weitere Faktoren in Betracht gezogen werden, z. B.die Herkunft der Ausgangsstoffe, die Art der Abf�lle, Si-cherheitsaspekte usw. Grunds�tzlich besteht die M�glichkeit,durch oxidative Halogenierungen nur ein Halogenatom in dasMolek�l einzuf�hren und das entstehende HBr durch Oxi-dation zu regenerieren (Schema 1).

Eine organische Chemie ohne Organohalogenverbindungen und diezur Synthese ben�tigten molekularen Halogene ist schwer vorstellbar.Die Reaktivit�ten der Halogene unterscheiden sich betr�chtlich, undw�hrend Iod im Allgemeinen einer Aktivierung bedarf, sind die an-deren Halogene �ußerst reaktive und mithin auch gef�hrliche Che-mikalien. Um den direkten Umgang mit Halogenen zu vermeiden,wurden diverse modifizierte Reagentien entwickelt (N-Brom- und N-Chlorsuccinimid, Selectfluor…), zu deren Herstellung aber wiederumHalogene verwendet werden und deren Anwendung stets mit einerschlechten Atom�konomie verbunden ist. Eine bessere Strategie, dieauf der Grundlage biomimetischer Forschungen an nat�rlichen oxi-dativen Halogenierungen entworfen wurde, besteht darin, das Halo-genierungsreagens in situ unter sauren Bedingungen aus Halogenid-salzen zu erzeugen. Das Ergebnis einer solchen Reaktion ist eineHalogenierung mit 100% Halogenatom�konomie. Als Oxidations-mittel f�r die Oxidation des Halogenids bieten sich Wasserstoffperoxidund Sauerstoff an.

Aus dem Inhalt

1. Einleitung 8577

2. Metallkatalysierte oxidativeHalogenierungen mitWasserstoffperoxid 8578

3. Nichtkatalysierte oxidativeHalogenierungen mitWasserstoffperoxid 8584

4. Aerobe oxidativeHalogenierungen 8594

5. Zusammenfassung und Ausblick 8599

Schema 1. Oxidative Halogenierungen mit H2O2 oder O2.

[*] Dr. A. Podgorsek, Prof. M. Zupan, Dr. J. IskraLaboratory of Organic and Bioorganic Chemistry, Department ofPhysical and Organic Chemistry, „Jozef Stefan“ Institute, Jamova 39,1000 Ljubljana (Slowenien)Fax: (+ 386)1-4773-822http://www.ijs.si/ijsw/Physical_and_Organic_Chemistry_K3/IskraE-Mail: [email protected]

Oxidative HalogenierungenAngewandte

Chemie

8577Angew. Chem. 2009, 121, 8576 – 8603 � 2009 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim

Dieser Aufsatz fasst den aktuellen Stand auf dem Gebietder oxidativen Halogenierungen mit Wasserstoffperoxid undSauerstoff mit einem Schwerpunkt auf der Entwicklung neuerKatalysatoren und nicht-katalytischer Reaktionssysteme zu-sammen.

2. Metallkatalysierte oxidative Halogenierungen mitWasserstoffperoxid

2.1. Biologische Halogenierungen und biomimetische Ans�tze

Die Zahl der bekannten nat�rlichen Organohalogenver-bindungen ist im Verlauf der letzten Jahrzehnte enorm an-gestiegen. Vor 50 Jahren waren weniger als 30 Verbindungenbekannt, heute sind es mehr als 4500 (etwa 120 Iod-, 2100Brom-, 2300 Chlor- und 30 Fluorverbindungen).[13–15] Auchunser Verst�ndnis der biologischen Halogenierungen hat sichfortentwickelt, und mehrere Haloperoxidasen mit verschie-denen Cofaktoren (H�m-haltigen, Vanadium-haltigen, me-tallfreien usw.) sind entdeckt worden.[14, 15] Die erste haloge-nierende Spezies, die in einem biologischen System entdecktwurde, ist das H�m-abh�ngige Enzym Chloroperoxidase(isoliert aus dem Pilz Caldariomyces fumago), das Wasser-stoffperoxid und Chlorid-Ionen zur „elektrophilen“ Chlorie-rung heranzieht.[16, 17] Bis heute ist Chloroperoxidase ausCaldariomyces fumago das am besten untersuchte Haloge-

nierungsenzym. Die Verwendung von Enzymen stellt m�gli-cherweise immer noch den effizientesten und umweltscho-nendsten Ansatz f�r Halogenierungen dar, eine großtechni-sche Anwendung ist wegen der geringen Stabilit�t der Halo-peroxidasen (Zerst�rung durch H2O2 oder organisches L�-sungsmittel) jedoch nie verwirklicht worden.[18] Generellm�ssen solche enzymatischen Reaktionen in verd�nntenL�sungsmittelgemischen aus w�ssrigem Puffer und organi-schem L�sungsmittel durchgef�hrt werden, was sie �kono-misch unattraktiv macht. Es gab zahlreiche Versuche, dasProblem der geringen Enzymstabilit�t zu umgehen, z. B.durch kontinuierliche Zugabe des H2O2 in niedrigen Kon-zentrationen[19] oder durch In-situ-Bildung von H2O2.

[20] DieVerwendung von tert-Butylhydroperoxid (TBHP) anstellevon H2O2 hat sich in einigen F�llen bew�hrt.[21] In anderenF�llen wurden Polymere[22] und Antioxidantien[23] zugesetztoder L�sungsmittelgemische mit ionischen Fl�ssigkeiten[24,25]

sowie tern�re Systeme[26] verwendet. Die Immobilisierungvon Haloperoxidasen auf Festphasentr�gern erh�ht die Sta-bilit�t des Enzyms und erm�glicht eine einfache R�ckge-winnung.[27] Ein vielversprechender Ansatz ist die biologischeHalogenierung mit FADH2-abh�ngigen Halogenasen, dieSauerstoff als Oxidationsmittel verwenden. In nat�rlichenSystemen ist dies der am weitesten verbreitete Halogenie-rungsweg (außer bei Fluorierungen, wegen des hohenOxidationspotentials von F�).[15, 28–31]

Besonders interessant ist die Frage nach der eigentlichenkatalytischen Spezies im aktiven Zentrum der Haloperoxi-dasen, denn trotz umfangreicher mechanistischer Studiensind diese aktiven halogenierenden Zwischenstufe nochimmer unbekannt. Eine Reihe von Hypothesen wurde er-stellt, z.B. die Bildung molekularer Halogene, hypohaloge-niger S�uren oder von Strukturen, bei denen das Halogen�ber Sauerstoff an ein Metallzentrum gebunden ist (Metall-OX). Allerdings wiesen Rothenberg und Clark auf dieSchwierigkeit hin, die tats�chlichen Reaktionsbedingungendes enzymatischen Vorgangs zu erfassen.[32] Zudem reagierenMetallzentren wie Eisen-, Vanadium- und Molybd�nzentrenmit Wasserstoffperoxid auf verschiedensten Reaktionswegen,je nach Konzentration, pH-Wert, Art der Liganden usw.

Trotz allem hat die Erforschung der biologischen Halo-genierungen ganz generell das Interesse an oxidativen Halo-genierungen bef�rdert und die Entwicklung zahlreicher, auchnachhaltiger Synthesemethoden mit unterschiedlichen Kata-lysatoren, Oxidationsmitteln und Reaktionsmedien nach sichgezogen.

Ajda Podgorsek studierte Chemie an derUniversit�t von Ljubljana und promoviertedort 2009 in organischer Chemie unter derAnleitung von Dr. Jernej Iskra. Ihr Haupt-forschungsinteresse gilt der Halogenierungvon organischen Molek�len mit besonderemAugenmerk auf nachhaltigen Synthesever-fahren. Sie ist derzeit Postdoktorandin beiProf. A. A. H. P�dua und Dr. M. F. Costa-Gomes an der Universit�t Blaise Pascal inClermont-Ferrand.

Marko Zupan, geboren 1947 in Ljubljana,promovierte 1974 an der Universit�t vonLjubljana und ist dort Professor f�r organi-sche Chemie an der Fakult�t f�r Chemieund Chemische Technologie. Er ist einer derWegbereiter der modernen Organohalogen-chemie, die nach wie vor zu seinen Haupt-forschungsgebieten z�hlt. Außerdem befasster sich mit polymergebundenen Reagentienund Katalysatoren, Photochemie und„gr�ner“ organischer Chemie.

Abbildung 1. Vergleich des Umweltfaktors E (kg Abfall pro kg Produkt)f�r die Dibromierung von Alkenen, berechnet mit EATOS. Die Metho-de mit dem niedrigsten E-Faktor ist jeweils in Klammern angegeben.[7–

12] (Eine Liste von Abk�rzungen findet sich am Ende des Aufsatzes.)




2.2. Vanadium- und Molybd�nkomplexe als funktionelleMimetika der Vanadiumbromperoxidase

Neben den H�m-abh�ngigen Haloperoxidasen bildenVanadium-abh�ngige Haloperoxidasen eine weitere wichtigeGruppe halogenierender Enzyme. Ihre Reaktionsmechanis-men in enzymatischen und biomimetischen Reaktionen sindausf�hrlich untersucht worden. Interessanterweise beh�ltVanadium w�hrend der Reaktion seinen Oxidationszustandbei, wird allerdings durch die Einwirkung von H2O2 in ver-schiedene Peroxo-Komplexe umgewandelt. Die Struktur derhalogenierenden Spezies ist nach wie vor unbekannt, etlicheBefunde deuten aber darauf hin, dass HOBr oder sogar V-OBr-Verbindungen beteiligt sind.[33–37] Zahlreiche biomime-tische Studien dienten vor allem der Aufkl�rung der biolo-gischen Reaktionsmechanismen, f�hrten aber auch zur Ent-wicklung von Vanadium-Katalysatoren f�r die oxidative Ha-logenierung mit H2O2. Die verbreitetsten Katalysatoren sindNH4VO3 und V2O5.

Ammoniumvanadat(V) erwies sich als ein wirksamerKatalysator in der oxidativen Halogenierung, wenn die Re-aktion mit 30% w�ssrigem H2O2 und Kaliumhalogenid ineinem MeCN/H2O-L�sungsmittelgemisch und einem kon-stant gehaltenen pH-Wert von 5 (durch Zugabe von ver-d�nnter Perchlors�ure) ausgef�hrt wurde (Tabelle 1).[38] Diemeisten in der Literatur beschriebenen Beispiele betreffendie Bromierung elektronenreicher Arene unter Bildungmittlerer Ausbeuten der Bromverbindungen. Bislang wurdenur ein Beispiel einer Chlorierungsreaktion beschrieben. DieReaktion zeigt eine bemerkenswerte ortho-Selektivit�t.Weder mit VO(SO4) noch V2O5 gelang unter ansonsten glei-chen Bedingungen eine Halogenierung dieser Substrate. Beider Bromierung von 1,3,5-Trimethoxybenzol in Wasserwurden nur 10 % des monobromierten Produkts erhalten,w�hrend die gleiche Reaktion in MeCN/H2O eine Ausbeutevon 90% ergab.[38] Außer der Verwendung von sauren L�-sungsmitteln oder eines Puffers ist der Einsatz einer S�ureeine weitere M�glichkeit, um die Reaktion unter sauren Be-dingungen durchzuf�hren. In einem Fall wurde z. B. HBrverwendet, wobei allerdings als Bromquelle ein Bromidsalzzugesetzt wurde. In Wasser als L�sungsmittel (0.24 Gew.-%H2O2) wurde Anisol (1 d) in gleiche Anteile Monobromanisol(3d) und Dibromanisol (4d) umgesetzt, w�hrend in einemZweiphasensystem aus CHCl3/H2O bevorzugt 3 d erhaltenwurde (Tabelle 1).[39]

Im Fall von Vanadium(V)-oxid ist f�r eine vollst�ndigeHalogenierung keine weitere S�urezugabe erforderlich, wennman den Katalysator in gr�ßeren Mengen einsetzt (50 Mol-%), da V2O5 selbst f�r ein saures Medium sorgt (pH 2.1).[40,41]

�hnliche Ergebnisse wurden bei der Bromierung von Flavon-und Auron-Derivaten erhalten. Die Bromierung von Keto-nen in Gegenwart von V2O5 f�hrt zur Enolisierung �ber dieChelatbildung durch eine 1,3-Dicarbonylverbindung.[42, 43] DieMethode hat sich zwar in der Praxis bew�hrt, erf�llt aberwegen der großen V2O5-Mengen und des n�tigen �ber-schusses an H2O2 nicht die Bedingungen einer nachhaltigenReaktion. Falls eine verd�nnte Minerals�ure (1m w�ssrigeL�sung) als Reaktionsmedium verwendet wird, reichen be-reits katalytische Mengen an V2O5 aus (1.5–3%).[44] Dem-entsprechend fand eine w�ssrige L�sung von KBr und H2O2

(4–8%) in Gegenwart einer Minerals�ure und katalytischerMengen V2O5 Anwendung bei der oxidativen Bromierungvon Arenen (Tabelle 1).[44] Die Durchf�hrung der Reaktion ineiner schw�cheren S�ure, z. B. AcOH, ist weniger effektiv.Wichtige Vorteile der Methode sind die einfache und unge-f�hrliche Handhabung der Reagentien und die Verwendungdes relativ sicheren 35-proz. H2O2. Nachteilig sind die h�he-ren Kosten und geringeren Ausbeuten im Vergleich zur Ver-wendung von Brom sowie die unerw�nschte Zersetzung desPeroxids.

Vanadium-Katalysatoren wurden auch bei der oxidativenBromierung von Alkenen und Alkinen eingesetzt. Sehr un-terschiedliche Ergebnisse wurden erhalten, wenn die Reak-tion in w�ssrigem oder zweiphasigem Medium durchgef�hrtwurde. Aus a-Methylstyrol (5) wurde in Wasser selektiv undquantitativ Bromhydrin (7) erhalten, w�hrend die Reaktionin H2O/CHCl3 zum Dibromid 6 und Bromhydrin 7 im Ver-h�ltnis 31:69 f�hrte (Schema 2).[39] Noch deutlicher wird derUnterschied bei der Bromierung des Alkins 8 : W�hrend in

Jernej Iskra promovierte 1998 in organischerChemie an der Universit�t von Ljubljana beiProf. M. Zupan und arbeitete anschließendam Laboratorium f�r Organische und Bioor-ganische Chemie am Jozef-Stefan-Institute(JSI). Von 2000 bis 2002 verbrachte er einPostdoktorat (Marie-Curie-Stipendium) beiDr. J. P. B�gu� an der Universit�t Paris XI.Danach kehrte er an das JSI zur�ck, wo erheute �ber Halogenierungen und oxidativeReaktionen mit Schwerpunkt auf derChemie organischer Peroxide forscht.

Tabelle 1: Vanadium(V)-katalysierte oxidative Halogenierung von Arenen.

R1 R2 KX Kat.[Mol-%]

S�ure Solvens[a] Ausbeuten[%]

NH4VO3 2 3 41a OMe OMe 2KCl 10 HClO4

[b] A 451a OMe OMe 2KBr 5 HClO4

[b] A 651b OH OH 2KBr 10 HClO4

[b] A 371c secBu H 2KBr 10 HClO4

[b] A 151d OMe H 3KBr 10 2HBr B 941d OMe H 3KBr 10 2HBr H2O 48 48

V2O5

1d OMe H 1KBr 1 1HBr H2O 681d OMe H 1KBr 2.5 8.4AcOH H2O 301d OMe H 1KBr 1.5 0.5H2SO4 H2O 79 61e OH H 1KBr 3 0.5H2SO4 H2O 62 281 f Me H 1KBr 2 0.5H2SO4 H2O 58 21g Et H 1KBr 2 0.5H2SO4 H2O 21 2

[a] A = MeCN/H2O (2:1), B = CHCl3/H2O (1:1). [b] pH 5.


Chemie

8579Angew. Chem. 2009, 121, 8576 – 8603 � 2009 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim www.angewandte.de


Wasser das a,a-Dibromketon 10 als Hauptprodukt erhaltenwird, entstehen im Zweiphasensystem fast ausschließlich dieDibromide 9 a und 9b. �hnliche Ergebnisse wurden beiVerwendung von st�chiometrischen Mengen an NH4VO3 er-halten. Die Studie zeigte auch, dass sich die R�hrgeschwin-digkeit und Konzentration der Reagentien auf die Produkt-verteilung auswirken, was darauf hinweist, dass der Verlaufder Bromierung durch einen Phasentransfer bestimmt wirdund die Bildung der jeweiligen Produkte durch unterschied-liche Halogenierungsspezies erfolgt.[33,45] Eine �hnlicheStudie wurde in hydrophilen (einphasig) und hydrophoben(zweiphasig) ionischen Fl�ssigkeiten (IFs) durchgef�hrt,wobei die Selektivit�t im Zweiphasensystem IF/H2O umge-kehrt wurde, sodass, wegen der h�heren Polarit�t der IF, dasBromhydrin als Hauptprodukt entstand.[46] Obwohl die Bro-mierung in IF schnell und effizient verl�uft, erweist sich dieerforderliche Konzentration (0.02 molL�1) als un�kono-misch.

Verglichen mit der oxidativen Halogenierung unges�ttig-ter Verbindungen ist die Bromierung eines sp3-hybridisiertenC-Atoms eine weitaus gr�ßere Herausforderung. Der okta-edrische Vanadium(IV)-Komplex [V(hidpa)2]

2� (Amavidin),der in bestimmten Arten der Aminta-Pilze vorkommt, kannsowohl als Peroxidase als auch als Katalase wirken. Reis et al.beobachteten, dass Salze von synthetischen Amavidin-Deri-vaten wie Ca[V(hidpa)2] und Ca[V(hida)2] die Bromierungvon Cyclohexan und Benzol in einem sauren CH3CN/H2O-Medium in Gegenwart von H2O2, KBr und einem �berschussHNO3 bei Raumtemperatur unter Bildung der entsprechen-den Bromierungsprodukte mit Umsatzzahlen (TON) bis 17katalysieren.[47]

In Studien zu funktionellen Mimetika der Vanadium-Peroxidase synthetisierten Butler et al. Vanadium(V)-Kom-plexe mit Schiff-Basen als Katalysatoren f�r die oxidativeBromierung. UV/Vis-, 51V-NMR- und kinetische Datenwiesen darauf hin, dass LVO(OH) als aktiver Katalysatorfungiert. Nach Bindung des Peroxids setzt LVO(OH) H3O

+

frei, das dann Bromid oxidiert, bevor es ein weiteres �qui-valent Peroxid unter Bildung von LVO(O2)

� bindet.[48] Ineiner weiteren Studie dienten Schiff-Base-Vanadium(V)-Komplexe 11 als Katalysatoren f�r die oxidative Bromierung

von substituiertem 4-Penten-1-ol (12) zu den b-bromiertencyclischen Ethern 13 a und 13b in Gegenwart von Pyridi-niumhydrobromid und tBuOOH (Schema 3).[49]

Die Verwendung von tr�gergebundenen Schiff-Basen er-m�glicht eine einfache R�ckgewinnung des Katalysators.Zwei Varianten dieses Prinzips wurden beschrieben. Imersten Fall wird der Katalysator kovalent an einen polymerenTr�ger gebunden. An Polystyrol (PS) gebundene Vanadium-(14) und Molybd�n-Komplexe wurden hergestellt und aufihre katalytische Aktivit�t in der Oxidation von Styrol,Ethylbenzol, Phenol und der oxidativen Bromierung vonSalicylaldehyd (15) untersucht (Schema 4).[50] Die tr�gerge-

bunden VV- und MoVI-Komplexe zeigten �hnliche katalyti-sche Aktivit�ten wie die entsprechenden freien Komplexe.Die hohe Stabilit�t und einfache R�ckgewinnung und Ab-trennung der Katalysatoren machen diese polymergebunde-nen Komplexe zu einer vielversprechenden Alternative. Beider zweiten Variante wurde der Vanadium(V)-Schiff-Base-Komplex in den Poren von Zeolith-Y verankert. In diesemFall kam es zu keinerlei Auswaschung oder Zersetzungw�hrend der Katalyse, und sowohl frisch hergestellter alsauch zur�ckgewonnener Katalysator ergaben nahezu identi-sche Ergebnisse.[51]

Molybd�n(VI)-Komplexe sind eine weitere Klasse vonKatalysatoren f�r die oxidative Halogenierung mit H2O2. Sieunterscheiden sich von den Vanadium(V)-Komplexen vor

Schema 2. Der Einfluss des Reaktionsmediums auf die Selektivit�t beider VV-katalysierten oxidativen Bromierung von unges�ttigten C-C-Bin-dungen.

Schema 3. Oxidative Bromierung mit einem Vanadium(V)-Schiff-Base-Komplex als Katalysator.

Schema 4. Oxidative Bromierung mit einem polymergebundenen Va-nadium(V)-Schiff-Base-Komplex.




allem durch ihre Aktivit�t im leicht sauren bis neutralen pH-Bereich. Zum Beispiel katalysiert K2[Mo2O3(O2)4]·H2O dieOxidation von Bromid unter Bildung bromierter Verbin-dungen bei pH 5. Der Unterschied l�sst sich durch das relativhohe Reduktionspotential des am Molybd�n gebundenenPeroxids selbst bei h�heren pH-Werten von 5–7 erkl�ren, waswiederum auf den h�heren Oxidationszustand des Metallszur�ckzuf�hren ist.[52] Bei noch h�heren pH-Werten kataly-siert Molybdat(VI) allerdings die Disproportionierung vonalkalischem w�ssrigem H2O2; der Prozess ist als „dunkle“Bildung von Singulett-Sauerstoff bekannt.[53] Um diese Dis-proportionierung von H2O2 als Nebenreaktion bei Molyb-d�n(VI)-katalysierten oxidativen Halogenierungen zu ver-meiden, wird die Reaktion gew�hnlich unter kontrolliertenpH-Bedingungen durchgef�hrt. Eine gute M�glichkeit ist dieVerwendung von AcOH als L�sungsmittel, wie am Beispielder oxidative Bromierung von Phenol- und Anilin-Derivatenin Gegenwart von Ammoniummolybdat gezeigt wurde(Schema 5).[54] In einem anderen Beispiel wurden bei derVerwendung von H2MoO4·H2O in CH3CN/H2O 0.2 �quiva-lente HClO4 dem Reaktionsgemisch zugesetzt.[41]

Auf �hnliche Weise wurde Phenylacetylen (17) im Zwei-phasensystem CH2Cl2/H2O in 1,2-Dibromstyrol 18a,b �ber-f�hrt, w�hrend in ionischen Fl�ssigkeiten a,a-Dibromaceto-phenon (19 b) als Hauptprodukt erhalten wurde (Sche-ma 6).[55] Die Autoren dieser Studie f�hren die Bildung derProdukte 18 und 19 auf unterschiedliche Reaktionsmecha-nismen zur�ck und vermuten, dass das Produktverh�ltnis vonder Polarit�t des L�sungsmittels abh�ngt, das zur Extraktiondes Br2 aus der anorganischen Phase verwendet wird.

Die oxidative Bromierung konnte auch bei einer Varianteder Hunsdiecker-Reaktion eingesetzt werden. Hierbeiwurden a,b-unges�ttigte aromatische Carbons�uren in w�ss-rigem Medium unter Verwendung von Na2MoO4·H2O inhohen Ausbeuten in b-Bromalkene �berf�hrt (Schema 7).[56]

Der Zusatz einer externen Protonenquelle ist nicht n�tig,[32]

da die S�ure 20 selbst als Protonenquelle dient. Versuche,�hnliche Umsetzungen ohne Mo-Katalysator auszuf�hren(z. B. mit Br2 in w�ssriger KOH (HOBr/OBr�) oder Br2 inw�ssrigem KBr (Br3

�)), blieben ohne Erfolg. Dies verdeut-licht die wichtige Rolle des Molybd�n(VI)-Zentrums, dievermutlich in der Koordination des Substrats besteht. Diegleiche Reaktion konnte auch mit Molybdat-funktionalisier-tem, schichtf�rmigem Doppelhydroxid (MgAl)LDH-MoO4

als heterogenem Katalysator durchgef�hrt werden.[57]

2.3. Wolfram und schichtf�rmige Doppelhydroxide

Die ausf�hrlich untersuchten Wolfram(VI)-Katalysatorenerweisen sich bei der oxidativen Halogenierung als noch ef-fektiver als die Molybd�n(VI)- oder Vanadium(V)-Komple-xe.[58–60] Wolfram(VI)-Komplexe wurden unter anderem beider oxidativen Iodierung von aromatischen Amiden mit KI/H2O2/H2SO4 in AcOH eingesetzt.[61] Um die Katalase-�hnli-che Zersetzung des H2O2 durch das Halogen oder Halogenidzu verhindern, sind in oxidativen Halogenierungen im All-gemeinen saure Bedingungen erforderlich. Eine der gr�ßtenHerausforderungen im Bereich der oxidativen Halogenie-rungen ist daher die Entwicklung eines auch unter milden pH-Bedingungen hoch aktiven Katalysatorsystems. Die nat�rli-chen Vanadium-Bromperoxidasen erf�llen diese Bedingung,und Wolframat-funktionalisierte schichtf�rmige Doppel-hydroxide (LDHs) wurden deshalb als Modell dieser Enzymeuntersucht.[62–64] LDHs bestehen aus alternierenden kationi-schen und anionischen Schichten der ZusammensetzungMII

1�xMIII

x(OH)2x+ bzw. An�·zH2O. Die kationischen Schich-

ten bestehen aus kantenverkn�pften Oktaedern von MII- undMIII-Hydroxiden, wobei die Ladungen, die von den An�-Ionen neutralisiert werden, entweder zwischen den Schichtenoder an den Kanten der Lamellen lokalisiert sind. Zur Her-stellung der Wolframat-funktionalisierten LDHs (z. B.

Schema 5. MoVI-katalysierte oxidative Bromierung von Arenen.

Schema 6. M�gliche aktive Spezies bei der metallkatalysierten oxidati-ven Halogenierung und die Rolle des Reaktionsmediums bei diesemProzess.

Schema 7. Homogene und heterogene MoVI-katalysierte Hunsdiecker-Reaktion in w�ssrigen Medien.


Chemie



(NiAl)LDH-WO42� und (MgAl)LDH-WO4

2�)) werden im(NiAl)LDH bzw. (MgAl)LDH entweder Chlorid- oderNitrat-Ionen gegen WO4

2�-Ionen ausgetauscht. Die Bromie-rung von Phenolrot (22) zu Bromphenolblau (23) diente alsTestreaktion, um die Effektivit�t der synthetischen LDH-Katalysatoren im Vergleich mit mehreren homogenen Kata-lysatoren zu ermitteln (Schema 8). Es ist klar zu erkennen,

dass die VO3�-, MoO4

2�- und WO42�-Katalysatoren in einer

LDH-Umgebung wesentlich aktiver sind als in L�sung.[62,63]

Die Aktivierung wurde einer spezifischen r�umlichen An-ordnung sowie einer Abschirmung der Oberfl�chenladungdes Katalysators zugeschrieben. Die Bromierung gelangunter milden pH-Bedingungen (pH 6–8), w�hrend �hnlicheEffizienzen mit homogenen Katalysatoren erst bei pH< 2.5erreicht werden.[62] Als ein weiterer Vorteil kommt hinzu,dass LDH-WO4

2� relativ stabil gegen hohe H2O2-Konzen-trationen und gegen Auswaschung ist, sodass der Katalysatorgut zur�ckgewonnen werden kann.[63] Der (MgAl)LDH-WO4

2�-Katalysator wurde auch in Bromierungen mit Br2/H2O2 (jeweils 0.6 �quiv.) im Zweiphasensystem CH2Cl2/H2Overwendet, und eine Reihe von aromatischen Verbindungenwurde in guten Ausbeuten bromiert.[65]

Der (NiAl)LDH-WO42�-Katalysator wurde auch zur

Bromierung von Alkenen mit NH4Br/H2O2 eingesetzt.[64]

Trotz des �berschusses an Bromid-Ionen ergab die Bromie-rung von Styrolderivaten in MeOH oder w�ssrigen Zwei-phasensystemen die Methoxybromide oder Hydroxybromideals Hauptprodukte (Schema 9). Die Bromierung verl�uft mitanti-Steroselektivit�t und Markownikoff-Regioselektivit�t,und der große negative Hammett-Parameter, 1(s+) =�3.91,weist auf die Bildung eines positiv geladenen �bergangs-zustands mit anschließender Bildung eines unsymmetrischverbr�ckten Bromonium-Ions hin.

Die Bromierung von aliphatischen, linearen und cycli-schen Alkenen verl�uft mit geringerer Chemo- und Regio-selektivit�t, und in MeOH findet zus�tzlich zur Brommeth-oxylierung auch eine Dibromierung statt. Im Zweiphasen-system MeTHF/H2O ist die Dibromierung (Bildung von 30)

zur�ckgedr�ngt, und die Reaktion folgt auch nicht vollst�ndigder Markownikoff-Regel (Bildung geringer Mengen desAnti-Markownikoff-Produkts) (Schema 9). Die sehr mildenpH-Bedingungen des H2O2/NH4Br/LDH-WO4

2�-Systemsbieten außerdem die M�glichkeit einer Eintopf-Epoxidierungder Alkene �ber Bromhydrine als Zwischenstufen. Kineti-sche Studien und Markierungsexperimente besagen, dass dieAlkene nicht direkt epoxidiert werden und dass die im oxi-dativen Bromierungszyklus anfallenden Hydroxid-Ionen dieCyclisierung der Bromhydrin-Zwischenstufe vermitteln.[62,64]

Der vorgeschlagene Reaktionszyklus der NH4Br-katalysier-ten Epoxidierung von Alkenen ist in Schema 10 dargestellt.

Unter w�ssrigen Einphasenbedingungen (H2O/CH3CN, 3:7)gelingt die Bildung von Epoxiden in Ausbeuten von 86–94 %.Der LDH-WO4

2�-Katalysator fand ebenfalls Anwendung inder Synthese von Halogenhydrinen und b-Halogenethern auscyclischen Enolethern in Gegenwart von NH4Br oder NH4Iund H2O2 in w�ssrigem CH3CN oder THF als L�sungsmit-tel.[66]

Heteropolys�uren (HPAs) sind starke S�uren mit deutlichh�herer katalytischer Aktivit�t als die entsprechenden ho-mogenen Systeme. Sie k�nnen außerdem gut zur�ckgewon-nen und wiederverwendet werden. So wurde z.B. H4SiW12O40

als Katalysator in der oxidativen a-Iodierung von Ketonenmit 0.5 �quivalenten Iod und 0.6 �quivalenten H2O2 in

Schema 8. Die Einlagerung des Katalysators zwischen die Schichteneines Doppelhydroxids f�hrt zu einer h�heren Aktivit�t in der oxidati-ven Halogenierung.

Schema 9. Wolframat-funktionalisiertes LDH wirkt als effizienter Kata-lysator in der selektiven oxidativen Bromierung unter neutralen Bedin-gungen.

Schema 10. Der LDH-Katalysator erm�glicht oxidative Bromierungenunter neutralen Bedingungen und gestattet so die direkte Epoxidierungvon Alkenen �ber die Bildung von Bromhydrinen.




MeOH bei 65 8C eingesetzt.[67] Bedeutende Nachteile derHPAs sind ihre relative geringe Stabilit�t und kleine Ober-fl�che. Aus diesem Grund werden HPAs �blicherweise an einTr�germaterial gebunden, wodurch nicht nur die verf�gbareOberfl�che vergr�ßert, sondern auch die katalytische Akti-vit�t erh�ht wird. An Zirconiumdioxid gebundene HPAswurden zur Bromierung von Phenol (1e) unter Verwendungvon KBr und H2O2 bei Raumtemperatur in Essigs�ure ein-gesetzt (Schema 11). Die h�chste katalytische Aktivit�t

wurde mit einer ZrO2-fixierten Phosphorwolframs�ure erzielt(93 % Umsatz bei einer para-Selektivit�t von 81 %).[68,69]

�hnliche Trends wurden auch bei Heteropolys�uren gefun-den, die an ZrP (Zirconiumphosphat)[70] oder TiP (Titan-phosphat)[71] gebunden waren.

Eine andere Art von heterogenen Katalysatoren sind Ti-tan(IV)-modifizierte mesopor�se Silicate (Ti/MCM-48), dieoxidative Halogenierungen in w�ssriger L�sung bei neutra-lem pH oder in organischen L�sungsmitteln mit hoher Effi-zienz katalysieren.[72] Auch Titan-modifiziertes Zirconium-phosphat und Titanphosphat wurden verwendet.[73]

2.4. Andere Metallkatalysatoren

Das weit verbreitete Methyltrioxorhenium (MTO) wurdeebenfalls zur Bromierung mit NaBr/H2O2 in AcOH einge-setzt.[74] Die Bromierung verl�uft schnell, und verschiedeneMethyl-substituierte Phenole und Phenylacetylene wurdeninnerhalb von Minuten in quantitativer Ausbeute bromiert(Schema 12). Dies ist eines der seltenen Beispiele f�r dieVerwendung von NaBr anstelle von KBr oder NH4Br. Bei derReaktion sollte das Kation allerdings keine Rolle spielen, undder wahrscheinlichste Grund, weshalb Natriumsalze wenig

Anwendung finden, ist wohl ihr hygroskopisches Verhalten.In dieser Studie stellte sich die Peroxo-Form von MTO als deraktive Katalysator heraus, und die Bindung von BrO� an einMetallzentrum (als eine der M�glichkeiten bei VV-kataly-sierten Reaktionen) wurde ausgeschlossen. Als aktive Bro-mierungsspezies wurden Br2 oder H2OBr+ vorgeschlagen(relative Elektrophilie HOBr/Br2/H2OBr+ = 1:103.8 :106).

Bei Studien zur Oxychlorierung mit MnIV-Salen-Kom-plexen wurde der Komplex [MnIVOCl(Salen)] als die aktiveKatalysatorform ermittelt.[75] Dieser Befund gibt einenwichtigen Hinweis auf den Reaktionsmechanismus H�m-ab-h�ngiger Chloroperoxidasen. Ein anderer Reaktionsverlaufwurde f�r die CuCl2-katalysierte Chlorierung von aliphati-schen Aldehyden beschrieben. In diesem Fall wird das Sub-strat zun�chst durch eine CuII-katalysierte Enolisierung ak-tiviert, dann schließt sich die �bertragung von Chlor auf dieEnolform an. In der Reaktion wurden �quimolare Mengen anCuCl2 eingesetzt, obwohl die Autoren angeben, dass CuII

durch Reaktion von Cu0 mit H2O2 regeneriert wird.[76]

2.5. Nichtmetall-Katalysatoren

Selenverbindungen spielen eine wichtige Rolle bei derPeroxidaktivierung in nat�rlichen Prozessen, was sie f�rAnwendungen in Halogenperoxidationen interessant macht.Mehrere substituierte Arylselens�uren 36 erwiesen sich alsgeeignete Katalysatoren f�r die Bromlactonisierung undaromatische Bromierung mit KBr und H2O2 in Gegenwarteines Puffers (pH 6) als Protonenquelle.[77] Bei der Brom-lactonisierung von 37 stieg die katalytischen Aktivit�t derArylselens�ure mit dem zunehmenden Elektronendonorver-m�gen der Substituenten am aromatischen Ring von 36(Schema 13). In einer Folgestudie wurde gefunden, dass dasSelenoxid 36 f die gleiche Aktivit�t wie die Selens�urenzeigt.[78] Auch PhSeCl kann als Katalysator eingesetzt werden,allerdings ist diese Variante weniger attraktiv, weil NCS oderNBS als Halogenquelle verwendet werden. Ein dennoch in-teressanter Aspekt dieses Ansatzes ist die m�gliche Ver-wendung von NaCl/H2O2 f�r die allylische Chlorierung von 2-Methyl-2-hexen in CH2Cl2/H2O; das Chlorierungsproduktwurde allerdings nur in 33% Ausbeute erhalten.[79]

Vor kurzem wurde ein wiederverwendbarer Selen-Kata-lysator beschrieben, 4-(Hydroxymethyl)phenylbenzylselen-oxid, der in einem halogendurchl�ssigen Xerogel sequestriertist (Schema 13).[80] In der Bromlactonisierung von 37 erwiessich dieser Katalysator als 23-fach aktiver als der freie Kata-lysator, und er kann außerdem leicht vom Reaktionsgemischabgetrennt werden.

Organotellurverbindungen (39) verhalten sich �hnlich wiedie Selenverbindungen. Spezies des Typs ArTeR k�nnen dieOxidation von NaI, NaBr und NaCl mit 50% H2O2 in einemPhosphatpuffer bei pH 6 katalysieren. Allerdings waren imFall von NaCl energische Reaktionsbedingungen n�tig, unddie TONs waren niedriger (1010 f�r NaBr, 100 f�r NaCl).[81]

Beispiele f�r oxidative Halogenierungen mit solchen Syste-men umfassen Halogenlactonisierungen, Additionen anAlkene und aromatische Halogenierungen.[81, 82] Mit einemwasserl�slichen Derivat gelang die Iodierung in Wasser als

Schema 11. Heteropolys�uren wirken als heterogene Katalysatoren inoxidativen Halogenierungen.

Schema 12. Ein Beispiel einer MTO-katalysierten oxidativen Bromie-rung.


Chemie



L�sungsmittel.[83] Aus Schema 14 geht hervor, dass die Kata-lysatoren 39a–c die Produkte 41 und 42 in ungef�hr gleichenVerh�ltnisse erzeugen wie die unkatalysierte Reaktion. Diesdeutet darauf hin, dass es sich in allen F�llen um die gleicheaktive Oxidationsspezies handelt. Dendrimer-Katalysatorenmit Phenyltellur- (39d) oder Phenylselen-Endgruppen (39 e)sind ebenfalls bekannt.[84] Bei den PhSe-Dendrimeren wurdeein Anstieg der TON pro PhSe-Gruppe beobachtet, waseinem kooperativen Effekt zugeschrieben wurde; bei denTellur-Dendrimeren blieb dieser Effekt aus.

3. Nichtkatalysierte oxidative Halogenierungen mitWasserstoffperoxid

3.1. Oxidative Halogenierungen in organischen L�sungsmitteln

Die Forschungen im Bereich der oxidativen Halogenie-rungen gr�nden sich traditionell auf biomimetischen Strate-gien, und die �bliche Vorgehensweise besteht deshalb darin,Halogenide mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart eines Me-tallkatalysators zu oxidieren. Die Verwendung von Metall-katalysatoren ist hier unverzichtbar, weil zur Nachbildung derbiologischen Bedingungen sehr verd�nnte L�sungen (< 0.01mH2O2) gefordert sind. Auf der anderen Seite werden bei La-borsynthesen im Allgemeinen h�here Reagenskonzentratio-nen (> 0.1m) eingesetzt, was die Verwendung eines Metall-

katalysators �berfl�ssig machen k�nnte. Schon in den 1920erJahren beschrieben Leulier und Speyer ein solches Vorgehenbei der oxidative Halogenierung von aktivierten Aroma-ten.[85, 86] Zur etwa gleichen Zeit entdeckte Bray, dass einesaure Wasserstoffperoxidl�sung sowohl Bromid zu Bromoxidieren [Gl. (1)] als auch Brom zu Bromid reduzieren kann[Gl. (2)]; das Gesamtresultat dieser beiden Reaktionen ist diekatalytische Zersetzung von H2O2 [Gl. (3)].[87, 88] Diese Zer-setzung ist pH-abh�ngig und l�uft bei h�heren pH-Wertenschneller ab.[89] Mit Iod/Iodid sind die Reaktionen (1) und (2)langsamer als mit Brom/Bromid. Obwohl in Gleichung (1)molekulares Halogen als Produkt auftaucht, ist dies nicht dieaktive halogenierende Spezies. Zumindest bei Chlorierungenund Bromierungen scheint vielmehr unterhalogenige S�ure(HOX) die aktive Spezies zu sein. Bei Iodierungen erschwertdie sehr komplexe Chemie des hypervalenten Iods die Iden-tifizierung der halogenierenden Spezies. Ferner ist bekannt,dass die gegenseitige Umwandlung solcher Halogenverbin-dungen stark vom pH-Wert abh�ngt.[90]

H2O2 þ 2 X� þ 2Hþ ! X2 þ 2 H2O ð1Þ

H2O2 þX2 ! O2 þ 2 X� þ 2 Hþ ð2Þ

2 H2O2 þX2 ! 2 H2OþO2 ð3Þ

Oxidative Halogenierungen dieser Art bieten �ußerst in-teressante Perspektiven, da als einziges Beiprodukt Wasserentsteht und die Reaktionen mit 100% Halogenatom�ko-nomie ablaufen.

Schema 13. Arylselen-Katalysatoren, deren Reaktivit�t durch Substitu-enten am aromatischen Ring kontrolliert werden kann. Durch Seques-trierung des Arylselens in einem Xerogel kann die Aktivit�t erh�ht undeine R�ckgewinnung erm�glicht werden.

Schema 14. Selen-Katalysatoren zeigen eine erh�hte Aktivit�t, wenn siein eine Dendrimerstruktur eingebunden werden, Tellur-Katalysatorendagegen nicht.




3.1.1. Chlorierungen

Salzs�ure l�sst sich nur schwer mit verd�nntem H2O2

oxidieren, und f�r oxidative Chlorierungen wird ein �ber-schuss von HCl bei h�heren Temperaturen ben�tigt. Selek-tive Chlorierungen sind daher schwierig zu erreichen. Bei-spiele sind in Schema 15 die Chlorierungen von 1d und 44 mit

einem vierfachen �berschuss an HCl in siedendem MeOH.Unter diesen Bedingungen wurden nur die Dichlorierungs-produkte 43 und 45 erhalten. Eine Monochlorierung von 1dwurde dagegen mit tBuOOH als Oxidationsmittel erreicht.[10]

Eine Mischung von HCl/H2O2 wurde zur Chlorierung vonschwach aktivierten Substraten wie Naphthalin (46) einge-setzt, w�hrend Anthracen (48) zu 49 oxidiert wurde.[91]

Die HCl/H2O2-Methode wurde auch zur Synthese vonortho-chlorierten Arenen (53 und 54) aus Benzoes�ure 50 ineiner Zweistufenreaktion bestehend aus oxidativer Chlorie-rung und Decarboxylierung verwendet (Schema 16).[92,93] DieSelektivit�t f�r die gew�nschten mono- oder dichloriertenortho-Produkt 51 bzw. 52 konnte �ber die Menge des trop-fenweise zugegebenen H2O2 gesteuert werden.

Die Oxychlorierung von Alkenen zu vicinalen trans-Di-chloralkanen gelang im unpolaren L�sungsmittel CCl4 miteinem sechsfachen �berschuss an HCl und einem zweifachen�berschuss an H2O2 (Schema 17).[10]

Ein weiteres Beispiel f�r die Verwendung von HCl/H2O2

ist die Chlorierung von cyclischen und linearen Ketoximen 57im Zweiphasensystem CH2Cl2/H2O unter Bildung der gem-Chlornitrosoverbindungen 58 (Schema 18).[94] Diese k�nnen

kann anschließend mit Peressigs�ure, die in situ aus Essig-s�ure und einem zehnfachen �berschuss an H2O2 hergestelltwird, weiter zu den gem-Chlornitroalkanen 59 oxidiertwerden. Die Ausbeuten an 58 werden entscheidend durch dasL�sungsmittelsystem bestimmt. W�hrend in heterogenenSystemen (H2O mit Benzol oder CH2Cl2) zufriedenstellendeAusbeuten resultierten, findet unter homogenen Bedingun-gen (H2O mit MeOH, THF, Dioxan oder AcOH) eine De-oximierung des Oxims mit anschließender Chlorierung desentstehenden Ketons statt, wodurch die Ausbeuten sinken.

Das Problem mangelnder Selektivit�t wird bei der Um-setzung von Ketonen deutlich. So liefert z. B. die oxidativeChlorierung von Acetophenon (60) in einem siedenden 1:1-Gemisch aus Salzs�ure und einem Alkohol �berwiegend di-chloriertes a,a-Dichloracetophenon (61 b) (Schema 19).[95]

Ein weiteres Beispiel f�r die Chlorierung von aktiviertenMethylenverbindungen ist die Oxychlorierung von b-Keto-sulfonen (62) mit KCl (oder KBr, KI) und einem großen

Schema 15. Nichtkatalytische oxidative Chlorierungen erfordern h�hereReaktionstemperaturen, weshalb selektive Reaktionen schwierig zu rea-lisieren sind.

Schema 16. Bildung von ortho-Chlorarenen durch oxidative Chlorie-rung/Decarboxylierung.

Schema 17. Ein Beispiel einer H2O2-vermittelten oxidativen Dichlorie-rung von Alkenen.

Schema 18. Ketoxime werden durch oxidative Chlorierung in gem-Chlornitroalkane �berf�hrt.


Chemie



�berschuss von H2O2 in verd�nnter Essigs�ure. Die gebil-deten a-Halogen-b-ketosulfone (63) k�nnen durch Hydrolysein a-Halogenmethylsulfone (65c) oder, in einem zweitenHalogenierungsschritt, in a,a-Dihalogen-b-ketosulfone(65 a,b) �berf�hrt werden (Schema 20).[96, 97]

3.1.2. Bromierungen

Wegen des niedrigeren Oxidationspotentials des Bromidserfolgt die Oxidation von HBr durch H2O2 schneller als dievon HCl. Dadurch ist es m�glich, oxidative Bromierungenunter milderen Bedingungen und bei geringeren Reagens-�bersch�ssen durchzuf�hren. Dennoch ist die selektive Mo-nobromierung von reaktiven Arenen nach wie vor proble-matisch. Zum Beispiel ergibt die Bromierung von 1,4-Di-methoxybenzol mit HBr/H2O2 (jeweils 4 �quiv.) in sieden-dem Methanol 2,5-Dibrom-1,4-dimethoxybenzol.[10] Anilin(1h) konnte ebenfalls nur in das Tribromderivat 66 �berf�hrtwerden (Schema 21), wohingegen weniger reaktive Substratewie Naphthalin und Anthracen selektiv die Monobrompro-dukte ergaben.[91] Bei etwas reaktiveren Substraten, z. B. para-substituiertem Phenol, gelang es, die Selektivit�t durch por-tionsweise Zugabe von H2O2 zu kontrollieren. So wurdebeispielsweise 4-Methylphenol mit einer Mischung aus4 �quivalenten HBr und 0.89 �quivalenten H2O2 in EDC bei45 8C mit einem Umsatz von 89% und einer Selektivit�t von99.6% in das monobromierte Produkt �berf�hrt. Eine Er-h�hung der H2O2-Menge auf 2.1 �quivalente ergab ein Di-bromprodukt in einer Selektivit�t von 99.2 %.[98] In �hnlicher

Weise wurden mehrere Anilin- und Anisolderivate mit demSystem NH4Br/H2O2/AcOH bei Raumtemperatur oxybro-miert.[99] Wenn man das Bromid durch Brom ersetzt, ist dieVerwendung einer S�ure nicht l�nger erforderlich, da H2O2

das vorhandene HBr regeneriert. Ein Beispiel hierf�r ist dieSynthese von 4,4’-Isopropylidenbis(2,6-dibromphenol) und�hnlichen bromierten Di- und Tripolyolen, die zur Herstel-lung feuerbest�ndiger Epoxidharze verwendet werden. DieBromierung zum Tetrabrombisphenol gelang mit 2 �quiva-lenten Br2 und 2.1 �quivalenten H2O2 im ZweiphasensystemH2O/CH2Cl2 in einer Ausbeute von 92 %.[100]

Eine L�sung von HBr und H2O2 im ZweiphasensystemH2O/CCl4 wurde zur Dibromierung von Alkenen und Alki-nen eingesetzt (Beispiel in Schema 22).[10] Cyclooctadien (67)

wurde �berwiegend in das 1,2-dibromierte Produkt 68 �ber-f�hrt, w�hrend bei einphasiger Reaktionsf�hrung in MeOH�ber ein Bromhydrin-Zwischenprodukt das verbr�ckte Pro-dukt 69 erhalten wurde (Schema 22). Aus Cycloocten (70)entstand die gemischte Dihalogenverbindung 71 b alsHauptprodukt neben 71a und 71 c, wenn der Reaktionsl�sungHCl zugesetzt wurde (Schema 22).[10]

Ein Gemisch aus KBr, HCl (jeweils 5 �quiv.) und einem�berschuss an H2O2 wurde zur chemoselektiven Bromierungder aktivierten Methylengruppen von 1,3-Dicarbonylverbin-

Schema 19. Die oxidative Chlorierung in siedendem Methanol f�hrtzur Dichlorierung von Acetophenon.

Schema 20. Strategien zur Herstellung von a-Halogenmethylsulfonen.

Schema 21. Die nichtkatalysierte oxidative Bromierung von Anilin inEssigs�ure ergibt ein Produktgemisch.

Schema 22. Einfluss des Reaktionsmediums auf den Verlauf der oxida-tiven Bromierung von Alkenen.




dungen in Toluol bei Raumtemperatur eingesetzt(Schema 23).[101] Hierbei wurde beobachtet, dass die Ver-wendung eines mechanischen R�hrers anstelle eines Mag-

netr�hrers zu einem effektiveren Reaktionsverlauf f�hrte unddass lediglich 1 �quivalent KBr und HCl und 1.2 �quivalenteH2O2 ausreichten, um die Bromierungsprodukte in quantita-tiver Ausbeute zu erhalten.

Mehrere 1-Arylethanone wurden in Dioxan je nachMenge der zugegebenen Reagentien entweder in die mono-oder dibromierten Produkte �berf�hrt. Die Umsetzung vonAcetophenon (60) mit dem System HBr/H2O2 im Verh�ltnis1.5:1.1 ergab 74a in 95% Ausbeute, w�hrend bei einemVerh�ltnis von 24:4 74b als Hauptprodukt (neben 17 % an74a) entstand (Schema 24).[102,103] Unter �hnlichen Bedin-

gungen wurde Indanon selektiv in 89% Ausbeute in das di-bromierte a,a-Derivat �berf�hrt. Bei Anwesenheit elektro-nenschiebender Gruppen am aromatischen Ring findet alsParallelreaktion auch eine elektrophile aromatische Bro-mierung statt.

Die oxidative Bromierung wurde auch bei Radikalreak-tionen eingesetzt. Amati et al. berichteten �ber die benzyli-sche Bromierung mit Br2 oder HBr im ZweiphasensystemH2O/DCM. Als Beispiel ist die Umsetzung von Ethylbenzol(1g) in Schema 25 gezeigt.[104] Substrate mit elektronenzie-henden Gruppen (NO2, CN, Cl) ergeben in dieser Reaktionnormalerweise geringe Ausbeuten aufgrund der reversiblenWasserstoff�bertragung vom HBr auf das Benzylradikal. Ineinem Zweiphasensystem wird HBr aus der organischen indie w�ssrige Phase extrahiert, was diesen reversiblen Schrittzur�ckdr�ngt und somit die Bromierung selbst desaktivierterAlkylbenzole in Ausbeuten von 88–98 % erm�glicht. Eswurde beobachtet, dass ein �berschuss von H2O2 die Reak-tion hemmt, da eine H-Abstraktion vom H2O2 durch Brom-Radikale die Zersetzung des H2O2 einleitet (Schema 25).Terti�re sp3-Kohlenstoffatome konnten nicht bromiertwerden, da unter den gew�hlten Reaktionsbedingungen eine

Eliminierung von HBr unter Bildung von a-Methylstyrol undder cis- und trans-a-Methyl-b-bromstyrole stattfindet.

Es besteht die M�glichkeit, chlorierte L�sungsmitteldurch umweltvertr�glichere L�sungsmittel zu ersetzen. Diebesten Ergebnisse wurden mit verschiedenen Estern undEthern erzielt, und vor allem Methylpivalat scheint f�r dieoxidative Bromierung von Toluolderivaten sehr gut geeignetzu sein (Tabelle 2).[105] F�r die Umsetzung von Alkylbenzolenzu Acetophenonen (�ber eine Benzylbromierung, Hydroxy-lierung mit Wasser und Oxidation mit H2O2) erwies sich dieVerwendung von w�ssrigem H2O2 als g�nstig.[106]

3.1.3. Iodierungen

Das Element Iod hat drei charakteristische Eigenschaf-ten, durch die es sich von den �brigen Halogeniden abhebt:1) Iodid (I�) hat das niedrigste Oxidationspotential unter denHalogeniden, wodurch es am einfachsten zu oxidieren ist;2) HI ist instabil und wird in der Synthese selten verwendet;3) Iod ist das unreaktivste Halogen, und Iodierungsreaktio-nen bed�rfen im Allgemeinen einer Aktivierung.

Schema 23. Die Bromierung von 1,3-Diketonen mit HBr/HCl in Toluolergibt quantitative Ausbeuten.

Schema 24. Mono- und Dibromierung von Acetophenon.

Schema 25. Oxidative Bromierungsstrategien k�nnen zur radikalischenBromierung of Alkylbenzolen eingesetzt werden.

Tabelle 2: Benzylische Bromierung von Toluolderivaten in chloriertenund nichtchlorierten L�sungsmitteln.

Solvens Produktverteilung

76 77a 77bCCl4 6% 84% 10%MeCOOEt 66.5% 33.5% –MeCOOiPr 20.4% 79.6% SpureniPrCOOMe 67 % 33% –tBuCOOMe 11 % 84% 5%


Chemie



Bei oxidativen Iodierung wird HI �blicherweise aus Iodidund einer S�ure erzeugt, und die Iodierung selbst ben�tigtdann eine zus�tzliche S�ure. Ohne Zusatz von S�ure wirdlediglich die Zersetzung von H2O2 unter kr�ftiger Sauer-stoffentwickung beobachtet. Eine Reihe von Arenen wurdein oxidativen Iodierungen mit 1 �quivalent KI und 2 �qui-valenten 30 % H2O2 in Methanol umgesetzt, wobei der Re-aktionsverlauf durch die Menge des zugegebenen H2SO4

kontrolliert wurde. Unter diesen Bedingungen verlaufen dieReaktionen regioselektiv und in quantitativen Ausbeuten(Schema 26).[107] Aminosubstituenten werden nicht angegrif-fen, sodass Aniline ohne Sch�tzung der NH2-Gruppe inquantitativer Ausbeute iodiert werden k�nnen. In einer in-teressanten Synthese konnte m-Phenylendiamin (78) durchVariieren der Mengenverh�ltnisse der Reagentien in gutenAusbeuten selektiv in die mono-, di- oder triiodierten Pro-dukte 79 a, 79b bzw. 79 c �berf�hrt werden (Schema 26).[107]

NH4I in essigsaurem Medium wurde in Gegenwart vonH2O2 zur Iodierung von stark aktivierten Aromaten einge-setzt.[108] Das gleiche Iodierungssystem wurde bei der Halo-

genacetoxylierung von gesch�tzten Glycalen wie dem Glucal80 und dem Galactal 82 verwendet (Schema 27).[109] Durch dieVerwendung des Ac2O/AcOH-L�sungsmittelgemischs wurdedas in der Reaktion auftretende Wasser abgefangen, und dieIodacetate 81 und 83 wurden so ohne die Bildung von Iod-hydrinen als Nebenprodukten erhalten. Der Zusatz vonAcetonitril diente dazu, die Reaktion bei niedrigeren Tem-peraturen ausf�hren zu k�nnen, um so die Stereoselektivit�tzu verbessern. Unter diesen Bedingungen wurde nur das 1,2-trans-Additionsprodukt nachgewiesen, und die a-Manno-Form 81a wurde als Hauptprodukt vor der a-Gluco-Form81b gebildet. Bei der Umsetzung des Galactals 82 wurde auchdie Bildung geringer Mengen des cis-Additionsprodukts 83cbeobachtet. Die entsprechenden 2-Desoxy-2-bromglycosyl-acetate wurden bei Verwendung von NH4Br erhalten, hierbeiwaren auch l�ngere Reaktionszeiten erforderlich und dieReaktion verlief weniger selektiv.[109] Das Glucal 80 wurdemit NaI/H2O2 in Gegenwart von TFA in einem THF/H2O-Gemisch iodhydroxyliert (Schema 27). In diesem Fall wurdedas aus der Iodierungsreaktion erhaltene Reaktionsgemisch

mit Ac2O in Et3N umgesetzt, und man erhielt die inSchema 27 gezeigte Produktmischung. Wiederum war dasManno-Isomer 81a das Hauptprodukt, wenngleich die Re-aktion weniger selektiv war.[110]

Die Iodierung von Alkenen kann mit I2 oder NaI undH2O2 sowie eventuell unter S�urezusatz erreicht werden. DieVerwendung von I2 erscheint �konomischer, da 0.5 �quiva-lente H2O2 (oder ein kleiner �berschuss) und 0.5 �quiva-lente I2 f�r einen guten Umsatz gen�gen und keine S�urezugesetzt werden muss (Schema 28).[111] Andererseits wurdenauch viele Alkene mit NaI/H2O2 in Kombination mit einerS�ure in THF/H2O zu den entsprechenden Iodhydrinen inguten Ausbeuten iodiert (Schema 28).[110] Eine Vielzahl vonS�uren wurde getestet, z. B. HBF4, H2SO4, Oxals�ure, TFA,H3PO4 und Amberlyst 15, wobei die besten Ergebnisse mitHBF4 erzielt wurden. Mit schw�cheren S�uren war derUmsatz �ußerst gering. Beide Ans�tze ergaben �hnliche Er-gebnisse in Bezug auf Stereo- und Regioselektivit�t.

Bei oxidativen Iodierungen von Alkenen ist im Allge-meinen das L�sungsmittel (MeOH, AcOH oder H2O) dasNucleophil. Ebenso kann auch H2O2 als Nucleophil wirken,und bei der Iodierung von Cyclohexen (40) wurde neben derBildung von Iodhydrinen auch die Bildung von Peroxiden

Schema 26. Bei oxidativen Iodierungen kann die Reaktivit�t �ber dieS�uremenge reguliert werden.

Schema 27. Glycale als Ausgangsverbindungen zur Herstellung iodier-ter Kohlenhydrate durch oxidative Iodierung.

Schema 28. Strategien zur oxidativen Iodierung von Alkenen.




beschrieben.[110] Bei Verwendung verschiedener Alkylhydro-peroxide – und selbst von H2O2 – zur oxidativen Iodierungwurden vicinale Iodperoxyalkane zusammen mit geringenMengen an Iodhydrinen isoliert (Schema 29).[112] Interessan-terweise wurde dabei beobachtet, dass die Verwendung vonIod im �berschuss zu einer erh�hten Bildung von Peroxid-produkten f�hrt.

Schema 30 zeigt m�gliche Reaktionswege f�r die Bildungdieser Peroxidprodukte.[112] Nach Weg A entstehen Iodper-

oxyalkane durch klassische Addition des elektrophilen Iodsund des nucleophilen Hydroperoxids an die Doppelbindung.Ein neuer Vorschlag (Weg B) sieht die Bildung von 1,2-Di-iodcyclohexan mit nachfolgender Umwandlung unter Ein-wirkung eines weiteren Iod-Molek�ls in eine Zwischenver-bindung mit positiver Partialladung am Kohlenstoffatom vor.Diese reagiert dann weiter mit Hydroperoxid, was erkl�renw�rde, warum ein �berschuss an Iod die Peroxidation f�r-dert. Außerdem wird das 1,2-Diiodcyclohexan in das ent-sprechende Peroxid �berf�hrt, wenn I2 in der Reaktions-mischung vorhanden ist. Die selektive Aktivierung und derVerlust einer OH-Gruppe durch Iod in Gegenwart einerOOH-Gruppe wurde bereits bei der Peroxidation von Car-bonylverbindungen beobachtet.[113, 114]

Der Einfluss der S�ure wurde auch f�r die oxidative Io-dierung von Carbonylverbindungen untersucht. Solche Re-aktionen erfordern eine starke S�ure, und die besten Aus-beuten bei der Iodierung von Acetophenon zu 91 wurden mitH2SO4 in CH3CN erhalten. Auf �hnliche Weise werden cy-

clische und lineare Dialkylketone (z.B. 92) in Gegenwart von0.1 �quivalenten H2SO4 in MeOH selektiv und quantitativ ina-Position iodiert (Schema 31).[67]

F�r die im Allgemeinen schwierige Iodierung sp3-hy-bridisierter Kohlenstoffatome (Alkane, benzylische Positio-nen) schlugen Barluenga et al. eine Methode mit Iod, Nat-riumazid und Wasserstoffperoxid vor (Schema 32). Die Re-

aktionen wurden in Gegenwart von Acetanhydrid ausgef�hrt,wobei durch Zugabe kleiner Mengen Wasser die Konzentra-tion des H2O2 kontrolliert wurde, um so die Bildung vonNebenprodukten zu minimieren. Die Autoren schlugen einenradikalischen Mechanismus vor, demzufolge H2O2 alsOxidationsmittel f�r die Bildung von IN3 wirkt. Obwohl dasAzid nicht in katalytischen Mengen eingesetzt wird, ist dieseReaktion eine effiziente Methode zur Einf�hrung von Iod amsp3-hybridisierten C-Atom in Verbindungen des Typs 94.[115]

3.2. Ionische Fl�ssigkeiten

Ionische Fl�ssigkeiten (RTILs, room-temperature ionicliquids) finden zunehmend Anwendung als alternative Re-aktionsmedien anstelle fl�chtiger organischer L�sungsmit-tel.[116] Obwohl RTILs teilweise schon bei Halogenierungeneingesetzt wurden,[117] ist ihre Verwendung bei nichtkataly-sierten oxidativen Halogenierungen nach wie vor selten. ImJahr 2004 wurde die oxidative Dibromierung von Phenyl-acetylen (17) und mehreren Alkenen mit NaBr/H2O2 in[bmim][CCl3COO] (1-Butyl-3-methylimidazoliumtrichlor-

Schema 29. Peroxide als Oxidationsmittel und Nucleophile bei der oxi-dativen Iodierung von Alkenen.

Schema 30. Mechanismus der I2-katalysierten Iodperoxidation von Al-kenen.

Schema 31. Der Einfluss von S�ure in der oxidativen Iodierung von Ke-tonen.

Schema 32. NaN3-vermittelte oxidative Iodierung von sp3-hybridisiertenC-Atomen.


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acetat) beschrieben. Die Reaktion wurde durch die langsameZugabe von H2SO4 in Gang gesetzt und kontrolliert(Schema 33). Cyclische, acyclische und aromatische Alkene

ergaben die Dibromide 97 (70–95%) in guten Ausbeuten. DieDibromierung verlief mit �hnlicher Stereoselektivit�t wie dieherk�mmliche Bromierung mit Br2.

[118]

Die oxidative Iodierung in einer ionischen Fl�ssigkeitwurde vor kurzem erstmals beschrieben. Die Iodierung vonTrimethoxybenzolen mit I2 und 30% H2O2 oder UHP wurdein zwei hydrophilen RTILs untersucht: in wassermischbarem[bmim][BF4] und in nicht wassermischbarem [bmim][PF6].Interessanterweise verlief die Iodierung bei allen untersuch-ten Substraten schneller in einem Mehrphasensystem als inhomogener L�sung (Schema 34).[119] Reaktivere Arene (z. B.

98) wurden mit 0.5 I2/0.6H2O2 sehr effektiv iodiert, w�hrendweniger reaktive Arene (z. B. 100) einen gr�ßeren �berschussder Reagentien erforderten. Ketone (Acetophenon, Indanon,Tetralon und Methoxyderivate) wurden in der a-Position re-lativ zur Ketogruppe iodiert. Wiederum war die Reaktion imZweiphasensystem schneller.

3.3. �berkritisches CO2

�berkritische L�sungsmittel und insbesondere scCO2

sind vielversprechende Alternativen zu organischen L�-

sungsmitteln, da sie ungiftig, nicht brennbar, leicht zug�nglichund wiederverwendbar sind.[120, 121] Neben den umweltscho-nenden Eigenschaften bietet das Zweiphasensystem H2O/scCO2 mehrere Vorteile. So kann z.B. der pH-Wert „ge-schaltet“ werden: Im System H2O/scCO2 stellt sich in derWasserphase zun�chst ein pH-Wert von ungef�hr 3 ein, deraber nach Entspannung der CO2-Phase wieder in den neu-tralen Bereich des Wassers wandert. Dieses Verhalten wurdein eindrucksvoller Weise bei der oxidativen Bromierung mitNaBr/H2O2 genutzt; das Verfahren kam hierbei ohne S�ureaus, und das H2O/scCO2-System wurde als „abrufbare“ Pro-tonenquelle verwendet.[122] Die Behandlung von o-Kresol(102) mit NaBr/H2O in Wasser bei 40 8C ergab einen Umsatzvon lediglich 12 %, w�hrend im Zweiphasensystem H2O/scCO2 der Umsatz auf 54% und durch Zugabe von NaHCO3

sogar auf 89 % gesteigert werden konnte. In letzterem Fallwurde die In-situ-Bildung von Perkohlens�uren vermutet(Schema 35). Das System wurde erfolgreich zur Bromierungmehrerer Alkyl-substituierter Phenole und Aniline einge-setzt.

3.4. Oxidative Halogenierungen „an Wasser“

Die Verwendung von Wasser als L�sungsmittel wurdelange untersch�tzt, erh�lt neuerdings aber große Aufmerk-samkeit.[120, 123, 124] Lange Zeit glaubte man, dass die L�slich-keit von Substraten und Reagentien von entscheidender Be-deutung ist, um eine Reaktionen in Wasser ausf�hren zuk�nnen. Dies f�hrte zur Entwicklung von Phasentransfer-Katalysatoren (PTCs) f�r Systeme, in denen eine Kompo-nente l�slich und die andere unl�slich ist. Bei Halogenie-rungen in Zweiphasensystemen aus Wasser und einem chlo-rierten L�sungsmittel wurden z. B. Tetraalkylammonium-halogenide als PTCs eingesetzt, die neben ihren Phasen-transfereigenschaften auch als Halogenierungsreagens dien-ten.[125–127] In Gegenwart von Bu4NBr gelang so dieOxybromierung von nicht-aktivierten Arenen, und bei derBromierung von Benzol wurde eine 50- bis 70-fache Reak-tionsbeschleunigung festgestellt.[128] Die katalytische Aktivi-t�t von R4N

+Br�-Verbindungen bei der Bromierung sinkt inder Reihe Et > Pr > Bu > Hex > Oct > Me. Die Anionen(Cl� , HSO4

� statt Br�) hatten keinen Einfluss auf die Reak-tionsgeschwindigkeit. �ber eine große Zahl von Reaktionen„an Wasser“ und „in der Gegenwart von Wasser“ wurde in-zwischen berichtet.[129–131] Ein Beispiel f�r solche Verfahren istdie oxidative Halogenierung von organischen Molek�len im

Schema 33. Ionische Fl�ssigkeiten als Reaktionsmedium bei der oxida-tiven Dibromierung von unges�ttigten C-C-Bindungen.

Schema 34. Die Reaktivit�t des Substrats bestimmt die Menge des Reagensbei oxidativer Iodierung von Aromaten in ionischen Fl�ssigkeiten.

Schema 35. Wasser/scCO2 als Reaktionsmedium und Protonenquellebei der oxidativen Bromierung mit NaBr.




System HX/H2O2 ohne organische L�sungsmittel. Das Sub-strat ist in diesem Fall unl�slich, und die w�ssrige Phase be-steht aus einer L�sung von H2O2 und HX oder X2.

Effiziente Chlorierungen erfordern gr�ßere Mengen ankonzentrierter HCl, was eine Kontrolle der Selektivit�tschwierig macht. Zur Synthese polychlorierter Verbindungeneignet sich die oxidative Chlorierung dagegen hervorra-gend.[132, 133] Zur gezielten Synthese von mono- und dichlo-rierten Produkten kann die Selektivit�t durch die Menge anH2O2 gesteuert werden (4HCl/0.9 H2O2 ergibt Monochlorie-rung, 5HCl/2.2 H2O2 Dichlorierung). Ein Beispiel ist dieChlorierung/Decarboxylierung von Benzoes�uren zur Bil-dung von ortho-substituierten Phenolen, Anilinen und To-luolen (Schema 16 in Abschnitt 3.1.1).[92, 93]

Bei Bromierungen reicht 1 �quivalent HBr aus, umvollst�ndigen Umsatz zu erzielen, allerdings sollte ein �ber-schuss an H2O2 eingesetzt werden, um dessen HBr-kataly-sierte Zersetzung auszugleichen. Es besteht auch die M�g-lichkeit, H2O2 langsam zuzugeben. Schema 36 zeigt einigeBeispiele f�r die effiziente und selektive Bromierung aro-matischer Verbindungen in w�ssriger L�sung mit 3% H2O2

und 7% HBr.[134] Da es weder organische R�ckst�nde nochNebenprodukte gibt und nur die gew�nschte bromierte Ver-bindung als organisches Produkt anf�llt, ist die Isolierungeinfach und bedarf lediglich der Phasentrennung und desNachwaschens mit Wasser. Die Bromierung von 4-Trifluor-methylanilin (105 a) „an Wasser“ mit 1 �quivalent HBr und2 �quivalenten H2O2 ergab 2-Brom-4-trifluormethylanilin(106 a) mit einem Umsatz von 94 %, verunreinigt mit lediglich3% des Dibromierungsprodukts 107 a. In Gegenwart einerelektronenschiebenden Gruppe wie 4-tert-Butyl am aromati-schen Ring des Anilins erh�lt man eine Mischung der Mono-

(106 b) und Dibromverbindung (107b); mit einem Reagens-�berschuss kann die vollst�ndige Umsetzung zu 107 b erreichtwerden. Bei der oxidativen Bromierung von 4-tert-Butyl-phenol (105 d) wird das Monobromprodukt selektiv in quan-titativer Ausbeute erhalten, w�hrend die Anwesenheit einerelektronenziehenden Gruppe (NO2) in der para-Position von105 c zu einem Gemisch aus 106c und 107 c f�hrt. Im Fall vonw�ssrigem HBr/H2O2 musste bei der Bromierung von Benzol(108) zur zus�tzlichen Aktivierung eine S�ure eingesetztwerden, und 109 konnte in einer Ausbeute von nur 20%isoliert werden (Schema 36).[134]

Eine Reihe von 1,3-Diketonen, b-Ketoestern, cyclischenKetonen, Arylalkyl- und Dialkylketonen wurde bei Raum-temperatur mit w�ssrigem HBr/H2O2 bromiert. Die entspre-chenden bromierten Ketone 111 wurden in Ausbeuten von69–95% isoliert, wobei mit hoher Selektivit�t das Mono-bromprodukt gegen�ber dem Dibromprodukt erhalten wurde(Schema 37).[135] Die Reaktivit�t konnte durch Verd�nnen

der H2O2/HBr-L�sung oder durch Verwendung eines HBr-�berschusses gezielt eingestellt werden. Neben seinen Ei-genschaften als gutes Reaktionsmedium zur a-Bromierungvon Carbonylverbindungen aktiviert Wasser die Ketone beider a-Bromierung auch durch Bildung der Enol-Form.

Weiterhin wurde w�ssriges H2O2/HBr auch zur direktenTandem-Oxidation/Bromierung von Alkoholen zur Herstel-lung von a-Bromketonen eingesetzt. Die Autoren fanden,dass sich bei Arylketonen mit aktiviertem Phenylring, z. B.112, bei Verwendung eines etwas verd�nnteren HBr/H2O2-Systems die Selektivit�t zugunsten der Ringbromierung ge-gen�ber der a-Bromierung verschiebt (Schema 38).[135]

Wasser ist auch ein aussichtsreiches L�sungsmittel f�rradikalische Reaktionen, da sich die starke O-H-Bindungnicht an Radikalkettenmechanismen beteiligt.[136, 137] Eine

Schema 36. Beispiele f�r oxidative Bromierungen von aromatischenVerbindungen in Wasser.

Schema 37. Die oxidative Bromierung von Carbonylverbindungen inw�ssrigem Medium erm�glicht einen selektiven Reaktionsverlauf.

Schema 38. Die Wassermenge hat einen Einfluss auf die Selektivit�tbei der oxidativen Bromierung.


Chemie



oxidative Bromierung in Wasser wurde bei der Benzylbro-mierung angewendet. Unter den verschiedenen Methodenzur Einleitung des Radikalkettenmechanismus in Wasser er-brachte sichtbares Licht (40-W-Lampe) die besten Ergebnis-se.[138, 135] Benzylbromide 116 wurden in guten Ausbeuten undhoher Selektivit�t gebildet, wobei Toluolderivate mit elek-tronenziehenden Gruppen eine st�rkere Lichtquelle ben�-tigten und H2O2 langsam zugegeben werden sollte, um dieZersetzung des H2O2 zu mindern (Schema 39).

Wegen der L�slichkeit von Iod in Wasser ist die Iodierungin w�ssriger Phase problematisch, allerdings l�sst sich HI sehrgut regenerieren. Die Iodierung in w�ssriger Phase mit I2/H2O2 ohne Zugabe eines weiteren L�sungsmittels oder Ak-tivators war nur bei reaktiven Arenen wie Phenolen, Anilinenund Anisolen erfolgreich. Interessanterweise wurde Phenol(1e) nur in ortho-Position iodiert (Schema 40).[139]

Die oxidative Iodierung in Wasser wurde auch zur 4-Io-dierung von substituierten Pyrazolen (121) eingesetzt. Unterdiesen Bedingungen liefert die Umsetzung von unsubstitu-ierten sowie N-Alkyl- und N-Aryl-substituierten Pyrazolengute Ausbeuten (Schema 41).[140]

In w�ssrigem Medium wurden �hnliche Ergebnisse wie inionischen Fl�ssigkeiten erhalten, außer dass eine katalytischeMenge Schwefels�ure zur Iodierung von 123 ben�tigt wird(Schema 42).[141, 142] Das Acetophenonderivat 125 wurdedurch I2/H2O2 in Wasser selektiv in a-Position zur Carbonyl-gruppe iodiert (Schema 42);[141, 142] bei Verwendung von Na-triumiodid als Iod-Quelle war der Zusatz von Schwefels�ureerforderlich.[143] Eine Mischung von 0.5I2/0.5 H2O2 in Wasser

bei 50 8C �berf�hrte mehrere Ketone, darunter cyclischesowie Dialkyl- und Alkylarylketone, sogar ohne Zusatz einerS�ure in die a-iodierten Produkte in Ausbeuten bis zu86%.[139]

Die Kombination von oxidativer Iodierung und Alkohol-Oxidation f�hrte zu Tandemsystemen, mit denen man Alko-hole wie 127 mit NaI/H2O2 unter Verwendung einer zur�ck-gewinnbaren S�urequelle, z.B. Amberlyst-wet-15, direkt indie a-Iodketone 128 umsetzen kann (Schema 43).[143]

3.5. Andere Medien, Aktivierungsmethoden und H2O2-Quellen

Das oxidative Chlorierungssytem HCl/H2O2 hat denNachteil, dass ein großer �berschuss an HCl und h�here

Schema 39. Radikalische oxidative Bromierung in w�ssrigem Medium.

Schema 40. Iodierung reaktiver Arene durch I2/H2O2 in Wasser.

Schema 41. Iodierung von Pyrazolen durch I2/H2O2 in Wasser.

Schema 42. Iodierungen, in denen das Reaktionsmedium die Selektivi-t�t bestimmt.

Schema 43. Tandemreaktion aus Oxidation und oxidativer Iodierungzur �berf�hrung von Alkoholen in a-Iodketone mithilfe polymergebun-dener, zur�ckgewinnbarer S�ure.




Temperaturen erforderlich sind, was die Kontrolle der Se-lektivit�t schwierig macht. Eine andere Art der Aktivierungw�re daher w�nschenswert, und tats�chlich wurde k�rzlichgezeigt, dass fluorierte Alkohole ausgezeichnete Aktivatorenvon Wasserstoffperoxid sind.[144, 145] Mit Trifluorethanol (TFE)als L�sungsmittel gen�gten schon 1.5 �quivalente HCl, umeine quantitative Chlorierung nichtaktivierter Arene zu er-zielen (Schema 44).[146] Die oxidative Chlorierung von Anisol

verlief in TFE doppelt so schnell wie in EtOH, und dieChlorierung von Toluol (1 f) wurde gar um drei Gr�ßenord-nungen beschleunigt. In fluorierten Alkoholen als L�sungs-mittel findet die Oxidation von Chlorid bei niedrigeren H+-Konzentrationen statt, und auch weniger reaktive Arenek�nnen effektiv chloriert werden. DFT-Rechnungen zeigen,wie TFE den polaren �bergangszustand stabilisiert, indem esdessen Ladungen ausgleicht und so die Reaktionsbarrieregegen�ber EtOH um ca. 6 kcalmol�1 erniedrigt.

Eine weitere M�glichkeit zur Aktivierung ist die Ultra-schallbehandlung. Ein Beispiel ist die Chlorierung von Phe-nolderivaten mit HCl/H2O2: Phenol, 2-Nitrophenol (131) undThymol wurden in einer ultraschallunterst�tzten Reaktionmit HCl/H2O2 in die chlorierten Produkte �berf�hrt; 1-Naphthol und 1-Hydroxy-2-naphthalins�ure ergaben chlo-rierte Chinone.[147] Schema 45 verdeutlicht den Effekt derAktivierung durch Ultraschall. Allerdings erfordert die Re-aktion 50-proz. H2O2, und es w�re sicher interessant zuwissen, ob auch geringere Mengen HCl eingesetzt werdenk�nnten.

Die Aktivierung organischer Reaktionen durch Mikro-wellen(MW)-Bestrahlung ist eine h�ufig genutzte Strategie,

die die M�glichkeit bietet, Reaktionen schneller, in h�herenAusbeuten und sauberer durchzuf�hren.[148] Bogdal et al.verwendeten Mikrowellen in der Oxyhalogenierung vonCarbazol (133) und anderen Arenen und fanden, dass dieChlorierung schneller und in h�heren Ausbeuten als mitherk�mmlichen Methoden verl�uft. Allerdings waren nochimmer ein dreifacher �berschuss an HCl und H2O2, 10 Mol-% eines Katalysators (Na2WO4) und eine Reaktionstempe-ratur von 75 8C erforderlich (Schema 46). Die Bromierung

gelang schon bei 50 8C mit jeweils 1.1 �quivalenten HBr undH2O2 im Zweiphasensystem H2O/DCE, w�hrend zur Iodie-rung ein homogenes Essigs�uresystem verwendet wurde unddie Reaktion zum vollst�ndigen Umsatz bei 100 8C durchge-f�hrt werden musste.[149]

Eine Mikrowellenbestrahlung wurde auch bei der Iodie-rung von aromatischen Aminen mit molekularem Iod undfestem Harnstoff-Wasserstoffperoxid-Addukt (NH2CONH2·H2O2, UHP) als Oxidationsmittel eingesetzt. Die Iodierungvon Anilin (1h) in siedendem CHCl3

[150] ergab niedrigereAusbeuten als bei herk�mmlichem Erhitzen in EtOAc,[151] beiallerdings deutlich k�rzerer Reaktionszeit (Schema 47). Mi-krowellen wurden auch in der Bromierung von Acetophe-nonen mit UHP/NaBr an Essigs�ure-impr�gniertem SiO2

eingesetzt, wobei die Bromierungsprodukte binnen 40–120sin Ausbeuten von 70–80% erhalten wurden.[152]

Neben UHP werden auch Natriumpercarbonat(Na2CO3·1.5H2O2, SPC) und Natriumperborat (NaBO3·H2O

Schema 44. Fluorierte Alkohole aktivieren die oxidative Chlorierung,wodurch die Umsetzung von Arenen bei niedrigeren Temperaturenund geringeren Reagens�bersch�ssen gelingt.

Schema 45. Ultraschall-Aktivierung in oxidativen Chlorierungen.

Schema 46. Beispiel einer mikrowellenunterst�tzten Halogenierung.

Schema 47. Verwendung einer festen H2O2-Form in der mikrowellen-unterst�tzten Iodierung von Anilinen.


Chemie



oder NaBO3·4 H2O) oft als „trockene H2O2-Tr�ger“ anstelledes instabilen konzentrierten Wasserstoffperoxids eingesetzt.Unter Nachhaltigkeitsaspekten sind „l�sungsmittelfreie“Synthesen attraktiv, und feste Derivate von H2O2 erm�gli-chen eine solche Vorgehensweise. So fanden UHP und SPC(0.6 �quiv.) in Iodierungen mit I2 (0.5 �quiv.) unter l�-sungsmittelfreien Bedingungen Anwendung. Anilin (1h)wurde bei 45 8C mit UHP vollst�ndig zu 4-Iodanilin (119)umgesetzt, w�hrend das weniger reaktive SPC in 18 h einenUmsatz von 74 % ergab.[153] Eine �hnliche Reaktivit�t wurdebei der Iodierung von 4-tert-Butylphenol (105 d) beobachtet,wobei sowohl das Monoiod- (135) als auch das Diiodprodukt(136) gebildet wurden (Schema 48). Unter gleichen Reak-

tionsbedingungen erfolgte die Iodierung von Acetophenon(60) in a-Position zur Carbonylgruppe. Bei allen l�sungsmit-telfreien Iodierungen, die bisher beschrieben wurden, erwiessich UHP als das bessere Reagens als SPC.[153, 154]

Die Iodierung nichtaktivierter Arene erfordert im All-gemeinen energische Reaktionsbedingungen. Ein Beispiel istdie Iodierung mit I2/UHP in Ac2O/AcOH. Die Reaktivit�tdes Systems wurde hier �ber die Menge an zugegebenerSchwefels�ure und den �berschuss an UHP kontrolliert(Schema 49).[151]

Ein �hnliches Verfahren mit SPC oder SPB als Oxida-tionsmittel wurde zur oxidativen Iodierung und Bromierungvon aromatischen Anilinen und Amiden eingesetzt. Die Io-

dierung von Anilinen wurde mit I2/SPC in AcOH erreicht,w�hrend Acetanilid (1j) in einem wasserfreien AcOH/Ac2O-System in Gegenwart von H2SO4 iodiert wurde(Schema 50).[155] SPB wurde auch bei der Bromierung vonAcetanilid (1j) mit KBr im System AcOH/Ac2O/H2SO4 ein-

gesetzt. Durch Verwendung von Natriumwolframat oderPhosphomolybd�ns�ure als Katalysatoren konnte die Aus-beute an 2j auf 86% bzw. 79% gesteigert werden.[156] In�hnlicher Weise konnte 2-Bromanilin (2h) in AcOH ohneKatalysator in fast quantitiver Ausbeute bromiert werden; einZusatz von Ammoniummolybdat f�hrte zu einer Beschleu-nigung der Reaktion.[157] Das gleiche System fand auch An-wendung bei der Dibromierung von Alkenen und Alki-nen.[9,158]

4. Aerobe oxidative Halogenierungen

Das h�ufigste und nat�rlichste Oxidationsmittel ist derSauerstoff oder, in verd�nnter Form, die Luft, und die Ver-wendung von Sauerstoff in organischen Reaktionen ist eingleichwohl attraktives wie auch herausforderndes For-schungsgebiet. Im Bereich der oxidativen Halogenierung,dem Thema dieses Aufsatzes, ist die Verwendung von Sau-erstoff noch relativ selten, dennoch gibt es deutliche Bestre-bungen in diese Richtung.

4.1. Stickstoffverbindungen als Katalysatoren f�r aerobeoxidative Halogenierungen

Salpeters�ure wurde bei der oxidativen Halogenierungvon Arenen mit Halogeniden verwendet (KCl oder KBr mit3% Bu4NBr als Phasentransferkatalysator) und diente hier-bei zugleich als st�chiometrisches Oxidationsmittel und Pro-tonenquelle.[159] Nitrat- und Nitrit-Ionen (KNO3, NaNO3,NH4NO3, NaNO2) wurden als st�chiometrische Oxidations-mittel in der oxidativen Chlorierung, Bromierung und Io-dierung etlicher aromatischer Verbindungen, darunter auchdesaktivierter Arene, eingesetzt. Bei 20 8C in w�ssriger TFAstellen sich die f�r diese Reaktion geeigneten S�urebedin-

Schema 48. L�sungsmittelfreie oxidative Iodierungen.

Schema 49. Die Iodierung von desaktivierten Arenen erfordert starksaure Reaktionsbedingungen.

Schema 50. Oxidative Halogenierungen von Anilinen mit SPC oderSPB.




gungen ein.[160–162] Alternativ kann auch ein organisches Nitrit(Isoamylnitrit) verwendet werden, wobei dann HBr alsBromquelle dient.[163]

Bei den obigen Beispielen dienen die Stickstoffverbin-dungen als st�chiometrische Oxidationsmittel und f�hren zurBildung st�chiometrischer Mengen von Nitriten oder giftigenStickoxiden. Um dies zu vermeiden, wurden ionische Fl�s-sigkeiten mit NO3

�-Ionen, die sowohl als Oxidationsmittelwie auch als Reaktionsmedium dienen, f�r die Chlorierungund Bromierung von Toluol, Anisol, Benzol und Naphthalinverwendet. Die Umsetzung von Toluol (1 f) in [bmim][NO3]mit Salzs�ure ergab 4-Chlortoluol (129 f) und 2-Chlortoluol(130 f) in Ausbeuten von 38% bzw. 60 %. Das fast gleicheErgebnis wurde bei Durchf�hrung der Reaktion in einerChlorid-haltigen ionischen Fl�ssigkeit, [C10mim][Cl], in Ge-genwart von Salpeters�ure erhalten (Schema 51).[164] Selbst

Benzol konnte in 50 Mol-% [bmim][NO3] und HCl in Ge-genwart von Luft chloriert werden. Ein weiteres Beispiel istdie Verwendung von [Hmim][NO3] zur Chlorierung vonArenen und Acetophenonen, wobei auch hier [Hmim][NO3]/37% HCl oder [Hmim][Cl]/67% HNO3 verwendet werdenk�nnen.[165]

Dorfman et al. untersuchten die Reaktionskinetik undden Mechanismus der oxidativen Bromierung aromatischerVerbindungen mit HNO3/HBr in schwefel-saurer L�sung.[166] Hierbei wird HNO3 zu-n�chst zu HNO2 reduziert, das dann unterden sauren Umgebungsbedingungen zuStickoxiden zerf�llt. Neben HNO3 gibt eseine Reihe anderer Stickoxide, die an derReaktion beteiligt sein k�nnten, allerdingsweist nur HNO3 das erforderliche Redox-potential zur Oxidation von Br� zu Br+

auf.[166] Unter anderem gehen die Autorendavon aus, dass NOBr, das durch die Re-aktion von Br2 mit NO oder Br� mit NO2

gebildet wird, nicht an der Reaktion betei-ligt ist.[167] Ferner w�rde die Gegenwart vonNitronium- (NO2

+) und Nitrosonium-Ionen(NO+) im Reaktionsgemisch die M�glich-keit von Nitrierungs- und Nitrosierungsre-aktionen er�ffnen. Dass dennoch die Bro-mierung bevorzugt ist, wurde mit der Bil-dung eines stabilen s-Komplexes aus sol-vatisiertem Br+ und dem Aren erkl�rt. Ni-

trosierung und Nitrierung w�rden hingegen �ber einen p-Komplex verlaufen, dessen Bildung wegen der starken Sol-vatation von NO+ und NO2

+ weniger g�nstig ist.[166]

Sauerstoff ist in der Lage, Stickstoffverbindungen inniedrigeren Oxidationsstufen wieder in HNO3 oder andereaktive Formen von Stickstoff zur�ckzuf�hren. Damit bietetsich die Perspektive, HNO3 oder �hnliche Verbindungen inkatalytischen Mengen einzusetzen. Bei Verwendung vonNitrat als Oxidationsmittel zur Iodierung von Anisol (mit0.57 �quivalenten I2 in Essigs�ure) werden in sauerstofffreierAtmosph�re mindestens 0.4 �quivalente NaNO3 ben�tigt,um eine quantitative Iodierung zu erzielen. Bei Zuf�hrungvon Sauerstoff zum Reaktionsgemisch reichen dagegen0.2 �quivalente NaNO3 aus, um das gleiche Ergebnis zu er-halten (Tabelle 3).[168] Mit katalytischen Mengen Natrium-nitrit konnten in Gegenwart von Sauerstoff in w�ssriger TFAbei Raumtemperatur mehrere desaktivierte aromatischeVerbindungen in Ausbeuten von 83–98% iodiert werden(Tabelle 3).[161] Auch die Kombination NH4I/NOBF4(kat.)/O2

in TFA/TFAA/DCM erwies sich als sehr reaktiv in der ae-roben oxidativen Iodierung von aromatischen Verbindungen;lediglich die am st�rksten desaktivierten Substrate wie Ben-zonitril und Benzotrifluorid reagierten nicht (Tabelle 3).[169]

Bei den obigen Beispielen ist die Gegenwart einer S�ure(AcOH oder TFA) zwingend erforderlich, um NaNO2 oderNOBF4 in Stickoxide zu �berf�hren, die die eigentlichenkatalytisch aktive Spezies sind. Die f�r eine Reaktion richtigeS�urest�rke kann, je nach Substrat, durch Zugabe einer S�urewie H2SO4 eingestellt werden. Ein Beispiel ist die aerobeIodierung von Arenen und Carbonylverbindungen mit I2/Luft/NaNO2 (Schema 52).[170] Die tr�gergebundene S�ure, diein diesem Fall eingesetzt wird, kann zur Wiederverwendungzur�ckgewonnen werden. Auch KI/S�ure kann als Iod-Quelleverwendet werden, und als beste L�sungsmittel haben sichMeCN f�r Arene, EtOH f�r Ketone und TFA f�r desakti-vierte Substrate erwiesen.[171] Bei Verwendung von moleku-larem Iod (I2/NaNO2/Luft) ist die Zugabe einer S�ure zurHerstellung von HI aus KI nicht n�tig, und die Reaktion l�uft

Schema 51. Nitrat-Ionen als Bestandteil ionischer Fl�ssigkeiten wirkenals Oxidationsmittel in der Synthese von chlorierten Produkten.

Tabelle 3: Aerobe Iodierung von aromatischen Verbindungen mit Stickstoffspezies als Katalysatoren.

146 R Kat.[Mol-%]

Bedingungen Umsatz 147/148

146a OMe 0.57 I2 0.4NaNO3 AcOH, 85 8C 92 % 100:0146a OMe 0.57 I2 0.2NaNO3 O2, AcOH, 85 8C 92 % 100:0146b F 1KI 0.2NaNO2 O2, TFAaq. , 20 8C 98 % 97:3146c Cl 1KI 0.2NaNO2 O2, TFAaq. , 20 8C 90 % 88:12146d Br 1KI 0.2NaNO2 O2, TFAaq. , 20 8C 83 % 88:12146e I 1KI 0.2NaNO2 O2, TFAaq. , 20 8C 98 % 83:17146b F 1.5NH4I 0.2NOBF4 O2, TFA/TFAA/DCM, RT 86 % 97:3146c Cl 1.5NH4I 0.2NOBF4 O2, TFA/TFAA/DCM, RT 82 % 91:9146d Br 1.5NH4I 0.2NOBF4 O2, TFA/TFAA/DCM, RT 87 % 90:10146e I 1.5NH4I 0.2NOBF4 O2, TFA/TFAA/DCM, RT 92 % 90:10


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schon mit katalytischen Mengen S�ure ab (Schema 52).Dieses Iodierungssystem konnte zur Iodierung von Arenen,Carbonylverbindungen und unges�ttigten C-C-Bindungeneingesetzt werden.[170, 171]

Bromwasserstoffs�ure ist zur Bromierung sehr gut geeig-net, da sie sowohl als Bromquelle wie auch zur Aktivierungdes NaNO2 fungieren kann. Die Umsetzung von Anisol (1d)in CH3CN war bei 25 8C innerhalb einer Stunde abgeschlos-sen, und mit nur 3% NaNO2 wurde das Produkt, 3 d, inquantitativer Ausbeute erhalten. Die Bromierung von weni-ger reaktiven Arenen wie Toluol oder Benzol bei einer er-h�hten Temperatur von 65 8C verl�uft in Gegenwart von10 Mol-% Katalysator in relativ hohen Ausbeuten(Schema 53).[172]

Luft als Oxidationsmittel wurde auch bei der Bromierungvon Alkenen verwendet (internen, endst�ndigen, mit aro-matischen und aliphatischen Substituenten). Mit 2 �quiva-lenten 48-proz. w�ssriger HBr und 5 Mol-% NaNO2 als Ka-talysator gelang bei Raumtemperatur die effiziente und se-lektive trans-Bromierung (Schema 54).[11] Ohne Zugabe einesKatalysators findet lediglich die Addition von HBr an dasAlken statt. Die langsame Bildung der Bromierungsspeziesist entscheidend daf�r, dass trotz der Anwesenheit vonWasser eine selektive Bildung der vicinalen Dibromide ge-gen�ber den Bromhydrinen stattfindet. Nicht ausgeschlossenwurde die m�gliche Bildung von HBr3 (durch den �berschussan HBr) in der Anfangsphase der Reaktion und dessen Be-teiligung an der Bildung der anti-Bromprodukte. Bez�glichdes Reaktionsmechanismus stellten die Autoren fest, dasszun�chst NOBr aus NaNO2 und HBr gebildet wird, dessenZersetzung dann zum eigentlichen Katalysator NO f�hrt(Schema 55).[11] Auf diese Weise wird also schon in dieser, der

Katalyse vorausgehenden Phase eine kleine Menge Bromgebildet, die rasch durch das Alken aufgebraucht wird. Diesverschiebt das Gleichgewicht vollst�ndig auf die Seite derZersetzung von NOBr.

Zur Iodierung von Cyclohexen (40) wurde molekularesIod zusammen mit katalytischen Mengen NOBF4 in DCM inGegenwart von O2 bei Raumtemperatur eingesetzt. AlsProdukt dieser Umsetzung entstand 1,2-Diiodcyclohexan(160 a) in quantitativer Ausbeute (Schema 56). Mit Zus�tzenvon Methanol wurde dagegen 1-Methoxy-2-iodcyclohexan(160 b) in einer Ausbeute von 96% erhalten.[173] Mit MeCNoder Ethanol als L�sungsmittel f�hrte die Iodierung mit demSystem KI/H2SO4/Luft/NaNO2(kat.) zu 1,2-Iodcyclohexanol(160 c) und dem Iodethoxy-Produkt 160 d (Schema 56). Auf�hnliche Weise k�nnen auch andere Alkene mit Markowni-koff-Regioselektivit�t und anti-Stereoselektivit�t in vicinaleIodhydrine und vicinale Iodhydroxyderivate �berf�hrtwerden.[171]

Schema 52. Eine tr�gergebundene S�ure kontrolliert die Reaktivit�t derNaNO2-katalysierten Iodierung mit Luft als Oxidationsmittel.

Schema 53. HBr als Bromquelle und Aktivator von NaNO2 in der aero-ben Bromierung.

Schema 54. Aerobe Dibromierung von Alkenen mit st�chiometrischenMengen HBr.

Schema 55. Der Verlauf der NaNO2-katalysierten aeroben Bromierung.

Schema 56. Zwei M�glichkeiten der aeroben Iodierung von Alkenen.




Mit Bu4NI und NaNO2 als Katalysator in Gegenwart vonO2 und 5 �quivalenten AcOH in DCM wurden eine effizi-ente Iodlactonisierung und Iodaminierung entwickelt, die alsAusgangspunkte zur Synthese cyclischer Verbindungendienen k�nnen (Schema 57)[174]

Acetophenone konnten durch NaNO2-katalysierte aerobeBromierung sehr effizient in die entsprechenden Bromver-bindungen �berf�hrt werden, wobei allerdings EtOH alsL�sungsmittel und HBr als S�urekatalysator zu verwendenwaren (Schema 58).[172]

SiO2-gebundene Schwefels�ure als wiederverwendbarerS�urekatalysator und Luft als Oxidationsmittel wurden zureffizienten Iodierung von Ketonen (b-Ketoestern, Dialkyl-,Arylalkyl- und cyclischen Ketonen) und Aldehyden einge-setzt.[170] Bei Verwendung eines Iodsalzes muss eine gr�ßereMenge S�ure zugesetzt werden.[171] Bei Untersuchungen einesAcetophenons mit einem aktivierten, zur Substitution geeig-neten aromatischen Ring (169) ergab die Iodierung in CH3CNdas Ring-iodierte Produkt 170 in einer Ausbeute von 81 %,w�hrend in w�ssrigem Ethanol das a-Iodketon 171 gebildetwurde (Schema 59).[171]

4.2. Metallkatalysierte aerobe oxidative Halogenierungen

Mehrere Forschungsgruppen untersuchten die Verwen-dung von Metallsalzen (V, Cu, Ti, Fe, Mn) in der aeroben

Iodierung von Benzol (108). Aus den Studien ging hervor,dass zur Aktivierung der Iodierungsreaktion ein saures L�-sungsmittel wie CH3SO3H oder CF3COOH erforderlich ist.100 % Iodatom�konomie lassen sich erreichen, wenn derMetallkatalysator und Sauerstoff zur Regeneration von I2 ausdem vorhandenen HI eingesetzt wurden. Die h�chste Aus-beute an Iodbenzol wurde bei Verwendung von V2O5 inCF3SO3H mit einer TON von 17.9 bei einem Verh�ltnis vonmono- und diiodiertem Produkt von 81.1:7.7 erhalten.[175]

Gute Ergebnisse wurden auch mit einem Ruthenium-Kata-lysator (RuCl3) bei der aeroben Bromierung oder Chlorie-rung mit konzentriertem HBr bzw. HCl und O2 in einemw�ssrig-organischen Zweiphasensystem unter reiner Sauer-stoffatmosph�re bei 1 bar erzielt (Schema 60).[176] Bei Erh�-

hung des Drucks auf 4 bar kann auch Luft anstelle von reinemSauerstoff verwendet werden. Bei der Umsetzung von 108wurden 9.4 mol Brom und 1.5 mol Chlor pro Mol RuCl3 unterBildung jeweils der entsprechenden Dibrombenzole (172)bzw. Chlorbenzol (129) �bertragen. Andere unges�ttigte or-ganische Substrate konnten ebenfalls halogeniert werden.

Kupfersalze sind die am besten untersuchten Metall-Ka-talysatoren f�r die aerobe oxidative Halogenierung. Sokonnte gezeigt werden, dass CuCl2 die Oxychlorierung undOxybromierung von Phenolen und Anilinen katalysiert. DieReaktion von Phenol (1e) mit 2 �quivalenten LiCl in Ge-genwart von O2 und 12 Mol-% CuCl2 in essigsaurem Mediumbei 80 8C verlief mit einem Umsatz von 93% und einer Se-lektivit�t von 90 % zugunsten von 4-Chlorphenol (173 e)(Schema 61).[177] In analoger Weise wurde die oxidative Bro-mierung von Phenolen mit LiBr und katalytischen MengenCu(OAc)2 durchgef�hrt, wobei im Allgemeinen bei derBromierung im Vergleich zur Chlorierung die para-Regiose-lektivit�t geringer war.[178] Das Vorhandensein einer Hydro-xygruppe am aromatischen Kern ist eine notwendige Vor-aussetzung f�r die Reaktivit�t des aromatischen Substrats.

Schema 57. Iodlactonisierung und Iodaminierung.

Schema 58. Aerobe Bromierung von Acetophenonen in EtOH.

Schema 59. Einfluss des L�sungsmittels bei der aeroben Iodierung.

Schema 60. Ruthenium(III) als Katalysator f�r die oxidative Halogenie-rung.


Chemie



Die Reaktion verl�uft �ber die Bildung eines Komplexes ausPhenolat und Kupfer-Katalysator als Zwischenstufe und folgteinem radikalischen Mechanismus.[179] Sp�ter konnte gezeigtwerden, dass auch Aniline unter �hnlichen Bedingungen amaromatischen Kern halogeniert werden k�nnen. Die Mono-bromierung von Anilin (1h) verlief mit etwas geringerer Se-lektivit�t als die Monobromierung von Phenol (1e), w�hrenddie Chlorierung von 1h gegen�ber der Acetylierung der NH2-Gruppe zur�ckgedr�ngt wurde (Schema 61).[180]

Eine CuCl2-katalysierte aerobe Halogenierung in Sauer-stoff- oder Luftatmosph�re wurde zur Umsetzung von hete-rocyclischen 2-Arylpyridinen eingesetzt. Die Halogenquelleist in diesem Fall das L�sungsmittel, wobei ein Zusatz von I2

zur Iodierung f�hrt (Schema 62). Wenn 176 mit 20 Mol-%

CuCl2 in Tetrachlorethan bei 130 8C umgesetzt wird, findettrotz der Anwesenheit der Doppelbindung eine selektiveChlorierung der aromatischen C-H-Bindung statt.[181] Auchhier ist offenbar entscheidend, dass das Substrat �ber sein N-Atom an CuII koordiniert, denn das entsprechende Biphenylreagiert in dieser Umsetzung nicht. Bez�glich des Reakti-onsmechanismus wurde als geschwindigkeitsbestimmenderSchritt ein Einelektronentransfer (SET) vom aromatischenRing auf das koordinierte CuII unter Bildung eines radikali-schen Kations als Zwischenstufe vorgeschlagen. Die beob-achtete ortho-Selektivit�t l�sst sich durch eine intramoleku-lare Anionen�bertragung vom Stickstoff-gebundenen CuI-Komplex erkl�ren.[181] Die gleiche Komplexierung von Kupferdurch Stickstoff wurde bei der 12b-Chlorierung von 17-(2-Iminomethyl)pyridin-Steroiden als Nebenreaktion bei der12b-Hydroxylierung mit molekularem Sauerstoff in Gegen-wart von Benzoin/Triethylamin beobachtet, wenn CH2Cl2 alsL�sungsmittel verwendet wurde.[182] Der Kupfer-Phthalocya-nin-Katalysator wurde auch in heterogener Form durch Ein-schluss in Zeolithe X, Y und L pr�pariert und zur aerobenOxyhalogenierung und Oxidation des aromatischen Kernsund der Alkyl-Seitenketten verwendet. Als Oxidationsmittelwurden H2O2 oder O2 verwendet, als Halogenquellen dientenHCl, Alkalimetallbromide und Alkalimetallchloride.[183]

Cer(IV)-ammoniumnitrat (CAN) wurde als Katalysatorf�r die Iodierung von Arenen eingesetzt. Da in diesen Re-aktionen nur 1 �quivalent I2 verwendet wurde, ist es schwereinzusch�tzen, ob CAN als Oxidationsmittel oder als Lewis-S�ure wirkt.[184]

Lu et al. beschrieben eine interessante Umsetzung, in derder aeroben Iodierung von Arenen unmittelbar eine Pd-ka-talysierte C-C-Kupplung der iodierten Produkte mit Alkinenfolgte. Die oxidative Iodierung wurde mit I2 und einem BNP/BiCl3-Katalysator (BNP = Bi(NO3)3·5 H2O) in Luft beiRaumtemperatur durchgef�hrt. Unter diesen Bedingungenf�hrte die Reaktion von Anisol (1d) in CH3CN in einerAusbeute von 90 % zu 149, w�hrend m-Xylol in einer Aus-beute von 62% iodiert wurde (Schema 63).[185] Die Iodierungvon Anisol (1d) ohne L�sungsmittel ergab 149 in 87 % Aus-beute. Unter der Vielzahl von Katalysatoren, die in diesenReaktionen getestet wurden, waren nur Nitratsalze aktiv,w�hrend z. B. BiCl3 oder CuCl2 nur Spuren des Produkts er-gaben. Andererseits wurden mit NaNO3 auch nur 6% 149gebildet. Auch an SiO2 gebundenes BNP wurde zusammenmit molekularem Iod in aromatischen Iodierungen eingesetzt(Schema 63).[186] Aktivierte Arene wurden so unter l�sungs-

Schema 61. Kupfer-Komplexe als Katalysatoren f�r die oxidative Halo-genierung.

Schema 62. Radikalischer Mechanismus der Chlorierung mit CuCl2 mitKoordination des Substrats an CuII.

Schema 63. Bismuth(III)-Katalysatoren f�r die aerobe Iodierung vonArenen.




mittelfreien Bedingungen mit kurzen Reaktionszeiten inAusbeuten von 84–92% iodiert, w�hrend weniger aktivierteSubstrate l�ngere Reaktionszeiten erforderten und die Pro-dukte in geringeren Ausbeuten lieferten.

Heteropolys�uren vom Keggin-Typ der allgemeinenFormel H3+nPMo12�nVnO40 sind vielfach als Oxidationskata-lysatoren eingesetzt worden. Die HPA H5PMo10V2O40

(PMoV-2) wurde mit Dimethylethern von Ethylenglycol-Oligomeren komplexiert und konnte so in ihrer S�ureform inunpolaren organischen L�sungsmitteln wie DCE gel�stwerden. PMoV-2 wurde als Katalysator f�r die Bromierungvon organischen Verbindungen mit gasf�rmigem Bromwas-serstoff eingesetzt (Schema 64).[187] Im Anschluss an die Re-

aktion wurde der bei der Umsetzung reduzierte Katalysatorbei Raumtemperatur mit 0.2 atm O2 wieder oxidiert. Unterden verwendeten Reaktionsbedingungen wurden die aroma-tischen Substrate selektiv in die monobromierten Produkte�berf�hrt. Bei Phenolen wurde regioselektiv das para-mo-nobromierte Produkt erhalten, w�hrend Ketone ein Gemischaus a-Mono-, a,a-Dibrom- und a,a’-Dibromprodukten er-gaben. Die Umsetzung von 1-Octen verlief �ber die Additionvon Br2 und HBr im Verh�ltnis 73:23. Diethylether, THF,Monoglyme und Diglyme sind zwar in der Lage, PMoV-2 zul�sen, das System zeigt aber keine katalytische Aktivit�t.Dagegen sind L�sungen von PMoV-2 in Tetraglyme, 18-[Krone]-6 und PEG-350 katalytisch aktiv. Polyether mit h�-herem Molekulargewicht (PEG-5000) bilden kein Komplexemit PMoV-2.

PMoV-2 (1 Mol-%) wurde als heterogener Katalysator inder aeroben oxidativen Iodierung mit 0.5 �quivalenten Iod inAcetonitril unter Sauerstoffatmosph�re eingesetzt(Schema 65).[188] Selbst desaktivierte Arene werden in hohenAusbeuten iodiert, wenn Nitrobenzol, das die Durchf�hrungder Reaktion bei h�herer Temperatur erm�glicht, als L�-sungsmittel verwendet wird. Die katalytische Aktivit�t vonPMoV-2 wurde seinen oxidierenden und sauren Eigenschaf-ten zugeschrieben.

Ein anderer Reaktionsverlauf der oxidativen Bromierungwurde beschrieben, wenn auf Amberlit IRA-900 immobili-siertes Decawolframat W10O32

4� in einer Mischung aus

CH3CN und H2O aufgeschl�mmt und photochemisch ange-regt wurde. Dies f�hrte zur reduktiven Aktivierung von O2

unter Bildung von Alkylhydroperoxiden. Die aktive Spezies,Br+, wird durch Oxidation von Br� durch das durch Photo-aktivierung gebildete Hydroperoxid erzeugt. Alkene wie 40wurden bei Atmosph�rendruck und Raumtemperatur in einGemisch aus Dibromid 41, Bromhydrin 42 und Epoxid 182�berf�hrt (Schema 66). Es wurde festgestellt, dass der Anio-

nenaustauscher eine entscheidende Rolle bei der Anreiche-rung der Bromid-Ionen nahe der Oberfl�che und damit beider Reaktion der durch Photoaktivierung erzeugten Hydro-peroxide spielt.[189]

Bei der Reaktion von Naphthalin mit Iod und Sauerstoff�ber basischen Faujasit-Zeolithen KX bei 250 8C entstand 2-Iodnaphthalin als Hauptprodukt. Das Verh�ltnis von 2-Iod-naphthalin zu 1-Iodnaphthalin konnte durch Austausch vonKalium durch Natrium im Zeolith, durch �nderung des Si/Al-Verh�ltnisses oder durch eine Erh�hung der Iod-Mengeverkleinert werden.[190]

5. Zusammenfassung und Ausblick

Forschungen �ber die Eigenschaften und das biochemi-sche Verhalten der Haloperoxidasen haben zu einem allge-meinen Interesse an oxidativen Halogenierungen gef�hrt.Dieser Aufsatz zeigt auf, wie sich das Gebiet von den erstenAns�tzen metallkatalysierter, H2O2-vermittelter Oxidationenweiterentwickelt hat. Eine F�lle von Halogenierungsmetho-den steht heute zur Verf�gung, die anstelle der Verwendungder problematischen molekularen Halogene nun eine In-situ-

Schema 64. Aerobe oxidative Bromierung mit der Heteropolys�urePMoV-2 in Gegenwart von Komplexbildnern.

Schema 65. Aerobe oxidative Iodierung mit PMoV-2.

Schema 66. Oxidative Bromierungen mit Decawolframat, das an Am-berlit IRA-900 immobilisiert wurde.


Chemie



Bildung des Halogenierungsreagens aus den Halogenidenerm�glichen.

Eine Ausnahme von dieser Strategie sind die Iodierungen,wenngleich auch hier einige der allgemeinen Fortschritte inBezug auf Nachhaltigkeit in der Synthese verwirklichtwurden; z. B. konnten chlorierte L�sungsmittel durch um-weltschonendere Solventien ersetzt werden, es wurden wie-derverwendbare Katalysatoren entwickelt, und es sind Io-dierungen mit 100 % Halogenatom�konomie m�glich. Oxi-dative Fluorierungen sind nicht m�glich, da selbst in Gegen-wart eines Katalysators das hohe Oxidationspotential desFluorids eine Reaktion mit H2O2 oder O2 verhindert. Elek-trophile Fluorierungen mit HF stehen deshalb ganz oben aufder „Wunschliste“. Chlorid hat ein niedrigeres Oxidations-potential, bedarf aber dennoch eines Katalysators, um oxi-diert/aktiviert zu werden. Chlorierungen sind wegen derhohen Reaktivit�t des aktiven Chlorierungsreagens nichtsonderlich selektiv, und es gibt noch viel Entwicklungsbedarff�r selektivere Methoden. Bei Bromierungen f�llt diesesProblem weniger ins Gewicht, und einige oxidative Bromie-rungsmethoden ben�tigen tats�chlich keinerlei Katalysator.Besonders attraktiv ist die Verwendung „gr�ner“ Reakti-onsmedien wie �berkritisches CO2, Wasser und ionischeFl�ssigkeiten. Bei den Iodierungen ist die Problematik etwasanders gelagert: Die Oxidation von Iodid ist sehr leicht zuerreichen, die Iodierung des Substrats bedarf aber einer Ak-tivierung. Es besteht daher Bedarf an der Entwicklung effi-zienter Iodierungsverfahren mit wiederverwendbaren Akti-vatoren.

Abk�rzungen

18[Krone]6 1,4,7,10,13,16-Hexaoxacyclooctadecan,[C2H4O]6

Ac Acetyl, CH3COOAr Aryl[bmim] 1-Butyl-3-methylimidazoliumBn Benzyl, C6H5CH2

Bu Butyl, CH3(CH2)3

[C10mim] 1-Decyl-3-methylimidizoliumCAN Cer(VI)-ammoniumnitratDCE 1,2-DichlorethanDCM DichlormethanDFT DichtefunktionaltheorieDiglyme DiethylenglycoldimethyletherDMAP 4-(Dimethylamino)pyridinEATOS Environmental Assessment Tool for Orga-

nic SynthesesMW MikrowelleEt Ethyl, CH3CH2

Hex Hexyl, CH3(CH2)5

hidpa (S,S)-2,2’-(Hydroxyimino)dipropions�ure(basische Form)

hida 2,2’-(Hydroxyimino)diessigs�ure (basischeForm)

[Hmim] 3-MethylimidazoliumHPA Heteropolys�ureiPr Isopropyl, (CH3)2CH

LDH schichtf�rmiges DoppelhydroxidMe Methyl, CH3

Monoglyme EthylenglycoldimethyletherMTO Methyltrioxorhenium, CH3ReO3

Oct Octyl, CH3(CH2)7

PEG PolyethylenglycolPent Pentyl, CH3(CH2)4

Ph Phenyl, C6H5

PMoV-2 H5PMo10V5O40

Pr Propyl, CH3(CH2)2

PTC PhasentransferkatalysatorPy PyridinRTIL (bei Raumtemperatur fl�ssige) ionische

Fl�ssigkeitscCO2 �berkritisches KohlendioxidSDS NatriumdodecylsulfatsecBu sec-Butyl, CH3CH2CH(CH3)SPB Natriumperborat, NaBO3·H2OSPC Natriumpercarbonat, Na2CO3·1.5H2OSET EinelektronentransferTBAB Tetrabutylammoniumbromid, Bu4NBrTBHP tert-Butylhydroperoxid, (CH3)3COOHtBu tert-Butyl, (CH3)3CTetraglyme TetraethylenglycoldimethyletherTFA Trifluoressigs�ure, CF3COOHTFAA Trifluoressigs�ureanhydrid, (CFE3CO)2OTFE 1,1,1-Trifluorethanol, CF3CH2OHTHF TetrahydrofuranTiP TitanphosphatTOF Turnover-Frequenz (umgesetzte Molek�le

pro aktivem Zentrum pro Zeiteinheit)Tol Tolyl, p-(CH3)C6H4

TON Turnover-Zahl (umgesetzte Molek�le proaktivem Zentrum)

TS �bergangszustandX Halogen, Cl, Br, IUHP Harnstoff-Wasserstoffperoxid-AdduktUS UltraschallVOC fl�chtiges organisches L�sungsmittelZrP Zirconiumphosphat

Wir danken allen aktiv Forschenden auf diesem Gebiet undinsbesondere unseren Mitarbeitern und Kollaborationspart-nern. Wir danken außerdem der Slowenischen Forschungs-agentur f�r die finanzielle Unterst�tzung. A.P. dankt f�r dieGew�hrung eines Stipendiums (Young Researcher Fellow-ship).

Eingegangen am 4. M�rz 2009,ver�nderte Fassung am 25. Mai 2009

�bersetzt von Dr. Achim Krotz, San Diego

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oxidative halogenierungen mit umweltschonenden oxidationsmitteln: sauerstoff und wasserstoffperoxid

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