IpotalamoIpotalamo

SNCSNC Pulsatilità

GnRH +

IpofisiIpofisiLHLH

FSHFSH

++

Ormoni sessuali: E2, POrmoni sessuali: E2, P

--

ASSE ASSE IPOTALAMO-IPOTALAMO-

IPOFISI-OVAIOIPOFISI-OVAIO

--

OvaioOvaio

++

OvulazioneOvulazioneInibinaInibina

--

testosteronetestosterone

ESTROGENI

Via “Delta-5”Via “Delta-5”

Via “Delta-4”Via “Delta-4”

BIOSINTESI DEGLI ORMONIOVARICI

BIOSINTESI DEGLI ORMONIOVARICI

Formazione di estrogeni da Formazione di estrogeni da precursori androgeniprecursori androgeni

Formazione di estrogeni da Formazione di estrogeni da precursori androgeniprecursori androgeni

Estradiolo (E2)Estrone (E1)

4-androstenedione Testosterone

aromatasiaromatasi aromatasiaromatasi

-OHdeidrogenasi

-OHdeidrogenasi

Fisiologia del ciclo mestrualeFisiologia del ciclo mestrualeFisiologia del ciclo mestrualeFisiologia del ciclo mestruale

Sintesi steroidi ovarici: fase Sintesi steroidi ovarici: fase follicolare precocefollicolare precoce

Sintesi steroidi ovarici: fase Sintesi steroidi ovarici: fase follicolare precocefollicolare precoce

LHLH

FSHFSH

A T

A T

E1 E2Aromatasi

Col

TECATECA

GRANULOSAGRANULOSA

Sintesi steroidi ovarici: fase Sintesi steroidi ovarici: fase follicolare tardivafollicolare tardiva

Sintesi steroidi ovarici: fase Sintesi steroidi ovarici: fase follicolare tardivafollicolare tardiva

LHLHFSHFSH

A T

A T

E1 E2Aromatasi

Col

TECATECA

GRANULOSAGRANULOSA

Sintesi steroidi ovarici: fase Sintesi steroidi ovarici: fase luteinicaluteinica

Sintesi steroidi ovarici: fase Sintesi steroidi ovarici: fase luteinicaluteinica

LHLHP E

Col

GRANULOSAGRANULOSALUTEINIZZATALUTEINIZZATA

Disordini del ciclo mestrualeDisordini del ciclo mestrualeDisordini del ciclo mestrualeDisordini del ciclo mestrualeIpermenorrea: eccessivo sanguinamentoIpermenorrea: eccessivo sanguinamento

ciclicociclico(menorragia) intermestruale (metrorragiaintermestruale (metrorragia

Ipomenorrea:ridotto sanguinamentoIpomenorrea:ridotto sanguinamentoPolimenorrea: > cicli/annoPolimenorrea: > cicli/anno

Intervalli <21 ggIntervalli <21 ggOligomenorrea: < cicli/ annoOligomenorrea: < cicli/ anno

Intervalli >35 ggIntervalli >35 ggAmenorreaAmenorrea

Assenza cicli > 6 mesiAssenza cicli > 6 mesi

Classificazione generale delle Classificazione generale delle amenorreeamenorree

Classificazione generale delle Classificazione generale delle amenorreeamenorree

Amenorree primarieAmenorree primarie Mancata comparsa menarcaMancata comparsa menarca

Amenorree secondarieAmenorree secondarie Comparsa dopo periodo più o meno lungo Comparsa dopo periodo più o meno lungo

di cicli spontaneidi cicli spontanei

Classificazione funzionale delle Classificazione funzionale delle amenorree - 1amenorree - 1

Classificazione funzionale delle Classificazione funzionale delle amenorree - 1amenorree - 1

Amenorree Ipergonadotrope (ovariche)Amenorree Ipergonadotrope (ovariche) MenopausaMenopausa Malattie genetiche ovaio Malattie genetiche ovaio

• Disgenesia gonadica (s. di Turner)Disgenesia gonadica (s. di Turner)

• Difetti enzimaticiDifetti enzimatici

• Alterazioni bioattività LH/recettori LHAlterazioni bioattività LH/recettori LH Malattie acquisite ovaio Malattie acquisite ovaio

• InfettiveInfettive

• Iatrogene (ovariectomia)Iatrogene (ovariectomia)

• Idiopatiche/autoimmuni (menopausa precoce)Idiopatiche/autoimmuni (menopausa precoce)

Sindrome di Turner - 1Sindrome di Turner - 1Sindrome di Turner - 1Sindrome di Turner - 1 Ipogonadismo primitivo da atrofia ovarica (“gonadi Ipogonadismo primitivo da atrofia ovarica (“gonadi

nastriformi”)nastriformi”) Fenotipo femminileFenotipo femminile Infantilismo sessualeInfantilismo sessuale Bassa staturaBassa statura Varie anomalie morfologicheVarie anomalie morfologiche

PterigioPterigio MicrognatiaMicrognatia EpicantoEpicanto 4° metacarpo corto4° metacarpo corto

Aumentata incidenza malformazioni renali/cardiache e Aumentata incidenza malformazioni renali/cardiache e malattie autoimmunimalattie autoimmuni

Sindrome di Turner - 2Sindrome di Turner - 2Sindrome di Turner - 2Sindrome di Turner - 2

PREVALENZA: 1/3000 – PREVALENZA: 1/3000 –

1/50001/5000

PATOGENESIPATOGENESI

Cariotipo X0 (f. classica)Cariotipo X0 (f. classica)

MosaicismiMosaicismi

Cariotipo normale Cariotipo normale

(disgenesia gonadica pura: (disgenesia gonadica pura:

assenti altre alterazioni assenti altre alterazioni

fenotipiche)fenotipiche) NormaleNormale S. di TurnerS. di Turner

Sindrome di Turner: vari quadri Sindrome di Turner: vari quadri fenotipicifenotipici

Sindrome di Turner: vari quadri Sindrome di Turner: vari quadri fenotipicifenotipici

Classificazione funzionale delle Classificazione funzionale delle amenorree - 2amenorree - 2

Classificazione funzionale delle Classificazione funzionale delle amenorree - 2amenorree - 2

Amenorree IpogonadotropeAmenorree Ipogonadotrope Malattie ipotalamo-ipofisarieMalattie ipotalamo-ipofisarie

• Genetiche (deficit isolato LH/FSH, s. Kallman)Genetiche (deficit isolato LH/FSH, s. Kallman)• Acquisite: Amenorree funzionali ipotalamicheAcquisite: Amenorree funzionali ipotalamiche ( malnutrizione; anoressia nervosa)( malnutrizione; anoressia nervosa)

Alterato feed-back (iperproduzione non ciclica Alterato feed-back (iperproduzione non ciclica di ormoni sessuali)di ormoni sessuali)

• Policistosi ovarica, ObesitàPolicistosi ovarica, Obesità Disfunzioni endocrino/metabolicheDisfunzioni endocrino/metaboliche

• IperprolattinemiaIperprolattinemia• Ipotiroidismo, IpercorticosurrenalismoIpotiroidismo, Ipercorticosurrenalismo

Amenorree funzionali Amenorree funzionali ipotalamiche - 1ipotalamiche - 1

Amenorree funzionali Amenorree funzionali ipotalamiche - 1ipotalamiche - 1

Gruppo eterogeneo di condizioni funzionali Gruppo eterogeneo di condizioni funzionali legate a:legate a:Stress psicologici o fisiciStress psicologici o fisiciDiete ipocaloriche (Anoressia nervosa!)Diete ipocaloriche (Anoressia nervosa!)Fattori ambientali (atlete!)Fattori ambientali (atlete!)

Caratterizzate da:Caratterizzate da:Età < 30 aaEtà < 30 aaEsordio improvvisoEsordio improvvisoNessun danno organicoNessun danno organico

Amenorree croniche Amenorree croniche ipotalamiche - 2ipotalamiche - 2

Amenorree croniche Amenorree croniche ipotalamiche - 2ipotalamiche - 2

Quadro ormonale tipico:Quadro ormonale tipico:-Bassi livelli di E2 e PBassi livelli di E2 e P-FSH/LH: N; alterata pulsatilitàFSH/LH: N; alterata pulsatilità-AnovularietàAnovularietà-Risposta positiva ai tests dinamiciRisposta positiva ai tests dinamici

Terapia:Terapia:-EstroprogestiniciEstroprogestinici-Analoghi del GnRHAnaloghi del GnRH

2) 2) Alterato feedback ipotalamo-ipofisarioAlterato feedback ipotalamo-ipofisario iperproduzione non ciclica di ormoni iperproduzione non ciclica di ormoni

ipofisari: anovularietà cronicaipofisari: anovularietà cronica

2) 2) Alterato feedback ipotalamo-ipofisarioAlterato feedback ipotalamo-ipofisario iperproduzione non ciclica di ormoni iperproduzione non ciclica di ormoni

ipofisari: anovularietà cronicaipofisari: anovularietà cronica

1. Gruppo eterogeneo di condizioni, generalmente ma 1. Gruppo eterogeneo di condizioni, generalmente ma non non costantemente caratterizzate da:costantemente caratterizzate da:

- Amenorrea (talora poli e ipermenorrea)- Amenorrea (talora poli e ipermenorrea)

- Irsutismo (può essere assente)- Irsutismo (può essere assente)

- Obesità (può essere assente)- Obesità (può essere assente)

2) 2) Alterato feedback ipotalamo-ipofisarioAlterato feedback ipotalamo-ipofisario iperproduzione non ciclica di ormoni iperproduzione non ciclica di ormoni

ipofisari: anovularietà cronicaipofisari: anovularietà cronica

2) 2) Alterato feedback ipotalamo-ipofisarioAlterato feedback ipotalamo-ipofisario iperproduzione non ciclica di ormoni iperproduzione non ciclica di ormoni

ipofisari: anovularietà cronicaipofisari: anovularietà cronica

LH circolanteLH circolante(( FSH) FSH)

stimolazionestimolazioneteca ovaricateca ovarica

produzioneproduzioneovarica androgeniovarica androgeni

produzione estrogeniproduzione estrogeninon ciclica (conv. per.)non ciclica (conv. per.)

sensibilità sensibilità ipofisaria al GnRHipofisaria al GnRH

secrezionesecrezionedi LHdi LH

maturazionematurazionefollicolarefollicolare

AndrogeniAndrogenisurrenalicisurrenalici

2. Meccanismo patogenetico comune2. Meccanismo patogenetico comune

Ipotalamo Ipofisi?Ipotalamo Ipofisi?Surrene?Surrene?

Ovaio?Ovaio?

3. Principali quadri patologici inclusi in questa sindrome:3. Principali quadri patologici inclusi in questa sindrome:

- PCO primitiva- PCO primitiva

- Sindrome di Cushing- Sindrome di Cushing

- Iperplasia surrenale cong. (forme “late onset”)- Iperplasia surrenale cong. (forme “late onset”)

2)2)Alterato feedback ipotalamo-ipofisarioAlterato feedback ipotalamo-ipofisario iperproduzione non ciclica di ormoni ipofisari: iperproduzione non ciclica di ormoni ipofisari:

anovularietà cronicaanovularietà cronica

Conseguenze cliniche comuni: Conseguenze cliniche comuni: IpoestrogenismoIpoestrogenismo

Conseguenze cliniche comuni: Conseguenze cliniche comuni: IpoestrogenismoIpoestrogenismo

Ipoestrogenismo: rilevanza clinicaIpoestrogenismo: rilevanza clinica Causa osteopenia --> osteoporosiCausa osteopenia --> osteoporosi Disturbi vasomotoriDisturbi vasomotori Depressione/ansiaDepressione/ansia DispareuniaDispareunia

Sindrome dell’ovaio poliscisticoSindrome dell’ovaio poliscisticoSindrome dell’ovaio poliscisticoSindrome dell’ovaio poliscisticoDiagnosi: Amenorrea (cicli anovulatori) -- IrsutismoDiagnosi: Amenorrea (cicli anovulatori) -- Irsutismo

Anatomia patologica:Anatomia patologica: Aumento dello stroma dell' ovaioAumento dello stroma dell' ovaio Follicoli multipli in vari stadi di maturazione (>10 Follicoli multipli in vari stadi di maturazione (>10

mm “policisti”)mm “policisti”) Iperplasia cellule teca (“ipertecosi”) Iperplasia cellule teca (“ipertecosi”)

Quadro ormonaleQuadro ormonaleAumentata produzione:Aumentata produzione:

LH/FSH > 2 in fase follicolareLH/FSH > 2 in fase follicolareAndrogeni ovarici Androgeni ovarici Estrogeni (> conversione periferica da androgeni)Estrogeni (> conversione periferica da androgeni) InsulinaInsulina

Gene LHGene LHDifettoDifetto

Gene LHGene LHDifettoDifetto

Gene rec. insulinaGene rec. insulinaDifettoDifetto

Gene rec. insulinaGene rec. insulinaDifettoDifetto

IperinsulinemiaIperinsulinemiaIperinsulinemiaIperinsulinemia

LHLHLHLH

IperandrogenismoIperandrogenismoIperandrogenismoIperandrogenismo

IrsutismoIrsutismoIrsutismoIrsutismo

Formazione cistiFormazione cistiFormazione cistiFormazione cisti

AnovularietàAnovularietàAnovularietàAnovularietà

IGFBPIGFBP IGFBPIGFBP

SHBGSHBG SHBGSHBG

ObesitàObesitàObesitàObesità

IGF - IIGF - I IGF - IIGF - I

Ovaio

Patogenesi ipotetica della P.C.O.S.Patogenesi ipotetica della P.C.O.S.

Linkage geneticoLinkage geneticoLinkage geneticoLinkage genetico

Sindrome dell’ovaio poliscistico: Sindrome dell’ovaio poliscistico: Sindrome dell’ovaio poliscistico: Sindrome dell’ovaio poliscistico:

Quadro clinicoQuadro clinico Ecografia ovaricaEcografia ovarica Quadro ormonaleQuadro ormonale

LH e/o rapporto LH/FSHLH e/o rapporto LH/FSH 4-Androstenedione, Testosterone4-Androstenedione, Testosterone livelli E2 (costanti, non ciclici)livelli E2 (costanti, non ciclici)DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON OVAIO MULTIFOLLICOLAREOVAIO MULTIFOLLICOLARE: assenza di interessamento metabolico: assenza di interessamento metabolico

Aspetto macroscopico ed ecografico di Ovaio Aspetto macroscopico ed ecografico di Ovaio con PCOcon PCO

PCO: obiettivi terapeuticiPCO: obiettivi terapeutici Controllo della ciclicità mestruale e/o dei sanguinamenti Controllo della ciclicità mestruale e/o dei sanguinamenti

disfunzionalidisfunzionali E-P (pillola anticoncezionale)

Correzione dell’infertilitàCorrezione dell’infertilità Induzione ovulazione con:

• Clomifene (50 mg/die gg 2-6 ciclo mestruale)

• Gonadotropine (in caso di fallimento clomifene)

• Resezione cuneiforme o diatermocoagulazione ovarica

• Metformina (1-1,5 g/die)

Riduzione del grado di irsutismo e/o acneRiduzione del grado di irsutismo e/o acne Antiandrogeni / antagonisti aldosterone

• Ciproterone acetato 2 mg 25-100 mg/die (gg 1-10 cliclo mestr.)

• Spironolattone (25-50 mg 200 mg/die)

• Flutamide (125 mg/die)

• Metformina (1-1,5 g/die)

• Analoghi GnRH

Controllo dell’obesitàControllo dell’obesità

Iperandrogenismo nella donna Iperandrogenismo nella donna irsutismoirsutismo e e virilismovirilismo

IpertricosiIpertricosi: aumento del vello (pelo non androgeno-: aumento del vello (pelo non androgeno-

dipendentedipendente

IrsutismoIrsutismo: eccessiva crescita peli terminali (in sedi : eccessiva crescita peli terminali (in sedi

dove sono normalmente assenti nel sesso femminile)dove sono normalmente assenti nel sesso femminile)

VirilismoVirilismo: Irsutismo associato ad altri segni di : Irsutismo associato ad altri segni di

mascolinizzazionemascolinizzazione

Cause di irsutismoCause di irsutismo

Cause surrenalicheCause surrenaliche S. Cushing (ACTH e non-S. Cushing (ACTH e non-

ACTH dip.)ACTH dip.) Iperplasia surr. congenitaIperplasia surr. congenita

• deficit 21-OHdeficit 21-OH• deficit 11-deficit 11--OH-OH• deficit 3-deficit 3--HSD-HSD

Cause OvaricheCause Ovariche PCO, ipertecosiPCO, ipertecosi NeoplasieNeoplasie

Idiopatico Idiopatico IatrogenoIatrogeno

androgeni, progestinici, androgeni, progestinici, cortisonicicortisonici

Cause diverseCause diverse AcromegaliaAcromegalia PorfiriaPorfiria MenopausaMenopausa

Valutazione semiquantitativa del grado di irsutismo Valutazione semiquantitativa del grado di irsutismo secondo Ferriman e Gallweysecondo Ferriman e Gallwey

Irsutismo e acne in PCOIrsutismo e acne in PCOIrsutismo e acne in PCOIrsutismo e acne in PCO

VirilizzazioneVirilizzazione

IrsutismoIrsutismoAcneAcneAlterazioni mestruali Alterazioni mestruali amenorrea amenorreaIpertrofia del clitorideIpertrofia del clitorideCalvizie temporaleCalvizie temporaleVoce profondaVoce profondaAspetto mascolinoAspetto mascolino

Virilizzazione da tumore ovarico Virilizzazione da tumore ovarico (prima e dopo trattamento)(prima e dopo trattamento)

PrimaPrima Dopo intervento chirurgicoDopo intervento chirurgico

Irsutismo e VirilismoIrsutismo e Virilismo

Ipertrofia delIpertrofia delclitorideclitoride

Ipertrofia delIpertrofia delclitorideclitoride

(3-(3- HSD) HSD)3-5

17

1717-idrossilasi, CYP 17-idrossilasi, CYP 17

21

21-idrossilasi, CYP 21A221-idrossilasi, CYP 21A2

11

1111-idrossilasi, CYP 11B1-idrossilasi, CYP 11B1

18

18-idrossilasi, CYP 11B218-idrossilasi, CYP 11B2

ACTH

+

•Forma classicaForma classica•Ipotensione, ipoNa, IperK Ipotensione, ipoNa, IperK pseudoermafroditismo (F), pub. pseudoermafroditismo (F), pub. precoce M, perdita saliprecoce M, perdita sali

•Forma non classica ( “late onset”)Forma non classica ( “late onset”) •Irsutismo/virilismo; oligo- Irsutismo/virilismo; oligo- amenorreaamenorrea

Deficit congenitoDeficit congenito(21-idrossilasi)(21-idrossilasi)

TT

Sindromi surrenogenitaliche da deficit di 21-Sindromi surrenogenitaliche da deficit di 21-OHOH

TerapiaTerapia:: CortisoneCortisone GlicocorticoidiGlicocorticoidi

Corregge deficit cortisoloCorregge deficit cortisoloLivelli di ACTHLivelli di ACTH

eccesso eccesso androgeniandrogeni

Forma “late-onset”Forma “late-onset”

Forma classicaForma classica(pseudoermafroditismo(pseudoermafroditismo

femminile) femminile)