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OSTEOPOROSI SECONDARIA
Nazzarena Malavolta
Elisa Rossi
UOS di Reumatologia
Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche
AOU di Bologna Policlinico S.Orsola-Malpighi
Alma Mater Studiorum Università degli Studi di Bologna
Numerose sono le condizioni potenzialmente in grado di provocare la comparsa di osteoporosi:
Malattie endocrine (ipogonadismo, ipercortisolismo, iperparatiroidismo, ipertiroidimo, iperprolattinemia, DM tipo 1, acromegalia, deficit GH)
Malattie ematologiche (malattie mielo e linfoproliferative, MM, mastocitosi sistemica, talassemia)
Malattie dell’apparato gastro-enterico (malattie croniche epatiche, celiachia, IBD, gastrectomia, intolleranza al lattosio, malassorbimento intestinale, insufficienza pancreatica)
Malattie reumatiche (AR, LES, SpA, artrite psoriasica, sclerodermia)
Malattie renali (ipercalciuria idiopatica, acidosi tubulare, IRC)
Altre condizioni (BPCO, anoressia nervosa, emocromatosi, fibrosi cistica, alattie eta oli he del ollage e, t apia to d’o ga o, al olis o, fu o,
tossicodipendenza)
Farmaci (glucocorticoidi, immunosoppressori, terapia cronica con eparina)
Immobilizzazione prolungata LINEE GUIDA SIOMMMS 2012
OSTEOPOROSI DA
GLUCOCORTICOIDI
Staff Meeting at Mayo Clinic, 1949
Premio Nobel 1950 a Kendall, Hench e Reichstein
“… pe le lo o scope te sugli o o i della corteccia surrenalica,
la struttura di questi e gli effetti biologici sulla Artrite Reumatoide"
Nel 1948 un preparato
cortisonico venne per la prima
volta iniettato in un paziente
con Artrite Reumatoide (AR) da
Hench
I glucocorticoidi (GC)
rimangono ancora oggi il
farmaco di prima scelta nel
trattamento delle
manifestazioni articolari o
sistemiche di molte malattie
reumatiche
E’ stato sti ato he il % della popolazio e o più di 5 a i ha utilizzato o utilizza i glucocorticoidi e che la percentuale sale a 5.2%
nei soggetti con età > 80 anni
Più del 4.6% delle donne in post-menopausa assumono GC orali
L’osteopo osi i dotta dai glu o o ti oidi GIOP è la più o u e causa di osteoporosi secondaria ed è uno dei maggiori effetti avversi
devasta ti dell’uso dei GC
Sfortunatamente questo evento avverso non è infrequente, poiché è
stato stimato che il 30% di tutti i pazienti trattati con GC per 6 mesi
o più sviluppe à l’osteoporosi
Le fratture si verificano nel 30-50% dei pazienti che ricevono GC per
lungo periodo Lekamwasam S, Osteoporos Int 2012; 23: 2257-76
Gudbjornsson B, Ann Rheum Dis 2002; 61: 32-6
Canalis E, Osteoporos Int 2007; 18: 1319-28
Kanis JA, J Bone Miner Res 2004; 19: 893-9
IL PROBLEMA CLINICO
LA PERDITA DI MASSA OSSEA
La GIOP è sottodiagnosticata e sottotrattata come dimostrato dal fatto che è
p op io la f attu a la a ifestazio e d’eso dio della GIOP
Il trattamento con GC provoca la perdita di massa ossea e un incremento del
rischio di fratture vertebrali e non vertebrali
La perdita di massa ossea inizia nei primi mesi di terapia ed è più pronunciata
ell’osso t a e ola e he è p edo i a te a livello di ve te e e oste
La perdita di massa ossea è bifasica:
Fase iniziale rapida con perdita del 6-12% nel primo anno di terapia
Fase successiva più lenta con perdita del 3% di massa ossea annuale se
la terapia continua
Lekamwasam S, Osteoporos Int 2012; 23: 2257-76
Weistein RS, N Engl J Med 2011; 365: 62-70
Van Staa TP, Osteoporos Int 2002; 13: 777-87
Natsui K, Osteoporos Int 2006; 17: 105-8
Lo Cascio V, Bone Miner 1990; 8: 39-51
Sono stati analizzati due trials controllati e randomizzati che hanno dimostrato un
sig ifi ativo i e e to dell’i ide za di f attu e ve te ali dopo u a o di follow-up in pazienti trattati con GC rispetto ai controlli non trattati, nonostante gli
alti valori di BMD nei pazienti trattati con GC
Questo fenomeno può essere spiegato con:
Un incremento del rischio di caduta dato dalla miopatia da steroidi
U a ia e to della ualità dell’a hitettu a dell’osso he o può esse e valutata mediante la densitometria ossea
IL RISCHIO DI FRATTURA
Van Staa TP, Arthritis Rheum 2003; 48: 3224-9
pz in terapia con GC
• pz non in terapia con GC
Incidenza di frattura vertebrale in pazienti trattati con GC e
non in rapporto ai valori basali di BMD
Le fratture vertebrali si verificano per valori di BMD più elevati rispetto a
uelli he si is o t a o ell’OP post-menopausale
L’i ide za di f attu a è o side evol e te più alta ei pazie ti t attati o GC per qualsiasi valore di BMD
In una coorte di studio che ha
coinvolto pazienti di età compresa
tra 18 e 64 anni, un trattamento
continuo con 10 mg di prednisone
per più di 90 giorni, per varie
indicazioni, paragonato a soggetti
non esposti alla terapia con GC, è
stato associato con un incremento
del rischio di frattura di femore di
7 volte e un incremento del
rischio di frattura vertebrale di 17
volte
PATOGENESI DELLA GIOP
Studi isto o fo et i i i pazie ti o GIOP ost a o u ’au e tata p evale za di apoptosi degli osteoblasti e degli osteociti confrontati con controlli normali
L’au e tata apoptosi degli osteo iti è asso iata o u a iduzio e del fatto e di es ita e doteliale vas ola e, dell’a gioge esi s helet i a, della i olazio e
a ali ola e e della esiste za dell’osso
L’apoptosi degli osteo iti i dotta dai GC potre e spiegare la perdita di resiste za dell’osso he si verifi a pri a della perdita di assa ossea e he o tri uis e all’au e to del ris hio di frattura ei pazie ti o GIOP
L’e esso di GC idu e di etta e te la p oduzio e di osteo lasti, a e au e ta la vita media che è in contrasto con la riduzione della vita media degli osteoblasti
Nelle terapie a lungo termine il numero degli osteoclasti è generalmente
mantenuto nel range di normalità mentre il numero di osteoblasti precipita e la
formazione ossea è sostanzialmente ridotta
Weinstein RS, Aging Cell 2010; 9: 17-61
Seeman E, N Engl J MEd 2006; 354: 2250-61
Jia D, Endocrinology 2006; 147: 5592-9
EFFETTI DIRETTI DEI GC SULL’OSSO
Attivazione della caspasi-3
Interferenza con il segnale Wnt
Stimolazione delle cellule stromali del midollo osseo verso la linea
adipocitaria
Interferenza con il bone morphogenetic protein pathway
Attivazione del sistema RANKL e soppressione di OPG
Bultink IEM, Expert Opin Pharmacother 2013; 14(2): 185-197
Rossini M, Calcif Tissue Int 2013; 93: 121-132
EFFETTI DIRETTI E INDIRETTI
Canalis E, Osteoporos Int 2007; 18:1319–1328
ARTRITE REUMATOIDE
E OSTEOPOROSI
L’osteopo osi è la p i ipale o pli azio e ext a ti ola e dell’a t ite reumatoide e porta ad un aumentato rischio di fratture in particolare di
quelle vertebrali
U otti ale o t ollo dell’i fia azio e pot e e ave e u effettivo significato di protezione contro la fratture vertebrali
Questo studio dimostra che la presenza di fratture vertebrali è
i versa e te orrelata all’uso di DMARDs e GC supporta do l’ipotesi che un appropriato controllo della patologia potrebbe essere un
fattore protettivo contro la fragilità ossea
February 2012; 23(2): 581-587
L’artrite reu atoide è u forte fattore di rischio per le fratture vertebrali: i
pazienti con malattia severa hanno un
rischio aumentato di 6.5 volte di
sviluppare una frattura rispetto ai
controlli della stessa età
Osteoporosis Int 2012; 23(2): 581-587
GC cumulative dose by tertiles
La figu a ost a l’asse za di u a elazio e di etta t a le f attu e ve te ali e il dosaggio cumulativo di GC nei pazienti con artrite reumatoide
DMARDs e GC sono inversamente correlati con la presenza di fratture
vertebrali
Questo studio suggerisce che i DMARDs e i GC sono associati con un basso
ris hio di fratture verte rali ell’artrite reu atoide, ell’a ito di u a strategia di trattamento volta al tight control dell’i fia azio e
Osteoporosis Int 2012; 23(2): 581-587
L’a t ite eu atoide di pe se è un fattore di rischio per le
fratture: il rischio di frattura è
lo stesso nei pazienti trattati
con GC e in quelli che non li
assumono
P i a dell’avve to dei fa a i odifi a ti la alattia i pazie ti o a t ite eu atoide all’eso dio o pe siste te ialzo della p otei a C eattiva, seguiti el
tempo, presentavano un significativo incremento della perdita di massa ossea
FATTORI DI RISCHIO PER OSTEOPOROSI IN
PAZIENTE CON ARTRITE REUMATOIDE
O. Di Munno, Riv.It Ost Gin 2005 Vol. 5
I GC i dis uti il e te ha o effetti delete i sull’osso
Tuttavia, i dati fisiopatologici e clinici disponibili sono sufficienti per
i di a e he l’i fia azio e di pe se è il aggio e fatto e di is hio pe la fragilità ossea
Qua do è possi ile, o e el aso dell’a t ite eu atoide, aggiu ge e u a assa dose di GC, pe pote zia e l’effetto te apeuti o del fa a o di fondo al fine di sopprimere il processo infiammatorio, può avere come
risultato un netto effetto benefico
BPCO E OSTEOPOROSI
BPCO
La broncopneumopatia cronico ostruttiva (BPCO) è una delle più
importanti cause di morbilità e mortalità a livello mondiale
E’ u a alattia o plessa ed ete oge ea o a ifestazio i li i he polmonari ed extrapolmonari, come enfisema, malattie cardiovascolari e
osteoporosi
La prevalenza di BPCO è circa del 9-10% in persone con età maggiore di
40 anni ed è destinata a crescere a causa della continua esposizione a
fatto i di is hio uali il fu o di siga etta, l’i ui a e to at osfe i o e l’au e ta e dell’età della popolazio e
PREVALENZA DI OSTEOPOROSI IN
PAZIENTI CON BPCO
Da una revisione della letteratura si evince che la prevalenza
dell’osteopo osi, asata sul dato de sito et i o, è del .5% i pazie ti con BPCO rispetto al 11.4% dei controlli sani
Graat-verboom L, Eur Respir J 2009; 34: 209-218
The prevalence of vertebral fractures of the thoracic spine was 42% in a group of 2981 COPD patients
Distribuzione% delle fratture vertebrali per
severità e sesso
Aims of the study were to determine the percentage of newly diagnosed osteoporotic
patients after a follow up of 3 years and to identify baseline risk factors for the
progression of osteoporosis in COPD
Clinically stable COPD outpatients were included. Lung function parameters, body
composition measures, six minute walk distance, DXA-scan and X-spine were
assessed at baseline and repeated after 3 years
Patients with COPD have peripheral lung inflammation that may spill over into
the systemic circulation, leading to skeletal muscle weakness and cachexia and
increasing propensity to cardiovascular, metabolic, and bone diseases, and
depression Barnes PJ, PLoS Medicine 2010; Vol 7, Issue 3
Molte evidenze suggeriscono che l’i fia azio e siste i a sia il
link comune tra BPCO e le sue manifestazioni extrapolmonari
come le malattie cardiovascolari, disfunzione muscolo-scheletrica
e l’osteopo osi
Langhammer A, International journal of COPD 2009; 4: 365-380
Risk factors for osteoporosis and
fracture in COPD
This study aimed to evaluate whether the dose of inhaled GCs and b2
agonists may independently influence bone status and vertebral fracture risk
in COPD patients aged 50 years or over
COPD severity, presence of vertebral fractures on lateral chest X-ray, and bone
status by quantitative ultrasound (QUS) at the calcaneus were evaluated
Conclusion:
in COPD patients high doses of inhaled GCs, but not b2 agonists, are
associated with an increased risk of vertebral fractures and a reduction of
QUS at the calcaneus
The risk of vertebral fractures
was significantly increased in
patients taking the highest
daily dose ([1,500 ug) of
inhaled GCs (OR = 1.4, CI
1.04–1.89)
Gonnelli S, Calcif Tissue Int 2010; 87: 137-143
The risk of fractures was
markedly increased in
patients with very severe
or severe COPD (OR = 2.05,
CI 1.28–3.28, and OR =
1.40, CI 1.06–1.82,
respectively)
The highest dose of inhaled
GCs was significantly
associated with low values of
stiffness index (OR = 1.74, CI
1.03–2.94)
Inhaled b2 agonists were not
associated either with
increased risk of vertebral
fracture or with reduced
values of stiffness
Gonnelli S, Calcif Tissue Int 2010; 87: 137-143
MALATTIE
GASTROINTESTINALI
E OSTEOPOROSI
La prevalenza della malattia celiaca (CD) a livello mondiale è circa del 1%
La prevalenza di CD asintomatica è del 2-3% negli individui con ridotta
massa ossea
Lo screening per CD è raccomandato in pazienti con T score < -1.0 a
livello vertebrale o femorale o con storia di frattura da fragilità associato
a qualsiasi sintomo o condizione correlata a CD tra cui storia familiare di
CD, bassi livelli urinari di calcio, insufficienti valori di vit D, aumento dei
livelli di PTH a fronte di adeguato apporto di calcio e vitamina D
CONDIZIONI CHE
CONTRIBUISCONO
ALLE ALTERAZIONI
PATOLOGICHE
DELL’OSSO NELLA MALATTIA CELIACA:
MALASSORBIMENTO
INFIAMMAZIONE
CRONICA
- 1,819 (8.7%) fratture in 20,955 pazienti da CD
- 5,955 (6.15%) fratture in 96,777 controlli
OR = 1.43 (95% CI 1.15–1.78)
La metanalisi indica che i pazienti con CD hanno il 43% di rischio di frattura in
più rispetto ai controlli senza CD
MALATTIE
ENDOCRINE E
OSTEOPOROSI
Le f attu e da f agilità da osteopo osi app ese ta o u ’i po ta te complicanza della malattia diabetica e sono sempre da tenere in
considerazione quando si valuta un paziente affetto da diabete mellito
(DM)
Molti studi hanno dimostrato che pazienti con DM tipo I, a causa dei
livelli molto bassi o assenti di insulina, non raggiungono il picco di
assa ossea du a te l’adoles e za e iò po ta a idotti valo i di BMD durante la vita adulta con aumentato rischio di frattura
Nei pazienti con DM tipo II la BMD risulta normale o aumentata
rispetto a quella dei pazienti con DM tipo I, tuttavia hanno comunque
un aumentato rischio di frattura
Questo apparente paradosso si spiega andando a valutare la qualità
dell’osso che nel DM tipo II appare alterata con riduzione della
resistenza ossea
Quindi, in particolare in questi pazienti, sembra avere una nuova
importanza il campo delle competenze biomeccaniche (markers
biochimici), delle tecniche di imaging e dei metodi di studio della
st uttu a e della ualità dell’osso
I meccanismi con i quali il diabete può influenzare la ualità dell’osso sono:
Obesità (solitamente si associa a normale o elevata BMD per effetto del
carico e per fattori ormonali come estrogeni, insulina, leptina,
adiponectina)
Iperinsulinemia
Aumentata concentrazione di prodotti della glicosilazione nelle fibre di
collagene che alterano la struttura e la resistenza ossea
Ridotta performance muscolare
Riduzione di IGF- i ola te p odotto a a olizza te dell’osso
Ipercalciuria associata a glicosuria e conseguente perdita di massa
ossea
Ridotta funzionalità renale
Microangiopatia a livello osseo con riduzione del flusso vascolare
Infiammazione cronica e aumento di citochine possono accelerare il
rimodellamento osseo
What’s know Women with high BMI seem
to be protected against
osteoporosis
What’s new Morbid obesity may not be always considered as a protective factor against osteoporosis
The assessment of skeletal metabolism in severe obesity is recommended
Is Obesity protective for
Osteoporosis?
Greco E.A., Int J Clin Pract 2010; 64, 6, 817-820
What’s know Associazione positiva tra
massa grassa e massa
ossea: tessuto adiposo è elemento protettivo nei
confronti dell’osso
BMI e peso corporeo positivamente correlati a BMD
Ealey KN, Exp Biol Med 2008; 233:1546-53 Zhao LJ, JCEM 2007; 92(5): 1640-1646
What’s new E’ la massa magra a svolgere
il ruolo protettivo nei confronti
del tessuto scheletrico
La massa grassa è fonte di
ormoni favorenti la formazione
di massa ossea, ma anche di
ormoni proteici e citochine
proinfiammatorie che
esercitano un’azione pro-
osteoclastogenica
determinando uno squilibrio del
turnover osseo a favore dei fenomeni riassorbitivi
Thiazolidinediones and BMD
Thiazolidinedione exposure was also associated with significant
changes in BMD at the lumbar spine and the hip
Thiazolidinediones may cause fractures by increasing adiposity of
bone marrow, decreasing osteoblast activity or reducing aromatase
activity, each of which alters estrogen production and increases bone
resorption
Thiazolidinediones have a negative effect on markers of bone
formation such as alkaline phosphatase and parathyroid hormone
Thiazolidinediones may also promote osteoclast differentiation and
bone resorption
Loke YK, CMAJ 2009; 180 (1): 32-9
IPERPARATIROIDISMO PRIMITIVO
L’ipe pa ati oidis o p i a io IPTP o siste i u ’alte azio e del eta olis o fosfo-calcico caratterizzata da una relativa e parzialmente incontrollata
secrezione di paratormone (PTH) da parte di una o più paratiroidi
iperfunzionanti
• La sua incidenza è di circa 21 casi/100.000 individui
• La prevalenza varia dallo 0.3- .5% della popolazio e ge e ale all’ -3% nella
sottopopolazione delle donne in post-menopausa
• Rapporto F/M: 3-4/1
• Nell’8 % dei asi ade o a pa ati oideo si golo o doppio
• Nel 15% iperplasia delle 4 ghiandole paratiroidee che può essere:
– Sporadica
– MEN (multiple Endocrine Neoplasia)
• Tipo I con coinvolgimento anche di ipofisi ed organi addominali
• Tipo II con tumore midollare della tiroide, feocromocitoma, neurinomi ed
abitus marfanoide
LINEE GUIDA SIOOOMS 2012
L’attivazio e dei PTH/PTH P e epto s di e a a da pa te di PTH e dei recettori nucleari da parte di 1,25(OH)2D a livello osteoblastico portano ad una
maggiore produzione di RANKL con i re e to dell’attivazio e degli osteo lasti
Mosekilde L, Clinical Endocrinology 2008
L’e essiva p oduzio e di PTH dete i a u i e e to del tu ove osseo he da u lato o du e ad u a pe dita eve si ile dell’osso t a e ola e e o ti ale pe espa sio e dello
spazio di i odella e to e dall’alt o ad u a i eve si ile iduzio e dell’osso o ti ale pe un maggior riassorbimento endostale
Mosekilde L, Clinical Endocrinology 2008
Relation between plasma 25-OHD and plasma PTH in primary hyperparathyroidism
Mosekilde L, Clinical Endocrinology 2008
IPERTIROIDISMO E OSTEOPOROSI
• U au e to del tu ove osseo è di ost ato ell’ipe ti oidis o ed è responsabile di ridotta massa ossea e osteoporosi in questi pazienti
• Uno studio di 686 donne in postmenopausa ha dimostrato che un
livello di TSH sierico <0,1 mU/ l è associato ad un aumento del rischio
di fratture dell'anca e vertebrali di 4 e 5 volte rispettivamente
• L'attivazione di recettori degli ormoni tiroidei sugli osteoblasti e
osteoclasti porta ad un aumento del riassorbimento osseo e a perdita
ossea
Hofbauer LC, Eur J Endocr 2010, 162; 1009-1020
IPERPARATIROIDISMO PRIMITIVO E
STATO VITAMINICO D
• Esistono dati controversi fra livelli di vitamina D e severità
dell’Ipe pa ati oidis o
Ma…….. • F e ue te è l’asso iazio e f a defi ie za di vita i a D e
Iperparatiroidismo insieme a ipercalcemia, iposforemia, ipercalciuria
• Deficienza di vit D (<50 nmol/l), con rischio di iperparatiroidismo
secondario e aumento del bone turnover
• I suffi ie za o i a di Vit D può a ele a e la es ita dell’ade o a, aumentare il bone turnover con incremento della perdita ossea
Raef H, Journal of Endocrinological Investigation, 2004
Ozbey N, World Journal of Surgery, 2006
IPOGONADISMO E OSTEOPOROSI
• L’ipogo adis o, ausato da u a disfu zio e dell’asse ipotala o-
ipofisi-gonadi o come conseguenza del trattamento del cancro della
prostata o della mammella, è causa di osteoporosi
• La deficienza estrogenica:
Aumenta la vita media degli osteoclasti e prolunga la fase di
riassorbimento osseo
Porta a una ridotta produzione di OPG e aumenta la produzione di
RANKL e citochine come IL-6 e TNF-α che promuovono
l’osteo lastoge esi I du e l’apoptosi degli osteo lasti Agisce sul sistema Wnt- eta ate i a he egola l’attività
osteoblastica
• La deficienza androgenica:
Inibisce la proliferazione e il differenziamento degli osteoblasti
P o uove l’attività osteo lastoge i a
Le cellule di Leydig:
Sono responsabili della
steroidogenesi e della produzione
del testosterone
Producono insulin-like 3 che
svolge un ruolo nella funzione
osteoblastica
Contribuiscono alla 25-
idrossilazione della vitamina D
• L’alte azio e della fu zio e testi ola e po ta a assi livelli di testosterone, di INSL3 e di 25(OH) vit D e di conseguenza porta ad un
aumento del rischio di osteopenia e osteoporosi
• La chemioterapia spesso induce menopausa nelle donne in
premenopausa, causando accelerata perdita di massa ossea
• La chemioterapia può inoltre causare anoressia e perdita di peso che
portano a ipotrofia muscolare e perdita di massa ossea
• Spesso i trattamenti chemioterapici portano a insufficienza di vitamina D
• Negli ultimi anni gli inibitori delle aromatasi vengono utilizzati come
terapia ormonale adiuvante perché più efficaci rispetto a tamoxifene
contro le recidive di cancro
CANCRO DELLA MAMMELLA E
OSTEOPOROSI
• Gli inibitori delle aromatasi, utilizzati per il trattamento delle donne in
postmenopausa con cancro della mammella positivo ai recettori
ormonali, riducono marcatamente la produzione di estradiolo con
conseguente osteopenia e osteoporosi
• Exemetane sembra avere un minore effetto osteopenizzante rispetto ad
anastrozole e letrozole
• In queste pazienti la terapia con bisfosfonati, in particolare con acido
zoledronico, sembra associata ad un aumento della sopravvivenza
libera da malattia e ad una riduzione del rischio di morte
INIBITORI DELLE AROMATASI
DISORDINI ALIMENTARI E
OSTEOPOROSI