120Gyrus | Vol. 4 | No. 1 | JaNuary 2017

master Gland

edUcational Materials / nastavni MaterijaliTurkalj L. Osnove razvoja hipofize. str. 120 – 124

osNoVe razVoJa hipofize

Hipofiza jest endokrina žlijezda koja se u potpunosti razvija iz ektoderma. Dva su ektodermalna primordija iz kojih nastaje jedinstvena struktura: žljezdani primordij (Rathkeova vreća) i neuralni primordij (infundibulum). Iz oralnog epitela invaginacijom nastaje Rathkeova vreća iz koje se razvija adenohipofiza. Iz neuroektoderma s dna treće moždane komore nastaje infundibulum iz kojega kasnije nastaje neurohipofiza. Ove dvije osnovice stapaju se u jedinstvenu struk-turu u 7. tjednu embrionalnog razvoja. Endokrine stanice adenohipofize nastaju tijekom četvrtog mjeseca proliferacijom i diferencijacijom iz stanica stijenke Rathkeove vreće pri čemu obliterira njezin lumen. Za pravilno odigravanje složenog niza razvojnih procesa ključna je interakcija između Rathkeove vreće i infundibuluma. U preciznu regulaciju tih razvojnih procesa uključena je složena mreža gena i signalnih molekula. Disrupcije ovog razmjerno složenog razvojnog procesa dovode do anomalija selarne regije i endokrinih deficijencija.

KlJučNe riJeči: hipofiza, infundibulum, poremećaji hipofize, Rathkeova vreća, razvoj

UVOD U RAZVOJ HIPOFIZE

Hipofiza je endokrina struktura koja se sastoji od dvije, anatomski i razvojno, različite vrste tkiva. Žljezdano tkivo tvori adenohipofizu, dok živčano tvori neurohipofizu. Svaki od ova dva dijela hipofize može se podijeliti na pod-dijelove, što će biti opisano dalje u tekstu. Cijela hipofiza embrionalno se razvija iz ektoderma koji potječe s dva mjesta: epitela primitivne usne šupljine (stomodeuma) i neuroektoderma baze treće moždane komore koja pri-pada diencefalonu (srednjem mozgu). Ove dvije osnovice (primordija) hipofize rastu jedna prema drugoj te se u sedmom tjednu embrionalnog života stapaju u jedinst-venu strukturu. Prednji kraj notokorda inducira početak razvoja primordija adenohipofize, koja potom potiče razvoj primordija neurohipofize. Upravo je međusobna interakcija ova dva primordija ključna za pravilno odvijanje razvoja hipofize. Bilo kakav poremećaj u složenom slijedu zbi-vanja može dovesti do kongenitalnih anomalija mozga i/ili endokrinih poremećaja. 1,2,3

RAZVOJ ADENOHIPOFIZE

Razvoj hipofize počinje otprilike u isto vrijeme kad i neu-rulacija (razvoj živčanog sustava). Na 21. dan embrionalnog razvoja dolazi do zadebljanja oralnog epitela neposredno ispred bukofaringealne membrane, pri čemu se stvara oralna plakoda (slika 1). 25. – 26. dan pregibanjem prednjeg kraja neuralne cijevi (koji će se razviti u mozak) dolazi do savijanja stanica plakode prema nagore odnosno prema diencefalonu.2 Tako nastaje invaginacija oralnog epitela s krova usne šupljine koja se naziva Rathkeova vreća (slika 1). Tijekom 5. tjedna daljnjim razvojem mozga dolazi do elongacije vreće i postupnog odvajanja Rathkeove vreće od oralnog epitela, pri čemu zaostaje samo faringohipofizarni držak. Konačno dolazi do regresije i samog drška pri čemu ponekad zaostanu stanice u krovu ždrijela (faringealna hipofiza). 1,2,3

Iz stanica stijenki Rathkeove vreće proliferacijom i diferen-cijacijom nastaju sve vrste endokrinih stanica adenohipofize. Pri tome prednja i stražnja stijenka Rathkeove vreće imaju različitu razvojnu sudbinu te iz njih nastaju različiti dijelovi žlijezde. Proliferacijom stanica prednje stijenke formiraju se dva veća dijela hipofize: pars distalis i pars tuberalis. Su-protno tome, stanice stražnje stijenke ne proliferiraju. Stoga od stražnje stijenke nastaje samo tanka zona tkiva između prednjeg i stražnjeg režnja hipofize (pars intermedia). Lu-men Rathkeove vreće postupno obliterira proliferirajućim stanicama, pri čemu od nje ostaje samo uska pukotina unutar pars intermedije. 1,2,3

Histogenetski razvoj adenohipofize, odnosno nastajanje različitih tipova stanica koje stvaraju specifične hormone, započinje u 4. mjesecu gestacije iz jedinstvene populacije stanica pod utjecajem okolnog mezoderma.1,4 Konačno, nastaje šest vrsta stanica nejednoliko prostorno raspo-dijeljenih u samoj žlijezdi. Pri tome su bazofilne stanice (kortikotropne, tireotropne i gonadotropne) brojnije u anteromedijalnom dijelu, a acidofilne (somatotropne i ma-motropne) u posterolateralnom dijelu hipofize. Suprotno tome, kromofobne stanice (melanotropne) jednoliko su raspršene unutar tkiva žlijezde. 1

RAZVOJ NEUROHIPOFIZE

Četrdeseti dan embrionalnog razvoja počinje se formirati osnovica (primordij) neurohipofize koja se naziva infun-dibulum. Infundibulum se razvija kao udubljenje dna treće moždane komore koje se širi prema i straga od Rathkeove vreće (slika 1). Iz infundibuluma se konačno razvijaju sva tri dijela neurohipofize (pars nervosa, držak hipofize i eminencija medijana). Tijekom četvrtog mjeseca počinju se diferenci-rati stanice infundibuluma pri čemu nastaje posebna vrsta neuroglijalnih stanica koje nazivamo pituicitima. Aksoni hipotalamičkih jezgara ponad hipofize urastaju kroz držak prema neurohipofizi, formirajući na taj način

Luka TurkaljMedicinski fakultet, Sveučilište u Zagrebu

Sažetak

0000-0003-3231-834X

Nastavni tekst | Recenzent izvornog preglednog rada („Development of the pituitary gland“, str. 51 – 55): prof. dr. sc. Srećko Gajović, dr. med.

121 January 2017 | Gyrus | Vol. 4 | no. 1

master Gland

edUcational Materials / nastavni MaterijaliTurkalj L. Osnove razvoja hipofize. str. 120 – 124

Slika 1. Razvojni stadiji hipofize od 24. dana do odrasle dobi.Izvor: Pansky B. The Hypophysis (Pituitary Gland): Glandular Primordium. U: Review of Medical Embryology. New York: Macmillan; 1982.http://discovery.lifemapsc.com/library/review-of-medical-embryology/chapter-176-the-hypophysis-pituitary-gland-glandular-primordium. Pristupljeno 10. siječnja 2017.Copyright © LifeMap Sciences, Inc. Sva prava pridržana.

122Gyrus | Vol. 4 | No. 1 | JaNuary 2017

master Gland

edUcational Materials / nastavni MaterijaliTurkalj L. Osnove razvoja hipofize. str. 120 – 124

hipotalamo-hipofizarni trakt. Putem tog snopa aksona neurosekretorne granule hipotalamičkih neurona će se transportirati prema hipofizi. 1

MOLEKULARNA I GENETSKA OSNOVA RAZVOJA HIPOFIZE

Pravilan tijek embrionalnog razvoja hipofize uključuje složenu mrežu molekularnih signalnih puteva. Molekularne signale izlučuju u vremenski i prostorno reguliranim obrascima organizacijski centri uključujući ventralni diencefalon, epitel usne šupljine i notokord. U navedene pripadaju fgf, tgfβ/bMP, shh, Wnt i Notch signalni putevi.4 Primjerice, bMP4 se smatra važnim ranim signalom potrebnim za formiranje Rathkeove vreće.5 Nadalje, Wnt4 i Wnt5, uz bMP2 i bMP4, igraju bitnu ulogu u razvoju adenohipofize. Procesi stanične proliferacije i diferencijacije su regulirani sekvencionalnom ekspresijom homeobox-gena, uključujući Hesx1, Lhx3, Lhx4, Prop1, Pitx1/2 i Pit1. Ekspresija specifičnih hormon-kodirajućih gena započinje od 8. tjedna za gh, fsh/lh i acth te od 13. tjedna za tshβ i Prl. Mutacije u nekoj od hormon-kodirajućih regija mogu dovesti do određenih endokrinih deficijencija. Primjerice, mutacija Pit1 gena rezultira nedostatkom hormona rasta, prolaktina te ponekad tsh. U tijeku su intenzivna istraživanja od kojih se očekuju nove bitne informacije o molekularnoj osnovi razvoja hipofize i endokrinih poremećaja. 4

SINDROM PRAZNE SELE

Sindrom prazne sele označava pojavu naizgled prazne sele turcike na radiološkim snimkama (slika 2). Smatra se da je ovo posljedica komunikacije između dijafragme sele i subarahnoidalnog prostora te posljedičnog curenja cer-ebrospinalnog likvora u selu. Pod pritiskom likvora unutar ograničenog prostora sele, dolazi do kompresije tkiva hipofize uz koštanu stijenku. Sindrom može nastati kao posljedica prethodnog kirurškog zahvata, radioterapije ili apopleksije.

Ipak, može nastati i bez prethodnih stanja, vjerojatno zbog urođene slabosti stijenke selarne dijafragme i/ili intrakrani-jske hipertenzije. U odraslih se obično pojavljuje u pretilih višerotkinja. Ovakav radiološki nalaz hipofiznog područja u odraslih obično nije povezan s tegobama, ali u djece može biti povezan s endokrinim poremećajima. 3,6,7

RATHKEOVA CISTA

Rathkeova cista je benigna pituitarna masa koja se razvija kao posljedica nepotpune obliteracije lumena Rathkeove vreće (slika 3).8 Takve ciste su česte u populaciji i najčešće ne uzrokuju nikakve tegobe. Ipak, ponekad zbog pritiska na okolne strukture mogu izazivati pojavu glavobolje, galak-toreje, poremećaje vida i hipopituitarizam.9,10 Kao terapijski postupak najčešće se poduzimaju aspiracija i djelomično uklanjanje ciste. 8

KRANIOFARINGEOM Kraniofaringeom jest rijedak, spororastući tumor niskog gradusa koji se pojavljuje u djece i odraslih (slika 4). Sma-tra se da potječe od ostataka kraniofaringealnog duktusa (vrat Rathkeove vreće) i/ili Rathkeove pukotine. Najčešće nastaje na dršku hipofize šireći se prema hipotalamusu. Nastup simptoma je polagan, tako da od početka simptoma do dijagnoze obično prođu 1 – 2 godine, a tumor naraste do veličine od oko 3 cm. Obično izaziva simptome poput glavobolje, hormonskih i vidnih poremećaja. Uspješno se liječi kirurški i ponekad zračenjem.11,12

Slika 2. Sagitalna MR snimka (T1). Sindrom prazne sele. Signal izointenzivan cerebrospinalnom likvoru unutar sele. Ljubaznošću dr. Sandeepa Bhute, rID 5484, Radiopaedia.org.

Slika 3. Sagitalna MR snimka (T1). Rathkeova cista.Velika selarna/supraselarna masa.Ljubaznošću izv. prof. Franka Gaillarda, rID 5396, Radiopaedia.org.

123 January 2017 | Gyrus | Vol. 4 | no. 1

master Gland

edUcational Materials / nastavni MaterijaliTurkalj L. Osnove razvoja hipofize. str. 120 – 124

EKTOPIČNA NEUROHIPOFIZA, AGENEZA I DUPLIKACIJA HIPOFIZE

Ektopično smješten stražnji režanj hipofize na MR snimkama mozga prepoznaje se po nedostatku tipične „svijetle točke“ na uobičajenom mjestu (u stražnjem dijelu sele turcike). Umjesto toga, nalazi se na eminenciji medijani ili uzduž drška hipofize (slika 5). Takav nalaz obično je udružen s pojavom hipofizarne nanosomije (patuljastog rasta), ali i s ostalim

anomalijama mozga. Smatra se da je posljedica perinatalnog oštećenja mozga, ponajprije infundibularnog drška, iako nasljedni čimbenici također mogu igrati ulogu.13,14 Ageneza i duplikacija hipofizne žlijezde su rijetka stanja obično pov-ezana s drugim anomalijama mozga. 13

Slika 4. Sagitalna MR snimka (T1). Kraniofaringeom. Velika supraselarna masa u dvogodišnjeg djeteta.Ljubaznošću dr. Hani Al Salama, rID 9276, Radiopaedia.org.

Slika 5. Sagitalna MR snimka (T1). Ektopični stražnji režanj hipofize. Tipična „svijetla točka“ na neuobičajenom mjestu. Ljubaznošću dr. Gagandeepa Singha, rID 10759, Radiopaedia.org.

Literatura: Pansky B. Review of medical embryology. New York: Macmillan; 1982. Solov’ev GS, Bogdanov AV, Panteleev SM, Yanin VL. Embryonic morphogenesis of the human pituitary. Neurosci Behav Physiol. 2008; 38(8):829–33 http://emedicine.medscape.com/article/1899167-overview. Pristupljeno 20. listopada 2016.Skowronska-Krawczyk D, Scully KM, Rosenfeld MG. Development of the pituitary. In: Jameson JL, De Groot LJ, de Kretser DM, et al. Endocrinology: Adult and Pediatric. Saunders; 2015. p. 71-90. Ericson J, Norlin S, Jessell TM, Edlund T. Integrated FGF and BMP signaling controls the progression of progenitor cell differentiation and the emergence of pattern in the embryonic anterior pituitary. Development. 1998; 125(6):1005-1015Lenz AM, Root AW. Empty sella syndrome. Pediatric endocrinol rev. 2012 Aug; 9(4):710-5Naing S, Frohman LA. Empty sella. Pediatric endocrinol rev. 2007 Jun; 4(4):335-42.Byun WM, Kim OL, Kim DS. MR imaging findings of Rathke’s cleft cysts: Significance of intracystic nodules. Am J Neuro-radiol. 2000; 21(3):485–8. Shanklin WM. On the presence of cysts in the human pituitary. Anat Rec. 1949; 104:399-407Ross DA, Norman D, Wilson CB. Radiologic characteristics and results of surgical management of Rathke’s cysts in 43 patients. Neurosurgery. 1992; 30:173-179Müller HL. Craniopharyngioma. Endocrine Reviews. 2014. p. 513–43.http://emedicine.medscape.com/article/1157758-overview. Pristupljeno 20. listopada 2016.Spampinato MV, Castillo M. Congenital pathology of the pituitary gland and parasellar region. Top Magn Reson Imaging [Internet]. 2005; 16(4):269–76. Kelly WM, Kucharczyk W, Kucharczyk J et al. Posterior pituitary ectopia: An MR feature of pituitary dwarfism. Am J Neu-roradiol. 1988; 9(3):453–60.

1.2.

3.4.

5.

6.7.8.

9.10.

11.12.13.

14.

124Gyrus | Vol. 4 | No. 1 | JaNuary 2017

master Gland

edUcational Materials / nastavni MaterijaliTurkalj L. Osnove razvoja hipofize. str. 120 – 124

develoPMent of the PitUitary glandAbstractThe pituitary gland is a structure entirely derived from the ectodermal tissue. Two ectodermal primordia develop to form a single gland: the glandular primordium (Rathke’s pouch) and the neural primordium (the infundibulum). Rathke’s pouch forms as an invagination of oral epithelium and later develops into the adenohypophysis. The in-fundibulum originates from the base of the third ventricle and becomes the neurohypophysis. The two primordia grow toward each other and eventually form a single structure at the seventh week of gestation. At fourth month of gestation, the cells of Rathke’s pouch proliferate and differentiate to produce specific hormone-secreting cells and consequently obliterate the lumen of the pouch. An interplay between both structures is essential for adequate pituitary development. A variety of signaling molecules and genes are involved in the precise regulation of pituitary organogenesis. Any disruption of this rather complex developmental process might lead to developmental anomalies of the sellar region and endocrine deficiencies.

KeyWorDs: development, infundibulum, pituitary disorders, pituitary gland, Rathke’s pouch

Primljeno 11. siječnja 2017. Prihvaćeno 26. siječnja 2017.