os sanum in copore sanum - loos.pdf

8/18/2019 Os sanum in copore sanum - Loos.pdf

1/35

Os sanum in corpore sano


2/35

Vossiuspers UvA is een imprint van Amsterdam University Press.

Deze uitgave is totstandgekomen onder auspiciën van de Universiteit van Amsterdam.

Omslag: Nauta & Haagen, OssOpmaak: JAPES, AmsterdamFoto omslag: Carmen Freudenthal, Amsterdam

ISBN 978 90 5629 491 5

© Vossiuspers UvA, Amsterdam, 2007

Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een

geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij

elektronisch, mechanisch, door fotokopieën, opnamen of enige andere manier, zonder vooraf-

gaande schriftelijke toestemming van de uitgever.

Voorzover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel 16B Auteurs-

wet 1912 j° het Besluit van 20 juni 1974, St.b. 351, zoals gewijzigd bij het Besluit van 23 augustus

1985, St.b. 471 en artikel 17 Auteurswet 1912, dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde

vergoedingen te voldoen aan de Stichting Reprorecht (Postbus 882, 1180 AW Amstelveen). Voor

het overnemen van gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers en andere compilatie-

werken (artikel 16 Auteurswet 1912) dient men zich tot de uitgever te wenden.


3/35

Os sanum in corpore sanoEen gezonde mond in een gezond lichaam

Rede

uitgesproken bij de aanvaarding van het ambt van hoogleraarin de Parodontologie in het bijzonder de immunobiologie van parodontale infecties

aan de Universiteit van Amsterdam

op woensdag 16 mei 2007

door

Bruno Loos


4/35


5/35

Mijnheer de Rector Magnificus,

Mijnheer de Decaan,

Zeer gewaardeerde toehoorders,

Het vakgebied parodontologie en parodontitis

Binnen de mondzorg en tandheelkunde houdt de parodontologie zich bezig met de

steunweefsels van de tanden en kiezen. De gebitselementen zitten normaal gespro-

ken heel stevig verankerd in de kaken. De verankering, die we ook vaak het ‘fun-

dament van de gebitselementen’ noemen, komt tot stand door middel van het

zogeheten ‘parodontium’.

Het parodontium bestaat uit vier componenten, namelijk 1) het parodontaalligament, ook wel wortelvlies genoemd, dat aan de ene kant verankerd zit in 2)

het wortelcement en aan de andere in het 3) kaakbot (alveolair bot); daaroverheen

ligt 4) het tandvlees (gingiva).

De in het Nederlands, Frans en Duits gebruikte term ‘parodontium’ komt van het

Griekse παρα en οδοντος: weefsel rondom de tand. Samengevoegd wordt dat

παρ’ οδοντος. Het Nederlandse woord is overigens niet paradontologie, een

veelvoorkomend storend foutje. Wonderlijk is dat in de Angelsaksische taal ‘peri-

odontium’ gebruikt wordt, van het Griekse περι en οδοντος. Waar het Angel-

saksische en continentale woordgebruik uit elkaar gegaan zijn, weet ik niet, maar

het levert vaak verwarring op.

Hoe groot is het parodontaal ligament eigenlijk? In een volkomen gezonde

mond met een volledige set doorgebroken blijvende elementen schatten we dat

het totale wortelvlies ten minste een oppervlak heeft van 75 cm2. Omdat de ver-

standskiezen vaak verwijderd zijn, zijn deze niet meegenomen in de berekeningen;

als we die ook meetellen, dan heeft het wortelvlies in zijn volledig complete en

intacte structuur een oppervlak van ongeveer 90 cm2.

5


6/35

Een gezond parodontium is sterk; iedere tandarts heeft meerdere gevallen ge-

had waar het moeite kostte een kies te trekken. Een gezond parodontium en ge-zonde kaken zijn zo sterk, dat de circusartiest aan zijn tanden in de trapeze kan

hangen of de bodybuilder er een auto mee kan trekken.

De steunweefsels van de tanden en kiezen, het parodontium dus, kan helaas ont-

stoken raken, wat zelfs vaak gebeurt. Het meest voorkomend is gingivitis. De

tandplaque, het kleverige laagje van bacteriën dat zich dagelijks op onze tanden en

kiezen vormt, ‘irriteert’ het tandvlees. Wat in feite gebeurt, is dat bacteriën en

bacteriële producten uit de tandplaque, tussen tandvlees en tand, het weefsel bin-nendringen en een ontstekingsreactie in gang zetten. Vroeger zijn er experimenten

gedaan bij tandheelkundestudenten die drie weken lang hun tanden niet mochten

poetsen. Dat resulteerde in gingivitis (Fig. 1). Dit kan je zien als bloedend tand-

vlees tijdens het poetsen of tijdens de controle bij de tandarts of mondhygiënist.

Goed poetsen en flossen geneest gingivitis. De experimentele gingivitis bij de

tandheelkundestudenten genas volledig toen de mondhygiëne werd hervat (1,2).

Figuur 1. Klinische en röntgenologische aspecten van de gezonde gingiva, gingivitis en parodonti-

tis

B r u n o L o o s

6


7/35

Soms gaat de chronische ontstekingsreactie in de gingiva over in de dieper gelegen

compartimenten. Dan zijn alle vier de componenten van het parodontium aange-daan en ontstaat er blijvende schade. We spreken nu van parodontitis (Fig. 1).

Klinisch is parodontitis gekenmerkt door roodheid en zwelling van het tand-

vlees, verdiepte pockets (dat is in verticale zin de ruimte tussen tand en tandvlees)

vanaf 4 mm tot soms wel 10-12 mm), verlies van het wortelvlies rondom de ge-

bitselementen – in de kliniek noemen wij dat verlies van aanhechting – en verlies

van kaakbot rondom de tanden en kiezen. Het verlies van bot rondom de tanden

en kiezen is in het algemeen goed zichtbaar op röntgenfoto’s (Fig. 1). Het ontsto-

ken tandvlees is niet altijd rood en gezwollen; bij rokers is dit bijvoorbeeld nietaltijd zo duidelijk.

Het tandvlees kan zich ook terugtrekken; teruggetrokken tandvlees noemen wij

gingivarecessie. De pockets bloeden vaak als de tandarts de diepte van de pockets

sondeert wat, naast het rode en gezwollen tandvlees, een duidelijk teken is van

een aanwezige ontstekingsreactie. Daarnaast komt het nog wel eens voor dat na

het sonderen pusafvloed waargenomen wordt, duidend op een actief en acuut pro-

ces. De ontsteking duidt op niets anders dan dat het lichaam de verdediging inzet

tegen de bacteriën en bacteriële producten vanuit de tandplaque, die zich nu ookhebben uitgebreid tot onder het ontstoken tandvlees en zich hebben georganiseerd

in een ingewikkelde biofilm. We spreken nu van een ‘parodontale infectie’.

Gelukkig worden de pockets bij parodontitis tegenwoordig steeds vaker gediag-

nosticeerd door de tandarts en mondhygiënist, zodat een beginnende parodontitis

op tijd kan worden onderkend. Ook worden tandartsen steeds alerter om botaf-

braak waar te nemen op röntgenfoto’s die eigenlijk gemaakt waren voor cariës-

diagnostiek. Als de parodontitis onbehandeld voortschrijdt, gaat meer en meer

van de aanhechting van de tand verloren en gaan de gebitselementen losstaan en

‘uitwaaieren’. Uiteindelijk kunnen ze uit de ernstig verwaarloosde mond vallen.

Vormen van parodontitis en prevalentie

Er zijn verschillende vormen van parodontitis. In onze wetenschappelijke litera-

tuur bestaat er al jaren een discussie over de classificatie en de definities van de

verschillende vormen. Betrek je er nu wel of niet leeftijd of een snelle progres-

sieve afbraak bij? Als je een snelle progressie wilt meten, heb je longitudinale ge-

O s s a n u m i n c o r p o r e s a n o

7


8/35

gevens nodig, en vaak heb je die niet. Bijna zonder uitzondering komen op ons

spreekuur patiënten met parodontitis van wie we geen gegevens hebben overvoorafgaande jaren. Daarom gebruiken wij in Amsterdam de classificatie die mijn

collega Ubele van der Velden in 2000 heeft voorgesteld in de internationale litera-

tuur waarbij leeftijd een belangrijke determinant is (3,4).

De meest voorkomende vorm van parodontitis is de adulte vorm. We diagnos-

ticeren adulte parodontitis bij personen van 36 jaar en ouder. Daarnaast onder-

scheiden we de postadolescente parodontitis, een vorm van parodontitis bij men-

sen tussen 21 en 35 jaar. Juveniele parodontitis is een vorm die we zien bij

teenagers, vanaf de puberteit (13 jaar) tot 21 jaar (3,4). De diagnose prepuberaleparodontitis komt voor bij kinderen met een melkgebit en wisseldentitie tot en

met 12 jaar (Fig. 2).

Figuur 2. Vormen van parodontitis en prevalentie

Hoe vaak komt parodontitis voor?

Rond het 50ste levensjaar heeft vrijwel iedereen in de westerse wereld ergens in

het gebit wel enige geringe parodontale afbraak, hier en daar een pocket of wat

teruggetrokken tandvlees. Maar de ernstige vorm van parodontitis, genomen over

de gehele bevolking, heeft een prevalentie van zo’n 10%, wat behoorlijk hoog is

voor een ontstekingsziekte (5,6). Gelukkig komen ernstige vormen van juveniele

parodontitis en postadolescente parodontitis veel minder vaak voor: juveniele pa-rodontitis namelijk bij ongeveer 0,1% van de jeugdige bevolking en we schatten –

B r u n o L o o s

8


9/35

er zijn geen harde cijfers bekend – dat postadolescente parodontitis ongeveer bij

1-3% van de mensen tussen 21 en 35 jaar voorkomt. Bij mensen boven de 50 jaarkomt een matig ernstige vorm van parodontitis wel bij 30% voor.

Wat is de behandeling van parodontitis?

In het algemeen behandelen we alle gevallen van parodontitis min of meer op de-

zelfde wijze. We verwijderen de tandplaque (biofilm) met scalers en curettes of

ultrasone apparatuur van onder het tandvlees en de patiënt wordt geïnstrueerd er

een uitstekende mondhygiëne op na te houden om de nieuwvorming van plaque enherinfectie onder het tandvlees te voorkomen. Soms passen we chirurgie toe om

een diepe restpocket te elimineren of te reduceren (onder patiënten bekend als

‘flappen’ van het tandvlees). Vooral rondom kiezen waaraan twee of drie wortels

zitten, vindt dit nogal eens plaats.

Parodontitis is een complexe ziekte

Mijn leeropdracht is de ‘Immunobiologie van parodontale infecties’: ik zal er de

komende jaren aan werken meer inzicht te krijgen in de oorzaak van parodontitis

en de biologische en pathologische opeenvolging van gebeurtenissen. Dit onder-

zoek begint met de eerste stap van de afweerreacties tegen tandplaque en eindigt

in de volledige afbraak van de steunweefsels van de tanden en kiezen, en dan met

name de rol van de immunologische processen hierin (7,8). Nieuwe inzichten in

de immunobiologie van parodontale infecties kunnen leiden tot een beter begrip

van de ziekte, verbetering van behandelingsstrategieën en het bepalen van de prog-

nose, en zullen de parodontitispatiënt ten goede komen.

Hoe komt het dat sommige mensen parodontitis hebben?

Verschillende factoren spelen tegelijkertijd, hoewel niet altijd evenwichtig, een

rol. Parodontitis is een multifactoriële aandoening. Multifactoriële aandoeningen

worden veroorzaakt door een ingewikkeld samenspel van verscheidene factoren

(9). Die factoren zijn zowel erfelijk bepaald als komen voort uit de omgeving en

leefstijl. Multifactoriële aandoeningen, waartoe de meeste chronische ziekten be-


9


10/35

horen, komen veel voor. Bijvoorbeeld 20% van de westerse populatie lijdt aan

hart- en vaatziekten. Toch is er relatief weinig over bekend; dit komt omdat ervoor deze complexe ziekten niet één duidelijke oorzaak bestaat. Het is nu alge-

meen geaccepteerd dat het samenspel van variaties in de genen én bepaalde omge-

vingsfactoren, zoals de aanwezigheid van pathogene bacteriën of virussen én leef-

stijlfactoren als roken en voeding, een rol speelt.

In het algemeen komen multifactoriële aandoeningen, zoals reumatoïde artritis,

alzheimer, diabetes, ziekte van Crohn en hart- en vaatziekten pas op laat-volwas-

sen leeftijd tot uiting. Algemeen wordt erkend dat mensen genetische aanleg moe-

ten hebben om multifactoriële aandoeningen te krijgen. Pas in de loop van hetleven kan deze aanleg tot expressie komen, onder invloed van omgevingsfactoren

en leefstijl. Op deze manier ziet men dat er bij bepaalde complexe ziektes variatie

bestaat in de ernst waarmee en leeftijd waarop de ziekte tot uiting komt (variatie

in fenotype). Verder ziet men dat er verscheidene biologische wegen zijn waarlangs

de ziekte zich kan ontwikkelen, uiteindelijk uitmondend in dezelfde klinische

symptomen. En genetische variaties in 10-20 verschillende genen, spelen ieder

een kleine rol; dit zijn modificerende genen die ieder voor zich een kleine bijdrage

leveren en een relatief klein risico om de ziekte te krijgen in zich meedragen, maarin combinatie de vatbaarheid bepalen.

Figuur 3. Parodontitis is een multifactoriële ziekte

B r u n o L o o s

10


11/35

Wij gaan er momenteel van uit dat genetische factoren aan de basis liggen van paro-

dontitis (Fig. 3). Er zijn voldoende aanwijzingen dat parodontitis een erfelijkecomponent heeft, en wij zijn druk doende deze factoren in kaart te brengen

(8,10).

De belangrijkste omgevingsfactor bij parodontitis is de tandplaque; tegenwoordig

erkennen wij dat dit een complexe bacteriële biofilm is, die zich in een georgani-

seerde vorm onder het tandvlees op zowel worteloppervlak als pocketepitheel

vormt. Hierin zit een aantal behoorlijk pathogene soorten: Gram-negatieve en

anaerobe bacteriën (11). Vooral Porphyromonas gingivalis en Actinobacillus actinomy-

cetemcomitans zijn berucht en worden nu al meer dan 25 jaar uitgebreid bestudeerd.Verder spelen levensstijlfactoren een belangrijke rol bij het vraagstuk waarom

sommige mensen lijden aan parodontitis. Als je als roker ook een erfelijke aanleg

hebt voor parodontitis, kan de ziekte zich sneller en ernstiger ontwikkelen (12-

14). Bovendien reageert de roker op lange termijn niet zo gunstig op parodontale

behandeling; ondanks regelmatige nazorg en controles gaat de parodontale situatie

vaak langzaam achteruit (15). Wat de risicofactor is van dieet als levensstijl is niet

erg duidelijk. We zullen in de toekomst meer onderzoek verrichten naar weer-

stand verhogende voedingscomponenten, zoals vitamine C (16).Ten slotte zijn er verworven aandoeningen die de weerstand verlagen, zoals

suikerziekte, hiv-infectie, leukemie en bepaalde medicijnen. Mensen met een ver-

laagde weerstand zijn gevoeliger voor infecties en dus ook voor parodontitis. Met

de ouder wordende bevolking, met het op veel grotere schaal behouden van het

eigen gebit en met de significante toename van diabetes en medicijngebruik, zal de

tandarts/mondarts dan ook voldoende tijd moeten besteden aan de medische

anamnese en diagnostiek, en de behandelplanning van parodontitis.

Immuunreacties bij parodontitis

De bacteriële biofilm en de zich daarin bevindende paro-pathogene micro-organis-

men moeten aanwezig zijn wil parodontitis zich ontwikkelen. Maar in essentie

komt het erop neer dat niet de bacteriën per se de oorzaak van parodontitis zijn,

maar de erfelijk bepaalde afweerreactie tegen deze potentiële ziekteverwekkers:

hoe gaat het menselijk lichaam om met de schadelijke bacteriën en hun toxines. In

de afweerreacties (immuunreacties) bij parodontitis spelen de meeste componen-


11


12/35

ten van het immuunsysteem een rol (7). De functies van de verschillende witte

bloedcellen zijn bestudeerd in relatie tot parodontitis (Fig. 4). De neutrofiele gra-nulocyt (ook vaak PMN genoemd) is met name de cel die de eerste lijn van ver-

dediging vormt bij indringende tandplaquebacteriën. Dit weten we vooral zo ze-

ker, omdat patiënten met een aangeboren functioneel defect in de PMN, zoals bij

het Papillon-Lefèvre syndroom (17), maar ook met bepaalde vormen van leuke-

mie of met cyclische neutropenie, al op jeugdige leeftijd een zeer ernstige vorm

van parodontitis ontwikkelen, en hierdoor heel dikwijls zowel melktanden als blij-

vende tanden en kiezen verliezen (18).

Figuur 4. De meest bestudeerde componenten van het immuunsysteem in relatie tot parodontitis

In ons onderzoek hebben wij aangetoond dat de functie van T-lymfocyten enigszins

verstoord wordt door roken. De T-lymfocyten van rokers met parodontitis reage-

ren heftiger op stimulatie (19), en recent onderzoek heeft aangegeven dat bij ro-

kers vooral de T-lymfocyten van het type 2 geactiveerd worden (20). Zij op hun

beurt stimuleren de B-lymfocyten om de antistofproductie te vergroten en de

afweerreactie in het algemeen nog wat extra op te voeren. Deze verhoogde activi-

teit leidt tot schade aan de gastheer zelf (collaterale schade). Dit beeld komt over-

een met ernstiger parodontaal verval bij rokers (14).

B r u n o L o o s

12


13/35

Ons onderzoek in voorgaande jaren heeft aangetoond dat parodontitispatiënten

hyperreactief reageren op lipopolysaccharide, een belangrijk toxine van Gram-ne-gatieve bacteriën (21). Een deel daarvan lijkt te verklaren te zijn door priming van

de monocyten in het bloed. Anderzijds lijkt het vanzelfsprekend te veronderstellen

dat de immuuncellen van patiënten met een intrinsieke hyperreactiviteit heftiger

reageren op bacteriële bestanddelen, omdat ze genetisch zo geprogrammeerd zijn.

Met het promotiewerk van Elena Nicu zien we bijvoorbeeld dat de neutrofiele

granulocyten van het H/H genotype coderend voor de Fc γ receptor IIa een hef-

tiger reactiviteit vertonen dan die van het R/R genotype; ze hebben een hogere

expressie van de markers van primaire en secundaire granulae en scheiden meerelastase uit (22). Dit laatste enzym kan het collageen in de gingiva afbreken en dus

ook weer zorgen voor collaterale schade, terwijl er een afweerreactie tegen paro-

pathogene bacteriën gaande is.

Genetische factoren en parodontitis biobanken

Alweer een aantal jaren geleden zijn we begonnen DNA te isoleren van parodonti-tispatiënten en van gezonde controlepersonen zonder parodontitis. Op basis van

de literatuur en onze inschatting dat vooral genetische variaties van de aangeboren

immuniteit een rol zouden kunnen spelen bij de erfelijke aanleg van parodontitis,

zijn kandidaatgenen in dit compartiment van het immuunsysteem onderzocht (23-

27). Hoewel er aanwijzingen zijn voor een bescheiden rol van genetische variaties

in de genen van het interleukine-1 cluster, Fc γ receptor cluster en interleukine-

10, zijn de resultaten tot op heden nog niet zo overtuigend dat genetische testen

voor parodontitis zinvol zijn. In tegendeel, verscheidene studies spreken elkaar

tegen (10). Het aantal bestudeerde patiënten en controles in de tientallen geneti-

sche onderzoeken die zijn gedaan, inclusief onze eigen studies, zijn tot op heden

laag (10). Een van de grote problemen waar we bij genetische studies tegenaan

lopen, is de heterogeniteit van de patiëntenpopulaties en de mogelijke invloed van

andere risicofactoren die tegelijkertijd een rol spelen. Een ander probleem is onze

zeer beperkte kennis van de genen die goede kandidaten zijn; moeten we niet het

hele menselijk genoom screenen op loci en de daarbij behorende genen, die ge-

associeerd zijn met parodontitis?


13


14/35

Parodontitis biobank in het kader van het ‘ European Periodontal Genetics’ consortium

Om de heterogeniteit binnen studiepopulaties te beperken en het hele menselijk

genoom te betrekken bij de zoektocht naar vatbaarheidsgenen voor parodontitis,

zijn we – naast de kandidaat-genbenadering – vijf jaar geleden begonnen met het

aanleggen van een DNA-bank in Europees verband. Wij hebben een biobank aan-

gelegd met DNA-monsters van relatief jonge patiënten (18-35 jaar) met ernstige

postadolescente parodontitis. Individuele onderzoekers uit Oslo (Noorwegen),

Kiel en Bonn (Duitsland) en van onze afdeling op ACTA hebben zich georgani-

seerd in het ‘

European Periodontal Genetics’ (EPG) consortium. Het doel is een

‘genoombrede’ scan uit te voeren in een voldoende grote populatie die relatief

weinig heterogeniteit heeft en een grote genetische component voor parodontitis.

Wij schatten in dat de vatbaarheid voor postadolescente parodontitis een sterkere

genetische component heeft dan die voor adulte parodontitis, waar omgevingsfac-

toren en leefstijl langer hun uitwerking hebben gehad.

Voor de rekrutering van patiënten heb ik veel medewerking gekregen van tand-

arts-parodontologen uit het hele land. Zij hebben geholpen hun patiënten met

postadolescente parodontitis te benaderen, en mijn studenten, als zij langskwamenom in het archief te duiken, hartelijk onthaald.

Onder de vlag van het EPG-consortium zijn nu 600 patiënten en meer dan

1000 controlepersonen zonder parodontitis opgenomen in de DNA-bank, allen

van Noord-Europese afkomst. Bij de patiënten staat voor deze zomer de genoom-

widescan gepland. Het staat vast dat hieruit nieuwe kandidaatgenen voor parodon-

titis zullen worden ontdekt. Het werk in het EPG-consortium wordt grotendeels

gefinancierd door prof. Stefan Schreiber uit Kiel, Duitsland; wij zijn bijzonder

gelukkig met deze samenwerking.

Parodontitis biobank in het kader van INFOBIOMED

Naast de overwegend genetische benadering van vatbaarheid voor parodontitis bin-

nen EPG, zoals hierboven aangegeven, realiseren wij ons ook dat de gen-omgeving

tevens van grote invloed is en dat – om het geheel nog gecompliceerder te maken

– genen onderling interacteren. De afgelopen drie jaar hebben we ook kunnen

participeren in een groot Europees ‘Network of Excellence’ (NOE), waarin bioin-

formatici en medische informatici hun krachten hebben gebundeld om de integra-

B r u n o L o o s

14


15/35

tie van beide vakgebieden te bevorderen. Aldus werkt men aan biomedische informa-

tica in het INFOBIOMED-consortium (2004-2007; www.infobiomed.org), en pa-rodontitis is hierin een ‘model’. Met name prof. Salvador Peña heeft zich inge-

spannen parodontitis als model voor genetisch bepaalde, complexe ziekten binnen

de biomedische informatica naar voren te schuiven.

Parodontitis is een goed ziektemodel omdat de drie componenten van een com-

plexe ziekte hierin een rol spelen: erfelijkheid, omgeving en leefstijl. Vooral de

interactie tussen de bacteriën en genetische variaties in individuele personen is een

belangrijk component. Daarnaast leent parodontitis zich goed als ziektemodel om-

dat hierbij zonder invasieve methoden gemakkelijk allerlei monsters kunnen wor-den afgenomen en de ziekte kan worden gediagnosticeerd.

Figuur 5. Opbouw van de parodontitis biobank in het kader van INFOBIOMED

Onze groep (ACTA en VUmc) heeft een biobank van 800 parodontitispatiënten en

controles ingebracht, met Europese subsidie het aantal genetische typeringen uit-

gebreid en de database aangevuld met fenotypische data (Fig. 5). Ook hebben wijeen nieuwe digitale methode ontwikkeld om de ernst van de aandoening in kaart


15


16/35

te brengen (28). Bovendien hebben we als omgevingsfactoren, de data over de

parodontale infectie ingevoerd. Samen met de biomedische informatici van hetINFOBIOMED-netwerk zijn verschillende datamining-instrumenten aangewend

op de parodontitis-biobank. Voorlopige analyses laten zien hoe men met een fou-

tenmarge van


17/35

cytostatica en bestraling bij oncologische processen, veroorzaken ook grote veran-

deringen in de normale afweer en maken deze patiënten vatbaar voor parodontaleaandoeningen (31-34).

Bijna alle onderdelen van het immuunsysteem blijken in meer of mindere mate

een rol te spelen in een normale gastheerrespons in de parodontale weefsels in

reactie op de altijd aanwezige orale microflora. Volgens de huidige inzichten in de

pathofysiologie van parodontitis zullen alle ziekten die leiden tot een verstoring

van de ‘normale’ afweer, op hun beurt weer kunnen leiden tot een verhoogd

risico, dan wel vaker en steeds ernstiger optreden van parodontitis. Parodontitis is

in deze situaties dus een complicatie die secundair is aan een ander, primair proces.Bij sommige ziekten en condities van patiënten is het van levensbelang om fo-

cus-/infectievrij te zijn. Daarbij hoort ook een gezond gebit zonder parodontopa-

thieën (31,35,36). Onderzoek heeft aangetoond dat dit niet betekent dat de ge-

bitselementen preventief geëlimineerd hoeven te worden. Integendeel, een gezond

eigen gebit is compatibel met succesvolle behandeling van bijvoorbeeld leukemie

met stamceltransplantaties. Behoud en degelijke verzorging van de tanden en kie-

zen en het tandvlees, draagt bij aan de kwaliteit van leven van een patiënt die aan

een ernstige ziekte lijdt.Samen met collegae van de Nederlandse Vereniging van Parodontologie zit ik in

een werkgroep die ervoor pleit dat parodontitis, als complicatie van een primaire

ziekte, behandeld moet kunnen worden binnen de basisverzekering. Nu is het nog

zo dat, als die patiënten geen aanvullende tandheelkundige verzekering hebben of

een pakket hebben dat onvoldoende parodontologische zorg vergoedt, zij dubbel

worden getroffen: door een ernstige ziekte en tegelijkertijd door het moeten ont-

beren van adequate parodontologische hulp.

Parodontitis in relatie tot suikerziekte

Suikerziekte, met name type 2 diabetes, komt steeds meer voor in de geïndustria-

liseerde landen. Het heeft zelfs de vorm aangenomen van een ware epidemie

(37,38). Een belangrijk aspect, vooral bij de ongecontroleerde of slecht instelbare

diabetespatiënt, is dat door deze aandoening het afweersysteem het op een aantal

punten laat afweten. Patiënten met suikerziekte zijn gevoeliger voor infecties, zo

ook voor parodontitis. Bij mensen met diabetes type 2 treedt parodontitis vaker en

ernstiger op in vergelijking met niet-diabetische patiënten (39). De diabeten met

parodontitis vertonen vaker pusafvloed bij de parodontale pockets en kunnen te-


17


18/35

rugkerende parodontale abcessen krijgen. Dit laatste is een verschijnsel waarop de

tandarts alert moet zijn; er zijn gevallen bekend waar de tandarts-parodontoloogde patiënt erop wees dat hij mogelijk diabetes had, hetgeen vervolgens bevestigd

werd bij de huisarts.

Diabetes resulteert in vasculaire veranderingen; er treedt verstijving en hyalini-

satie van de vaatwanden en capillairen op. Dit kan vervolgens leiden tot reductie

van het zuurstoftransport naar de achterliggende weefsels, reductie in het uittre-

den van de PMN’s en andere witte bloedcellen en onvoldoende afvoer van afval-

producten. Ook treedt er een algemene reductie op in de genezing of reparatie en

regeneratie van weefsels. De PMN’s, de belangrijkste cellen bij de eerstelijns ver-dediging tegen binnendringende bacteriën, worden geremd in hun functie: zij ver-

tonen een verminderde chemotaxis en fagocytose capaciteit (39).

Harald Löe, de voormalig directeur van het National Institute of Health, sectie

Hoofd Hals gebied, heeft dan ook al in 1993 voorgesteld om parodontitis als zesde

complicatie van diabetes type 2 te beschouwen (40), naast oogafwijkingen, zenuw-

en nierproblemen, hart- en vaatziekten en necrose van de uiteinden van de lede-

maten. Ook ik ben er een voorstander van dat parodontale behandeling, het elimi-

neren van infecties in de mond en daarna het gezond houden van de mond doormiddel van parodontale nazorg, vanuit de basis ziektekostenverzekering verstrekt

wordt aan diabeten.

Er bestaan verscheidene wetenschappelijke publicaties waarin wordt aangegeven

dat parodontale behandeling en eliminatie van mondinfecties een verbetering ge-

ven van de suikerhuishouding bij diabetici; de insulinegevoeligheid kan erdoor ver-

beteren (39). De gedachte hierachter is dat chronische parodontitis een bron is

voor een verhoging van de systemische ontstekingsgraad, wat op zijn beurt weer

de insulineresistentie doet toenemen (41-43). Bij onderzoek gedaan op ACTA

hebben we aanwijzingen gevonden dat gezonde mensen, maar wel met parodonti-

tis, lichte verschijnselen hebben van het metaboolsyndroom: een verhoogde syste-

mische ontstekingsgraad en een verhoogde insulineresistentie (44). We hebben

nog geen onderzoek gedaan naar de behandeling van parodontitis op deze parame-

ters. Er heerst nog onzekerheid over de mogelijkheden van parodontale behande-

ling op de verbetering van insulineresistentie, en daarom is nader onderzoek hier-

naar, ook in Nederland, dringend gewenst (39,45).

B r u n o L o o s

18


19/35

II. Parodontitis als mogelijke risicofactor bij andere ziekten of situaties

In de laatste tien jaar is er een toenemend aantal artikelen in onze vakliteratuur

gepubliceerd waarin gesuggereerd wordt dat parodontitis mogelijk een risicofactor

is voor premature en dysmature geboortes, longinfecties, atherosclerose en hart-

en vaatziekten (46-50). Deze associaties hebben met elkaar gemeen dat parodonti-

tis een bron van infectie is, een chronische haard, vroeger vaak aangeduid als

‘focus’ (51). De orale microflora bij parodontitis is in kwantitatieve zin toegeno-

men (we spreken van een toegenomen bacterial load ) en bevat in kwalitatieve zin

veel schadelijke bacteriën, zoals de eerdergenoemde Porphyromonas gingivalis en Actinobacillus actinomycetemcomitans. Een onverzorgde en onbehandelde mond gaat

samen met een verhoogd aantal bacteriën op de mondslijmvliezen, in speeksel en

in de parodontale pockets. Deze vormen een bron voor transmigratie: enerzijds

zitten deze in de bloedbaan (bacteriëmie) en anderzijds kunnen deze makkelijk in

de longen komen en een longinfectie veroorzaken.

Parodontitis in relatie tot longinfecties

Vooral ouderen kunnen door een onverzorgde mond met veel tandplaque op de

tanden en kiezen, die aangedaan zijn door parodontitis, een longinfectie oplopen.

Ouderen verslikken zich vaker in speeksel of in stukjes voedsel, dat gecontami-

neerd is met de orale bacteriën. Op die manier komen bacteriën in de longen

terecht. Ook tandplaque zelf kan in de oudere, onverzorgde mond bacteriën be-

vatten die traditioneel verantwoordelijk zijn voor longinfecties (46,52-54).

Binnen de tandheelkunde wordt hiernaar al tien jaar onderzoek gedaan. Pas heel

recentelijk zijn de collega’s longartsen zich bewust geworden van het feit dat de

ongezonde mond in kwantitatieve en kwalitatieve zin een belangrijke bron is voor

longinfecties bij mensen op beademingsapparatuur. Als een patiënt geïntubeerd

wordt, vindt natuurlijk contact plaats met de orale slijmvliezen en de tong, en

bacteriën worden zo in de diepere luchtwegen gebracht. Na een goed onderzoek

in een aantal ziekenhuizen in Nederland (55) is nu het protocol opgesteld dat de

mondholte eerst gedecontamineerd wordt met chloorhexidine, een spoelmiddel

dat wij in de parodontologie al bijna veertig jaar gebruiken.

Bacteriëmieën treden op bij parodontitis

Er bestaat voldoende bewijs dat zich bij tandheelkundige ingrepen en bij parodon-


19


20/35

titis ook een transiente bacteriëmie kan voordoen. Het bekendste voorbeeld is het

ontstaan van endocarditis (gelukkig zeer zeldzaam) na een bezoek aan de tandarts(56). Vooral patiënten met een aangeboren of verworven hartklepdefect zijn ge-

voelig voor endocarditis.

Het is aangetoond dat zich een bacteriëmie kan voordoen na parodontaal sonde-

ren en na parodontale behandeling (57-59). Er zijn zelfs gevallen bekend van men-

sen die een lichte verhoging kregen na een intensieve parodontale behandeling.

Nog interessanter is dat bacteriëmiën misschien wel dagelijks voorkomen bij paro-

Figuur 6. Een wond op de bovenarm van een figurant ter illustratie van het ‘totale wondopper-

vlak’ bij een ernstige en gegeneraliseerde parodontitis. Bij parodontitis is er geülcereerd pockete-

pitheel, dat spontaan bloedt of gemakkelijk bloedt bij het kauwen, of na parodontaal sonderen, en

waarop een biofilm van gram-negatieve bacteriën aanwezig is. Deze foto werd in scène gezet in

1965 door het toenmalige hoofd van de afdeling Parodontologie, prof.dr. L. Coppes. Reeds meer

dan 40 jaar geleden veronderstelde men dat een chronische onbehandelde parodontitis nadelige

effecten kon hebben voor de algemene gezondheid; recent onderzoek heeft aangetoond dat be-

paalde risicomarkers voor hart- en vaatziekten verhoogd zijn bij parodontitis (copyright foto:

afdeling parodontologie ACTA).

B r u n o L o o s

20


21/35

dontitis; ze zijn aangetroffen na kauwen en tandenpoetsen (59-61), met name bij

de onbehandelde parodontitispatiënten met een hoge bacterial load . Bij een in 2000uitgevoerd onderzoek werd bijvoorbeeld aangetoond dat zich in biopsiën van athe-

romateuze plaques parodontale pathogenen bevonden (62).

Zoals hierboven al is aangegeven, heeft het totale parodontium in de gezonde

situatie een oppervlak van ten minste 75 cm2 (10). Bij een patiënt met ernstige

parodontitis bij wie gegeneraliseerd diepe pockets voorkomen, kan er een cumula-

tieve parodontale laesie van zo’n 15 tot 20 cm2 aanwezig zijn. In deze situatie is

het pocketepitheel geulcereerd en in het onderliggende ontstoken weefsel kunnen

nu makkelijk bacteriën terechtkomen (Fig. 6). Het is een algemeen aanvaard feitdat een laesie van 15 tot 20 cm2 systemische gevolgen heeft. Helaas zijn parodon-

tale laesies, i.c. ontstoken pockets, voor zowel de patiënt als de tandarts meestal

niet goed zichtbaar; de pockets veroorzaken ook geen pijn. Derhalve dient iedere

tandarts de patiënt altijd ook te controleren op parodontitis, naast de traditionele

cariësdiagnostiek, met de DPSI (Dutch Periodontal Screening Index) (63). Men zal

er bij ernstige gevallen van parodontitis, in samenhang met een onverzorgde

mond, op moeten rekenen dat zich dagelijks of ten minste veelvuldig een bacterië-

mie voordoet. Niet alleen intacte bacteriën, maar ook endotoxinen, die een be-langrijk component van de paropathogenen vormen, kunnen weglekken in de cir-

culatie (60).

Parodontitis in relatie tot atherosclerose en hart- en vaatziekten

Uit epidemiologische onderzoeken die zich uitstrekken over een langere periode,

is gebleken dat parodontitis een extra risicofactor is voor hart- en vaatziekten. In

een belangrijke meta-analyse (64) is een aantal onderzoeken samengevat, waarbij

werd gekeken naar het verband tussen parodontitis en coronaire hartziekten. De

bevindingen waren dat er bij de aanwezigheid van parodontitis een 19% grotere

kans bestaat op het ontstaan van myocardinfarcten dan het ‘normale’ risico op

basis van reeds erkende risicofactoren. Deze toegenomen kans loopt op tot 44%

als men zich beperkt tot studies met proefpersonen jonger dan 65 jaar. In een

twaalf jaar durende longitudinale studie bij meer dan 40.000 mannen vond men

dat het ‘gemiddelde’ risico op een beroerte (herseninfarct) met 60% toeneemt als

de persoon aan chronische parodontitis lijdt (65). Het is belangrijk te vermelden

dat het verwijderen van tanden en kiezen geen oplossing lijkt te bieden voor de

verhoogde risico’s, want mensen zonder tanden en kiezen hebben ook een ver-


21


22/35

hoogd risico ten opzichte van het ‘normale’ risico (66). De reden hiervoor is nog

onbekend, maar wij speculeren dat juist tandenloosheid het gevolg kan zijn vanparodontitis in het verleden. In het verleden heeft het parodontitisproces dan dus

een negatief effect gehad op de conditie van het hart- en vaatstelsel (zie hieron-

der).

De oorzaak van een myocardinfarct of een beroerte is het optreden van athero-

trombose en vervolgens ischemie van de achterliggende weefsels. Atherotrombose

is over het algemeen het gevolg van een vergevorderd stadium van atherosclerose.

Hierbij ontstaat ook een ontstekingsreactie rond en in de vaatwand. In het laatste

decennium heeft de aanwezigheid van zo’n chronische ontsteking in het atheros-clerotisch proces steeds meer aandacht gekregen. Tegenwoordig wordt ook ge-

dacht dat bacteriën afkomstig van een chronisch infectieus proces ergens in het

lichaam, mogelijk een rol spelen (67,68). Bacteriën die tijdens een transiente bac-

teriëmie in de bloedbaan terechtkomen, kunnen zich nestelen in een atheroma-

teuze plaque en zo de reeds bestaande inflammatoire reacties in de vaatwand ver-

ergeren en het atherosclerotisch proces en/of atherotrombose versnellen (62,67-

69).

In de laatste jaren zijn er een aantal studies gepubliceerd die aangeven dat paro-dontitis inderdaad is geassocieerd met atherosclerose (70,71). In deze studies par-

ticipeerden mensen met parodontitis en mensen zonder parodontitis bij wie daar-

naast (nog) nooit enige vorm van hart- en vaatziekten (hartinfact, beroerte,

thrombose) was vastgesteld. Met echo-apparatuur werd de dikte van de halsslaga-

ders vastgesteld; dit is een maat voor atherosclerose. Personen met parodontitis

blijken halsslagaders te hebben met een iets dikkere wand, in vergelijking met

mensen zonder parodontitis. In een pilotstudie bij Nederlandse parodontitispatiën-

ten hebben wij hiervoor ook aanwijzingen gevonden (72). In een Amerikaanse

studie werd bovendien aangetoond dat de dikte van de vaatwand van de halsslaga-

ders, dus de mate van atherosclerose, direct gecorreleerd is aan de toename van

het aantal schadelijke bacteriën in de parodontale pockets (73).

De functionaliteit en elasticiteit van de bloedvaten, en de functionaliteit van de

endotheliale bekleding als maat voor een normale functie of atherosclerotische

veranderingen, kunnen bovendien gemeten worden met behulp van geïnduceerde

bloedvatverwijding (Flow Mediated Dilation; FMD). Dit is een proef waarbij de

slagader van de arm afgekneld wordt met een opblaasbare manchet, die na 5 mi-

nuten weer wordt verwijderd. Vervolgens vertoont de slagader een zekere mate

B r u n o L o o s

22


23/35

van verwijding om de bloedtoevoer te vergroten naar de onderarm en hand, die

enige tijd van zuurstofrijk bloed zijn verstoken. Deze verwijding vindt mindergoed plaats in de verstijfde – lees atherosclerotische – slagader of slagader met

een verminderde endotheel celfunctie. Het is aangetoond dat bij parodontitis de

FMD minder groot is dan bij personen zonder parodontitis (74). Maar belangrij-

ker nog is dat studies hebben aangetoond dat de FMD bij parodontitispatiënten

verbetert of zich zelfs normaliseert na een uitgebreide parodontale behandeling

(75-78). Hiermee is aangetoond dat parodontale behandeling niet alleen een ge-

zonde mond oplevert, maar ook de conditie van de bloedvaten kan verbeteren.

Het mechanisme hierachter is overigens nog niet bekend.

Biochemische markers van hart- en vaatziekten bij parodontitis

Er zijn diverse onderzoeken gepubliceerd die de systemische effecten van parodon-

titis gemeten hebben. Dacht men vroeger dat parodontitis een ziekte in de mond-

holte was die verder geen effecten op afstand zou hebben, tegenwoordig weten we

beter (79). Aan een buisje perifeer bloed van een parodontitispatiënt is het één enander te meten. Op dit gebied bestaan er onder andere studies naar biomarkers

van hart- en vaatziekten. Deze bevindingen hebben geholpen om de epidemiologi-

sche relaties tussen parodontitis en hart- en vaatziekten beter te begrijpen. Pro-

thrombotische markers, pro-inflammatoire cytokinen en acute fase-eiwitten zijn in

het laatste decennium regelmatig geanalyseerd (80).

Markers met een prothrombotisch effect

Een prothrombotische situatie wordt gekenmerkt doordat hierbij een grotere kans

aanwezig is dat zich een bloedstolseltje vormt (thrombogenese) en/of dat een

eventueel (micro)thrombus minder snel wordt afgebroken (fibrinolyse). Met an-

dere woorden, er bestaat een onevenwichtige balans tussen pro-coagulante en

anti-coagulante moleculen.

Verschillende biochemische factoren in plasma kunnen bijdragen aan een pro-

thrombotische situatie bij patiënten met parodontitis. Bijvoorbeeld fibrinogeen –

een eiwit dat geproduceerd wordt door de lever en een essentieel onderdeel uit-

maakt van de bloedstollingscascade – blijkt vaak in wat verhoogde mate aanwezig


23


24/35

te zijn bij parodontitispatiënten (80). Behandeling van parodontitis kan helpen om

de verhoogde fibrinogeenspiegels te reduceren (81).Een prothrombotische situatie in de parodontitispatiënt kan mede veroorzaakt

worden door bloedplaatjes die in een verhoogde staat van activatie verkeren. Het

is nu genoegzaam bekend dat allerlei chronische ontstekingsziekten alsook bacte-

riën en bacteriële producten in de bloedcirculatie bloedplaatjes kunnen activeren

(82). Nieuwe gegevens uit onze kliniek tonen aan dat het oplosbare P-selectine –

een belangrijke marker van geactiveerde bloedplaatjes – verhoogd aanwezig is in

patiënten met parodontitis (gecorrigeerd voor mogelijk verstorende variabelen)

(83).Naast het feit dat bij parodontitis de factoren die thrombogenese kunnen bevor-

deren, zijn toegenomen, lijkt het erop dat hierbij ook fibrinolyse geremd is. Pa-

tiënten met parodontitis hebben hogere spiegels van PAI-1 (plasminogeen activator

inhibitor-1), een molecuul dat de afbraak van een microthrombus remt (84). PAI-

1 wordt beschouwd als een haemostatische factor die kan bijdragen aan de predis-

positie voor hart- en vaatziekten (85).

C-reactief eiwit (CRP)

In de lever wordt een aantal acute fase-eiwitten aangemaakt. Het meeste onder-

zoek is verricht naar C-reactief eiwit (C-reactive protein [CRP]). Dit acute fase-

eiwit wordt aangemaakt in de lever als reactie op een infectie of ontstekingsproces.

Dit gebeurt voornamelijk onder invloed van een verhoogde concentratie interleu-

kin-6 (IL-6). Wanneer zich een infectie en/of ontsteking voordoet, is de concen-

tratie IL-6 toegenomen, en dit stimuleert de lever. Belangrijk is dat er een verband

bestaat tussen CRP en hart- en vaatziekten; het relatieve risico op hart- en vaat-

aandoeningen is minstens tweemaal zo hoog wanneer de plasmaconcentratie CRP

>2.1 mg/l is (86,87). Verscheidene studies, waaronder twee uit onze eigen

groep, hebben aangetoond dat spiegels CRP bij parodontitis verhoogd zijn ten

opzichte van gezonde controles. De gerapporteerde gemiddelde waarden van het

CRP bij parodontitispatiënten was altijd >2.1 mg/l (range 2,40 – 9,12 mg/l),

terwijl gemiddelde CRP-waarden van controles meestal (6 van 8 studies) onder

de 2.1 mg/l vallen (range 0,87 – 2,46 mg/l) (80). De verhoging van de concen-

tratie CRP bij parodontitis is dosisafhankelijk. Dat wil zeggen dat patiënten met

ernstige parodontitis gemiddeld de hoogste concentratie CRP hebben en de con-

B r u n o L o o s

24


25/35

trolepersonen de laagste, terwijl de waarden van patiënten met matig ernstige

parodontitis hier tussenin liggen (88).Naast het hierboven gerefereerde traditionele overzichtsartikel, hebben we een

systematisch onderzoek van de literatuur en een meta-analyse uitgevoerd naar

CRP bij parodontitis (89). De literatuur geeft aan dat de gemiddelde concentratie

CRP bij patiënten (range 2,20 – 5,78 mg/l) significant hoger ligt dan bij controle-

personen (range 0,87 – 3,00) (gewogen verschil tussen patiënten en controles

1,65 mg/l). In een eerste analyse werd echter gevonden dat er een belangrijke

mate van heterogeniteit tussen individuele studies bestaat, wat er wellicht op duidt

dat niet alle gebruikte onderzoeken volledig vergelijkbaar waren. Twee onderzoe-ken hebben bijgedragen aan de heterogeniteit van deze analyse, omdat deze ex-

treem verschilden van de andere studies wat betreft de sociaal-economische status

en het geslacht van de onderzochte groepen. Daarom lieten we deze twee onder-

zoeken bij een volgende analyse buiten beschouwing. Daaruit kwam heel duidelijk

een significant gewogen verschil naar voren tussen mensen met parodontitis (range

gemiddeld CRP 2,30 – 5,00 mg/l) en die uit een gezonde controlegroep (range

gemiddeld CRP 0,87 – 3,00 mg/l) van 1,56 mg/l. Heel consequent is dus nog-

maals aangetoond dat bij het toepassen van strenge inclusiecriteria van gepubli-ceerde onderzoeken, de gemiddelde concentraties CRP bij parodontitis verhoogd

zijn ten opzichte van controles (89). Wel moet in ogenschouw genomen worden

dat parodontitis een van de factoren is die geassocieerd kan zijn met een verhoogd

CRP, want andere (obscure) infectieuze – en ontstekingsprocessen, overgewicht,

roken en alcoholisme kunnen CRP-spiegels ook beïnvloeden. In de parodontale

literatuur wordt hiervoor niet altijd gecorrigeerd.

Het aantal parodontale behandelstudies in de literatuur die het effect op CRP-

concentraties in plasma onderzoeken, is beperkt en de follow-up van behandelde

patiënten is vaak nog van relatief korte duur (89). Desalniettemin lijkt het erop

dat behandeling van parodontitis CRP-spiegels doet verlagen tot een niveau dat

vergelijkbaar is met gezonde controles (78,90). Parodontale behandeling heeft dus

een gunstig effect op de patiënt: gemiddeld genomen kan parodontale behandeling

de biomarker voor hart- en vaatziekten verlagen. Overigens, hoe CRP zich func-

tioneel gedraagt met betrekking tot de relatie parodontitis en hart- en vaatziekten,

is niet bekend.

Graag zouden we verder uitzoeken wat het functionele verband is tussen de

verhoogde concentraties CRP en parodontitis: werkt het CRP als opsonine om


25


26/35

bijvoorbeeld P. gingivalis makkelijker uit de circulatie te laten verwijderen? Verder

willen wij graag onderzoeken of CRP in plasma, of wellicht een andere plasma-marker, kan worden gebruikt als indicatie voor orale gezondheid. Kan CRP wor-

den gebruikt als marker voor het eindpunt van parodontale behandeling. Is de be-

handeling voldoende of moet de ondersteunende parodontale zorg worden

voortgezet? Op deze manier brengen we tandheelkundige zorg in verband met

algemene gezondheid en kunnen we mondzorg wellicht individueel afstemmen.

Bovendien zoeken wij naar biomarkers van algemene gezondheid die verhoogd

zijn bij parodontitis en in het speeksel te meten zijn. In de toekomst verwacht ik

dat de farmaceutische industrie of technologische bedrijven, zoals Philips, metzogenoemde biosensoren in speeksel verscheidene belangrijke biomarkers kunnen

aantonen (91,92). Op die manier gaan we echt een stap verder, op weg naar

mondzorg op maat – direct aan de tandartsenstoel!

Conclusies

Parodontitis is een complexe ziekte. Het antwoord op de vraag waarom sommigemensen vatbaar zijn voor parodontitis komt dichterbij nu we in grootschalig on-

derzoek erfelijke én omgevingsfactoren én leefstijl kunnen combineren in een mul-

tifactorieel ziektemodel. Parodontitis kan optreden bij mensen bij wie de weer-

stand is verlaagd, bijvoorbeeld bij leukemie, zeldzame syndromen, en bij mensen

die weerstand verlagende medicatie gebruiken; maar juist ook bij suikerziekte,

omdat diabeten extra gevoelig zijn voor infecties. Waar parodontitis secundair op-

treedt als gevolg van een andere, primaire aandoening is het van groot belang, dat

de infecties in de mond behandeld worden en dat de mond daarna gezond wordt

gehouden door middel van parodontale nazorg. In deze situaties zou deze mond-

zorg vanuit de basis ziektekostenverzekering aan ernstig zieken en diabeten ver-

strekt moeten worden.

Verder is het duidelijk dat de effecten van parodontitis zich niet beperken tot de

mond, maar systemisch kunnen zijn. Bacteriën uit de parodontale laesies kunnen

door het lichaam circuleren en de systemische ontstekingsgraad verhogen. Patiën-

ten met parodontitis hebben een tendens tot een pro-thrombotische status; de

voorspellende marker van hart- en vaatziekten – CRP – is bij parodontitis conse-

quent verhoogd. In het licht van deze bevindingen is het niet eens zo opmerkelijk

B r u n o L o o s

26


27/35

dat parodontitis, naast andere bekende risicofactoren, óók een risicofactor voor

hart- en vaatziekten is. Parodontale behandeling geeft in ieder geval een verbete-ring van de kwaliteit en functie van bloedvaten en verlaagt de spiegels van fibrino-

geen en CRP. In dit kader lijkt het mij dus ook een noodzaak dat parodontitispa-

tiënten altijd behandeld worden, gewoon binnen de basis ziektekostenverzekering,

net zoals behandeling van alle andere chronische infectie- en ontstekingsziekten

geheel binnen de basisverzekering voor iedereen toegankelijk is: hier speelt ge-

zondheid een rol. Met andere woorden: een gezonde mond in een gezond lichaam!

Dankwoorden

Tijdens mijn klinische opleiding in de parodontologie in Loma Linda (VS), tijdens

mijn promotietraject en ‘post-doc’-periode in Buffalo (VS), en vooral ook tijdens

mijn werkzaamheden op ACTA heb ik van talloze mensen ongelofelijk veel geleerd

en met velen fantastisch samengewerkt. Ik wil hen allen hiervoor heel hartelijk

bedanken.

Daarnaast wil ik vooral Ubele van de Velden danken voor de bijzonder fijnesamenwerking, voor de ruimte en vrijheid die hij mij gaf, en geeft, om mijn ideeën

uit te werken en ambities te verwezenlijken.

Ik wil Jantien en onze kinderen bedanken voor hun support aan en geduld met

mij en voor de ruimte die ze mij geven om altijd weer met dit intrigerende vak-

gebied bezig te zijn.


27


28/35

Ik heb gezegd.

B r u n o L o o s

28


29/35

Literatuur

1. Löe, H., Theilade, E., Jensen, S.B. (1965). Experimental gingivitis in man. J Periodon-

tol , 36, 177-187

2. Theilade, E., Wright, W.H., Jensen, S.B., Löe, H. (1966). Experimental gingivitis in

man. II. A longitudinal clinical and bacteriological investigation. J Periodontal Res, 1,

1-13

3. Van der Velden, U. (2000). Diagnosis of periodontitis. J Clin Periodontol , 27, 960-9614. Van der Velden, U. (2005). Purpose and problems of periodontal disease classification.

Periodontol 2000, 39, 13-21

5. Brown, L.J., Oliver, R.C., Löe, H. (1990). Evaluating periodontal status of US em-

ployed adults. J Am Dent Assoc , 121, 226-232

6. Gjermo, P. (1998). Epidemiology of periodontal diseases in Europe. J Parodontol Im-

plantol , 17, 111-121

7. Loos, B.G., Immunologische reacties bij parodontitis, in Handboek Parodontologie, Quirijnen

M, Van Steenberghe D, Beertsen W, Van der Velden U, Editors. 2003, Bohn Stafleu

Van Loghum: Houten, the Netherlands. D1.1, p. 1-378. Loos, B.G., Van der Velden, U., Vatbaarheid voor parodontitis, in Handboek Parodontologie,

Quirijnen M, Van Steenberghe D, Beertsen W, Van der Velden U, Editors. 2006, Bohn

Stafleu Van Loghum: Houten, the Netherlands. C3, p. 1-34

9. KNAW (2006). Multifactoriële aandoeningen in het genomics-tijdperk. Koninklijke Ne-

derlandse Akademie van Wetenschappen,

10. Loos, B.G., John, R.P., Laine, M.L. (2005). Identification of genetic risk factors for

periodontitis and possible mechanisms of action. J Clin Periodontol , 32 Suppl 6, 159-179

11. Van Winkelhoff, A.J., Loos, B.G., Van der Reijden, W.A., Van der Velden, U. (2002).

Porphyromonas gingivalis, Bacteroides forsythus and other putative periodontal pathogens in

subjects with and without periodontal destruction. J Clin Periodontol , 29, 1023-1028

12. Bergström, J. (2006). Periodontitis and smoking: an evidence-based appraisal. J Evid

Based Dent Pract, 6, 33-41

13. Palmer, R.M., Wilson, R.F., Hasan, A.S., Scott, D.A. (2005). Mechanisms of action

of environmental factors – tobacco smoking. J Clin Periodontol , 32 Suppl 6, 180-195

14. Xu, L., Loos, B.G., Craandijk, J., Ritsema, E., Huffels, R.A., Van der Velden, U.

(2002). Teeth with periodontal bone loss, cigarette smoking and plasma cotinine levels.

J Int Acad Periodontol , 4, 39-43

15. Heasman, L., Stacey, F., Preshaw, P.M., McCracken, G.I., Hepburn, S., Heasman, P.

A. (2006). The effect of smoking on periodontal treatment response: a review of clini-cal evidence. J Clin Periodontol , 33, 241-253

29


30/35

16. Amaliya, Timmerman, M.F., Abbas, F., Loos, B.G., Van der Weijden, G.A., Van

Winkelhoff, A.J., Winkel, E.G., Van der Velden, U. (2007). Java project on periodon-

tal diseases: the relationship between vitamin C and the severity of periodontitis. J Clin

Periodontol , 34, 299-304

17. De Haar, S.F., Hiemstra, P.S., Van Steenbergen, M.T., Everts, V., Beertsen, W.

(2006). Role of polymorphonuclear leukocyte-derived serine proteinases in defense

against Actinobacillus actinomycetemcomitans. Infect Immun, 74, 5284-5291

18. Seymour, R.A., Heasman, P.A. Durgs, diseases and the periodontium. New York:

Oxford University Press; 1992

19. Loos, B.G., Roos, M.T., Schellekens, P.T., Van der Velden, U., Miedema, F. (2004).

Lymphocyte numbers and function in relation to periodontitis and smoking. J Periodon-

tol , 75, 557-564

20. Torres de Heens, G.L., Kikkert, R., Aarden, L.A., Van der Velden, U., Loos, B.G.

(2007). Effects of smoking on the ex vivo cytokine production in periodontitis. J Peri-

odontol Res, submitted

21. Fokkema, S.J., Loos, B.G., Slegte, C., Van der Velden, U. (2002). A type 2 response

in lipopolysaccharide (LPS)-stimulated whole blood cell cultures from periodontitis

patients. Clin Exp Immunol , 127, 374-378

22. Nicu, E., Van der Velden, U., Everts, V., Van Winkelhoff, A.J., Roos, D., Loos, B.G.

(2007). Hyper-reactive PMNs in Fc γRIIa 131 H/H genotype periodontitis patients.

J Clin Periodontol , submitted23. Craandijk, J., Van Krugten, M.V., Verweij, C.L., Van der Velden, U., Loos, B.G.

(2002). Tumor necrosis factor-alpha gene polymorphisms in relation to periodontitis.

J Clin Periodontol , 29, 28-34

24. Loos, B.G., Leppers-Van de Straat, F.G., Van de Winkel, J.G., Van der Velden, U.

(2003). Fcgamma receptor polymorphisms in relation to periodontitis. J Clin Periodon-

tol , 30, 595-602

25. Laine, M.L., Farre, M.A., Gonzalez, G., Van Dijk, L.J., Ham, A.J., Winkel, E.G.,

Crusius, J.B., Vandenbroucke, J.P., Van Winkelhoff, A.J., Pena, A.S. (2001). Poly-

morphisms of the interleukin-1 gene family, oral microbial pathogens, and smoking inadult periodontitis. J Dent Res, 80, 1695-1699

26. Laine, M.L., Morre, S.A., Murillo, L.S., Van Winkelhoff, A.J., Pena, A.S. (2005).

CD14 and TLR4 gene polymorphisms in adult periodontitis. J Dent Res, 84, 1042-1046

27. Louropoulou, A., Van der Velden, U., Schoenmaker, T., Catsburg, A., Savelkoul, P.,

Loos, B.G. (2007). Mannose-binding lectin (MBL) gene polymorphisms in relation to

periodontitis. J Clin Periodontol , in preparation

28. Teeuw, W.J., Coelho, L., Silva, A., Van der Palen, C., Lessman, F.G.J.M., Van der

Velden, U., Loos, B.G. (2007). Validation of a Dental Image Analyzer (DIA) tool to

measure alveolar bone loss in periodontitis patients. J Clin Periodontol , in preparation

30


31/35

29. Moustakis, V.S., Laine, M.L., Koumakis, L., Potamias, G., Zampetakis, L., Loos, B.

G. (2007). Modeling Genetic Susceptibility: a case study in periodontitis. Proceedings of

‘ Intelligent Data Analysis in BioMedicine and Pharmacology (IDAMAP)’, http://www.ida-

map.org/idamap2007

30. Laine, M.L., Moustakis, V., Koumakis, L., Potamias, G., Zampetakis, L., Van der

Velden, U., Van Winkelhoff, A.J., Loos, B.G. (2007). Modeling genetic susceptibility

of periodontitis. Genes Immun, in preparation

31. Laine, P.O., Lindqvist, J.C., Pyrhonen, S.O., Strand-Pettinen, I.M., Teerenhovi, L.

M., Meurman, J.H. (1992). Oral infection as a reason for febrile episodes in lympho-

ma patients receiving cytostatic drugs. Eur J Cancer B Oral Oncol , 28B, 103-107

32. Epstein, J.B., Stevenson-Moore, P. (2001). Periodontal disease and periodontal mana-

gement in patients with cancer. Oral Oncol , 37, 613-619

33. Raber-Durlacher, J.E., Barasch, A., Peterson, D.E., Lalla, R.V., Schubert, M.M., Fib-

be, W. (2004). Oral complications and management considerations in patients treated

with high-dose chemotherapy. Inv Rev Supp Cancer Therapy , 1, 219-229

34. McGuire, D.B., Correa, M.E., Johnson, J., Wienandts, P. (2006). The role of basic

oral care and good clinical practice principles in the management of oral mucositis.

Support Care Cancer , 14, 541-547

35. Reynolds, M.A., Minah, G.E., Peterson, D.E., Weikel, D.S., Williams, L.T., Over-

holser, C.D., DePaola, L.G., Suzuki, J.B. (1989). Periodontal disease and oral micro-

bial successions during myelosuppressive cancer chemotherapy. J Clin Periodontol , 16,185-189

36. Raber-Durlacher, J.E., Epstein, J.B., Raber, J., Van Dissel, J.T., Van Winkelhoff, A.J.,

Guiot, H.F., Van der Velden, U. (2002). Periodontal infection in cancer patients trea-

ted with high-dose chemotherapy. Support Care Cancer , 10, 466-473

37. Seidell, J.C. (2000). Obesity, insulin resistance and diabetes – a worldwide epidemic.

Br J Nutr , 83 Suppl 1, S5-8

38. Yoon, K.H., Lee, J.H., Kim, J.W., Cho, J.H., Choi, Y.H., Ko, S.H., Zimmet, P.,

Son, H.Y. (2006). Epidemic obesity and type 2 diabetes in Asia. Lancet, 368, 1681-

168839. Mealey, B.L., Oates, T.W. (2006). Diabetes mellitus and periodontal diseases. J Perio-

dontol , 77, 1289-1303

40. Löe, H. (1993). Periodontal disease. The sixth complication of diabetes mellitus. Dia-

betes Care, 16, 329-334

41. Shoelson, S.E., Lee, J., Goldfine, A.B. (2006). Inflammation and insulin resistance.

J Clin Invest, 116, 1793-1801

42. Nishimura, F., Iwamoto, Y., Soga, Y. (2007). The periodontal host response with dia-

betes. Periodontol 2000, 43, 245-253

43. Saito, T., Shimazaki, Y. (2007). Metabolic disorders related to obesity and periodontaldisease. Periodontol 2000, 43, 254-266

31


32/35

44. Ten Heggeler, J.M.A.G., Timmerman, M.F., Bizzarro, S., Leivadaros, E., Hoek, F.J.,

Bakker, S.J.L., Gans, R.O.B., Van der Velden, U., Loos, B.G. (2007). Non-diabetic

periodontitis patients have a tendency to suffer from the metabolic syndrome. A pilot

study. J. Clin. Periodontol , in preparation

45. Pihlstrom, B.L., Michalowicz, B.S., Johnson, N.W. (2005). Periodontal diseases. Lan-

cet, 366, 1809-1820

46. Scannapieco, F.A., Bush, R.B., Paju, S. (2003). Associations between periodontal dis-

ease and risk for nosocomial bacterial pneumonia and chronic obstructive pulmonary

disease. A systematic review. Ann Periodontol , 8, 54-69

47. Meurman, J.H., Sanz, M., Janket, S.J. (2004). Oral health, atherosclerosis, and cardi-

ovascular disease. Crit Rev Oral Biol Med , 15, 403-413

48. Chun, Y.H., Chun, K.R., Olguin, D., Wang, H.L. (2005). Biological foundation for

periodontitis as a potential risk factor for atherosclerosis. J Periodontal Res, 40, 87-95

49. Jarjoura, K., Devine, P.C., Perez-Delboy, A., Herrera-Abreu, M., D'Alton, M., Papa-

panou, P.N. (2005). Markers of periodontal infection and preterm birth. Am J Obstet

Gynecol , 192, 513-519

50. Andriankaja, O.M., Genco, R.J., Dorn, J., Dmochowski, J., Hovey, K., Falkner, K.

L., Scannapieco, F., Trevisan, M. (2006). The use of different measurements and defi-

nitions of periodontal disease in the study of the association between periodontal dis-

ease and risk of myocardial infarction. J Periodontol , 77, 1067-1073

51. Li, X., Kolltveit, K.M., Tronstad, L., Olsen, I. (2000). Systemic diseases caused byoral infection. Clin Microbiol Rev , 13, 547-558

52. Russell, S.L., Boylan, R.J., Kaslick, R.S., Scannapieco, F.A., Katz, R.V. (1999). Res-

piratory pathogen colonization of the dental plaque of institutionalized elders. Spec Care

Dentist, 19, 128-134

53. Scannapieco, F.A. (1999). Role of oral bacteria in respiratory infection. J Periodontol ,

70, 793-802

54. Scannapieco, F.A., Ho, A.W. (2001). Potential associations between chronic respirato-

ry disease and periodontal disease: analysis of National Health and Nutrition Examina-

tion Survey III. J Periodontol , 72, 50-5655. Koeman, M., Van der Ven, A.J., Hak, E., Joore, H.C., Kaasjager, K., De Smet, A.G.,

Ramsay, G., Dormans, T.P., Aarts, L.P., De Bel, E.E., Hustinx, W.N., Van der Tweel,

I., Hoepelman, A.M., Bonten, M.J. (2006). Oral decontamination with chlorhexidine

reduces the incidence of ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med ,

173, 1348-1355

56. Martin, M.V., Longman, L.P., Forde, M.P., Butterworth, M.L. (2007). Infective en-

docarditis and dentistry: the legal basis for an association. Br Dent J , E15

57. Quirynen, M., Mongardini, C., De Soete, M., Pauwels, M., Coucke, W., Van Eldere,

J., Van Steenberghe, D. (2000). The role of chlorhexidine in the one-stage full-mouth

32


33/35

disinfection treatment of patients with advanced adult periodontitis. Long-term clinical

and microbiological observations. J Clin Periodontol , 27, 578-589

58. Daly, C.G., Mitchell, D.H., Highfield, J.E., Grossberg, D.E., Stewart, D. (2001).

Bacteremia due to periodontal probing: a clinical and microbiological investigation.

J Periodontol , 72, 210-214

59. Kinane, D.F., Riggio, M.P., Walker, K.F., MacKenzie, D., Shearer, B. (2005). Bacte-

raemia following periodontal procedures. J Clin Periodontol , 32, 708-713

60. Geerts, S.O., Nys, M., De, M.P., Charpentier, J., Albert, A., Legrand, V., Rompen,

E.H. (2002). Systemic release of endotoxins induced by gentle mastication: association

with periodontitis severity. J Periodontol , 73, 73-78

61. Forner, L., Larsen, T., Kilian, M., Holmstrup, P. (2006). Incidence of bacteremia after

chewing, tooth brushing and scaling in individuals with periodontal inflammation.

J Clin Periodontol , 33, 401-407

62. Haraszthy, V.I., Zambon, J.J., Trevisan, M., Zeid, M., Genco, R.J. (2000). Identifica-

tion of periodontal pathogens in atheromatous plaques. J Periodontol , 71, 1554-1560

63. NVvP (1999). Periodiek screenen van de parodontale conditie met de DPSI. De 'ge-

modificeerde CPITN' wordt DPSI. Nederlandse Vereniging voor Parodontologie, http://

www.nvvp.com/img/columns/column_23_1999.pdf?PHPSESSID=a1997e663856-

be663859c662335d663850ab663852c663796d663856f663992

64. Janket, S.J., Baird, A.E., Chuang, S.K., Jones, J.A. (2003). Meta-analysis of periodon-

tal disease and risk of coronary heart disease and stroke. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod , 95, 559-569

65. Joshipura, K.J., Hung, H.C., Rimm, E.B., Willett, W.C., Ascherio, A. (2003). Peri-

odontal disease, tooth loss, and incidence of ischemic stroke. Stroke, 34, 47-52

66. Hujoel, P.P., Drangsholt, M., Spiekerman, C., Derouen, T.A. (2001). Examining the

link between coronary heart disease and the elimination of chronic dental infections.

J Am Dent Assoc , 132, 883-889

67. Ott, S.J., El Mokhtari, N.E., Musfeldt, M., Hellmig, S., Freitag, S., Rehman, A.,

Kuhbacher, T., Nikolaus, S., Namsolleck, P., Blaut, M., Hampe, J., Sahly, H., Rein-

ecke, A., Haake, N., Gunther, R., Kruger, D., Lins, M., Herrmann, G., Folsch, U.R.,Simon, R., Schreiber, S. (2006). Detection of diverse bacterial signatures in atheros-

clerotic lesions of patients with coronary heart disease. Circulation, 113, 929-937

68. Spahr, A., Klein, E., Khuseyinova, N., Boeckh, C., Muche, R., Kunze, M., Rothenba-

cher, D., Pezeshki, G., Hoffmeister, A., Koenig, W. (2006). Periodontal infections and

coronary heart disease: role of periodontal bacteria and importance of total pathogen

burden in the Coronary Event and Periodontal Disease (CORODONT) study. Arch

Intern Med , 166, 554-559

69. Pucar, A., Milasin, J., Lekovic, V., Vukadinovic, M., Ristic, M., Putnik, S., Kenney, E.

B. (2007). Correlation between atherosclerosis and periodontal putative pathogenic

33


34/35

bacterial infections in coronary and internal mammary arteries. J Periodontol , 78, 677-

682

70. Beck, J.D., Elter, J.R., Heiss, G., Couper, D., Mauriello, S.M., Offenbacher, S.

(2001). Relationship of periodontal disease to carotid artery intima-media wall thick-

ness: the atherosclerosis risk in communities (ARIC) study. Arterioscler Thromb Vasc Biol ,

21, 1816-1822

71. Soder, P.O., Soder, B., Nowak, J., Jogestrand, T. (2005). Early carotid atherosclerosis

in subjects with periodontal diseases. Stroke, 36, 1195-1200

72. Leivadaros, E., Van der Velden, U., Bizzarro, S., Ten Heggeler, J.M., Gerdes, V.E.,

Hoek, F.J., Nagy, T.O., Scholma, J., Bakker, S.J., Gans, R.O., Ten Cate, H., Loos, B.

G. (2005). A pilot study into measurements of markers of atherosclerosis in periodon-

titis. J Periodontol , 76, 121-128

73. Desvarieux, M., Demmer, R.T., Rundek, T., Boden-Albala, B., Jacobs, D.R., Jr.,

Sacco, R.L., Papapanou, P.N. (2005). Periodontal microbiota and carotid intima-media

thickness: the Oral Infections and Vascular Disease Epidemiology Study (INVEST).

Circulation, 111, 576-582

74. Amar, S., Gokce, N., Morgan, S., Loukideli, M., Van Dyke, T.E., Vita, J.A. (2003).

Periodontal disease is associated with brachial artery endothelial dysfunction and syste-

mic inflammation. Arterioscler Thromb Vasc Biol , 23, 1245-1249

75. Mercanoglu, F., Oflaz, H., Oz, O., Gokbuget, A.Y., Genchellac, H., Sezer, M., Nisa-

nci, Y., Umman, S. (2004). Endothelial dysfunction in patients with chronic periodon-titis and its improvement after initial periodontal therapy. J Periodontol , 75, 1694-1700

76. Seinost, G., Wimmer, G., Skerget, M., Thaller, E., Brodmann, M., Gasser, R.,

Bratschko, R.O., Pilger, E. (2005). Periodontal treatment improves endothelial dys-

function in patients with severe periodontitis. Am Heart J , 149, 1050-1054

77. Elter, J.R., Hinderliter, A.L., Offenbacher, S., Beck, J.D., Caughey, M., Brodala, N.,

Madianos, P.N. (2006). The effects of periodontal therapy on vascular endothelial func-

tion: a pilot trial. Am Heart J , 151, 47

78. Tonetti, M.S., D'Aiuto, F., Nibali, L., Donald, A., Storry, C., Parkar, M., Suvan, J.,

Hingorani, A.D., Vallance, P., Deanfield, J. (2007). Treatment of periodontitis andendothelial function. N Engl J Med , 356, 911-920

79. Goymerac, B., Woollard, G. (2004). Focal infection: a new perspective on an old

theory. Gen Dent, 52, 357-361

80. Loos, B.G. (2005). Systemic markers of inflammation in periodontitis. J Periodontol ,

76, 2106-2115

81. Mattila, K., Vesanen, M., Valtonen, V., Nieminen, M., Palosuo, T., Rasi, V., Asikai-

nen, S. (2002). Effect of treating periodontitis on C-reactive protein levels: a pilot

study. BMC Infect Dis, 2, 30

82. Klinger, M.H., Jelkmann, W. (2002). Role of blood platelets in infection and inflam-mation. J Interferon Cytokine Res, 22, 913-922

34


35/35

83. Papapanagiotou, D., Nicu, E., Bizzarro, S., Gerdes, V.E., Meijers, J.C., Van der Veld-

en, U., Loos, B.G. (2007). Periodontitis and markers of platelet activation. J Clin

Periodontol , in preparation

84. Bizzarro, S., Van der Velden, U., Ten Heggeler, J.M., Leivadaros, E., Hoek, F.J., Ge-

rdes, V.E., Bakker, S.J., Gans, R.O., Ten Cate, H., Loos, B.G. (2007). Periodontitis is

characterized by elevated PAI-1 activity. J Clin Periodontol , 34, 574-580

85. Kannel, W.B. (2005). Overview of hemostatic factors involved in atherosclerotic car-

diovascular disease. Lipids, 40, 1215-1220

86. Ridker, P.M., Cushman, M., Stampfer, M.J., Tracy, R.P., Hennekens, C.H. (1997).

Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men.

N Engl J Med , 336, 973-979

87. Ridker, P.M., Rifai, N., Rose, L., Buring, J.E., Cook, N.R. (2002). Comparison of C-

reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first

cardiovascular events. N Engl J Med , 347, 1557-1565

88. Loos, B.G., Craandijk, J., Hoek, F.J., Wertheim-Van Dillen, P.M., Van der Velden, U.

(2000). Elevation of systemic markers related to cardiovascular diseases in the periphe-

ral blood of periodontitis patients. J Periodontol , 71, 1528-1534

89. Paraskevas, S., Huizinga, J.D., Loos, B.G. (2007). A systematic review and meta-ana-

lyses on C-reactive protein in relation to periodontitis. J Clin Periodontol , in preparation

90. D'Aiuto, F., Parkar, M., Andreou, G., Suvan, J., Brett, P.M., Ready, D., Tonetti, M.S.

(2004). Periodontitis and systemic inflammation: control of the local infection is asso-ciated with a reduction in serum inflammatory markers. J Dent Res, 83, 156-160

91. Megens, M., Prins, M. (2005). Magnetic biochips: a new option for sensitive diagno-

stics. J Magn Magn Mat, 293, 702-708

92. Meyer, M.H., Hartmann, M., Krause, H.J., Blankenstein, G., Mueller-Chorus, B.,

Oster, J., Miethe, P., Keusgen, M. (2007). CRP determination based on a novel mag-

netic biosensor. Biosens Bioelectron, 22, 973-979

os sanum in copore sanum - loos.pdf

Documents