origen epidemiologia y biologia molecular vih
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• Dr. Juan Rodríguez-Tafur D.
Prof. Asociado de Farmacología e Inmunología
Facultad de Medicina “San Fernando”
Universidad Nacional Mayor de San Marcos
Origen del Virus de la
Inmunodeficiencia Humana
• Teoría de los cazadores. Contacto con sangre en la caza e ingesta de
animales silvestres (monos).
• Teoría del uso de agujas contaminadas. La introducción de
tratamientos sanitarios masivos para infecciones en grandes poblaciones con
jeringas no descartables.
• Teoría del error humano. Eduard Hooper “The River”. Introducida
por Rolling Stone Magazine sobre el uso en un ensayo clínico de una vacuna
contaminada en el Africa. Nunca se pudo aislar el SIV de las muestras de vacuna
pero de estar contaminada en realidad el inicio de la infección fue mucho antes de
la aplicación masiva de esta vacuna.
• Teoría del Colonialismo. La esclavizacion de miles de africanos para la
construcción de un ferrocarril asi como la explotación sexual durante una etapa
de depredación del país cuando era Congo Belga estaba como colonia belga.
• Teoría de la “Transferencia Natural”. (Science 2000). El SIV fue
transferido a los humanos a través de la caza y manipulación de chimpanzes La
epidemia requirió de urbanización e incremento de la movilidad de las
poblaciones. Es la teoría mas cietificamente aceptada.
TEORIAS SOBRE EL ORIGEN DEL VIH
Fuente: UNAIDS, 2006
Diseminación de la
Infección por VIH
en Africa.
Historia del Descubrimiento
del VIH
Howard Martin Temin (1934-
1994) médico estadounidense, realizó
sus estudios y se doctoró bajo la
dirección de Renato Dulbecco en el
Instituto Tecnológico de California. Su
tesis doctoral se centró en el estudio
del virus del sarcoma de Rous (virus
ARN que produce tumores malignos).
Temin proponía que para poder infectar
a las células el ARN viral debía dar
lugar a un ADN. Esto chocaba de lleno
con la teoría admitida hasta el
momento que se denominaba el Dogma
Central de la Biologia Molecular: "El
ADN puede transcribirse dando ARN
pero nunca sucede al contrario”. Sin
embargo Temin y Baltimore en 1970
descubrieron simultáneamente y por
separado que en ciertos virus RNA, los
retrovirus, existe un enzima
transcriptasa inversa o transcriptasa
reversa que facilita la transcripción del
ARN viral dando un ADN típico del
virus. Por este descubrimiento recibió
el Premio Nobel de Medicina de 1975
junto con Baltimore y Dulbecco.
Doctorado en Medicina en la Universidad dePoitiers, en 1967 inició sus investigaciones envirología. En 1972 fue nombrado jefe de la UnidadOncológica Viral del Instituto Pasteur, y en 1974fue designado también director del CentroNacional de Investigaciones Científicas.En 1983 identificó el virus VIH causante del SIDA,
apenas poco después de que este síndrome fuera
reconocido como una nueva entidad patológica, en
1981. El virus fue llamado inicialmente virus asociado
a linfomadenopatía (LAV). Un año después el equipo
del estadounidense Robert Gallo confirmó el
descubrimiento del virus y que este era el causante del
sida. El virus fue renombrado virus T-linfotrópico tipo III
(HTLV-III). Debido a la disputa por el descubrimiento,
en noviembre de 1990, la Oficina de Integridad
Científica de los Institutos Nacionales de la Salud
intentaron clarificar el asunto designando a una
comisión que analizara las muestras almacenadas en
el Instituto Pasteur y en el Laboratorio de Biología de
Células Tumorales del Instituto Nacional del Cáncer
entre 1983 y 1985. El grupo, liderado por Sheng-Yung
Chang, concluyó que el virus de Gallo provenía del
laboratorio de Montagnier. Chang concluyó que el
virus del grupo francés había contaminado un cultivo
del que el grupo de Montagnier había enviado una
muestra a Gallo, y a su vez contaminó los cultivos en
los que Gallo estaba trabajando.
Luc Montagnier (1932-)
Obtuvo la licenciatura en Biología en 1959
por la Universidad de Providence y más
tarde obtuvo el doctorado en medicina
Jefferson Medical College de Filadelfia en
1963. Al terminar su formación médica pasa
a formar parte de los investigadores del
Instituto Nacional del Cáncer de USA.
Gallo descubrió el primer retrovirus
humano el fue el1HTLV o virus humano de
leucemia de células T, descubrimiento que
le valió el premio Lasker en 1982. En 1984,
Gallo publico una serie de cuatro trabajos
científicos en la revista Science en las que
argumentaban que el HTLV-III, un retrovirus
descubierto por su grupo era muy similar al
LAV que había sido identificado el año
pasado por los franceses era el
responsable del sida lo que le valio el
segundo premio Lasker. Gallo fue
responsable de gran parte del desarrollo
científico que hizo posible el
descubrimiento gracias a la identificación
de la IL-2 y una técnica desarrollada
previamente por Gallo para el cultivo de
células T en laboratorio.
Robert Gallo (1937-)
o 1950s: Muestras de sangre del Africa contenían anticuerpos contraHIV.
o 1959: Primer paciente adulto con HIV del Congo.
o 1969: Primer paciente conocido muere de SIDA en USA.
o 1976: Uno de los primeros casos es un marino noruego.
o 1980: Primer retrovirus humano aislamiento (HTLV-1).
o 1981: 5 Junio el Morbility and Mortality Weekly Report del CDCdescribe los primeros casos de neumonia por Pneumocytiscarinii en 5 hombres homosexual en Los Angeles California USA.Reconocimiento official del SIDA de causa no determinada.
o 1982: 24 de Septiembre el CDC acuña por primera vez la palabraAIDS.
o 1983: Primer virus aislado en Francia (LAV).
o 1984: Virus aislado en U.S.A. (llamado HTLV-III y/o virusrelacionado a SIDA, ARV).
o 1985: Desarrollo e implementacion de test por anticuerpos paradespistaje de donadores de sangre.
Historia Breve del Virus de laInmunodeficiencia Humana
o 1986: Mayo el Comite Intenciaonal de Taxonomia de Virus acepta ladenominacion de Virus de Inmunodeficiencia Humana para el agente causantedel SIDA.
o 1987: 19 Marzo la FDA apruebo el primer farmaco antiretroviral la Zidovudina.
o 1987: 29 Abril la FDA aprueba el uso del Western Blot kit como el masespecifico por anticuerpos.
o 1988: La OMS declara el 1 de Diciembre el dia Mundial del SIDA con apoyo deONU.
o 1992: SIDA se convirtio en la principal causa de muerte de adultos entre 25 a44 en USA.
o 1997: 26 Setiembre la FDA aprueba el Combivir® la combinacion de dosantiretrovirales.
o 1997: 21 Noviembre el Congreso Norteamericano aprueba el Food & DrugAdministration Modernization Act (FDAMA) que aprueba la codificación yaprobación acelerada de fármacos permitiendo la diseminación de informacióny su uso off-label.
o 1999: La OMS declara que el SIDA es la cuarta causa de muerte en el mundo yla primera causa de muerte en el Africa.
Historia Breve del Virus de laInmunodeficiencia Humana
o 2000: 27 Enero el Presidente Clinton lanza “Iniciativa de Vacuna del Milenio”para desarrollar y distribucion vacunas para el TB, SIDA, y malaria.
o 2000: Setiembre las ONU recoje esta propuesta en la “Declaracion del Milenio” yadopta lo que se denomina como la Metas a desarrollar en el Milenio.
o 2001: Noviembre la Organización Mundial de Comercio en la Cuarta ConferenciaMinisterial en Doha (Qatar) anuncia la Declaración de Doha, que afirma losderechos de los países para comprar o fabricar medicamentos genéricos endesarrollo para cumplir con las crisis de salud pública como el VIH / SIDA.Ademas establece el mandato para las negociaciones sobre una gama de temas,y otros trabajos incluyendo cuestiones relativas a la aplicación de los presentesacuerdos como el de Aspectos de los Derechos de Propiedad Intelectual (TRIPS)relacionados con el Comercio que podría quedar suspendida en caso denecesidad.
o 2005: 3 Abril biólogos anuncian que han descubierto que las plagas de la EdadMedia hicieron alrededor del 10% de los europeos resistentes al VIH enparticular los de los países escandinavos y Rusia.
o 2008: 6 Octubre se otorga el Premio Nobel de Medicina a dos virólogosfranceses, Luc Montagnier y Françoise Barré-Sinoussi por el descubrimiento delVIH, el virus que causa el SIDA.
Historia Breve del Virus de laInmunodeficiencia Humana
Aspectos Epidemiológicos
de la Infección
El paciente ‘0” de USA el canadiense Gaëtan Dugas
JAMA 1998;260:2085-2087
36,9 millones de personas vivían con el VIH en el mundo en 2014.
22 millones de personas que lo necesitan aún no tienen acceso al tratamiento
antirretroviral.
17,1 millones de personas que viven con el VIH no saben que tienen el virus.
15,8 millones de personas con VIH tenían acceso al tratamiento antirretroviral en
Junio de 2015.
2,1 millones de personas contrajeron la infección por el VIH en todo el mundo el
2015, mientras que en el 2010 la cifra alcanzaba los 2,2 millones
150,000 niños contrajeron la infección por el VIH en el 2015 en el mundo, cifra
inferior a los 290,000 niños que la contrajeron en el 2010.
INFECCION POR VIH EN CIFRAS
SIDA en cifras 2014. ONU
http://aidsinfo.unaids.org/
Clasificación del VIH
o VIH clase: Lentivirus
– Retrovirus: de cadena simple de ARN que se transcribe auna doble cadena de ADN por la transcripasa reversa.
– Se integra al ADN del huesped.
– Alto potencial para generar diversidad genética.
– Puede permanecer en estado latente por muchos años,especialmente en las células memoria de los linfocitos TCD4+.
o VIH tipos (distinguible genéticamente)
– HIV-1-> pandemia mundial. Actualmente aproximadamente40 millones de personas.
– HIV-2 -> aislado en Africa del Este; causa SIDA muchomas lentamente que el VIH-1 pero la clinica es similar.
o Grupos de VIH-1M (mayor): causante de la actual epidemia mundial.
O (aislado) y el N (Camerun): grupo raro de VIH-1 quese desperto (origino) en forma separada.
o Subgrupos de VIH-1 M (clados)>10 identificados (denominados con letras A a la K)
Descienden de un ancestro VIH común (clado).
Un clado tiende a dominar en una región geográfica.
Los clados difieren de uno a otro geneticamente.
Diferentes clados tienen diferentes conductas clínicas ybiológicas.
Clasificación del VIH
25
• VIH-1 evoluciona rápidamente por:
1. Alta tasa de mutación, transcriptasa inversa del VIH hace 1 error por
cada ciclo de replicación.
La recombinación.
Los factores del huésped: APOBEC 3G (Apolipoproteina B mARN
enzima editora, similar al polipeptido catalitico 3G) ejerce actividad innataantiretroviral.
2. Alta tasa de replicación
~ Hasta 1010 viriones/día en la infección no tratada.
3. Infección de por vida.
4. Un elevado número de personas infectadas en todo el mundo.
5. Multitud de las presiones de selección:
- medicamentos antirretrovirales
- la presión de selección inmune
Origen de Clados del VIH-1
A nivel de un individuo….
Tiempo de infección
Evolución del HIV en un infectado: período de 12 años
Shankarappa et al, J Virol 1999
Tiempo
BD Walker, BT Korber, Nat Immunol 2001
A nivel global…
HIV Subtipos de VIH estan diferencialmente distribuidos a traves
del Mundo
www.hiv.lanl.gov
Distribución geográfica de los Clados
del Grupo M (VIH-1)
VIH1:Subtipos Región
– A Centro y Este de Africa
– B América, Europa, Tailandia, Japón
– C Sur de Africa, India
– D Centro, Este y Sur de Africa
– E Tailandia, Japón, India
– F Rumania, Brasil, Zaire
– G Oeste de Africa
– H Oeste de Africa, Taiwán
– O Oeste de Africa
VIH2:Parece causar un desarrollo más lento de la enfermedad (Africa algunos
países europeos, Canadá, USA, Brasil e India)
Biología Molecular del
Virus de la Inmunodeficiencia
Humana
gp120
gp41
p17
p24
Prots.del Core
ARN
ESTRUCTURA
DEL VIH Proteínas de Cubierta
Matriz Protéica
RT
Integrase
Protease
Cubierta
GENES ESTRUCTURALES
Gag: codifica el core del virus
Pol: codifica las enzimas (transcriptasa reversa, proteasa, integrasa)
Env: codifica la cubierta (gp120, gp41)
GENES REGULATORIOS Y ACCESORIOS
Rev, tat: genes reguladores (requeridos para la replicación viral)
Vif,vpr, vpu: genes accesorios (necesarios para el crecimiento in vitro)
Nef: requerido para la inducción de enfermedad in vivo.
Inserción
Genoma
del
Huésped
VIH
ARN
VIH
mARN
VIH
ARN
VIH
ARN
S. S.
VIH
ADN
VIH
proteínas
precursoras
VIRUS
NUEVO
RIBOSOMAS
VIH LG. PROTEINAS
INTEGRASA
TRANSCRIPTASA
REVERSA
VIRUS
INFECTANTE
CICLO DEL VIH
EMSAMBLAJE
D. S.
VIH
ADN
TRANSCRIPCION
REVERSAINTEGRACION
35
VIH en la superficie
del linfocito CD4+
Courtesy of CDC
?
The Journal of Cell Biology, (2002) Vol. 159 #3, pp 441-452
MICROTUBULO
Rojo=anticuerpos anti-tubulina
¿Existe resistencia natural
a la infección por VIH?
Ligantes VIH
Correceptores mayores
Correcetores menores
13.0
6.34.4
13.3
10.2
10.8
11.7
11.38.3
8.9
5.5
9.8
8.3
4.5
7.7
13.7
0.0
0.0
8.0% a mas
0.1% a 7.9%
0.0 %
Frecuencia de Alelos
mutantes
Distribución de Alelos Mutantes de los Correceptores del VIH
IMPACTO EN LA PROGRESION DEL HIVPOR LA EXPRESION DE CORRECEPTORES
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
100
80
60
40
20% d
e p
aci
ente
s V
IH-i
nfe
cta
dos
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ien
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o p
rog
resa
n a
SID
A
Años desde la Infección
Pacientes que portan solamente
alelos estandar del CCR5
Pacientes que portan una delección
mutante y un alelo estandar del CCR5
