le vih : pathologie et traitements. le vih/sida historique du vih données épidémiologiques...

Le VIH : pathologie et traitements

Le VIH/SIDA• Historique du VIH

• Données épidémiologiques

• L’infection par le VIH– Description du VIH

– Mode de transmission

– Le cycle viral

– Chronologie de l’infection VIH

– Vers le stade SIDA

– Diagnostic VIH

Les traitements antirétroviraux– Les inhibiteurs de la transcriptase inverse

– Les inhibiteurs de protéase

– L’inhibiteur d’entrée

• Les Résistances

• Conclusion

Historique du VIH [1]

1981 : San Francisco : premiers cas reconnus de l’épidémie– Épidémie de pneumopathies – Cas de sarcome de Kaposi (tumeurs cutanées)– Pathologies corrélées à une baisse des défenses immunitaires

1982 : Nom donné à cette maladie : Syndrome Immuno Déficience Acquise

1983 : Identification de ce rétrovirus par Luc Montagnier chez des populations toxico IV, homosexuelles, transfusées

1985 : découverte des tests de dépistages

1986 : - Reconnaissance unanime du terme VIH pour identifier ce virus par la communauté scientifique- Découverte du VIH2 (Surtout présent en Afrique de l’Ouest)

[1] Kent A. Sepkowitz, One Disease, Two Epidemics – AIDS at 25 , N Engl J Med 2006:354:23

Données épidémiologiques Dans le monde [2] : Population touchée en 2004 : 39,4 (35,9–44,3) millions

En France :- Prévalence VIH estimée à fin 2005 (méthode directe) : 134 000 (88 000– 185 000)[3]

- Environ 5200 nouvelles contaminations par an[3]

- 1700 décès par an[3]

- Découvertes VIH+ en 2004 chez les personnes contaminées (répartition par contamination hétérosexuelle, sexe et nationalité)[4]

[2] http://www.eurohiv.org/ : EuroHIV, general overview (30/06/05)[3] D. Costagliola, Rapport 2006 Yeni, édition FLAMMARION, 2006:5-19[4] InVS, Surveillance du VIH / sida en France (30/06/05) Rapport n°3 2005:5;22-23

41%

39%

15%

5%

54%

26%

11%

9%

Inconnu

Afrique subsaharienneFrance

Autre

Femmes Hommes

n= 1291 n = 920

Description du VIH[5,6]

• Famille des Rétrovirus (Virus à ARN) :– Transcription d’ARN en ADN grâce à la Transcriptase

Inverse

• Sous-famille des Lentivirus– A l’origine de maladies à évolution lente

• Virus sphérique (80 à 100 nm) constitué de :

– Enveloppe (= protéines)– Nucléocapside (partie centrale) :

• Protéines internes• Enzymes impliquées dans la réplication virale :

– la Transcriptase Inverse– l’Intégrase – la Protéase

– Matériel génétique = ARN* http://groupnet.roche.com/[5] C. Katlama, J. Ghosn, VIH et sida édition Masson 2004:3[6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:3-8

Modes de transmission[6]

Voie Sanguine

Voie Sexuelle

Mère à enfant

Drogues.Transfusions sanguinesAccidents d’exposition au sang (AES)

Liquide séminalSpermeSécrétions cervico-vaginales

In utero : 1/3 avant

accouchement 2/3 pendant

accouchement

Allaitement En l’absence d’ARV :

20 % transmission de la mère à l’enfant par VIH-1

[6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:46-50

Mode de transmission

Le CD4, principale cible du virus[5,6]

VIH = Forte affinité pour les récepteurs CD4 des lymphocytes T CD4

Lymphocyte T CD4 > 90 % des cellules infectées

Réplication virale intense : 1 à 10 milliards de virus formés par jour

[5] C. Katlama, J. Ghosn, VIH et sida édition Masson 2004:4-5 [6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:22

Le cycle de réplication virale[5,6]


1ère étape

2éme étape

Réplication Virale

Transcriptase inverse Intégrase Protéase

Le cycle de réplication virale (1) Étape 1 – Intégration du virus dans le CD4[5,6]

• Fixation du virus sur le CD4 :Reconnaissance du virus (gp120) par des récepteurs de surface appelés CD4 et des corécepteurs CCR5 et CXCR4

• Fusion de la membrane du virus avec celle du CD4 :Changement de conformation de la gp120, fixation de la gp41 sur le CD4 et début de la fusion

• Libération de l’ARN viral dans le cytoplasme


Le cycle de réplication virale (2)Étape 1 – Intégration du virus dans le CD4[5,6]

• Rétrotrasncription de l’ARN du virus en ADN proviral (monobrin) par la transcriptase inverse

• Polymérisation en ADN viral (double brin) et passage dans noyau

• Intégration de l’ADN viral à l’ADN du CD4 par l’action de l’intégrase.


Le cycle de réplication virale (3)Étape 2 – Réplication du virus dans la cellule [5,6]

• Transcription de l’ADN en ARN messager

• Traduction de l’ARN messager en précurseurs protéiques inactifs

• Clivage des précurseurs en protéines actives par la protéase


Le cycle de réplication virale (4)Étape 2 – Réplication du virus dans la cellule[5,6]

• Assemblage des nouveaux virus

• Bourgeonnement des virus formés à la surface des CD4

• Libération du virus dans le sang


Chronologie de l’infection VIH[5,6]

Entrée du virus dans

l’organisme

Contamination

Premiers signes cliniques

Incubation : 10 à 15 jours

« Effondrement » des CD4

Stade SIDA

Période asymptomatique

Temps


Primo infection : médiane 15

jours

Phase de latence : médiane 8 ans

Primo infection

Évolution de l’infection VIH[5,6]

1. Après contamination

Pas de diagnostic sanguin immédiatARN VIH détectable à partir du 10éme jour = charge virale

2. Primo-infection

« Correspond à une phase de réplication intense et dedissémination dans les différentes cellules cibles »

Virémie élevée = jusqu’à 106 copies/mLSouvent asymptomatiqueSignes cliniques les plus fréquents : syndrome pseudogrippal et/ou mononucléosique

[5] C. Katlama, J. Ghosn, VIH et sida édition Masson 2004:16-25[6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:67-73

Évolution de l’infection VIH[5,6]

2. Primo-infection (suite)

Autres signesClinique : rash cutané, diarrhée, fièvre, myalgies, pharyngiteBiologie : CD4/CD8 < 1

- Hyperlymphocytose, leucopénie, thrombopénie- Augmentation des transaminases

Disparition des symptômes en 1 mois

3. Période asymptomatique

Absence de signes cliniques

[5] C. Katlama, J. Ghosn, VIH et sida édition Masson 2004:16-25[6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:67-73

Vers le stade SIDA[5]

L’organisme infecté tente de détruire le virusDestruction par des anticorps d’une partie des CD4 infectés

Fabrication de quantités importantes de nouveaux CD4 pour remplacer les CD4 détruits

Activité virale > Renouvellement des CD4 Nombre de CD4

CD4 insuffisants pour un bon fonctionnement du système immunitaire

Stade SIDA atteint quand le patient présente une infection opportuniste

[5] C. Katlama, J. Ghosn, VIH et sida édition Masson 2004:4-6

Exemples de maladies opportunistes [5,6]

• Atteintes cutanées : infections virales (herpès), bactériennes, …

• Atteintes pulmonaires : pneumocystose, mycobactéries (tuberculose…), cryptococcose, CMV

• Atteintes neurologiques : toxoplasmose, LEMP, méningites, CMV, atteintes périphériques.

• Atteintes digestives : oesophagiennes, gastriques, entérocolites, ulcères chroniques

• Atteintes ophtalmologiques : CMV...

[5] C. Katlama, J. Ghosn, VIH et sida édition Masson 2004:26-75 [6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:67-290

Diagnostic VIH (1)

• Quantité de virus présent dans l’organisme Quantification de l’ARN plasmatique

• Permet d’évaluer : – La réplication du virus dans l’organisme– L’efficacité du traitement

• Exprimée en nombre de copies/mL ou en log10

• Seuils d’indétectabilité :– Suivant les méthodes d’analyses effectuées

- CV < 400 copies/mL- CV < 200 copies/mL - CV < 50 copies/mL

[5] C. Katlama, J. Ghosn, VIH et sida édition Masson 2004:6-11 [6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:12-20

Mesure de la charge virale (CV)[5,6]

• Quantité de lymphocyte T CD4 dans le sang exprimée en cellules/mm3

• Taux de CD4 = marqueur indépendant et complémentaire de la charge virale

– Individu sain : 500 -1500 cellules/mm3[7].– < 200 cellules/mm3 : risque de maladie opportuniste plus élevé

(patient à risque de SIDA).

[5] C. Katlama, J. Ghosn, VIH et sida édition Masson 2004:6-11 [6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialloux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:12-20;300[7] H. Durand, P. Biclet, Dictionnaire des examens cliniques, édition DOIN 1997:TYPA

Diagnostic VIH (2)

Mesure du taux de CD4[5,6]

Les traitements antirétroviraux[4]

• Recommandés chez les patients :– Présentant des symptômes liés à l’infection VIH

– Sans symptôme : - Taux de CD4 < 350 cellules/mm3

- Taux de CD4 > 350 cellules/mm3, CV > 100 000 copies/mL

• Objectif :– Atteindre l’indétectabilité (CV < 50 copies/mL) en 6 mois

– Maintenir un taux de CD4 > 500 cellules/mm3

• Ne mettent pas fin à l’infection (ne peuvent être interrompus)

[4] B. Hoen, Rapport 2006 Yeni, édition FLAMMARION 2006:22-45

Traitements disponibles

Les inhibiteurs de la transcriptase inverse : INTI et INNTI[6]

2 types d’inhibiteurs de la transcriptase inverse :

Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) : • Empêchent l’incorporation des nucléosides naturels dans l’ADN viral

Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) :• Se fixent sur le site actif de la transcriptase inverse bloquant ainsi la

rétrotranscription

Mode d’action : Empêchent la transformation de l’ARN (monobrin) viral en ADN (monobrin) proviral


INTI : inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse[6]

• Analogues nucléosidiques ou nucléotidiques

• Incorporation à la place des nucléosides ou des nucléotides naturels dans le brin d’ADN en cours de formation (inhibiteur compétitif)

• Blocage de l’élongation du monobrin d’ADN proviral.

Formation d’un ADN incomplet et incapable de s’intégrer à l’ADN humain


Mécanisme d’action :

• Fixation à la transcriptase inverse

• Blocage de l’activité de l’enzyme qui n’a plus la capacité de débuter la synthèse de l’ADN viral

INNTI : inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse[6]

Mécanisme d’action :


Les inhibiteurs de protéase (IP) ou antiprotéases[6]

Mode d’action : Action sur la maturation des nouveaux virus

Fixation de l’IP sur la protéase Déformation et blocage de la protéase Arrêt de la maturation des précurseurs protéiques en protéines actives


Orientation vers la formation d’un virus immature non infectant

L’inhibiteur d’entrée[6]

• Cible : les récepteurs d’entrée du virus• Mode d’action : blocage au moment de l’entrée du virus

dans le CD4.

• Mécanisme d’action :– Se lie à la gp41 – Blocage de la fusion entre la membrane virale et la membrane

de la cellule cible

ARN viral reste à l’extérieur de la cellule cible Cellule non infectée


Les mécanismes de résistanceaux ARV[5]

• Grand polymorphisme génétique du VIH :Erreurs de la Transcriptase Inverse : 1 nucléotide sur 10 000

• Les mutations entraînent :Modification de l’enchaînement des Acides Aminés constitutif d’une protéine.

Modification conformation de l’enzyme (transcriptase inverse ou protéase)

Baisse de l’affinité de l’enzyme pour l’ARV Phénomène de résistance.

• Pendant un traitement par ARVSi persistance de la réplication virale :

Émergence de mutations de résistance. Traitement de moins en moins efficace.

CV et CD4 : échappement au traitement.

[5] C. Katlama, J. Ghosn, VIH et sida édition Masson 2004:87-88

Résistance croisée[8]

• Mutation de résistance à une molécule d’une classe donnée qui entraîne systématiquement la résistance à l’ensemble des molécules de cette classe

• Au sein d’une même famille de médicament

[8] C. Delaugerre, RESOB’S 2005, édition MASSON, 2005:19

Conclusion

• VIH = maladie chronique

• Prise en charge complexe et multidisciplinaire

• Nécessité la plupart du temps d’un traitement optimal visant l’indétectabilité

• Nécessité d’une bonne observance

le vih : pathologie et traitements. le vih/sida historique du vih données épidémiologiques...

Documents