oral delivery of proteins: effect of chicken and duck ovomucoid on the stability of insulin in the...
TRANSCRIPT
������ ��������� ������ ���� �� �� � � ��� ������ ��������� �������������� �������� �� ����������� �������� � ���
!�� "������ �# �������$� %##��� �# ���&�� ��� "��&!�������� �� ��� '������� �# (�$��� �� ��� ���$���� �#
�)��������$�� ��� *���$��
+(,�' �-��.�/� (0"�� ,� �%""1 �0" 2�0'!!� �� ,3�0
���������� ������ ���� �� � ��� ��� ����� �� � ���������� ������ � ��� �� ������� ���������� ��� !� ���
��������
*�� ��)����� $������� �# ��$��� �� ��� ���$���� �# �)���������$�� ��� ����$�� ��$ ������������ �� ��� ���$���� �# ��##����� �������������$ �# ����&�� ��� ���& ���������4&!+2 ��� "&!+25� � ��6 ��$$ �# ��7��� ��������� ������� #��� ��� �88 6���� �#����� $�����$� *�� ���������� �##��� 6�$ �������� 6��� ���� �# ���������� *�� �##��������$$�# "&!+2 6�$ �$� ���������� �� ��� ���$���� �# �8���$ ���� ��������� �)���������$��)�������� ��8�������� �# ��$��� �� $������ �� ���88��8������(�$��� $������$ 49:�25 6��� ��������� �� ��� 6��� ��9 �2 ���������$�� ��� ��;�2
����$�� �� 9���2 *��$ ��##�� ���������8 9�2 ������ ������� ��� ��##����� ���������)����$ �# &!+2 ��� "&!+2� '����$ 6��� ������� 6��� ��� *��$ ���������8 9< 4���5���=���������� ���� �� $��� ��� ��7��� ������ ��� ����$�� �� �����$��)���$� ��8�)���)#������� �>��� ��������8������ '����� $�����$ 6��� ���#����� 6��� ���������� %"*�4���;�25 ��� $����� 8��������� 4���25 �� ��� ���$���� �# �)���������$�� ���"&!+2� "&!+2 6�$ �##������ �8���$� �)���������$��)�������� ��8�������� �# ��$����� ��7���)��)��������� �����$ �# 9 � ��;� 9 � 9 ��� 9 � � &!+2 6�$ ���##������ �8���$� �)���������$�� ���� �� �� ��7���)��)��������� ����� �# 9 � ?� (� ������$�� ���� "&!+2 ���&!+2 6��� �������� �##������ �8���$� ����$��)�������� ��8�������� �# ��$��� ���� ��7���)��)��������� ����� �# 9 � 9� *��$ �##��� 6�$ ��������� 6��� ���� �# ��������� �� ����7���)��)��������� ����� �# 9 � 9� (��������� �# ��� ��7��� 6�$ ������� �� ��� ���$�����# $����� 8��������� ��� %"*��"&!+2 �##������� $�����7�� ��$��� �8���$� ��8�������� #�� � $���� ������ �# 9 � �� ���
���$���� �# �)���������$�� ��� ����$��� @����$� ��$��� �$ �A���$���� ��8����� �� �)���������$��� "&!+2 ��8�� �� �$�� �� ������� ��� ��� ������� �# ��$����
%�7������ ��8�������� �# �������$ ��� �������$ ����� 8�$�������$���� ����� ����$ ����� ��$�������4/��88��� �� � 9 �5� *�� ��8�������� ��8�� ������7�� �� ��� ����� ��� ����$���� ������������� ���$� ������ �� 6����� ����������� ��$� ��)$�>������ ��� ���)$�$����� $������� �# �������$$���� �� ��������� *�� #��$������ �# ���������$������� �# ��$��� ��$ ���� 6���� $������������8� ��$��� �$ �A���$���� ��8������ �� �����$$ �����8� ��� 8�$�������$���� ��������� 6������������ ���>����� ��� ��� ����� ��������������$ �� ��� ���� ��� ���$ ������ 8���$� ���$4/�$&�6$&� �� � 9 ;:B @������� �� � 9 �B '�#)#��� �� � 9 �5�
*�� ��)����� $������� �# ��$��� �� ��� ���$�����# ����$�� ��� �)���������$�� ��$ ���� $������4-��$���8 C '�������� 9 ��B 1���8 C ��������9 �95 ��� #��� ���������$ #��� ��� ��8�������� �#��$��� �� �)���������$�� ���� ���� ����������7���� �������� �$� �# �����$��)���$� ��8�)���#��)����� �>��� ��������8����� 4��)3�/5� ��������� ����$�$ ��� ��$$ $����������� 4'�����8 C2���� 9 95� *�� $������� �# ��$��� ������$ �� ��$$���� �# �$$�������� �� �>����$ $������� ��$�)>����� ���88��8����8 �8���$ $��� �$ %"*� 4/�� ��� 9 95� ��� $��$ 4/� �� � 9 5 ��� $��#������$4'��� �� � 9 �5 ������$� ��� ���� �# ��8���������(�����$���8�� $��� �# ���$� �8���$ ������� �����$������� �# �������$ �� ��##����� �������$�$�*�� �$� �# ��7��� ���������$ #�� ��� ������� �#
��$��� �$ �������8 ������$��8� ������� 2�$�
����$��������� 2� �� ,���� '���� �# ���������*�A�$ *��� D�����$��� 3'� 9��� ������ '���� ?���������� *E � 9��� D'��
$�����$ �������8 ��� �$� �# ���������$ ��� ���8������6���$ ����� ��8�������� 4@�� �� � 9 ;5 �������$��� ��8�������� �� ��$���)��8�����8 ��7���4@�� C ���8 9 ;5�!��������$ ��� ��7��� ���������$ ������� #���
��� �88 6���� �# ����� $�����$� %A���$��� �����6$ �#����� $������ ������ ������$� ��� �������$� �#���������� ������ ��� #���� �$�6���� 4/�$&�6$&� C,��� 9 ��B �����$ �� � 9 ��5� @���=�� ����� ���)������$ ��� ���$��� �� ��� �88 6����$ �# � ����$$������ ��� ������� #�� 9�< 4�����A�5 �# �88)6�����������$� @����$� ���������$ ������� ��8�$������7���$ $��� �$ ������ ����$��� ������ �)�����)����$�� ��� ������� ���������� ��$��$�� ���� ��8������ �� �A������ �$�#� ��� �� ��� ��� ������� �#�������$ �� 8����� ��� ��$��� �� ����������(� ���$ $���� 6� ���� �������� ��� ��)�����
�#F���� �# ��� $����� ������$� ���������$ ���& �������&�� ��������� 4"&!+2 ��� &!+25�8���$� �)���������$��) ��� ����$��)����������8�������� �# ����� ��$���� *�� ���������� �##���6�$ �������� 6��� ���� �# � 6� &��6� �������������������� @����$� %"*� ��� $����� 8������������ &��6� �� ���88��8��� ��$��� �� $������ ������������ ��7������ ��8��������� ��� �##��������$$�# "&!+2 �8���$� �)���������$��)����������8�������� �# ��$��� 6�$ �A������ �� ��� ���)$���� �# ���$� ��������$� *6� ��G�� ���������$�# �)���������$��)�������� ��8�������� �# ��$���6��� ��������� �� ��� ���$���� ��� ��$���� �#"&!+2�
������� �� ���� �
"������������������� ����� ��$��� ��� ��������� 6����������� #��� ��� (����8�� ������ 4������$��015� *���$�� 4*��� E(((� *�, �������5 ��� �)���������$�� 4*��� +((� */, �������5 #��������� �������$� ����&�� ���������� $����� 8�)��������� %"*� ��� ���=���������� ���� 6����������� #��� '�8�� 4'� /���$� 2!5� *��$� *��$���� ��� ������ ������� 6��� ������$�� #���'������� 40�6 @���$6��&� 0H5� "��& ���������6�$ ������� �� "� 2� /�$&�6$&�� "��������� �#����$���� ������ D�����$���� 3�/)8���� $�)����$ 6��� #��� ��$��� '������F� 43��$���� *E5�!���� �������$ 6��� �# �������� 8���� ��� 6����$�� �$ ��������� "�$���� ������7�� 6���� 6�$�$�� #�� � ��� �A��������$�
���#����� ���$��� �� ��� ������ � �� %����$ $� % ��� �$(�$��� $������$ 49:�25 6��� ��������� �� ��� ��9���2 *��$ ��##�� ���������8 9�2 ������ ����)
��� 4��G�$��� �� �3:��5� "�8�������� ���F�$ 8����)���� �� ��� ���$���� �# ��9�2 �)���������$�� �����;�2 ����$�� #�� ����� $����� �$ ������$� *��$��������������$ 6��� $������ �� ��� ��$�$ �# � $������������ �$�6���� 4'�����8 C 2���� 9 95�"&!+2 ��� &!+2 6��� �������� �� ��##�������7���)��)��������� �����$ �� ������� ����� �����������# ��$��� ��8��������� (�$��� ��� ��7��� $������$6��� ��������� #�� 9;��� �� ��� ��#��� $������8 ����A��������$� '����$ 6��� ��&�� �#��� �� ;� 9;� ����� ����� ��� ���������� ������ 6��� ��� 9<���=���������� ���� 4*��5�*��$ �� ������ ��� �3 �� �;� *�� $����$ 6��� ����$�� �� ?� �� ��3�/6��� � +����� �������8����� 6��&$������� ���$ �#��$��� ��������8 �8���$� ���� 6��� 8��������� (������$ 4������ �# ��$��� 4<5 ��������8 �#��������5 6��� �$�� �� ������� ��� �#F���� �# ������������$� '����� $�����$ 6��� ���#����� 6�������������
���#����� ���$��� �� ��� ������ � &�����$ �$��� '�� �����*�� ��������� #��6�� 6�$ �$ ��$������ �����6��� ����� ����F������$� ������������$ �# %"*���� $����� 8��������� 6��� ���$�� �� ��A���7����88��8����� �# ��$��� �� $������ 4/�� �� � 9 9B/� �� � 9 5� *�� ������ $������ ������������;�2 %"*� ��� ���2 $����� 8��������� ���������� �� ��$���� *�� ��8�������� ���F�$ 6���8�������� �� ��� ���$���� �# �)���������$�� ���"&!+2 ���� *�� ��7���)��)��������� ����� �$��6�$ 9 � 9 ������� �� �)���������$���
������� �� ����$(�$��� 6�$ ����$�� �� ����$ �# �� ��3�/$�$��� ������$��8 � ��������)�������� +������������8����� 6��&$������ ���$�$���8 �# �6�"�����A '") �� ����$� �� �() �� ����$������� "�����A D+)9 �������� ��� '��� ;�� ��������)8����� $�#�6���� �������$ 6��� $�������� �� �9: ���������A H������ ������ *�� ����� ���$�6�$ � �� � �� 4< ���5 ��A���� �# ��9< 4���5 *���6���� 4��A���� �5 ��� ��9< 4���5 *��������)������ 4��A���� @5� '����$ 6��� ��������8������#�� 9;��� �� � =�6 ���� �# 9�/����9 ���� 6�����8�� �# 9� ��� D���� ���$� ���������$ ������������ ����$ �# ��$���� ��������� ( ��� ����)����� (( 6��� 9 �;� ;�� ��� ��:���� ��$���������
������ �� ��������
������� ��$ �) ���������� $�'��$���� ��������� ��� ������ � ��� �$�*�� ��8�������� ���F�$ �# ��$��� �� ��� ���$�����# �)���������$�� ��� ��##����� �������������$ �#
? +(,�' �-��.�/ %* �/
"&!+2 ��� $��6� �� ��8��� 9� *�� �A���� �#��8�������� ������$�� �$ ��� ��7���)��)�������������� 6�$ ������$��� �� �� ��7���)��)��������� ������# 9 � � (�� 6�$ :���� ���< 4����� $�����5 �#��� ������ ���� 4*��� 95� *�� �A���� �# ��8��)������ �� �)���������$�� 6�$ ��� �##����� �� ������$���� �# &!+2� %��� �� �� ��7���)��)����)����� ����� �# 9 � ?� (�� 6�$ �?�� �� �< �# ��������� ���� 4*��� 5� (� ������$�� ���� "&!+2��� &!+2� �� �� ��7���)��)��������� ����� �#9 � 9� 6��� �������� �##������ �8���$� ����$��)�������� ��8�������� �# ��$��� 4(�� ���������
��8��� � *���$��)�������� ��8�������� �# ��$��� �$ � #���)���� �# ���� �� ��� ��$���� �# ��������� 4�5 ��� �� �� ��7���)��)��������� 4���& ��������� 4�5 ��� ����&�� ���������4�55 ����� �# 9 � 9�
*��� 9� ������ 4<5 �# ��$��� ��������8 �#��� ����� 4(��5�� ��� ���$���� �# ���& ��������� 4"&!+25 ��� ����������
���������� (��
����� 9����������$�� 4��9 �25 99�:� 9� :���������$���"&!+2 9 � ��; ; ��?� 9�?���������$���"&!+2 9 � 9 �;�; � 9�?���������$���"&!+2 9 � :���� �����������$��� ��������� 9 � 9 � ��;� ���?*���$�� 4��;�25 �:�� � 9�:;�*���$���"&!+2 9 � 9 �; � ��9�*���$��� ��������� 9 � 9 �� � ���:��������$��� ��;�2 %"*� ��� � ������������$��� ���2 $�����
8���������?���� ��:
��������$��� ��;�2
%"*��"&!+2 9 � 9;��: � 9�;
��������$��� ���2 $�����8����������"&!+2 9 � 9
;��;:� ?�:?
(�� ����$ ��� ����$� $����� #��� ����� �A��������$ �A�����#��� $�A �A��������$ ��� �#��� F�� �A��������$�
��8��� 9� ��������$��)�������� ��8�������� �# ��$��� �$ �#������� �# ���� �� ��� ��$���� �# ��������� 4�5 ��� �� ��7���)��)��������� 4���& ���������5 �����$ �# 9 � ��; 4�5� 9 � 9 4�5��� 9 � 4�5�
��8��� �� ��������$��)�������� ��8�������� �# ��$��� �$ �#������� �# ���� �� ��� ��$���� �# ��������� 4�5 ��� �� ����7���)��)��������� 4��������� 4�5 ��� ���& ��������� 4�55����� �# 9 � 9�
*��� � ������ 4<5 �# ��$��� ��������8 �#��� ����� 4(��5�� ��� ���$���� �# ����&�� ��������� 4&!+25�
���������� (��
����� 9����������$�� 4��9 �25 99�:� 9� :���������$���&!+2 9 � �;9� �� ;��������$���&!+2 9 � ? �?�� �� �*���$�� 4��;�25 �:�� � 9�:;�*���$���&!+2 9 � 9 � �� ���
(�� ����$ ��� ����$� $����� #��� ����� �A��������$ �A�����#��� $�A �A��������$ ��� �#��� F�� �A��������$�
'*�@(/(*1 !� (0'D/(0 (0 *3% ��%'%0% !� �)312!*�1�'(0 �0" *�1�'(0 ;
6��� ��� ������ ���� 4��8��� B *���$ 9 ��� 5�*��$ �##��� 6�$ ��������� 6��� ��� �##��� �#��������� �� ����$�� ��� �)���������$�� �� ����7���)��)��������� ����� �# 9 � 9 4��8��� ��*��� 95�(� �$ ���� ���� ��� ���������� ������ �# �����)
����$ �$ ��7���) ��� $�����$)���������� !����)����$ ����8 �� ��� ���������� $�������� ����$��#���� �# ���������$ 4/�$&�6$&� C ,��� 9 ��5�%��� ��������� ������ ��$ �� ��$� ��� ������������ &��6� �$ ��� �������� $���� ���� ��������$ 6������ �����$������8 ��7��� �� ����$ �# +�� ���.��$ ������������ �����8��)������8 ��� $������8�$� &!+2 ��$ ��� ��� ���������� $��� #������$�� 6�����$ "&!+2 ��$ �6� $���$ #�� ����$����� ��� ���� #�� ���������$��� $�����$�� �����$��$�� *�� ��$��$ ���$����� $��6 ��� ���������������� �# &!+2 ��� "&!+2 6��� ��$��� �$�$�� �$ $��$������ ������� ���������� ��$���$������$ 6��� �$����$��� �$ � #������� �# ���)���������� �� ��� ���8� ���; �� �� �2 #�� ��� ����)�����$ $������� ��������� �$ � ���)$����F� ������$���������� ������� #��� ������ ��8 ��$$�� ��� �$�$$������� 6��� ����)F��������� �������� ��� ���)$�������� �# ������ #������� 4������ �� � 9 �5� (#�� �$ ������$����� ���� �� �����8��$ 8�$���� ����)�������� 4���$��� 9 5�
��'��$���� �� ��� ������ � $��''��'����'�'����*�� ��8�������� �# ��$��� �������� �� �)�����)����$�� �� ��� ���$���� �# ���88��8����8 �8���$%"*� 4���;�25 ��� $����� 8��������� 4���25
�$ $��6� �� ��8��� ?� "�8�������� �# ��$���������$�� $�8��F����� �� ��� ���$���� �# �����8���$� (�� ����$ 6��� ������� �� �� ��$� ;�< ����� ���$���� �# �)���������$�� ���� 4*��� 95�'��$�>������ 6��� ��$��� 6�$ ��������� 6���"&!+2 �� ��7���)��)��������� ����� �# 9 � 9����������� �������� ������$��� *�� (�� ����$;��: � 9�; < 4����� $�����5 ��� ;��;:� ?�:?<�������� �� ��� ���$���� �# %"*� ��� $�����8��������� ��=��� 9�< ��� 9 < ��������� ������������ �������� �������� 6��� (�� ����$ �� ������$���� �# "&!+2 �� �� ��7��� ��������� ����� �#9 � 9 4*��� 95�%"*� ��� $����� 8��������� ���88��8���
��$��� �� $������ �� ��##����� �������$�$I%"*� ���$ �� �������� �# 7��� ���$ ��� $�����8��������� �� ����������� ������ ���������)���� �# �������$� ����������� ��$��� #��� ��������$ �� $������ �� � ������� �# �$$�������#���$I�������$� �����$ ��� ��8���)����� ��8�)���$ 4@�� C ���8 9 �5� .��� ��8���)������88��8���$ ��$$������ �� $������ ���� �������$��� �A��$�� �� �)���������$��)�������� ��8����)����� �����8� ��� �A���� �# ��8�������� ������$���� ��$� �6�#�� �� ��� ���$���� �# %"*� ���$����� 8���������� ��� �##��������$$ �# "&!+2��� ��� ������$� �� ����������� *��$ $�88�$�$ ������� ������������� �# ��� ���������$ $������ $���� ����G�$��� �� ��� ��$�$ �# ��� $���� �# �$$�������� �#��$��� �� $�������
���$� ����#����� �) ���������� $�'��$����*�� ���& ����$ �# ��������� ( ��� ��������� ((8�������� �� ��� ���$���� �# �)���������$�� 6���
��8��� ?� ��������$��)�������� ��8�������� �# ��$��� �$ �#������� �# ���� �� ��� ��$���� �# ���88��8����8 �8��� 4�5 ����� ��� ���$���� �# %"*� 4�B ���;�25 ��� $����� 8������)��� 4�B ���25�
��8��� ;� ���& ����$ �# ���������$ ( 4�5 ��� (( 4�5 �� �����$���� �# ��������� ��� 4�5 �� ��� ���$���� �# ���& �����)�����
� +(,�' �-��.�/ %* �/
��������� �� ��� ���$���� ��� ��$���� �# "&!+2���� *�� #�������� �# ���������$ ( ��� (( 6�$��$��� �� ��� ���$���� �# "&!+2 4��8��� ;5� !�������������$ 6��� ��� �������� 6����� 9 � ����7���)��)��������� �����$ �# 9 � ��; ��� 9 � 9� �������������$ 4�� @� ��� "5 �# �)���������$��)�������� ��8�������� �# ��$��� ���� ���� ����)������7�� 4'�����8 C 2���� 9 95� *�� ����������& ����$ �# ���������$ ( ��� (( ���� ���� ���$����� �� ��� ���������$ " ��� �������� ��'�����8 C 2���� 49 95�
�� ������"��& ��������� �������� ��� $������� �# ��$����� ��� ���$���� �# �)���������$�� ��� ����$������&�� ��������� 6�$ �##������ �8���$� �������$��)�������� ��8��������� *�� ���������� �������# ���& ��������� 6�$ ������� �� ��� ���$���� �#���88��8����8 �8���$� �����8� #������ ����$��8�)����$ ��� 6��������� ���$� ��$��$ $�88�$� ����������� �# "&!+2 �� ��� ��� ������� �# ��$����
� %�(��$'������*��$ 6��& �$ � ���� �# ��� ��$$�������� ��$����� �# +��8��6� �� ��� "��������� �# �������������'������$ �� ��� '���� �# �������� �� *�A�$ *���D�����$��� 3���� '������$ ������ .� 8����#����&��6��8� "� 2����� /�$&�6$&� #�� ��� ���)������ $����� ������������ �$ �$� �A������ �� "�J������ '���� #�� ��$ $������ ��� �������8������
������
@��� H� ��� ���8� /� /� 49 ;5 *���$�������� ����$���� �#��$���� ���� 9� (�$��� ��8�������� �� ��$��� ��8�����8��7��� �� $�� ����$���� ���������� ������ ��$� 9 �99�9�99�;
@��� H� ��� ���8� /� /� 49 �5 %##���$ �# ��7��� ���������$ �����$��� ������������� �� ����$�������� ����$���� �# ��$����� ���$� H� ������ ��������� ?:� 9��:�9�:
@��� H� ��� ���8� /� /�� -��� H� 3� 49 ;5 %##���$ �#��������� ������$ �� ��� ����� �������$�$ �# ����������8$ �� ��� ����� H� ������ '��� :?� 9 9�9 ?
@�������� 2�� K��� %�� @�� '�$$��� ��� @��)!�� 3�� ,������ 2�49 �5 2�����)����������� ��� ���������� �������� #����$��� ��$������� �� ��� ��� ��� ���������� "�������8����� 9 �� �?
-��$���8� ��� '��������� 3� ,� 49 ��5 '�����$ �� ��� ��7�)����� ����&��6� �# �������$ (� ������ �# ���������$�� ����$���� H� @��� ���� �;� 9�:�99?
/��88���� ��� @������ +�� 3��7����� H�� 2��&�� 3� ���1���$����� '� 49 �5 ����8� �# ���������� ��7���$ ������$���� ������� �������� H� ����� ��� ?�� � �;�
/�$&�6$&�� 2�� ,���� (� 49 ��5 ������� ���������$ �# �������)�$�$� ����� ���� @������� ? � ; ��� �
/�$&�6$&�� 2� H�� 3��$$��� 3� ��� 2����� �� ��� ����$&�� �� H��/�$&�6$&�� 2� 49 ;:5 %##��� �# ����$�� ��������� �� ��$$�8� �#��$��� ����$$ ��� ����$���� �������� '������ 9 �� 999;�999�
/�� 1�� '���� K�� 2����� �� ,� 49 5 "�$$�������� �# ��$�����8����$ �� ��� $�� �����$ ��� ��$ �##��� �� ����)���������$��)�������� ���������� ��8��������� ��������$� � :�?�:�
/��� ��� ,��$�8� "� !�� 2����� �� ,� 49 95 (�$��� �88��8������� �>����$ ����� ��� ��$ �##��� �� ����)���������$��)�������� ���������� ��8��������� ������ ��$� :� ;�
�����$� 2�� @������� 0�� ������� %� 49 ��5 *�� ����$�� ������������$�� ���������$ #��� ����� �88 6����$� H� @������� �;� 9�:��9� �
������� '�� .�8���� @� ,�� @����8��� 2�� ������� 2� 49 �5���������� ���� ������������� ��� �� ��:�
���$���� "� 49 5 3�8�)��$� ��������� �������� � �����6 �#��� F�$� F�� ����$L �A��������� H� ������������ +�$�����$��� �� ���9��
'�##���� 2�� ���$&�� @�� @���� -� �� .����$� �� %� 49 �5(�$��� ��� ��� 8�$�������$���� ������ H� ����� ��� ?�� : � :
'�����8� �� H�� 2����� �� ,� 49 95 "�8�������� �# ��$��� ������$�� ��� ����)���������$��� ������ ��$� :� � 9�� �
'���� K�� /�� 1�� ,��$����������� ��� �����&� *�� 2����� ��,� 49 �5 "�##������� �##���$ �# �������� ��������� ������������ ���$���8�� $��#������$ �� ��� ��$$��������� ����)���)��������� ��8��������� ��� ������ ��$������� �# ��$�����A����$� ������ ��$� 9�� ?�� ;9
1���8� H� "�� ��������� �� 3� 49 �95 ($������ ��� ���������)�7����� �# �������$ #����� �� ��� ������ �# ����$�� ����$���� H� @��� ���� ��� �?���?:
'*�@(/(*1 !� (0'D/(0 (0 *3% ��%'%0% !� �)312!*�1�'(0 �0" *�1�'(0 �