onkoloji ilaçlarındadosya.marmara.edu.tr/ecz/belgeler/kongresemp/orhanulutin/semra... ·...
TRANSCRIPT
Onkoloji ilaçlarında
Farmakogenomik
Araştırmalar
SEMRA ŞARDAŞ
Marmara Üniv.Eczacılık Fakültesi
Toksikoloji Anabilim Dalı
Farmakogenetik İlaç Güvenliliği Birimi
Scientific Facts
Snyder,L.H (1932)- phenylthiocarbamide nontaster
**TAS2R38 gene (Wooding,S .2006)
Vogel,F (1959)- “Pharmacogenetics” “single gene”
Marshall,A (1997)-“Pharmacogenomics” “multiple genes”
Sardas S.Farmakogenetik Acilde Klinik Toksikoloji Kitabı, Nobel Kitabevi,2009
JAMA, November 14, 2001—Vol 286, No. 18
Advers ilaç Reaksiyonlarında adı geçen % 59 ilacın
metabolizma yolağında polimorfik bir enzim/varyant alelin
yer aldığı raporlanmıştır
Bilimsel Gerçekler
Araştırmaların ortaya koyduğu
bilimsel gerçekler: • Advers etkiler mortalite nedenleri sıralamasında 4. ve 6.
sıralarda yer alıyor!!!!
• Ekonomik boyut
1999-2010 Piyasadan Çekilen İlaçlar
CYP 450 Enzymes in Metabolic Pathways
Metabolik Yolağında CYP %si
Şardaş S, 2012 ,Drug Safety,submitted for publication
Bilimsel gerçekler CYP3A4 geni koroner kalp hastalığı ilişkisi Mart 2011
RUHSATLANDIRMA BAŞVURUSU SIRASINDA
10
RUHSATLANDIRMA BAŞVURUSU SIRASINDA
BİLİNMEYENLER
İlacın tam Güvenlilik profili;
• Nadir görülebilecek advers reaksiyonlar (ADR)
• Gecikmiş ADR
• Kronik maruziyetle ortaya çıkabilecek ADR
• Gebelikte ilacın kullanımı ile ilgili ADR
• İlaç Etkileşimlerinden kaynaklanabilecek ADR
• Çalışılmamış popülasyonlarda görülen advers reaksiyonlar
(çocuklar, yaşlılar, ko-morbiditeler)-Bidil
• Endikasyon dışı kullanım sonucu ADR
• Genetik Faktörlere bağlı Etkililik /Toksisite……Declinax???
Keşif
Preklinik
Faz I
Faz II
Faz III
Ruhsat
Ruhsat Sonrası Takip
The purpose of this study is to investigate advantages obtained by introducing
PGx in clinical trials. Particularly, taking Warfarin as an example, we investigate
benefits of Enrichment effect that raises response rate of the drug by
PGx. When response rate is raised by only 5%, cost of a clinical trial can be
reduced to about 40% of a conventional clinical trial. Furthermore, since
period necessary for a trial also can be reduced, development period can be
shortened by about 750 days. In summary, PGx enables earlier launch of a
drug with less cost, representing benefit to pharmaceutical companies, patients
and public as a whole.
Farmakokinetik enzimlerde değişiklik:
FAZ I;Cytochrome P450 (CYP450)
sistemi tarafından katalizlenen
Onkoloji ilaç örn. • CYP2B6: cyclophosphamide, ifosfamide
• CYP2C8 : taxane, paclitaxel
• CYP2C9 : cyclophosphamide, etoposide, ifosfamide, tamoxifen
• CYP2C19: cyclophosphamide, ifosfamide, tamoxifen, thalidomide
• CYP2D6 : tamoxifen
• CYP3A4 ve CYP3A5: etoposide,teniposide, docetaxel, paclitaxel, irinotecan, toremifene, vinblastine, vincristine, vinorelbine, cyclophosphamide, ifosfamide
15 Eylül 2011 CYP are involved in its metabolism
Bilimsel Gerçekler
Tamoxifen is the usual endocrine (anti-estrogen) therapy for hormone receptor-
positive breast cancer in pre-menopausal women
Metabolic Pathway
Jin, Y. et al. J Natl Cancer Inst 2005;97:30-39 CP1229323-3
Pratik Yaklaşım
Kan örneği DNA Analizi
Mutasyonun tanımı HASTA KARTI
DOĞRU HASTAYA DOĞRU İLAÇ DOĞRU DOZ
19
Tiyopürin Metiltransferaz POLİMORP.ve Merkaptopürin
Tedavisi
6-Merkaptopürin
Tiyo pürin/ ALL tedavisi
inaltif prodrug
TPMT 6-MeMP
(inaktif)
HP
RT
Tiyoguanin nükleotidleri
•Antitümör etki
•Myelosüpresyon
6-M
P d
ozu
m
g/m
2/h
aft
a
TPMT genotipi
TPMT = Tiyopürin metiltransferaz / XO
6-MeMP = 6-metil merkaptopürin
HPRT = Hipoksentin fosforibozil transferaz
*Polimorf.
S.Şardaş
EKONOMİK BOYUT
- Örneğin otozomal kodominant geçiş gösteren TPMT geni 6 nolu Kromozomda
p22.3 lokasyonunda yeralmaktadır.
- Tiyopürin lerin etkililiği/toksisitesi ile ilişkili olan bu genin tanımlanmış olan 13
alelinden özellikle 3 tanesi (TPMT*2 ,TPMT*3A, TPMT*3C) enzim aktivitesinin
predispozisyonundan sorumludur.
- TPMT*3A Avrupa beyaz ırkında TPMT*3C ise Asya,Afrika,Amerika
populasyonlarında daha yaygındır.
- ALL hastalarında TPMT genotiplemesi 150€ .
TPMT genetik predispozisyonuna bağlı
oluşabilecek advers etkinin tedavi maliyeti ise
hastaya 2100€
.
(detoksifikasyon)
5-FU (activasyon)
Aktif Metabolit
MTHFR polymorfizmi: • MTHFR activitesinde azalma • Folat profilinde değişiklik • 5-FU etkinliğinde artış
TS polymorfizmi: • TS aktivitesinde artış • 5-FU etkililiğinde azalma
DPD yoksunluğu: • nörolojik toksisite • GI toksisite • hematolojik toksisite
0
50
100
150
200
250
300
5-FU
ya
klaş
ık d
ozu
(m
g/m
2/g
ün
)
İnaktif metabolit
TRENDS in Pharmacological Sciences, 25 (2004)
MTHFR = Metilentetrahidrofolat redüktaz TP = Timidilat fosfataz DPD = Dihidropirimidin dehidrojenaz TS = Timidilat sentaz
TP
DPD
MTHFR
TS
Uracil analoğu,solid tümör prodrug
5-floro 2 deoksiuridin monofosfat
5-fluorouracil (5-FU) Metabolizmasında Polimorfizm
22
UDP-glukuroniltransferaz 1A1 (UGT1A1) Polimorfizmi;
İrinotekan Tedavisi
İrinotekan
Topoizomeraz 1 inhibitörü
Prodrug formunda solid
tümör tedavisi
CE
UGT1A1
CE = Karboksiesteraz
UGT1A1 = UDP-glukroniltransferaz
ADR = Nötropeni (sepsi → ölüm), kusma, bulantı, diare, alopesi
SN-38-G (inaktif)
Safra
SN-38 (aktif)
(Polimorf.)*
(SN-38, topoizomeraz 1
inhibisyonu 100 misli)
Antitümör aktivite
S.Şardaş
Faz II reaksiyon (transferaz enzimleri):
• Glutathione S-transferases (GSTs):
platinum’lar, melphalan, busulfan, BCNU,
chlorambucil, cyclophosphamide,
anthracyclines
• Uridine diphosphoglucuronosyl
transferases (UGTs): irinotecan
• Methyltransferases (Thiopurine S-methyl
transferase (TMPT) : azathioprine
• Sulfotransferases (SULTs) :
• N-acetyltransferases (NATs):
Farmakodinamik düzeyde
DNA sentezi , Onarımı,tümör süpresyonu,sinyal iletiminde etkili
genler:
• Thymidylate synthase (TYMS),
• Methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR)
• Ribonucleotide reductase M1 (RRM1),
• Excision repair crosscomplementing group 1 (ERCC1) ve ERCC2,
• X-ray repair crosscomplementing group 1 (XRCC1) ve XRCC3,
• Breast cancer gene 1 (BRCA1) ve BRCA2,
• KRAS ve epidermal growth factor receptor (EGFR).
Farmakodinamik düzeyde
çalışmalar
• Farmakodinamik proteinler, ilaçların direk ya da dolaylı yoldan reseptörleri veya diğer yanıt mekanizmaları üzerindeki etkilerini değiştirmektedir
• Farmakodinamik ilaç etkileri ile ilgili genlerdeki polimorfizm, kısmen kanser tedavisinde kullanılan ilaçların tedavi sonuçlarındaki farklılıkları açıklamaktadır
• Son çalışmalar hastaya özel kanser tedavisinde genotip-temelli hasta ve ilaç seçimi için çeşitli fırsatlar yaratmaktadır
• Özellikle genetik tetkikler kullanılarak seçilen hasta gruplarında oldukça yüksek klinik yarar sağlaması, olası yeni hedefe yönelik ajanların araştırılmasına fırsat tanımaktadır
• Bu yaklaşım onkolojide farmakogenetik çalışmaları desteklemekte ve farmakotörapatik tedavinin sürdürülmesini teşvik etmektedir
Ribonucleotide reductase M1 (RRM1)
• RRM1 bir tümör supresör gendir: – Hücresel göçü
– İnvazyonu
– Metastaz oluşumunu azaltır
• RRM1 gemcitabine’in moleküler hedefi – Yüksek eksp RRM1, gemcitabine’li tedavide düşük etki
– Zayıf aktiviteli NSCLC hastalarda gemcitabine ile daha yüksek yanıt oranı; yaşam süresinde değişiklik yok
Biyolojik Materyal Transferi
Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu
http://www.iegm.gov.tr
Farmakogenomik Biyogöstergeler
EFGR; Setuksimab, Erlotinib, Gefitinib,
Panitumumab
PH Kromozomu; Busulfan, Dasatinib, İmatinib, Nilotinib
TPMT; Mercaptopurin, Tioguanin
UGT1A1; İrinotekan, Nilotinib
Her2/neu; Lapatinib, Trastuzumab
Er Reseptörü; Tamoksifen, Fulvestrant
KRAS; Setuksimab, Panitumumab
Diğerleri
Arsenik trioksit (PML/RARα), Brentuksimab vedotin (CD30), Kapesitabin
(DPD), Gefitinib (CYP2D6), İmatinib (C-Kit, PDGFR, FIP1-L1-PDGFRα),
Rasburikas (G6PD), Tositumomab (CD20 antijeni), Vemurafenib (BRAF),
Krizatirib (ALK)
CYP2D6;
Aripiprazol, Atomoksetin, Klordiapezoksit ve Amitriptilin, Sitalopram,
Klomipramin, Klozapin, Desipramin, Doksepin, Fluoksetin ve
Olanzapin, Fluoksetin, Fluvoksamin, İloperidon, İmipramin,
Modafinil, Nefazodon, Nortriptilin, Paroksetin, Perfenazin, Pimozid,
Protriptilin, Risperidon, Tiyoridazin, Trimipramin, Venlafaksin
CYP2C19;
Sitalopram, Diazepam, Fluvoksamin, Modafinil
Others
Fluvaksamin (CYP2C9), Valproik asit [UCD (NAGS; CPS; ASS;
OTC; ASL; ARG)]
CYP2D6;
Karvedilol, Metoprolol, Propafenon, Propranolol
CYP2C19;
Klopidogrel, Prasugrel, Tisagrelor
Others
İsosorbid ve Hidralazin (NAT1; NAT2), Pravastatin (Genotip E2/E2
ve Fredrickson Tip III disbetalipoproteinemi)
IL28B;
Bokeprevir, Peginterferon alfa-2b, Telaprevir
Others
Abakavir (HLA-B*5701), Maravirok (CCR5), Nelfinavir (CYP2C19)
FDA ne diyor ?
Metabolizma ve Endokrinoloji
Atorvastatin (LDL reseptörü)
Romatoloji
Azatiyoprin (TPMT), Flurbiprofen (CYP2C9)
Nöroloji
Karbamazepin (HLA-B*1502), Dekstrometorfan ve Kinidin (CYP2D6),
Galantamin (CYP2D6), Tetrabenazin (CYP2D6)
Kas - iskelet
Karisoprodol (CYP2C9), Mivakuriyum (Kolinesteraz geni)
Analjezikler
Selekoksib (CYP2C9), Kodein (CYP2D6), Tramadol ve Asetaminofen (CYP2D6)
Dermatoloji ve Diş
Sevimelin (CYP2D6), Dapson (G6PD), Fluorourasil (DPD), Tretinoin (PML/RARα)
Gastroenteroloji
Sodyum fenilbutirat [UCD (NAGS; CPS; ASS; OTC; ASL; ARG], Rabeprazol (CYP2C19) ,
Esomeprazol (CYP2C19), Dekslansoprazol (CYP2C19, CYP1A2)
Antifungaller
Terbinafin (CYP2D6), Vorikonazol (CYP2C19)
Oftalmoloji
Timolol (CYP2D6)
Pulmoner
Tiyotropiyum (CYP2D6)
Antiinfektifler
Klorokin (G6PD),
Rifampin, İsoniazid, Pirazinamid (NAT1; NAT2),
Reprodüktif ve Üroloji
Klomifen (Rh genotipi), Tolterodin (CYP2D6)
Reprodüktif
Drospirenon ve Etinil östradiol (CYP2C19)
Alerji
Desloratadin ve Psödoefedrin (CYP2D6)
Antiaritmikler
Kinidin (CYP2D6)
2010 SONRASI Farmakogenomik Biyogöstergeler
FDA ne diyor ? Hematoloji; Lenalidomid (5q Kromozomu), ‘REVLIMID ‘is used for the treatment of certain patients who have myelodysplastic syndromes (MDS) and also used with dexamethasone to treat people with multiple myeloma Varfarin (CYP2C9, VKORC1)
McBride WG. Thalidomide and Congenital Abnormalities. Lancet, December 16th,1961
TALİDOMİD VE KONJENİTAL
ANOMALİLER
Konjenital anomaliler bebeklerin yaklaşık %1-
5’inde bulunmaktadır. Geçtiğimiz aylarda
gözlemlediğime göre hamilelikleri döneminde
antiemetik veya sedatif olarak talidomid (‘Distaval’)
ilacını kullanan kadınlardan doğan bebeklerde
şiddetli anomali insidansı neredeyse %20’dir.
Bu anomaliler mezenkimadan gelişen
yapılarda-ör., kemikler, sindirim sistemi kaslarında
mevcuttur. Polidaktili, sindaktili ve uzun kemik
gelişim bozukluğu (kısa femur ve radius
anomalileri) nedeniyle kemik gelişiminin ciddi
şekilde etkilendiği gözükmektedir.
Hamilelikleri döneminde bu ilacı kullanan
annelerden doğan bebeklerde buna benzer
anomalileri gören başka okuyucularınız var mı ?
W.G. McBRIDE
OLGUNLAŞMIŞ ÜRÜN
34
• Özellikle ilaç metabolizmasına yönelik Farmakogenetik bilgi günümüzde daha iyi anlaşılmasına rağmen uygulanmaması,
• Sağlık Mesleği Mensuplarının Farmakogenetiğe yaklaşımları
• Advers reaksiyonların Farmakogenetik bilgi ile ilişkilendirilmemesi,
• Polijenik kalıtımların oluşturabileceği hasarlar ve tespiti konusunda Farmakogenomik Araştırmalara ihtiyaç olduğu
• Güvenilir, akredite DNA test merkezlerine ihtiyaç
• Klinik İlaç Araştırmalarında Farmakogenomik bilgi eksikliği
• Ruhsatlı İlaçların KÜB ve KT sinde Farmakogenetik bilginin önemi
Sonuç Olarak
Global Sorunlar