oniris 2013-1 a bousquet-mélou ecole nationale vétérinaire de toulouse oniris – nantes – 20...
TRANSCRIPT
Oniris 2013-1
A Bousquet-Mélou
Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse
Oniris – Nantes – 20 Novembre 2013
Des défis pour l’antibiothérapie en élevageDes défis pour l’antibiothérapie en élevage
Des éléments de contexte
Oniris 2013-2
Utilisation des antibiotiques chez les animaux
Source : ANMV
Oniris 2013-3
Utilisation des antibiotiques chez les animaux
Oniris 2013-4
La diversité des espèces:les espèces de rente (millions) en France
9
15
180
1.2
19
Oniris 2013-5
Les élevages intensifs imposent une médecine collective (porc, volaille, veau…)
Oniris 2013-6
Utilisation des antibiotiques chez les animaux
Oniris 2013-7
Modalités d’interventionProphylaxie
« Prevention »
Traitement collectif d’animaux sainsMaintien d’un état de santéPrévention d’une infection probable
Métaphylaxie
« Control »
Traitement collectif d’un groupe d’animaux présentant simultanément des animaux cliniquement sains et malades.Curatif + préventif
Thérapeutique
« Therapy »
Traitement d’animaux maladesCuratif
Oniris 2013-8
Modalités d’interventionProphylaxie
« Prevention »
Traitement collectif d’animaux sainsMaintien d’un état de santéPrévention d’une infection probable
Métaphylaxie
« Control »
Traitement collectif d’un groupe d’animaux présentant simultanément des animaux cliniquement sains et malades.Curatif + préventif
Thérapeutique
« Therapy »
Traitement d’animaux maladesCuratif
TRAITEMENTS COLLECTIFS DE MASSE
VOIE ORALE
PRATIQUES CONTESTEES
Oniris 2013-9
La métaphyplaxieet les traitements précocesLa métaphyplaxieet les traitements précoces
Les traitements collectifs par voie oraleLes traitements collectifs par voie orale
Les formulations one-shot vs longue-actionLes formulations one-shot vs longue-action
Oniris 2013-10
Disease Health
HighHighBacterial load Bacterial load (infectious site)(infectious site)
LowLowNoNo
CurativeTreatment
MetaphylaxisControl
ProphylaxisPrevention
Antibiotics in food animals
Oniris 2013-11
Sickanimals
NoClinical signs
Later Earlier
The size of the bacterial load at the infectious site influences antimicrobial efficacy and resistance selection
HIGHbacterial load
LOWbacterial load
Our hypothesis
Curative treatments
Bacterial load (infectious site)
Oniris 2013-12
La métaphylaxie est-elle un traitement précoce pour tous ?
Oniris 2013-13
Pas de symptômes Symptômes
Evolution dans le temps de l’infection bactérienne
MaladieSanté
Contamination par le pathogène / Défenses immunitaires affaibliesCroissance de l’inoculum initial
Déclenchementde la
maladie
Oniris 2013-14
Pas de symptômes Symptômes
Evolution dans le temps de l’infection bactérienne
MaladieSantéDéclenchement
de lamaladie
PREVENTIF
PROPHYLAXIE
Oniris 2013-15
Pas de symptômes Symptômes
Evolution dans le temps de l’infection bactérienne
MaladieSantéDéclenchement
de lamaladie
METAPHYLAXIE?
Oniris 2013-16
Pas de symptômes Symptômes
Evolution dans le temps de l’infection bactérienne
MaladieSantéDéclenchement
de lamaladie
PREVENTIF TRAITEMENT CURATIF
? METAPHYLAXIE
PRECOCE
Oniris 2013-17
Pas de symptômes Symptômes
Evolution dans le temps de l’infection bactérienne
MaladieSantéDéclenchement
de lamaladie
PREVENTIF TRAITEMENT CURATIF
PRECOCE
? METAPHYLAXIS
Oniris 2013-18
Données épidémiologiques pour qualifier la métaphylaxie de traitement précoce ?
• La maladie a-t’elle débuté chez la majorité des animaux au moment de l’intervention ?
1. Si propagation horizontale d’un génotype du pathogène entre les animaux du groupe … C’EST PEU PROBABLE
Dans ce cas le CURATIF PRECOCE concerne peu d’animaux et se paie au prix du traitement PROPHYLACTIQUE d’animaux non infectés qui n’auraient peut-être pas été malades
Pourrait-on interrompre la propagation tout en diminuant la consommation d’antibiotiques en CIBLANT le CURATIF PRECOCE sur les seuls infectés ?
Oniris 2013-19
Pas de symptômes Symptômes
Evolution dans le temps de l’infection bactérienne
MaladieSantéDéclenchement
de lamaladie
PREVENTIF TRAITEMENT CURATIF
PRECOCE
?
Inoculum absent ou sous contrôle
Inoculum encroissance
Peut-on détecter les “malades précoces” ?
Oniris 2013-20
Oniris 2013-21
Données épidémiologiques pour qualifier la métaphylaxie de traitement précoce ?
Oniris 2013-22
Oniris 2013-23
Données épidémiologiques pour qualifier la métaphylaxie de traitement précoce ?
• La maladie a-t’elle débuté chez la majorité des animaux au moment de l’intervention ?
2. Si portage individuel du pathogène et « synchronisation » par le stress diminuant les défenses … C’EST POSSIBLE
Dans ce cas le nombre d’animaux en CURATIF PRECOCE l’emporte sur ceux qui sont en PREVENTIF
Oniris 2013-24
Comment supprimer/réduire l’impact sur la flore digestive ?
Utiliser moins d’antibiotiques“bon usage veut dire moins d’usage”
• Echelon collectif = traiter moins d’animauxARRETER LA PREVENTION SYSTEMATIQUEMETAPHYLAXIE : COMMENT AMELIORERE LA BALANCE
BENEFICE / RISQUE ?DETECTION PRECOCE ET TRAITEMENT CIBLÉ DES SEULS
ANIMAUX INFECTES
Usage prudent des antibiotiques en médecine vétérinaire
Usage prudent des antibiotiques en médecine vétérinaire
Oniris 2013-25
Comment supprimer/réduire l’impact sur la flore digestive ?
Utiliser moins d’antibiotiques“bon usage veut dire moins d’usage”
• Echelon collectif = traiter moins d’animaux• Echelon individuel = quelles doses lors de traitements
précoces ?
Usage prudent des antibiotiques en médecine vétérinaire
Usage prudent des antibiotiques en médecine vétérinaire
Oniris 2013-26
Au cours de l’évolution de l’infection
Traitements précoces versus tardifs (conventionnels)
Oniris 2013-27
Progression of the infection
Intratracheal inoculation of 1 000 CFU/lung ofPasteurella multocida
Early Administration
no clinical signs of infection
LateAdministration
anorexia lethargy
dehydration
La méthodologie (1)
0 10 20 30 40 50
Time (h)
Bac
teri
a co
un
ts p
er lu
ng
(C
FU
) 100
102
104
106
108
1010
Third generation FQMarbofloxacinMIC = 0.016 µg/mLMPC = 0.256 µg/mL
Oniris 2013-28
0
20
40
60
80
100 %
1 mg/kgMarbofloxacin doses
40 mg/kg
Early Late Early Late
Po
urce
nta
ges
of a
live
mic
e
Observations : 38 hours after marbofloxacin administration or 48 hours after infection for the control group and the « early group »
control
Les résultats – 1. Critère clinique (survie)
Marbofloxacin administrations
Oniris 2013-29
0
20
40
60
80
100 %
1 mg/kgMarbofloxacin doses
40 mg/kg
Marbofloxacin administrations P
our
cent
ag
es o
f aliv
e m
ice
control
Early Late Early Late
Observations : 38 hours after marbofloxacin administration or 48 hours after infection for the control group and the « early group »
Les résultats – 1. Critère clinique (survie)
Oniris 2013-30
0
20
40
60
80
100 %
1 mg/kgMarbofloxacin doses
40 mg/kg
Po
urce
nta
ges
of a
live
mic
e
Observations : 38 hours after marbofloxacin administration or 48 hours after infection for the control group and the « early group »
control
Marbofloxacin administrations
Early Late Early Late
Les résultats – 1. Critère clinique (survie)
Oniris 2013-31
• Pour la même dose de marbofloxacine, un traitement précoce est associé avec :
– une guérison clinique plus fréquente – une guérison bactériologique plus fréquente
Qu’un traitement plus tardif
Pour résumer
Oniris 2013-32
• Le traitement précoce avec une dose plus faible de marbofloxacine est associé avec :
– une guérison clinique plus fréquente – une guérison bactériologique similaire
Par rapport au traitement tardif avec une dose plus forte
Pour résumer
Oniris 2013-33
Progression of the infection
The infection model
Amoxicillin MIC = 0.125 µg/mLCefquinome MIC = 0.016 µg/mL
Air-borne contamination of 10 000 CFU/lung of
Pasteurella multocida
LateTreatment
anorexia lethargy dehydration
Time after challenge (hours)
healthysick
dead
Bac
teri
al c
ou
nts
per
lu
ng
( L
og
CF
U/l
un
g)
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
0 24 48 72 96 120 144
-
Early Treatment
no clinical sign of infection
mice observed twice-daily
Beta-Lactamines
19-Avr-2013 34
Doses mg/kg
AMOX CEFQ
% of sick mice with no symptom
at day 7
0
Treatments of sick animals
5 100
20
40
60
80
100
25 50
* 0 %
% of mice with no symptom
betweenday0 and day7
Early treatmentsof all animals
0 0.5 10
20
40
60
80
100
2.5 5
5
* 0 %
1
* 0 %
Doses mg/kg
The results – 1. Clinical cure
* All mice died within 7 days
Oniris 2013-35
Doses mg/kg
AMOX CEFQ
% of treated mice with
bacteriological cure
0
Later treatments of sick animals
5 100
20
40
60
80
100
25 50
% of mice with bacteriological
cure
Early treatmentsof all animals
0 0.5 10
20
40
60
80
100
2.5 5
5 1
Doses mg/kg
The results – 2. Microbiological cure
* 0 % * 0 % * 0 %
* All mice died within 7 days
Oniris 2013-36
days
control (saline)
-5
-4
-3
-2
-1
0
1
-1 4 9 14 19 24
0.2 mg/kg2 mg/kg
% of cefotaxime-R Enterobacteriaceae Log [%]
CEFQ in piglets
Traitements précoces versus tardifs (conventionnels)
Et la flore digestive ?
Tube digestif
Sang
Antibiotique voie orale
SANTE ANIMALE
Pathogène d'intérêt vétérinaire
Antibiotique voie parentérale
Pathogènes zoonotiques résistants (salmonelles, Campylobacter)
Flore commensale (gènes de résistance)
Oniris 2013-37
Comment supprimer/réduire l’impact sur la flore digestive ?
Utiliser moins d’antibiotiques“bon usage veut dire moins d’usage”
• Echelon collectif = traiter moins d’animaux• Echelon individuel = quelles doses lors de traitements précoces ?
DOSES OPTIMALES PLUS FAIBLES QUE LA DOSE AMM LORS DE TRAITEMENT PRECOCE D’UN ANIMAL INFECTE
REDUCTION DES DUREES DE TRAITEMENT AU STRICT NECESSAIRE
Usage prudent des antibiotiques en médecine vétérinaire
Usage prudent des antibiotiques en médecine vétérinaire
Oniris 2013-38
Traitements précoces et métaphyplaxieTraitements précoces et métaphyplaxie
Les traitements collectifs par voie oraleLes traitements collectifs par voie orale
Les formulations one-shot vs longue-actionLes formulations one-shot vs longue-action
Oniris 2013-39
La voie oraleLa voie orale
Oniris 2013-40
Digestive tractDistal
Infectious site Pathogens of veterinary interest
Blood
Proximal• Resistant zoonotic pathogens (salmonella,
campylobacter spp)• Commensal flora (resistance genes)
AB: Voie orale
Oniris 2013-41
La voie oraleLa voie orale
• Peut être une voie locale– Pour les pathologies digestives / AB peu ou pas absorbés :
colistine
• La fraction non absorbée expose inutilement la flore digestive– Pour une exposition équivalente du site infectieux systémique– Dose X 5 avec biodisponibilité de 20% comparée à 100%
• Une caractéristique de la biodisponibilité par voie orale– Quand elle est FAIBLE, elle est aussi VARIABLE entre les
individusOniris 2013-42
0 25 50 75 100 125 1500
25
50
75
100
CV
(%
)
Biodisponibilité (%)
Hellriegel et al, 1996 Clin. Pharmacol. Ther
Biodisponibilité et variabilité interindividuelle
Oniris 2013-43
Dose 1 5
Exp
osi
tio
nin
tern
e
Seuiltoxique
Seuiltherapeutique
Sous-exposition(échec thérapeutique, resistance)VO
Sur-exposition(effets indésirables)
AUC ouconcentrations
I.V.
Une caractéristique de la biodisponibilité par voie orale :
– Quand elle est FAIBLE, elle est aussi VARIABLE entre les individus
Oniris 2013-44
Les élevages intensifs imposent une médecine collective (porc, volaille, veau…)
Oniris 2013-45
La voie oraleLa voie orale
• Peut être une voie locale
• La fraction non absorbée expose la flore digestive
• Une caractéristique de la biodisponibilité par voie orale
• Les traitements collectifs : qui est le vrai prescripteur ?
Oniris 2013-46
n = 215
Doxycycline
Variabilité des expositions sanguines : effets combinés de la voie orale et des distributions collectives
CMICMI
Oniris 2013-47
Les voies orales collectives
Les pour-on d’endectocides
Situations où la dose dépend d’un comportement de l’animal, en intéraction avec des congénères
Oniris 2013-48
cibleCbilitéBiodisponi
Clairance
24h
Dose
Variabilité : Conséquences sur les doses
Distribution des CMI
Distribution des exposition
Distribution des doses
Doses garantissant une exposition adéquate avec une certaine probabilité
Avec 2 mg/kg : 50% des animauxAvec 4 mg/kg : 90% des animaux
Oniris 2013-49
Il faut exposer de façon adéquate la majorité des animaux
• Augmenter les doses actuelles ?– En conservant les indications (les mêmes seuils de sensibilité)– Respect des recommandations ?– Délais d’attentes ?– Exposition accrue des flores commensales ?
• Restreindre les indications ? (en abaissant les seuils de sensibilité)– En conservant les doses actuelles– Orientation vers d’autres antibiotiques, qu’il était recommandé de préserver ?
• Restreindre les voies orales collectives ?– Très critiquées en dehors du monde vétérinaire
Variabilité : Conséquences sur les doses
Oniris 2013-50
La voie oraleLa voie orale
• Peut être une voie locale
• La fraction non absorbée expose la flore digestive
• Une caractéristique de la biodisponibilité par voie orale
• Les traitements collectifs : qui est le vrai prescripteur ?
• Et hors de l’animal ?
Oniris 2013-51
Circuit des antibiotiques, des pathogènes zoonotiques et des gènes de résistance:
temps de résidence aux différentes étapes
Tube digestif: 48hLisier: quelques semaines
Pollution de l’air
Bio-aérosol
Pollution des sols, eau
Ex:T1/2 tiamuline=180 jours
Ex: Les quinolones se retrouvent dans les végétaux
Oniris 2013-52
Vitesse de dégradation des antibiotiques dans le fumier, lisier et sols
Antibiotiques matrices Dégradation % Jours
Chlortétracycline Fumier bovin 24 84
Tétracyclines Porc fumier 50 48
Oxytetracycline Sol+contam fumier 0 180
Oxytetracycline Sédiment, aérobiose 50 43
TMP lisier 50 22-41
Sulfamides Fumier/lisier 0 28
Aminoglycosides fumier 0 30
Tiamuline 50 26
Tylosine Lisier porc aérobie 50 2
Bacitracine Sable fèces bovin 77 30
Enrofloxacine Fumier bovin <1 56
Oniris 2013-53
Traitements précoces et métaphyplaxieTraitements précoces et métaphyplaxie
Les traitements collectifs par voie oraleLes traitements collectifs par voie orale
Les formulations one-shot vs longue-actionLes formulations one-shot vs longue-action
Oniris 2013-54
conc
entr
atio
ns
Temps
Temps > SeuiISeuilSeuil
• Répéter souvent les administration– Antibiotiques à temps de demi-vie court– ET Formulations à absorption rapide (VO, IM, SC) ou intraveineuse (perfusion)
• Formulations longue-action– SOIT Antibiotiques à temps de demi-vie long– SOIT Formulations à absorption lente (IM, SC)
AB temps-dépendants : le problème des stratégies longue-action
Inoculum pathogène
Temps d’expositionDes flores commensales
Oniris 2013-55
con
cen
trat
ion
s
Temps
SeuilSeuil
« one-shot »Concentration-dépendant
« longue-action »Temps-dépendant
AB temps-dépendants : le problème des stratégies longue-action
« Timing » de l’interventionversus
Assurance de la « couverture »
Oniris 2013-56