oncogenele si leucemiile

8/18/2019 Oncogenele Si Leucemiile

1/13

Leucemiile reprezinta un grup heterogen de hematopatii maligne caracterizate

prin proliferarea monoclonala a progenitorilor hematopoietici si prin insuficienta

medulara. Aceste boli clonale sunt achizi ionate de la celulele stemț

hematopoietice sau fie de la un precursor deja angajat in liniile limfoide i / sauș

mieloide. Clasificarea leucemiilor este intemeiata in baza criterii morfologice,expresiei markerilor membranari si desigur in baza studiul rearanjamentelor

genice ale receptorului T sau imunoglobulinelor care ne permit caracterizarea

etapei de diferentiere a celulelor leucemice cum ar fi in leucemiile limfoide.

Clonarea moleculară a rearanjamentelor cromozomiale recurente a permis

identificarea numeroaselor alterari genetice care constitue instrumente foarte

importante in diagnosticul i monitorizare terapeutică utilizate acum in noileș

criterii de clasificare a leucemiilor.

ncogenele au fost clasic definite ca gene cu caracter dominant, atunci c!nd

sunt exprimate in mod dereglat sau "n cazul "n care structura lor este modificata,

contribuie la transformarea fenotipului unei celule.

#n prezent, mai mult de $%% de oncogene au fost descrise "n hematopatiile

maligne umane. Aceste gene codifică proteine cu di&erse func ii. 'n numar ț

mare dintre ele reprezinta factori de transcrip ie, altele acti&atori de transcriptieț

sau represori,dar, de asemenea si proteine implicate in remodelare cromatinei.

Al ii joacă un rol "n proliferarea i supra&ie uirea celulara cum ar fi (Cl)*ț ș ț

proteina anti)apoptoza, receptorii factorilor de cre tere, efectorii intracelulari aș

transmiterii semnalului cum ar fi proteinele din familia +as i tirozin kinazeș

intracelulare.

Oncogenele si leucemiile

#ntroducerea in citogenetica tehnicilor benzilor cromozomice la inceputul anilor

$-% a permis identificarea mult mai exacta a fiecarui cromozom in parte si

caracterizarea rearanjamentelor cromozomiale, prezente in celulele leucemice. 0 din celulele leucemice umane au un cariotip normal, in timp ce 10

prezinta o remaniere cromozomica, de cele mai multe cazuri unica. 23 Cele mai

frec&ente anomalii sunt de obicei in&ersiile intracromozomice si translocatiile

care rezulta din schimbul reciproc de material genetic intre * cromozomi. Aceste

alteratii sunt achizitionate si prezente in toate celulele leucemice ale aceluias

pacient, ceea ce ne demonstreaza inca o data originea clonala a leucemiei. A&ind

un caracter de multe ori recurent, asocierea sistematica la di&erse tipuri de

hemopatii ne sugereaza faptul ca ele ar putea fiind e&enimentul cauzal al

procesului de transformare. 4rin urmarea, ar parea fi posibil ca in apropierearupturilor cromozomiale sa se localizeze di&erse oncogene cunoscute cit si


2/13

nedescoperite. Astfel in $5*, echipele lui Croce et Leder au demonstratca gena

67C, identificata in di&erse modele de leucemii limfoide experimentale si

localizata la om pe 58*9, este tinta translocatiilor pentru limfomul (urkitt. 21,-3

#n anul urmator, a fost stabilit ca translocatia t2:**3, caracteristica leucemiei

mieloide cronice si responsabila de formarea cromozomului 4hiladelphia,implica o alta oncogena cunoscuta, A(L. 253 Aceste doua descoperiri au a&ut un

impact considerabil si au condus la cercetari sistematice ale alteratiilor

cromozomiale in hemopatiile maligne umane.

Astfel, au fost raportate peste %% de translocatii recurente. Lista acestor

rearanjamente poate fi consultata in Atlas of genetics and c;togenetics in

oncolog; and haematolog;. 6ajoritatea in&ersiilor si translocatiilor recurente au

fost caracterizate la ni&el molecular 2)$*3 si aceste studii au permis

descoperirea unor oncogene noi. 4rincipalele rearanjamente cromozomiale ce

duc la expresia proteinelor oncogenice in leucemii sunt prezentate in Tabelul 1.

#n general, leucemiile acute de novo sunt insotite de o blocada de

difrentiere si sunt asociate cu rearanjari cromozomiale implicind factori ce

regleaza acti&itatea transcriptionala.


3/13

1. Expresia anormală a unei gene de structura normala

+earanjamentele genelor imunoglobulinei 2(C+3 i al receptorului T 2TC+3șcare apar fiziologic in dez&oltarea limfocitelor ( si T si care pro&oaca o

pauza2ruptura3 dublu catenara "n A


4/13

'nele gene sunt sistematic si exclusi& modificate in leucemiile de acelasi

tip. Astfel, gena +A+ > participa la producerea tuturor proteinelor de fuziune

asociate leucemiilor acute pro)mielocitare 2LA43 si celor asociate= 46L)+A+ >

in translocatia t2$:$-3 cea mai frec&enta, 4LK?)+A+ > in trabslocatia t2$$ :$-3,

fuziunile @46)+A+ >, @u6A)+A+ > si TAT()+A+ > fiind mult mai rare.Aceste obser&atii ne sugereaza ca influenta asupra functiei fiziologice a

retinoiziilor in diferentierea mieloida joaca un rol major in blocarea diferentierei

LA42$13 si in&ers, gena A6L$ este modificata in LAL ( si LA6. Aceasta

gena, esentiala in dez&oltarea hematopoiezei primiti&e, codifica subunitatea

C(? > ce fixeaza A


5/13

la subiec ii normaliț

Anumite tipuri de leucemii se dez&olta foarte de&reme la copii. tudiul genetic

al gemenilor identici a arătat ca e&enimentul de initiere unei leucemii sur&ine

chiar in uter F*9G. Lungimea i &ariabilitatea laten ei leucemiilor apararute laș țgemeni cu transloca ia t 2$*: *$3 THL)A6L$ sugereaza că această rearanjareț

a fa&orizat aparitia hematopatiei, dar nu a fost suficienta pentru transformare

leucemica i că aceasta mai depinde de apari ia unui factor suplimentar. Aceastăș ț

ipoteză a fost sustinuta de un studiu recent care a e&identiat transcrieri de

fuziune THL)A6L$ i A6L$)HT prin +T)4C+ i prin ?#D, "n celuleș ș

sanguine din cordonul ombilical cu o frec&en ă de $%% de ori mai mare dec!t inț

leucemiile asociate cu aceste anomalii. ?rec&en a celulelor poziti&e pentruț

fuziunea THL)A6L$ 2%,%$ la %,%%$3 indică faptul că translocatia

apare "ntr)o celulă imatura care proliferează, dar diferentierei ei se face in

absenta alteratiei genetice aditionale F*G. #n mod similar, a fost demonstrat că

translocatia t 2$9: $53 asociată limfoamelor foliculare, a fost prezenta "ntr)un

subset de celule limfoide la %0 din subiec i adul i Fț ț *1G i transcrierele deș

fuziune (C+)A(L au fost descrise cu o frec&en ă de %0 "n s!ngele periferic alț

adul ilor non)leucemici Fț *-G. Cu toate acestea, numărul foarte mic de celule

poziti&esugereaza ca aceasta rearanjarea are loc in celulele relati& mature si cu

capacitatea de extinderea limitata.

Modificari genetice in absenta anomaliilor citogenetice

6utatiilor punctiforme si microdeletiile nedetectabile prin metodele cele mai

performante ale citogeneticei pot duce de asemenea la acti&area oncogenelor.

6uta ii punctiforme ce acti&eaza genele E)+A i @)+A au fost descrise "nț ș

sindroamele mielodisplazice i LA6. +ecent, au fost e&identiate mutatiiș

acti&atoare a receptorilor cu acti&itate tirozin kinaze ?LT i c)E#T "n LA6 cu oș

frec&en ă de *%)*0 i respecti& 0 a&ind o translocatie ce implică geneleț ș

C(?, 6LL sau oncogenle 46L)+A+ > i


6/13

BATA$ este un factor de transcriptie esential in diferentierea eritroida si

megacariocitara, iar mutatiile germinale ale domeniului de legare A


7/13

#n mod similar, s)a obser&at ca celulele mielomului se opresc in proliferare iș

mor prin apoptoza "n prezen a inhibitorilor de proteazom care inhibă acti&areaț

caii @?)k( FG. #n modele de soricei transgenici pentru o oncogena

2(C+)A(L la soricei dez&olta aparitia unei LAL (, sau 67C care dez&olta

aparitia limfoamelor T si LA6 3 a carei expresie poate fi reglata de tetraciclina,a fost aratat ca masele tumorale regreseaza intr)un mod spectacular cind

transgena inceteaza sa mai fie expresata F9%, 9$G. +ezultate similare au fost

obtinute in modelele de tumori cutanate, tumori de pancreas, sarcoame

osteogenice si melanoame dez&oltate la soriceii transgenici in urma constructiei

inductibile a 67C sau D)+A mutant. +e&ersia tumorilor la stadiile a&ansate si

in prezenta multiplelor e&enimente oncogenice coexistente 2 acest fenomen fiind

atestat de clonalitatea tumorilor hematopoietice3 subliniaza interesul agentilor

farmaceutici dez&oltarii medicamentelor tintite pe functia si/sau stabilitatea

proteinelor oncogenice.

Astfel de medicamente au demonstrat deja eficien a lor in eliminarea celulelor ț

leucemice. Le T# -$, un inhibitor al kinazelor A(L, E#T si 4


8/13

ip de gene !unctia "ena ranslocatia #egiunea de

reglementare

ipul de

Leucemie

!actori

transcriptionali

si dereglementare a

transcriptiei

4roteina de tip

bDLD

MY !"#$%&

T'( 1

!1p$)&

(Y( 1 !1*p1$&

t25:$9328*9:8$$3

t25:$9328*9:8*3t2*:532p$*:8*93

t25:**328*9:8$$3

t2$:$932p*:8$$3

t2-:$328:p$3

TC+ >

#gD, #gL

TC+ >

TC+ β

LAL T

Limfoamele sileucemiile

(urkit,leucemiile

limfoide cronice

LAL T

LAL T

4roteina cu

homeodomeniu

+,-11!1#)%

&

+,-11()

!/#$/&

t2$%:$9328*9:8$$3

t2-:$%328:8*93

t2:$9328:8*3

TC+>,TC+ β

Bena=CT#4*

LAL T

LAL T

4roteina cu

domeniul L#6

(M,1!11p1/&

(M,)!11p1$&

t2$$:$932p$:8$$3

t2$$:$932p$:8$$3

TC+ P

TC+P,TC+>,

TC+ β

LAL T

LAL T

4roteine cudegetul de zinc

E0 1!$2#)3&

('4 $56(3

!$#)7&

t2:328*$:8*13in& 2328*$:8*13

t2:$9328*-:8*3

t2:**328*-:8$$3

t2:9328*-:p$$3

Bena=+iboforina

#gD, #gL

Bena = TT?

LA6

Limfoamele non

hodgkin

$ltele Tirozin kinaza (8 !1p$%& t2$:-32p9:893 TC+ β LAL T

Acti&ator AET T(1 !1%#$)&

MTP1!-#)"&

t2$9:$9328$$:8*3

in& 2$9328$$:8*3

t2:$9328*5:8$$3

TC+ >

TC+ >

Leucemiile

prolimfocitare T

Leucemiile

prolimfocitare T?amilia

receptorilor

@otch 2trunchiat3

T'91!*#$%& t2-:3289:893 TC+ β LAL T

#nterleukina) (:$!/#$1& t2:$9328$:8*3 #gD LAL pre)(

C;cline


9/13

ip de gene ranslocatia "ena afectata !unctia ipul de leucemie

!actoritranscriptionali

si de reglementare

a transcriptiei

t2$*:*$32p$:8**3 TE( !1)p1$& 'M(1 !)1#))&

?actor HTubunitate a C(? sau a

C(?> de legare A a C(?

4roteina nucleara cu

degete de zinc

LA6 secundara

#n&2$132p$:8**3 6; β !13#))&

SMM+ !13p1$&

ubunitatea C(?β a C(?Lantul greu a lantului de

miozina a musc. netede

LA6 eozinofilica

t2$:$328*:p$3 E)' !1*p1$&

P6-1 !1#)$&

?actor de transcriptie de

tip bDLD

?actor de transcriptie cu

homeodomeniu

LAL pre)(

t2$-:$328**:p$3 E)' !1*p1$&

+(; !17#))&

?actor de transcriptie de

tip bDLD

?actor de transcriptie Q

leucine zipper

LAL pro)(

t2$:$-328*$:8$*3 PM( !1/#)1&

al acidului

retinoic

LA4

t2$$:$-328$:8$*3 9uM' !11#1$&

al acidului

retinoic

LA4

t2$-:$-328$$:8$*3 ST'T/6 !17#11&


10/13

';3!3#)7&

Trithorax

?unctie necunoscuta

mielomonocitara si

monoblastica

t2:$$32p**8*3 M((!11#)$&

';* !*p))&

rtolog al genei

Trithorax

Acti&ator transcriptional

LA6

mielomonocitara si

monoblasticaLeucemii secundare

2inhibitori de topo)

izomeraza ##3

t2$$:$328*:p$3 M((!11#)$&

E9(!1*p1$&

rtolog al genei

Trithorax

Acti&ator transcriptional

LA6, LAL ( si

leucemii bi)fenotipice

a copilului

t2-:$$32p$:p$3 9>P*" !11p1/&

+,-'* !7p1/&

@ucleoporina

?actor de transcriptie cu

homeodomeniu

LA6 secundare

t21:32p*:893 ?E8 !3p)$&

'9!*#$%&

?actor de transcriptie

@'4*$9 nucleoporina

LA6 bazofilica

t2$:**32p$:8$3 ,TT !1p1$&

M'( !))#1$&

4roteina nucleara din

familia 4H@

Co)acti&ator al factorului

?+

Leucemii acute

megacariocitare la

copii

t2$1:*$32p$$:8**3 ;>S !13p11&

E


11/13

P?@;


12/13

#!#N

Article« Oncogènes et leucémies : historique et perspectives »Sylvie Gisselbrecht

M/S : médecine sciences vol! "# n$ % %&&' p! %&"(%"&!

1. )on*ers ) +erns A! ,etrovir-l insertion-l mut-genesis -s - str-tegy to identi.y c-ncer genes! BiochimBiophys Acta"##0 "%12: %#(32!2. Mi**ers 4 Allen ) 5nipscher 6 et al! 4ighthroughput retrovir-l t-gging to identi.y components o.speci7c sign-lling p-th8-ys in c-ncer! Nat Genet %&&%0 '%: "3'(#!3. 9und A4 urner G rubets*oy A et al! Genome(8ide retrovir-l t-gging o. genes involved in c-ncer in;d*n%-de7cient mice! Nat Genet %&&%0 '%: "&(3!4. Sus"!8. 4eister*-mp = Stephenson ), GroCen ) et al! 9oc-li0 '2%: ">'(#!10. ,-bbitts 4! ;hromosom-l tr-nsloc-tion m-ster genes mouse models -nd eEperiment-lther-peutics! Oncogene %&&"0 %&: 32'(22!11. Sc-ndur- )M +occuni 6 ;-mmeng- ) =imer S?! r-nscription .-ctor .usions in -cute leu*emi-!Oncogene %&&%0 %": '>%%(>>!12. ScheiDen + GriFn )?! yrosine *in-se oncogenes in norm-l hem-topoiesis -nd hem-tologic-l dise-se!Oncogene %&&%0 %": ''">(''!13. hu ) merson SG! 4em-topoietic cyto*ines tr-nscription .-ctors -nd line-ge commitment!Oncogene %&&%0 %": '%#3('"'14. 5Hnstle G 9-ine ) 6ierron G et al. Bdenti7c-tion o. A*t -ssoci-tion -nd oligomeris-tion dom-ins o.the A*t *in-se co-ctiv-tor ;9"! Mol Cell Biol %&&%0 %%: "3"'(%3!15. 9evy , 6-rg-n-s Morishit- 5 et al! ?=A re-rr-ngements proEim-l to the IB" locus -ssoci-ted8ith the 'q%"q% syndrome! Blood "##>0 1': "'>1(3'!16. 9-llem-nd(+reitenb-ch I hu ) de hé 4! 9- leucémie -iguJ promyélocyt-ire: un p-r-digme destr-itements ciblés sur lKoncogèneL Med Sci %&&"0 "2 : ">(%%!17. 6oirel 4 +ern-rd O! Bmplic-tion des gènes du ;+@ d-ns l- leucémogenèse! Hmatologie %&&&0 : '&(!18. Golub , +-r*er G@ 9ovett M Gillil-nd ?G! @usion o. 6?G@ receptor bet- to - novel ets(li*e gene telin chronic myelomonocytic leu*emi- 8ith t30"%N chromosom-l tr-nsloc-tion! Cell "##>0 22: '&2("!19. Morris S 5irstein M= I-lentine M+ et al! @usion o. - *in-se gene A!" to - nucle-r protein gene=6M in non(4odg*inKs lymphom-! Science "##>0 %': "%1"(>!20. 6opovici ; Adél-Pde ) OllendorC I et al. @ibrobl-st gro8th .-ctor receptor " is .used to @BM in stemcell myeloproli.er-tive disorder 8ith t10"'N p"%0q"%N! Proc Natl Acad Sci USA "##10 #3: 32"%(2!21. Gu-sch G M-c* G) 6opovici ; et al. @G@," is .used to the centrosome-ssoci-ted protein ;6""& inthe 1p"% stem cell myeloproli.er-tive disorder 8ith t10#N p"%0q''N! Blood %&&&0 #3: "211(#!22. 9-cronique I +oureuE A I-lle I? et al. A 9()A5% .usion protein 8ith constitutive *in-se -ctivity inhum-n leu*emi-! Science "##20 %21: "'("%!23. 5uno Q Abe A mi = et al! ;onstitutive -ctiv-tion o. the #$!%Sy& .usion gene in myelodyspl-sticsyndrome8ith t#0"%N q%%0p"%N! Blood %&&"0 #2: "&3&(3!24. iemels )9 ;-##(3&'!25. Mori 4 ;olm-n SM Ri-o et al! ;hromosome tr-nsloc-tions -nd covert leu*emic clones -regener-ted during norm-l .et-l development! Proc Natl Acad Sci USA %&&%0 ##: 1%>%(2!26. 9iu Q 4ern-nde< AM Shib-t- ? ;ortop-ssi GA! +cl% tr-nsloc-tion .requency rises 8ith -ge inhum-ns! Proc Natl Acad Sci USA "##>0 #": 1#"&(>!27. +iern-uE ; 9oos M Sels A 4ue< G Stryc*m-ns 6! ?etection o. m-Dor bcr%abl gene eEpression -t -very lo8 level in blood cells o. some he-lthy individu-ls! Blood "##30 1: '""1(%%!28. 6-bst Meuller + h-ng 6 et al! ?omin-nt(neg-tive mut-tions o. mut-tions o. ;/+6〈 encoding;;AA/enh-ncer binding protein -lph- in -cute myeloid leu*emi-! Nat Genet %&&"0 %2: %'(2&!29.

Gomb-rt A@ 4o.m-nn 5 5-8-no S et al! Mut-tions in the gene encoding the tr-nscription .-ctor;;AA/enh-ncer binding protein -lph- in myelodyspl-stic syndromes -nd -cute myeloid leu*emi-s!Blood %&&%0 ##:


13/13

"''%(>&!30. Mercher ;oni-t M+ Monni , et al! Bnvolvement o. - hum-n gene rel-ted to the ?rosophil- spengene in the recurrent t"0%%N tr-nsloc-tion o. -cute meg-*-ryocytic leu*emi-! Proc Natl Acad Sci USA %&&"0 #1: 322(#!31. M- Morris S I-lentine I et al! ,+M"3 -nd M59" in the t"0%%Np"'0q"'N o. -cutemeg-*-ryobl-stic leu*emi-! Nat Genet %&&"0 %1: %%&("!32. Shiv-ds-ni ,A @uDi8-r- Q Mc?evitt MA Or*in S4! A line-ge(selective selective *noc*out est-blishes

the critic-l role o. tr-nscription .-ctor GAA(" in meg-*-ryocyte gro8th -nd pl-telet development! $MBO '"##20 ": '#3(2'!33. echsler ) Greene M Mc?evitt MA et al. Acquired mut-tions in GA#A ( in the meg-*-ryobl-sticleu*emi- o. ?o8n syndrome! Nat Genet %&&%0 '%: ">1(3%!34. Song ) Sulliv-n MG 9eg-re ,? et al! 4-ploinsuFency o. ;+@A% AM9"N c-uses .-mili-lthrombocytopeni- 8ith propensity to develop -cute myelogenous leu*emi- @6?/AM9N! Nat Genet "###0%': "(23!35. +ro8n 9 ;heng ) ;hen T et al! Site(speci7c recombin-tion o. the tal%( gene is - commonoccurrence in hum-n cell leu*emi-! $MBO ' "##&0 #: ''>'(3"36. ;-yuel- )M M-d-ni AS-nhes 9 Stern M4 Sig-uE @! Multiple tumorsuppressor gene " in-ctiv-tion isthe most .requent genetic -lter-tion in (cell -cute lymphobl-stic leu*emi-! Blood "##0 12: %"1&(!37. =esh-t MS MellinghoC B5 r-n ; et al! nh-nced sensitivity o. 6=de7cient tumors to inhibition o.@,A6/mO,! Proc Natl Acad Sci USA %&&"0 #1: "&'">(#!38. 6odsyp-nin- 5 9ee , 6olitis ; et al! An inhibitor o. mO, reduces neopl-si- -nd norm-li" inhibits gro8thinduces -poptosis -nd overcomes drug resist-nce in hum-n multiple myelom- cells! Cancer +es %&&"0": '&2"(!40. 4uettner ;S h-ng 6 I-n tten ,A enen ?! ,eversibility o. -cute +cell leu*-emi- induced by +;,(A+9"! Nat Genet %&&&0 %>: 32(&!41. @elsher ? +ishop M! ,eversible tumorigenesis by MQ; in hem-topoietic line-ges! Mol Cell "###0 >:"##(%&2! 42. ?ru*er +) -lp-< M ,est- ?) et al! Fc-cy -nd s-.ety o. - speci7c inhibitor o. the +;,/A+9tyrosine *in-se in chronic myeloid leu*emi-! N $ngl ' Med %&&"0 '>>: "&'"(2!43. eisberg +oulton ; 5elly 9M, et al! Bnhibition o. mut-nt @9' receptors in leu*emi- cells by thesm-ll molecule tyrosine *in-se inhibitor 65;>"%! Cancer Cell %&&%0 3: >''(>'!44. 9i-o A ;hien M+ Shenoy = et al! Bnhibition o. constitutively -ctive .orms o. mut-nt *it bymultit-rgeted indolinonetyrosine *in-se inhibitors! Blood %&&%0 "&&: 313(#'!45. 9-llem-nd(+reitenb-ch I Guillemin M; )-nin A et al! ,etinoic -cid -nd -rsenic synergi

oncogenele si leucemiile

Documents