医薬品開発の変化と審査 - 医薬品医療機器総合機構pharmaceuticals & medical...

計量生物セミナー、平成２８年１２月、東京Pharmaceuticals & Medical Devices Agency

医薬品開発の変化と審査

1

宇山佳明

医療情報活用推進室長

（独）医薬品医療機器総合機構千葉大学大学院医学薬学府医療行政学講座客員教授

名古屋大学大学院医学系研究科客員教授

計量生物セミナー、平成２８年１２月、東京Pharmaceuticals & Medical Devices Agency2

Drug Development Strategy for Approved drugs in Japan

0

20

40

0

10

20

30

40

50

60

70

80

% o

f ap

plic

atio

ns

bas

ed

on

B

rid

gin

g St

rate

gy o

r G

CTs

Nu

mb

er

of

app

rob

ed

ND

A

Year

Total.NDA Based on Bridging Strategy Based on GCTs


Target Disease Area for Bridging Study

AD: Alzheimer’s disease

MI: Migraine

PD: Parkinson’s Disease

PC: Prostate Cancer

BC: Breast Cancer

CC: Colon Cancer

LC: Lung Cancer

Rh: Rhinitis

Ur: Urticaria

RT: Renal transplantation

RA: Rheumatoid Arthritis

OP: Osteoporosis

DM: Diabetes Mellitus

ED: Erectile Dysfunction

Flu: Influenza Infection,

RSV: Respiratory Syncytial

Virus Infection

GC: Glaucoma and Ocular

Hypertension

AMD: Age-related Macular

Degeneration

Hp: H pylori eradication

For Approved NDA in 1999-2003: Uyama Y et al, Clin Pharmacol Ther 78:102-113,2005

3


Combination Patterns of PK study and Bridging study


4

計量生物セミナー、平成２８年１２月、東京Pharmaceuticals & Medical Devices Agency5 5

E5: ブリッジングの典型的な臨床データパッケージ

Foreign

Region Phase

Ⅰ

Phase II

Dose-Finding

Study

New

Region

Special

Population

Phase III

Confirmatory

Study

Long-

Term

Study

PK

Study

Phase II

Dose-Finding

Study

(Bridging

Study)

Similarity Bridging Extrapolation


A Bridging Strategy shorten a period of clinical development in Japan

Development

based on

Bridging Strategy

in Japan

NDA

Full Development

in Japan

NDA

24 M

Time from starting Phase II to NDA submission

Median: 32 M

Uyama Y et al, Clin Pharmacol Ther, 78: 102-113, 2005

Median: 56 M

6


ブリッジングの実例

アラバ®錠（レフルノミド）（Dihydroorotate

Dehydrogenase阻害剤：ピリミジン生合成阻害）

対象：関節リウマチ

主要評価項目

ACR20

〈国内臨床試験〉〈海外臨床試験〉

用量反応・二重盲検比較試験(添付資料ﾄ-9: 2101)本剤 5mg, 10mg, 20mg､28w, ACR20, N=256

第Ⅱ相試験

第Ⅱ相プラセボ対照二重盲検比較試験(添付資料ﾄ-8: YU203)(ﾕｰｺﾞｽﾗﾋﾞｱ) 5, 10, 25mg, 24w, 総関節ｽｺｱ, N=419

Bridge

第Ⅲ相プラセボ対照二重盲検比較試験(添付資料ﾄ-11: US301)(米国) p, 本剤 10, 20 mg, MTX 7.5, 10, 12.5, 15mg 52w, ACR 20, N=485

外挿

第Ⅲ相プラセボ対照二重盲検比較試験(添付資料ﾄ-12: MN301)(欧州) p, 本剤 10, 20mg, SSZ 1.5-2g, 24w, ACR20, N=359

第Ⅰ相試験

長期一般臨床試験(添付資料ﾄ-18: 2103）10mg、20mg １Y, ACR20, N=110

臨床薬理試験

単回投与試験（添付資料ﾄ-1, 2: CT101,1026)反復投与試験（添付資料ﾄ-3, 4: 1025, 1027)

オープン試験(添付資料ﾄ-5, 6: US201, YU201, 202)(米国）5, 10, 25mg, 6w+3M, 6w

用量反応試験（添付資料ﾄ-7: YU204)（ﾕｰｺﾞｽﾗﾋﾞｱ)5, 10, 25mg, 24w, 総関節スコア, N=54

長期試験（添付資料ﾄ-16: YU205)(ﾕｰｺﾞｽﾗﾋﾞｱ)戦争で中止

第Ⅲ相二重盲検比較試験（添付資料ﾄ-13: MN302)（欧州）本剤 10, 20 mg, MTX 7.5, 10, 15 mg/w, 52w, N=1000

パルス投与試験 YU206パルス投与試験の継続 YU207除去法の検討 GB104除去法の検討 GB102精子への影響 D102-PS

PPK解析（添付資料ト-14）

第Ⅲ相試験

長期試験長期一般臨床試験(添付資料ﾄ-15: MN303)MN301の継続本剤10，20mg，SSZ 1.5-2g, 24w

http://www.info.pmda.go.jp/shinyaku/P200300009/78006900_21500AMY00076_Q102_1.pdf

ACR: American College of Rheumatology

が定めた関節リウマチ評価基準


本剤については、重篤な副作用等が発現すること等を踏まえ、適正使用情報に関する医療機関への情報提供の徹底、インフォームド・コンセントの徹底、副作用情報把握の徹底等を目的として、市販後の一定期間は全例調査を実施することが適切と判断．．．．．

［承認条件］１．市販後の一定期間については、適切な措置を講じ、本剤が投与された全例を確実に登録して、本剤の安全性及び有効性を調査するとともに、集積された結果については、一定期間ごとに報告すること。２．大規模な市販後調査を実施し、本剤の安全性について十分に検討するとともに、長期投与時の安全性、肝障害、感染症、骨髄抑制等の発現については、より重点的に検討すること。


［毎日新聞］平成14年1月27日リウマチ薬：アラバ錠で５人死亡間質性肺炎などで

製薬会社「アベンティスファーマ」（東京都港区）は２７日、昨年９月に発売した関節リウマチ治療薬「アラバ錠」（一般名・レフルノミド）を使用した患者５人が間質性肺炎などで死亡したと発表した。同社は外部の専門医らと因果関係を調査中だが、アラバ錠を処方している全国の医療機関に対し、間質性肺炎や肺繊維症の既往歴のある患者への投与を中止するよう呼びかけた。

アラバ錠は体の免疫反応を調節することで関節リウマチの痛みや炎症を抑える効能・効果があり、昨年４月に厚生労働省の製造承認を受けた。同社によると、２６日現在の使用患者は３４１２人で、１６人が間質性肺炎を起こし、５０～７０代の男女５人が死亡した。このうち２人は主治医が因果関係を「確実」「可能性大」と判断し、残り３人は「不明」とされている。

また、間質性肺炎を起こした１６人のうち９人は間質性肺炎や肺繊維症の既往歴・合併症があったという。同社は服用中に発熱やせきなどの呼吸器症状が表れた患者には速やかに胸部Ｘ線検査などをするよう医療機関に呼びかけている。

アラバ錠は欧米でも処方されており、これまでに８０例の間質性肺炎の報告があるが、死亡例はないという。


Japanese have higher risks of drug-induced

Interstitial lung disease (ILD) than foreign

population

Azuma A, Japan Med Associate J, 50: 405-411, 2007

Examples of Different Risks

10


Actonel® (risedronate sodium) : bisphosphonate

Japan Foreign

Phase I(PK)

Phase IIDose Finding

Phase III

Early Phase II

Late Phase II

Long term trial

BMD trial 1

BMD trial 2

Bone Fracture trial 1 & 2

Single Dose PK study

Repeated Dose

BMD trial

Dietary Effect Dietary Effect

Other studies Other studies

Bridging

Bridging

BMD

Bone

Fracture


PK comparison on Risedronate

2.5mg; Foreign

Clinical Trial5.0mg; Foreign

Clinical Trial2.5mg; Japanese

Clinical Trial5.0mg; Japanese

Clinical Trial

Co

nc

.

(h)

2.5mg for Japanese is comparable to 5.0mg for foreign clinical data.

12


PD comparison on Risedronate

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

4

4.5

5

1 2 3

BM

D C

han

ge R

ate

(%

)

Dose

系列1

系列2

系列3

Placebo 2.5mg 5.0mgJPN 1 3.6 4.4

FRN-1 0.7 2.4 3.3FRN-2 0.4 1.7 3.3

For BMD change rate, 2.5mg for Japanese is similar to

5.0mg for Foreign data


BMD Change rate for Risedronate

Foreign 5mg Data

Japanese 2.5mg Data

(Month)

BM

D c

ha

ng

e r

ate

(%

)

0


Examples of Different Approved Dose in Japan

Year Drug Indication Reason Difference

in Japanese dose

1999 Sildenafil Erectile

dysfunction

Safety A half of Caucasian dose

（25-50 mg）

2002 Risedronate Osteoporosis PK/

Efficacy

A half of Caucasian dose

（2.5 mg OD）

2002 Eletriptan Migraine Safety A half of Caucasian dose

（20 mg, Max: 40 mg）

2005 Etanercept Rheumatoid

Arthritis

Efficacy Japan: 10-25 mg/day

Caucasian: 25 mg/day

2005 Rosuvastatin Hyper-

cholesterolemia

PK A half of Caucasian dose

（Initial: 2.5-5 mg OD、Maintenance: 2.5-10 mg

OD、Max: 20mg/day）


Patient Numbers enrolled in a Bridging Study


16


Factors affecting to safety measure on post-approval in Japan

Safety-Related

Regulatory Action

Patient Population Estimate in

million patients

1.18 ± 0.07 (p<0.01)

Launch Lag 0.28 ±0.18 (p<0.05)

Similar Mode of Action 0.23 ±0.10 (p<0.01)

Bridging Study 2.50 ±1.24 (p<0.1)

Modified from data published by Yamada T et al , Ann Pharmacother, 44, 1976-1985, 2010

17


科学的知見の集積と開発戦略の変化


Ethnic similarities among East Asian populations

Myrand SP et al, Clin Pharmacol Ther, 84: 3, 347–361, 2008The International HapMap Consortium. A haplotype map

of the human genome. Nature 2005;437:1299-320

CYP2C19

LOG (Omeprazole/5-hydroxyomeprazole)

CYP2C19


同一プロトコルでの４民族のPK比較

20

moxifloxacin

simvastatin

meloxicam

Hasunuma T et al, Br J Clin Pharmacol, 81: 1078-1090, 2016


Prospective PK Study

(Kawai Study Group)

Compared with Japanese

Chinese Korean Caucasian

-0.4

-0.2

0

0.2

0.4

Re

lative

AU

Cin

f d

iffe

ren

ce

Literature-based

comparison

(Tohkin Study group)

Compared with Japanese

Chinese Caucasian

-0.6

-0.4

-0.2

0

0.2

Re

lative

AU

C d

iffe

ren

ce

90%CI

Comparison of AUCinf of Moxifloxacin

適切な比較のためには、条件等の事前検討が重要

厚生労働科学研究費補助金川合班報告書及びHasunuma T et al, Br J Clin Pharmacol, 81: 1078-1090, 2016


国際共同治験へ

22


Japanese：http://www.pmda.go.jp/files/000157901.pdf

English：http://www.pmda.go.jp/files/000157520.pdf

Japanese：http://www.pmda.go.jp/files/000157000.pdf

English：http://www.pmda.go.jp/files/000157900.pdf

国際共同治験関係の日本のガイドライン

23

Japanese: http://www.pmda.go.jp/files/000157480.pdf

English: http://www.pmda.go.jp/files/000157777.pdf

2007 Guideline 2012 Guideline 2014 Guideline


国際共同治験（治験届）の現状

24


MRCTs have contributed to decreasing “Drug Lag”

25

Clinical development strategy

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

4500

5000

5500

6000

6500

7000

Lag

in d

rug

deve

lopm

ent

(day

s)

1111 days

Local

trial

(n = 69)

Local and

foreign trials

(n = 59)

Bridging

study

(n = 19)

Global

clinical

trial

(n = 18)

Foreign

trial

(n = 13)

No

efficacy/safety

trial (n = 5)

***

**

Ueno T et al, Clin Pharmacol Ther, 95, 533-41 (2014)


例: ラムシルマブ（遺伝子組換え）

26

Ramucirumab（Genetical Recombination）

Antibody of VEGFR2

効能･効果: 切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌

検証試験が国際共同治験として実施 (RAISE trial)

Primary endpoint:

overall survival

HR: 0.844 [0.730, 0.976]

in overall population

(n=1072)

FOLFIRI: irinotecan, folinic acid, and 5-fluorouracil


Sub-analysis in Japanese population

HR: 1.193[0.762, 1.868] n=136

Percentage of patients

taking additional

treatment was higher in

Japanese (75.7 %)

than overall population

(53.9 %)



PFSでの結果は、日本人集団と全集団の結果で同様



Discussion

主要評価項目（OS）では、日本人と全集団で一貫した結果は得られなかった。

副次評価項目では（PFS）、一貫性が認められた。

本薬の他の疾患（胃がん）を対象とした治験では、特に大きな差異は認められなかった。

大腸癌の進展等に寄与する遺伝子で民族的差異は報告されていない。

etc.

OSで認められた非一貫性は、必ずしも民族差を示唆するものではない



国際共同治験データの評価経験（まとめ）

30

国際共同治験の評価経験が集積

全集団での結果を評価した後、日本人での一貫性を確認

日本人集団での症例数が少ないと一貫性評価に限界

一貫性が認められなかった場合には、その差異が何に起因しているのか、偶然の結果であるのか、真の民族差なのか慎重な評価が必要

外因性民族的要因（併用薬、治療法など）が大きな影響を及ぼす場合がある。

PPK dataは、民族差の検討に有用

有害事象発現率における違いは、データ収集方法に起因する場合がある（必ずしも民族差ではない）。

民族差に関する事前検討はアジア治験においても重要


審査期間の現状

New active substance median approval time for six regulatory authorities in 2006-2015

“In 2015, PMDA was the agency with the shortest median approval the time (284 days), followed by FDA (351) ,Health Canada (355), TGA (373), EMA (417), and Swissmedic (464).

The Center for Innovation in Regulatory Science 2016

PMDAFDA

EMA

31


民族的要因等に関する事前検討一貫性評価の重要性 “Pooled Regions”等のコンセプトを提唱

ICH E17 Guideline: MRCTs

32

General principle on planning/design of Multi-Regional

Clinical Trials

1. 緒言 ........................................................................................................................ - 3 - 1

1.1 ガイドラインの目的.................................................................................... - 3 - 2

1.2 背景................................................................................................................ - 3 - 3

1.3 ガイドラインの適用範囲............................................................................ - 4 - 4

1.4 基本的原則.................................................................................................... - 4 - 5

2. 国際共同治験の計画及びデザインにおける一般的な推奨事項 ............................. - 7 - 6

2.1 開発計画に関連する課題............................................................................ - 7 - 7

2.1.1 医薬品開発における国際共同治験の意義.......................................... - 7 - 8

2.1.2 基本的要件及び主な留意事項.............................................................. - 9 - 9

2.1.3 規制当局との相談................................................................................ - 10 - 10

2.2 臨床試験のデザイン及び治験実施計画に関連する問題...................... - 10 - 11

2.2.1 有効性及び安全性の地域間差とその影響に関する事前検討事項 - 10 - 12

2.2.2 被験者の選択........................................................................................ - 12 - 13

2.2.3 検証的国際共同治験で使用する投与量の選択................................ - 12 - 14

2.2.4 評価項目の選択.................................................................................... - 14 - 15

2.2.5 全体集団の症例数の見積もりと各地域への症例数の配分............ - 16 - 16

2.2.6 有効性及び安全性情報の収集及び取り扱い.................................... - 21 - 17

2.2.7 国際共同治験に特有な統計解析計画................................................ - 22 - 18

2.2.8 対照薬の選択........................................................................................ - 25 - 19

2.2.9 併用薬の取り扱い................................................................................ - 27 - 20

3. 用語集 .................................................................................................................. - 28 - 21

22

これまでの日本の経験を活かして、適切な国際共同治験の計画等について、日本から積極的に提案・発信を期待


Information

33

PMDA web site http://www.pmda.go.jp/index.html

E-mail:[email protected]

ご清聴ありがとうございました。

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