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アリピプラゾールエビリファイ錠 3 ㎎エビリファイ錠 6 ㎎エビリファイ散１％

医薬品製造承認申請書添付資料第 2部（資料概要）

第 2部（6）非臨床概要

③毒性

大塚製薬株式会社

2.6 非臨床概要 ③毒性目次

2.6.6 毒性試験の概要文････････････････････････････････････････････････････ 12.6.6.1 まとめ･････････････････････････････････････････････････････････ 12.6.6.2 単回投与毒性試験･･･････････････････････････････････････････････ 9

2.6.6.2.1 ラットにおける単回経口投与毒性試験････････････････････････････ 92.6.6.2.2 ラットにおける単回静脈内投与毒性試験･･････････････････････････ 102.6.6.2.3 サルにおける単回経口投与毒性試験･･････････････････････････････ 102.6.6.2.4 サルにおける単回静脈内投与毒性試験････････････････････････････ 10

2.6.6.3 反復投与毒性試験･･･････････････････････････････････････････････ 102.6.6.3.1 ラットにおける13週間反復投与毒性試験･･････････････････････････ 112.6.6.3.2 ラットにおける52週間反復投与毒性試験･･････････････････････････ 112.6.6.3.3 ラットにおける4週間反復投与毒性試験･･･････････････････････････ 132.6.6.3.4 ラットにおける26週間反復投与毒性試験･･････････････････････････ 142.6.6.3.5 サルにおける13週間反復投与毒性試験････････････････････････････ 162.6.6.3.6 サルにおける52週間反復投与毒性試験････････････････････････････ 162.6.6.3.7 サルにおける39週間反復投与毒性試験････････････････････････････ 17

2.6.6.4 遺伝毒性試験･･･････････････････････････････････････････････････ 192.6.6.4.1 非哺乳動物細胞系でのin vitro試験････････････････････････････････ 19

2.6.6.4.1.1 細菌を用いたDNA修復試験･･････････････････････････････････ 192.6.6.4.1.2 細菌を用いた復帰変異試験･･････････････････････････････････ 19

2.6.6.4.2 哺乳動物細胞系でのin vitro試験･･････････････････････････････････ 202.6.6.4.2.1 哺乳類培養細胞を用いた遺伝子変異試験･･････････････････････ 202.6.6.4.2.2 哺乳類培養細胞を用いた染色体異常試験･･････････････････････ 202.6.6.4.2.3 哺乳類培養細胞を用いた染色体異常追加試験･･････････････････ 21

2.6.6.4.3 哺乳動物系でのin vivo試験･･････････････････････････････････････ 222.6.6.4.3.1 マウスを用いた骨髄赤血球小核試験･･････････････････････････ 222.6.6.4.3.2 マウスを用いた骨髄赤血球小核追加試験･･････････････････････ 222.6.6.4.3.3 マウスを用いた赤血球小核試験（加温飼育有無両条件下）･･････ 232.6.6.4.3.4 ラットを用いた肝UDS試験･･････････････････････････････････ 23

2.6.6.5 がん原性試験･･･････････････････････････････････････････････････ 242.6.6.5.1 マウスにおける104週間混餌投与がん原性試験･････････････････････ 242.6.6.5.2 マウスにおける104週間混餌投与がん原性追加試験･････････････････ 252.6.6.5.3 ラットにおける104週間混餌投与がん原性試験･････････････････････ 262.6.6.5.4 ラットにおける104週間経口投与がん原性試験･････････････････････ 27

2.6.6.6 生殖発生毒性試験･･･････････････････････････････････････････････ 302.6.6.6.1 受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験････････････････････ 30

2.6.6.6.1.1 ラットの妊娠前及び妊娠初期投与試験････････････････････････ 30

2.6 非臨床概要　③毒性i

2.6.6.6.1.2 雄ラットの授胎能試験･･････････････････････････････････････ 312.6.6.6.2 胚及び胎児発生に関する試験････････････････････････････････････ 31

2.6.6.6.2.1 ラットにおける器官形成期投与試験･･････････････････････････ 312.6.6.6.2.2 ラットにおける器官形成期投与追加試験･･････････････････････ 322.6.6.6.2.3 ウサギにおける器官形成期投与試験･･････････････････････････ 33

2.6.6.6.3 出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験････････････ 342.6.6.6.3.1 ラットにおける周産期及び授乳期投与試験････････････････････ 34

2.6.6.7 局所刺激性試験･････････････････････････････････････････････････ 352.6.6.7.1 ウサギを用いた急性皮膚刺激性試験･･････････････････････････････ 352.6.6.7.2 ウサギを用いた急性眼刺激性試験････････････････････････････････ 36

2.6.6.8 その他の毒性試験･･･････････････････････････････････････････････ 362.6.6.8.1 抗原性試験････････････････････････････････････････････････････ 362.6.6.8.2 免疫毒性試験･･････････････････････････････････････････････････ 362.6.6.8.3 毒性発現の機序に関する試験････････････････････････････････････ 37

2.6.6.8.3.1 マウスを用いた血清中プロラクチン濃度の影響検討試験････････ 372.6.6.8.3.1.1 マウスにおける単回投与血清中プロラクチン濃度検討試験････ 372.6.6.8.3.1.2 マウスの血清中プロラクチン濃度に関する4週間混餌投与試験･ 372.6.6.8.3.1.3 マウスの血清中プロラクチン濃度に関する13週間混餌投与試験 38

2.6.6.8.3.2 ラットを用いた血清中プロラクチン濃度の影響（一部の試験では生

殖ホルモン濃度の測定を含む）試験･･････････････････････････ 382.6.6.8.3.2.1 SDラットにおける単回強制経口投与による血清中プロラクチン

濃度検討試験････････････････････････････････････････････ 382.6.6.8.3.2.2 F344ラットにおける単回強制経口投与による血清中プロラクチ

ン濃度検討試験･･････････････････････････････････････････ 392.6.6.8.3.2.3 SDラットの血清中プロラクチン濃度に関する1週間強制経口

投与試験････････････････････････････････････････････････ 392.6.6.8.3.2.4 F344ラットの血清中プロラクチン濃度に関する4週間混餌投与

試験････････････････････････････････････････････････････ 392.6.6.8.3.2.5 SDラットの血清中ホルモン濃度に関する13週間強制経口投与

試験････････････････････････････････････････････････････ 392.6.6.8.3.2.6 F344ラットの血清中プロラクチン濃度に関する13週間混餌投与

試験････････････････････････････････････････････････････ 402.6.6.8.3.3 ラットを用いた副腎皮質に対する影響の検討試験 41

2.6.6.8.3.3.1 SDラットにおける13週間強制経口投与血漿中副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)及び血清中コルチコステロン濃度検討試験･･･････ 41

2.6.6.8.3.3.2 SDラットにおける4週間強制経口投与による副腎皮質肥大に関する超微形態学的検討試験･･････････････････････････････ 42

2.6.6.8.3.3.3 SDラットにおける70週間投与による副腎皮質に対する影響の検討試験･･････････････････････････････････････････････････ 42

2.6 非臨床概要　③毒性ii

2.6.6.8.4 依存性試験････････････････････････････････････････････････････ 432.6.6.8.4.1 ラットの身体依存形成試験･･････････････････････････････････ 432.6.6.8.4.2 ラットの静脈内交差自己投与試験････････････････････････････ 442.6.6.8.4.3 サルの身体依存形成試験････････････････････････････････････ 442.6.6.8.4.4 サルの静脈内交差自己投与及び比率累進試験･･････････････････ 442.6.6.8.4.5 サルの静脈内自己投与法による薬物依存性試験････････････････ 45

2.6.6.8.5 代謝物の毒性試験･･････････････････････････････････････････････ 462.6.6.8.5.1 OPC-14857のラットにおける単回静脈内投与毒性試験･･･････････ 462.6.6.8.5.2 OPC-14857の細菌を用いた復帰変異試験･･･････････････････････ 472.6.6.8.5.3 OPC-3373のラットにおける単回静脈内投与毒性試験････････････ 472.6.6.8.5.4 OPC-3373の細菌を用いた復帰変異試験････････････････････････ 482.6.6.8.5.5 DCPPのラットにおける28日間反復経口投与毒性試験･･･････････ 482.6.6.8.5.6 DCPPの細菌を用いた復帰変異試験･･･････････････････････････ 492.6.6.8.5.7 DCPPの哺乳類培養細胞を用いた染色体異常試験･･･････････････ 49

2.6.6.8.6 光毒性試験････････････････････････････････････････････････････ 512.6.6.9 考察及び結語･･･････････････････････････････････････････････････ 512.6.6.10 引用文献･･･････････････････････････････････････････････････････ 81

2.6.7 毒性試験の概要表････････････････････････････････････････････････････ 912.6.7.1 毒性試験：一覧表･･･････････････････････････････････････････････ 922.6.7.2 ﾄｷｼｺｷﾈﾃｨｸｽ：ﾄｷｼｺｷﾈﾃｨｸｽ試験の一覧表･････････････････････････････ 1002.6.7.3A ﾄｷｼｺｷﾈﾃｨｸｽ：ﾄｷｼｺｷﾈﾃｨｸｽ試験成績（AUC）の一覧･･･････････････････ 1042.6.7.3B ﾄｷｼｺｷﾈﾃｨｸｽ：ﾄｷｼｺｷﾈﾃｨｸｽ試験成績（Cmax）の一覧･･････････････････ 1102.6.7.3C ﾄｷｼｺｷﾈﾃｨｸｽ：ﾄｷｼｺｷﾈﾃｨｸｽ試験成績（代謝物のAUC）の一覧･･･････････ 1182.6.7.3D ﾄｷｼｺｷﾈﾃｨｸｽ：ﾄｷｼｺｷﾈﾃｨｸｽ試験成績（代謝物のCmax）の一覧･･････････ 1212.6.7.4 毒性試験：被験物質（ロット毎）一覧･････････････････････････････ 1242.6.7.5 単回投与毒性試験･･･････････････････････････････････････････････ 1282.6.7.6 反復投与毒性試験：重要な試験以外の試験･････････････････････････ 1302.6.7.7A 反復投与毒性試験：ラットにおける4週間反復投与毒性試験･･････････ 1312.6.7.7B 反復投与毒性試験：ラットにおける13週間反復投与毒性試験･････････ 1362.6.7.7C 反復投与毒性試験：ラットにおける26週間反復投与毒性試験･････････ 1382.6.7.7D 反復投与毒性試験：ラットにおける52週間反復投与毒性試験･････････ 1472.6.7.7E 反復投与毒性試験：サルにおける13週間反復投与毒性試験･･･････････ 1502.6.7.7F 反復投与毒性試験：サルにおける39週間反復投与毒性試験･･･････････ 1522.6.7.7G 反復投与毒性試験：サルにおける52週間反復投与毒性試験･･･････････ 1552.6.7.8A In Vitro遺伝毒性試験：細菌を用いたDNA修復試験･･････････････････ 1572.6.7.8B In Vitro遺伝毒性試験：細菌を用いた復帰変異試験･･･････････････････ 1582.6.7.8C In Vitro遺伝毒性試験：哺乳類培養細胞を用いた遺伝子変異試験･･･････ 162

2.6 非臨床概要　③毒性iii

2.6.7.8D In Vitro遺伝毒性試験：哺乳類培養細胞を用いた染色体異常試験･･･････ 1642.6.7.8E In Vitro遺伝毒性試験：哺乳類培養細胞を用いた染色体異常追加試験･･･ 1672.6.7.9A In Vivo遺伝毒性試験：重要な試験以外の試験･･･････････････････････ 1682.6.7.9B In Vivo遺伝毒性試験：マウスを用いた骨髄赤血球小核試験･･･････････ 1692.6.7.9C In Vivo遺伝毒性試験：マウスを用いた骨髄赤血球小核追加試験･･･････ 1702.6.7.9D In Vivo遺伝毒性試験：マウスを用いた赤血球小核試験（加温飼育有無

両条件下）･････････････････････････････････････････････････････ 1722.6.7.9E In Vivo遺伝毒性試験：ラットを用いた肝UDS試験･･･････････････････ 1742.6.7.10A がん原性試験：重要な試験以外の試験･････････････････････････････ 1752.6.7.10B がん原性試験：マウスにおける104週間混餌投与がん原性試験････････ 1772.6.7.10C がん原性試験：マウスにおける104週間混餌投与がん原性追加試験････ 1852.6.7.10D がん原性試験：ラットにおける104週間経口投与がん原性試験････････ 1902.6.7.10E がん原性試験：ラットにおける104週間混餌投与がん原性試験････････ 2012.6.7.11 生殖発生毒性試験：重要な試験以外の試験･････････････････････････ 2062.6.7.12A 生殖発生毒性試験：ラットの妊娠前及び妊娠初期投与試験･･･････････ 2082.6.7.12B 生殖発生毒性試験：雄ラットの授胎能試験･････････････････････････ 2132.6.7.13A 生殖発生毒性試験：ラットにおける器官形成期投与試験･････････････ 2162.6.7.13B 生殖発生毒性試験：ラットにおける器官形成期投与追加試験･････････ 2262.6.7.13C 生殖発生毒性試験：ウサギにおける器官形成期投与試験･････････････ 2292.6.7.14 生殖発生毒性試験：ラットにおける周産期及び授乳期投与試験･･･････ 2322.6.7.16 局所刺激性試験･････････････････････････････････････････････････ 2372.6.7.17 その他の毒性試験･･･････････････････････････････････････････････ 238

2.6.7.17A その他の毒性試験：抗原性試験･･････････････････････････････････ 2382.6.7.17B その他の毒性試験：免疫毒性試験････････････････････････････････ 2382.6.7.17C その他の毒性試験：毒性発現の機序に関する試験（血中ホルモン濃度

に対する影響）････････････････････････････････････････････････ 2392.6.7.17D その他の毒性試験：毒性発現の機序に関する試験（副腎に対する影響

の検討）･･････････････････････････････････････････････････････ 2452.6.7.17E その他の毒性試験：毒性発現の機序に関する試験（混餌投与した際の

嗜好性の検討）････････････････････････････････････････････････ 2472.6.7.17F その他の毒性試験：依存性試験･･････････････････････････････････ 2482.6.7.17G その他の毒性試験：代謝物の毒性試験（OPC-14857及びOPC-3373の

単回投与毒性予備試験）････････････････････････････････････････ 2522.6.7.17H その他の毒性試験：代謝物の毒性試験（OPC-14857の単回投与毒性

試験）････････････････････････････････････････････････････････ 2522.6.7.17I その他の毒性試験：代謝物の毒性試験（OPC-3373の単回投与毒性試験） 2542.6.7.17J その他の毒性試験：代謝物の毒性試験（DCPPの反復投与毒性試験）･ 255

2.6 非臨床概要　③毒性iv

2.6.7.17K その他の毒性試験：代謝物の毒性試験（OPC-14857の細菌を用いた復帰変異試験）････････････････････････････････････････････････ 257

2.6.7.17L その他の毒性試験：代謝物の毒性試験（OPC-3373の細菌を用いた復帰変異試験）････････････････････････････････････････････････････ 258

2.6.7.17M その他の毒性試験：代謝物の毒性試験（DCPPフリー体の細菌を用いた復帰変異試験）････････････････････････････････････････････････ 259

2.6.7.17N その他の毒性試験：代謝物の毒性試験（DCPP塩酸塩の細菌を用いた復帰変異試験）････････････････････････････････････････････････ 259

2.6.7.17O その他の毒性試験：代謝物の毒性試験（DCPP塩酸塩の哺乳類培養細胞を用いた染色体異常試験）･･････････････････････････････････････ 260

2.6.7.17P その他の毒性試験：In Vitro光毒性試験･･･････････････････････････ 262

2.6 非臨床概要　③毒性v

略号一覧表略号省略していない表現

5-HT 5-ヒドロキシトリプタミン

ACTH 副腎皮質刺激ホルモン

ALP アルカリフォスファターゼ

ALT アラニン・アミノ酸転移酵素

AST アスパラギン酸アミノ酸転移酵素

AUC 血中濃度－時間曲線下面積

BMS ブリストル・マイヤーズスクイブ社

BUN 尿素窒素

CHL チャイニーズハムスター肺細胞

Cmax 最高血中濃度

DCPP 1-(2, 3-ジクロルフェニール) ピペラジン

DNA デオキシリボ核酸

DOPA 3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン

F344ラット Fischer 344ラット

FCA フロインド完全アジュバンド

GLP 医薬品安全性試験実施基準

GOT グルタミン酸オキザロ酢酸転移酵素

GPT グルタミン酸ピルビン酸転移酵素

GTP γ－グルタミールトランスペプチダーゼ

IC50 50％阻害濃度

ICH 医薬品規制調和国際会議

ICR マウス Institute for Cancer Researchマウス

LD50 半数致死量

LDH 乳酸脱水素酵素

NZWウサギ New Zealand Whiteウサギ

OPC 大塚製薬株式会社

OVA 卵白アルブミン

PAS陽性過ヨウ素酸シッフ反応陽性

PFC 特異的な免疫グロブリンM抗体を生ずる細胞

（Plaque-forming cell）

S9 9000Gスーパーネイタント

SDラット Sprague-Dawley ラット

SRBC ヒツジ赤血球

TK トキシコキネティックス

2.6 非臨床概要　③毒性vi

T細胞胸腺由来リンパ球細胞

UDS 不定期 DNA合成

UVA A領域の紫外線

安衛法労働安全衛生法

化審法化学物質の審査及び製造等の規制に関する法律

2.6 非臨床概要　③毒性vii

2.6.6 毒性試験の概要文 2.6.6.1 まとめアリピプラゾール（OPC−14597，OPC−31，BMS-337039）の安全性評価として，ラットとサル

を用いた単回経口投与及び反復経口投与毒性試験，一連の in vitroと in vivo遺伝毒性試験，マウス

とラットを用いたがん原性試験，ラットとウサギを用いた生殖発生毒性試験，ウサギを用いた局

所刺激性試験，モルモットを用いた抗原性試験，ラットを用いた免疫毒性試験，マウスあるいは

ラットを用いた血清/血漿中ホルモン濃度に関する試験，ラットを用いた副腎皮質に対する影響の

検討試験，ラット及びサルを用いた依存性試験，in vitro光毒性試験を実施した。ヒトにおける主

代謝物である OPC−14857と OPC−3373について，ラットを用いた単回投与毒性試験及び細菌を用

いた復帰変異試験を実施してその毒性を評価した。各動物種及びヒトの血漿中に微量に検出され

た代謝物である DCPP は，新規化学物質の有害性調査（化審法及び安衛法）のために，ラットを

用いた 28日間反復経口投与毒性試験と，細菌を用いた復帰変異試験及び哺乳類培養細胞を用いた

染色体異常試験を実施してその毒性を評価した。

主たる毒性試験及び大多数の投与量設定のための予備試験は，GLPを遵守して実施した。なお，

依存性試験の 5試験中の 4試験は GLP非適用にて実施されたが，実施施設は米国における主要な

薬物依存性の研究団体である The College on Problems of Drug Dependence (CPDD）の指定研究/評価

機関1として高い評価が得られている施設であり，適切に実施及び評価された試験であることから，

評価資料に用いた。

大部分の in vivo試験の投与経路は，臨床適用経路である経口とした。その他の投与経路を用い

た場合は，選択の理由を別途記載した。

原薬あるいは製剤中に混入する不純物あるいは分解物については，安全性を評価する必要のあ

る該当物質はなく，非臨床試験で用いた化合物と市販予定製品の間の化学形態及び不純物プロフ

ィールにも相違はみられなかった（品質概括資料 2.3.S.3.2 不純物 (4) 類縁物質一覧表，2.3.S.4.4

ロット分析，2.3.P.5.4 ロット分析及び 2.3.P.5.5 不純物の特性参照）。

12.6 非臨床概要　③毒性

表 2.6.6-1 主な毒性試験プログラム

試験の種類動物種/系統投与方法投与期間

GLP 適用被験物質a

SD ラット及びカニクイザル

経口及び静脈内単回適用原薬

SD ラット静脈内単回適用 OPC-14857単回投与毒性試験

SD ラット静脈内単回適用 OPC-3373

SD ラット経口 4週適用原薬

SD ラット経口 4週適用 DCPP SD ラット及びカニクイザル経口 13週適用原薬


カニクイザル経口 39週適用原薬

反復投与毒性試験

SD ラット及びカニクイザル経口 52週適用原薬

遺伝毒性試験

DNA修復試験枯草菌 In vitro 37°C

24時間(4°C) +約 20時間, -S9 適用原薬

ﾈｽﾞﾐﾁﾌｽ菌大腸菌

In vitro 37°C

20分b +48時間, ±S9 適用原薬


In vitro 37°C

20分 b +48時間, ±S9 適用 OPC-14857


In vitro 37°C

20分 b +48時間, ±S9 適用 OPC-3373

復帰変異試験


In vitro 37°C

20分 b +48時間, ±S9 適用 DCPP

遺伝子変異試験ﾏｳｽﾘﾝﾊﾟ腫細胞

In vitro 37°C 3時間, ±S9 適用原薬

ﾁｬｲﾆｰｽﾞﾊﾑｽﾀｰ

肺由来細胞

In vitro 37°C

6時間, ±S9 24時間, -S9 48時間, -S9

適用原薬

染色体異常試験ﾁｬｲﾆｰｽﾞﾊﾑｽﾀｰ

肺由来細胞

In vitro 37°C

6時間, ±S9 24時間, -S9 適用 DCPP

小核試験 ICR マウス経口 1日適用原薬

小核（保温飼育）試験 ICR マウス経口 1日適用原薬

UDS試験c F344 ラット経口 1日適用原薬

ICR マウスd 混餌 104週適用原薬

F344 ラット混餌 104週適用原薬がん原性試験


a 被験物質；原薬：ｱﾘﾋﾟﾌﾟﾗｿﾞｰﾙ OPC-14857，OPC-3373及び DCPP：代謝物 b ﾌﾟﾚｲﾝｷｭﾍﾞｰｼｮﾝ c In vivo/in vitro肝不定期 DNA合成試験 d 追加試験を含む


表 2.6.6-1 主な毒性試験プログラム（続き）

試験の種類動物種/系統投与方法投与期間

GLP 適用被験物質 a

生殖発生毒性試験

妊娠前及び妊娠初期 b SD ラット経口 c 適用原薬

SD ラット経口雌: G7～G17d 適用原薬胚・胎児発生に関する試験 NZWウサギ経口雌: G6～G18d 適用原薬

周産期及び授乳期 SD ラット経口雌: G17～L21e 適用原薬

半閉塞貼付 4時間貼付適用原薬局所刺激性試験 NZWウサギ

点眼単回適用原薬

その他の毒性試験

抗原性試験 Hartley ﾓﾙﾓｯﾄ皮下/筋肉内週１回計 4回適用原薬

免疫毒性試験 SD ラット経口 4週適用原薬

毒性発現の機序に関する試験

ICR マウス混餌/経口単回～13週適用原薬

SDラット経口単回～13週適用原薬血中ホルモン濃度

測定試験 F344ラット混餌/経口単回～13週適用原薬

副腎皮質に対する影響の検討試験 SDラット経口 4週～70週適用原薬

依存性試験

SD ラット持続腹腔内 4日非適用原薬身体依存形成試験

アカゲザル皮下 44日非適用原薬

SD ラット静脈内自己投与 3日非適用原薬静脈内交差自己投与試験アカゲザル静脈内自己投与 4日非適用原薬

静脈内自己投与試験アカゲザル静脈内自己投与 14日適用原薬

光毒性試験ﾏｳｽ線維芽細胞

In vitro 37°C

1時間+ 50分間(光照射，室温)f 適用原薬

a被験物質；原薬：ｱﾘﾋﾟﾌﾟﾗｿﾞｰﾙ b受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験 c雄；交配前 9週間，雌；交配２週間前から妊娠 7日まで d G；妊娠日齢，L；授乳日齢 e出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験 f ｱﾘﾋﾟﾌﾟﾗｿﾞｰﾙを培養液に添加 1時間後から光照射を 50分間行った後，培養液を交換した

単回投与毒性試験

ラットとサルに単回投与して，急性毒性を検討した。アリピプラゾールの大量経口投与により

ラット及びサルともに薬理作用である中枢神経系に対する作用が観察された（概要表 2.6.7.5）。

すなわち，ラットでは自発運動の低下，うずくまり，腹臥，運動失調，振戦，痙攣，挙尾，カタ

レプシー，半閉眼，閉眼，流涙，紅涙，体表温の低下，赤色尿及び下腹部の濡れが，またサルで

は運動障害，観察者への反応低下，カタレプシー，閉眼，振戦，あるいは異常姿勢（うずくまり，

腹臥及び横臥など）であった。ラットでは死亡例が投与翌日から 6日後にわたって散発的に認めら

れ，死亡例の剖検では，胃粘膜の出血や副腎の腫大が観察された。投与 2 週間後の剖検ではラッ


トあるいはサルともに異常は認められなかった。半数致死量（LD50）はラットの雄では 953 mg/kg，

雌では 705 mg/kgであった。サルでは死亡はみられず，LD50値は雌雄ともに 2000 mg/kg以上であ

った。ラット及びサルともに，明らかな性差はみられなかった。ラットに 2 mg/kg，サルに 1 mg/kg

まで静脈内投与した結果，ラット及びサルともにアリピプラゾール投与に起因した変化はみられ

なかった。


ラットにおけるアリピプラゾールの反復経口投与毒性試験として 2，6あるいは 20 mg/kg/日の

用量で 13週間投与試験を，1，3あるいは 10 mg/kg/日の用量で 52週間投与試験を，さらに高用量

の投与が可能と判断されたことから，60あるいは 100 mg/kg/日の用量で 4週間投与試験及び 10，

30あるいは 60 mg/kg/日の用量で 26週間投与試験をそれぞれ実施した。主な変化として以下の所

見が認められた。一般状態では，鎮静，体表温の低下及び流涙が 4 週間投与試験の 60 あるいは

100 mg/kg/日群に，投与後の活動性低下と眼瞼下垂並びに投与前の活動性亢進が 26週間投与試験

の 30及び 60 mg/kg/日群に観察された。器官重量では，子宮重量の減少が 52週間投与試験の 3及

び 10 mg/kg/日，及び 4及び 26週間投与試験のすべての投与量に観察され，卵巣重量の増加が 52

週間投与試験の 3及び 10 mg/kg/日に観察された。病理組織学的変化が雌雄の下垂体と乳腺，及び

雌雄の生殖器に認められた。すなわち，下垂体中間部の萎縮が 4週及び 26週間投与試験の全用量，

雌の乳腺の増生と膣上皮の粘液細胞化が 13週間投与試験の 6及び 20 mg/kg/日，52週間投与試験

の 3及び 10 mg/kg/日及び 4週間投与試験の 60（乳腺の変化のみ）及び 100 mg/kg/日，26週間投与

試験の全用量にみられた。卵巣の黄体形成が 26週及び 52週間投与試験の全用量，子宮の萎縮が

4週，26週及び 52週間投与試験の全用量に，雄の乳腺の萎縮が 26週間投与試験の 10及び 60 mg/kg/

日，精巣の萎縮と精巣上体の管腔内へ上皮細胞の剥離が 26週間投与試験の 60 mg/kg/日にそれぞ

れ認められた。アリピプラゾールを SD ラットに投与した結果，血清中プロラクチン濃度が雌で

は増加，雄では減少することが確認されており，上述の下垂体，乳腺あるいは生殖器への影響は，

血清中プロラクチン濃度の変動を反映した変化と考えられた。

その他の被験物質投与に関連する臓器毒性として，肺胞内の泡沫細胞の集簇が 4及び 26週間投

与試験のすべての用量で，卵巣と副腎皮質における消耗色素（リポフスチン）の蓄積及び精管膨

大部腺の炎症が 26週間投与試験の 30及び 60 mg/kg/日（卵巣の変化は 60 mg/kg/日のみ）に認めら

れた。卵巣と副腎皮質における消耗色素の蓄積を除く，上述した変化はすべて可逆的であった。

無毒性量は 13週間投与試験では雄が 6 mg/kg/日，雌が 2 mg/kg/日及び 52週間投与試験では雄が

3 mg/kg/日，雌が 1 mg/kg/日と判断された。52週間投与試験の無毒性量投与時における曝露量は，

アリピプラゾールの最高臨床推奨用量（30 mg/日）を投与した際のヒトでの曝露量（AUC）より

も低い成績であった。しかし，52週間投与試験の無毒性量設定に関与した変化は，アリピプラゾ

ールの中枢神経系に対する作用を反映した変化あるいは病理組織学的所見を伴わない変化であり，

臨床使用上問題となる毒性ではないと考えられた。

サルにおけるアリピプラゾールの反復経口投与毒性試験は，0.5，1，5 あるいは 25 mg/kg/日の

用量で 13 週間投与試験，0.5，5 あるいは 25 mg/kg/日の用量で 52 週間投与試験，さらに 25，50


あるいは 75 mg/kg/日の用量で 39週間投与試験をそれぞれ実施した。5 mg/kg/日以上の投与群では，

薬理作用である中枢神経系に対する抑制作用による一般状態の変化，すなわち，運動性の障害，

活動性低下，振戦，カタレプシーあるいは姿勢異常が認められた。これらの症状は投与開始後 1

～2週間が最も顕著であった。胆嚢における沈渣（泥状~結石）がすべての反復投与毒性試験の 25

mg/kg/日以上で認められた。本所見に関連して胆嚢周囲に限局する肝臓の肝結石症（hepatolithiasis）

と一致する病理組織学的所見が，39週間投与試験の 50 mg/kg/日群の 2例及び 75 mg/kg/日群の 1

例で観察された。沈渣を分析した結果，アリピプラゾールに関連する物質として，アリピプラゾ

ールの代謝物の硫酸抱合体である DM-1458 と DM-1460 並びにグルクロン酸抱合体である

DM-1454が検出された。サルにアリピプラゾールを 25 mg/kg/日投与した際のこれら代謝物の胆汁

中濃度は，in vitroで検討したサル胆汁中での溶解度に近似あるいは超過した濃度であった。一方，

アリピプラゾールを健康成人に最高臨床推奨用量である 30 mg/日を投与した際のこれら代謝物の

ヒト胆汁中濃度の最高値は，ヒト胆汁中での平均溶解度の 5.4%であり，アリピプラゾールの代謝

物がヒト胆嚢中で析出し，沈渣を形成する可能性は低いと判断された。13週間投与試験で検討し

た回復性試験において，投与期間中あるいは投与終了時に認められた変化は，4 週間の休薬によ

りいずれも，消失ないし軽減し可逆性の変化であった。無毒性量は 13週間投与試験では 1 mg/kg/

日，52週間投与試験では 0.5 mg/kg/日と判断された。52週間投与試験の無毒性量投与時のアリピ

プラゾールの血漿中濃度は，最高臨床推奨用量（30 mg/日）を投与した際のヒトにおける血漿中

濃度（AUC）よりも低い成績であったが，無毒性量設定に関与した所見はいずれも，アリピプラ

ゾールの薬理作用である中枢神経系への作用が過剰に発現したものであり，臨床使用上問題とな

る毒性ではないと考えられた。遺伝毒性試験

遺伝毒性試験として in vitro及び in vivo試験の標準組合せを実施した。その結果，枯草菌を用い

た DNA修復試験で DNA損傷誘発性は認められず，ネズミチフス菌と大腸菌を用いた復帰変異試

験で遺伝子変異誘発性は認められなかった。マウスリンパ腫細胞を用いたチミジンキナーゼ遺伝

子座遺伝子変異試験で，細胞毒性を示した高用量処理（3 時間処理代謝活性化系有無両条件 60

µg/mL）において遺伝子変異誘発性は認められなかった。チャイニーズハムスター肺由来細胞を

用いた染色体異常試験の 6 時間処理で細胞毒性を示した高用量処理（代謝活性化系無しの場合は

30 µg/mL以上，代謝活性化有りの場合は 60 µg/mL）において細胞毒性に起因する二次的な作用に

よると考えられる染色体異常誘発性が認められた。なお，染色体異常誘発性が認められなかった

最大処理量（代謝活性化系無し）は最高臨床推奨用量（30 mg/日）投与時のヒトでの曝露量と比

較して 16倍高値であった。マウス赤血球小核試験では，高用量投与群（雌雄の 100及び 200 mg/kg）

で，体温低下による染色体不分離と考えられる小核頻度の増加がみられたが，体温を維持した飼

育条件下で行った小核試験では，小核頻度の増加はみられなかった。飼育温度は薬物体内動態に

影響せず，200 mg/kg 投与群におけるアリピプラゾールの曝露量は，最高臨床推奨用量（30 mg/

日）投与時のヒトでの曝露量の 9 倍以上高値であった。したがって，アリピプラゾールの小核誘

発性（染色体損傷性）は低体温による二次的な変化と考えられた2,3。また，雄ラット肝不定期 DNA


合成試験で，DNA損傷性は認められなかった。500 mg/kg投与群におけるアリピプラゾールの曝

露量は，最高臨床推奨用量投与時のヒトでの曝露量の 9～10 倍高値であった。したがって，これ

ら遺伝毒性試験の成績（表 2.6.6-2）を組み合わせて評価したところ，アリピプラゾールはヒト生

体内で遺伝毒性を示さないものと考えられた。

表 2.6.6-2 アリピプラゾールのげっ歯類を用いた in vitro及び in vivo遺伝毒性試験成績

試験の種類投与無遺伝毒性最大用量

遺伝毒性最小用量安全係数 a

遺伝子変異試験 (ﾏｳｽﾘﾝﾊﾟ腫細胞) in vitro (±S9) 3時間 60 µg/mL 該当なし 24 × (AUC)

143 × (Cmax)

in vitro (+S9) 6時間 55 µg/mL 60 µg/mL 44 × (AUC) 131 × (Cmax) 染色体異常試験

（ﾁｬｲﾆｰｽﾞﾊﾑｽﾀｰ肺由来細胞） in vitro (−S9) 6時間 20 µg/mL 30 µg/mL 16 × (AUC) 48 × (Cmax)

赤血球小核試験（マウス保温飼育）単回経口 200 mg/kg b 該当なし 9～10 × (AUC)

14～17 × (Cmax)肝不定期 DNA合成試験

（ラット）単回経口 500 mg/kg c 該当なし 9 × (AUC) 16 × (Cmax)

a 安全係数；遺伝毒性試験の各処理時間と無遺伝毒性最大用量における曝露量とヒト最高臨床推奨用量（30 mg/日）投与時の曝露量［AUC(0-24h): 7561 ng·h/mL，Cmax: 419 ng/mL（試験番号 31-99-224)］との比

b AUC(0-24h): 67882～76858 ng·h/mL，Cmax: 5825～6976 ng/mL c AUC(0-16h): 70827 ng·h/mL，Cmax: 6584 ng/mL 記載データ；遺伝子変異試験（資料番号 4.4.3.1-3），染色体異常試験（資料番号 4.4.3.1-5），赤血球小核試験（資料番号 4.4.3.2-07），肝不定期 DNA合成試験（資料番号 4.4.3.2-11, -12）

がん原性試験

アリピプラゾールのがん原性の評価を，マウスにおける 104 週の混餌投与がん原性試験（追加

試験を含む）と F344ラットを用いた 104週の混餌投与がん原性試験及び SDラットを用いた強制

経口投与がん原性試験を実施して行った。マウスにおける投与量は 1，3あるいは 10 mg/kg/日と，

追加試験における 30 mg/kg/日，F344ラットにおける投与量は 1，3あるいは 10 mg/kg/日，SDラ

ットにおける投与量は 10，20，40あるいは 60 mg/kg/日とした。マウスの 30 mg/kg/日群の雄では

摂餌量の減少と体重の増加抑制，雌では死亡率の増加がみられ，SDラットに 60 mg/kg/日を投与

した場合には，雌雄ともに著しい体重増加抑制及び摂餌量の減少がみられ，いずれの投与群とも

に最大耐量に近似するかあるいは超過した用量であった。アリピプラゾール投与に関連する腫瘍発生として，ICRマウスでは 3 mg/kg/日以上の群の雌に

乳腺の悪性腫瘍並びに下垂体の良性腫瘍の発生頻度の増加が認められた。F344 ラットでは 10

mg/kg/日群の雌に乳腺の良性腫瘍の発生頻度の増加が認められた。げっ歯類では高プロラクチン

血症により下垂体あるいは乳腺腫瘍の発生頻度が増加するという関係はよく知られている4。ア

リピプラゾールにおいても，マウス及びラットで混餌投与によるがん原性試験と同様の条件で投

与した場合に，雌では血清中プロラクチン濃度を増加させることが確認されている。血清中プロ

ラクチン濃度を増加させることが知られている抗精神病薬のハロペリドール，チミペロン，ネモ

ナプリド，スルピリド，塩酸スルトプリド，ブロムペリドール，塩酸モサプラミン及びリスペリ


ドンで乳腺腫瘍及び下垂体腫瘍の増加がラット又はマウスで報告されている5。しかし，抗精神

病薬投与によるげっ歯類の成績をヒトでの乳腺及び下垂体での発癌性に，外挿するに十分な根拠

はないとされている6,7。加えて，遺伝毒性試験の結果から，アリピプラゾールは生体内で遺伝毒

性を示さないと評価されている。以上のことから，雌のラット及びマウスにみられた乳腺及び下

垂体の腫瘍発現頻度の増加は，既存の抗精神病薬と同様に高プロラクチン血症に関連して二次的

に誘発されたものと推察され，アリピプラゾールの臨床試験成績では，ヒトでは血清中プロラク

チン濃度を上昇させないことから，マウス及びラットの乳腺と下垂体の腫瘍発生頻度の増加は，

ヒトでの腫瘍誘発性を示すものではないと考えられた。

SD ラットを用いた強制経口投与によるがん原性試験では，60 mg/kg/日の雌で副腎皮質の腺癌

及び腺癌と腺腫を合わせた発生頻度が増加した。

副腎皮質腫瘍に関連する所見として，副腎皮質の肥大（全投与群），副腎の暗色化と消耗色素

の沈着（20 mg/kg/日以上），副腎重量の増加と副腎皮質（束状帯及び網状帯）の細胞数減少（40

mg/kg/日以上），副腎皮質の細胞増殖活性の増加（Ki-67陽性細胞数の増加，60 mg/kg/日）が認

められた。腫瘍発生頻度の増加がみられた 60 mg/kg/日の雌では，著しい体重の増加抑制（投与

26 週時点で，対照群に対して 25％減少）と摂餌量の減少（同，14%減少）がみられ，明らかに

最大耐量を超過した用量であった。アリピプラゾールは経口投与により副腎皮質細胞に作用し

（細胞数の減少と消耗色素の沈着），その代償性反応として細胞増殖活性の増加（Ki-67 陽性細

胞数の増加）8が継続して発現したと考えられた。アリピプラゾールは，一連の遺伝毒性試験の

結果，生体に対して遺伝毒性を示さないことから，副腎皮質腫瘍の発生頻度の増加は，高用量長

期投与による，アリピプラゾールの細胞毒性作用の二次的な変化であると考えられた。腫瘍発生

頻度の増加がみられなかった 40 mg/kg/日群の雌及び 60 mg/kg/日群の雄の曝露量（AUC）は，そ

れぞれ最高臨床推奨用量（30 mg/日）におけるヒトでの曝露量（AUC）に対して，約 7倍あるい

は 10 倍高い成績であり，アリピプラゾールの臨床使用上，腫瘍発生の可能性は低いと判断され

た。


生殖発生毒性試験は薬審第 118 号通知あるいは薬審 1 第 24 号通知（旧ガイドライン）にした

がって実施した。

ラット妊娠前及び妊娠初期投与試験では，雌で発情休止期の延長，交配所要日数の延長，黄体

数の増加，着床前死亡率の増加が認められた。これらはアリピプラゾールの薬理作用に基づくプ

ロラクチンの上昇によって，発情休止期の延長が惹起されたため9 に起きた二次的な影響と考え

られた。雌雄の交尾率及び授/受胎率に変化はみられなかった。また，母動物の体重増加抑制及び

摂餌量減少を示す 20 mg/kg/日群で胎児の低体重が認められた。雄の授胎能に対する追加試験を

20，40あるいは 60 mg/kg/日の投与量で実施した結果，いずれの投与量においても，授胎能及び

胎児に変化はみられなかった。

ラット器官形成期投与試験では，母動物の体重増加抑制，摂餌量減少，妊娠期間の延長がみら


れる 30 mg/kg/日群で胎児あるいは出生児に低体重，骨化遅延，内部器官変異の増加が認められ

た。また，母動物の摂餌量減少を示す 10 mg/kg/日以上の群で出生児の腟開口遅延が認められた

が，生殖能力に変化はみられなかった。

ウサギ器官形成期投与試験では，母動物の体重増加抑制，摂餌量減少，流産がみられる 100

mg/kg/日群で胎児の低体重，死亡率の増加，骨格変異及び胸骨分節癒合の増加が認められた。ま

た，母動物の摂餌量減少を示す 30 mg/kg/日群で胎児の低体重が認められた。

ラット周産期及び授乳期投与試験では，母動物の体重増加抑制，摂餌量減少，妊娠期間の延長，

産後処理不全がみられる 30 mg/kg/日群で，出生児の低体重，出生率及び生存率の低下が認められ

た。

局所刺激性試験

アリピプラゾールの局所刺激性をドレイズ法に準拠して，急性皮膚刺激性試験及び急性眼刺激

性試験を実施して評価した。その結果，アリピプラゾールには皮膚及び眼粘膜に対して，刺激性

は認められなかった。


アリピプラゾールの抗原性をモルモットを用いて，能動全身性アナフィラキシー反応及び受身

皮膚アナフィラキシー反応で検討した。その結果，アリピプラゾールの抗原性は認められなかっ

た。

アリピプラゾールの免疫毒性をラットに 4週間，10，30あるいは 60 mg/kg/日の用量で経口投与

し，Plaque-forming cellアッセイにて検討した。その結果，T細胞依存性の免疫反応への影響は認

められなかった。

マウス及びラットを用いて，アリピプラゾールの血清中プロラクチン濃度（一部の試験ではプ

ロゲステロン他も測定）への影響を検討した。雌のマウス（単回経口及び 13週間までの混餌投与）

及びラット（F344 ラットでは単回経口及び 13 週間までの混餌投与，SD ラットでは単回及び 13

週間までの反復経口投与で検討した）では，血清中プロラクチン濃度の増加あるいは増加傾向が

確認された。雄では，F344ラットの混餌投与試験では，血清中プロラクチン濃度の減少がみられ

た。SDラットでは単回経口投与では，血清中プロラクチン濃度は上昇したが，反復経口投与によ

り，投与用量に依存した血清中プロラクチン濃度の減少あるいは減少傾向がみられた。

ラットのがん原性試験でみられた副腎皮質腫瘍の発現機序の検討として，雌雄の SD ラットに

13 週間経口投与して血漿中副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)及び血清中コルチコステロン濃度を検

討した試験，雌の SDラットに 4週間経口投与して副腎皮質の超微形態学的変化を検討した試験，

さらに，雌雄の SDラットに最長 70週間経口投与し，副腎重量，副腎皮質の光学及び透過型電子


顕微鏡観察（消耗色素の局在部位の観察を含む），Ki-67免疫染色による副腎皮質の細胞増殖活性

の検討，副腎の抗酸化作用物質組織内濃度（還元型と酸化型グルタチオン，アスコルビン酸塩，

α-トコフェロール），血漿中 ACTH及び血清中コルチコステロン濃度を経時的に検討した試験を

実施した。その結果，雌ラットでみられた副腎皮質の腫瘍発生頻度の増加は，細胞障害性変化（特

に副腎皮質細胞の消失）と，それに対する代償性の副腎皮質細胞の細胞増殖の増加が原因と考え

られた。

アリピプラゾールの一連の依存性試験をラット及びサルを用いて実施した。アリピプラゾール

には，身体依存性及び強化効果ともに認められないと評価された。

アリピプラゾールの主代謝物である OPC-14857及び OPC-3373の毒性評価をラットに単回静脈

内投与して検討した。その結果，OPC-14857 ではアリピプラゾールの単回経口投与毒性試験の成

績と同様の毒性変化が認められた。OPC-3373には，1000 mg/kg投与においても毒性所見は認めら

れなかった。なお，各動物種及びヒト血漿中に微量に検出された DCPP について，細菌の復帰変

異試験（フリー体及び塩酸塩），チャイニーズハムスター培養細胞の染色体異常試験（塩酸塩）

及びラットの 28日間反復経口投与試験（塩酸塩）を，新規化学物質の有害性調査（化審法及び安

衛法）のために実施した。その結果，復帰変異試験では陰性であり，染色体異常試験では高用量

処理で軽度な陽性所見が得られたが，DNA又は染色体への直接作用ではなく，細胞障害性に起因

した二次的な作用と考えられた。反復投与毒性試験では，中枢神経系への作用を示唆する一般状

態の変化がみられた。無毒性量は雌雄ともに 3 mg/kg/日と判断された。

培養マウス線維芽細胞を用いた光毒性試験において，アリピプラゾールは光毒性を示さなかっ

た。

2.6.6.2 単回投与毒性試験

アリピプラゾールの単回投与毒性試験を，SDラット及びカニクイザルを用いて強制経口投与に

より実施した。ラットの投与量は予備試験（資料番号 4.4.1-2（参考資料））の結果（死亡状況）から設定した

（概要表 2.6.7.5，報告書番号 004401）。さらに，健康成人を用いた生物学的利用能試験実施のた

めの安全性評価の目的で静脈内投与による単回投与毒性試験を実施した。

2.6.6.2.1 ラットにおける単回経口投与毒性試験（資料番号 4.4.1-3）

（概要表 2.6.7.5，報告書番号 005056）

アリピプラゾールを 395，593，889，1333，あるいは 2000 mg/kgの用量で，1群雌雄各 5例の

ラットに 5%アラビアゴム水溶液に懸濁して投与した。投与後 14日間観察し，生存率，一般状態，

体重及び剖検所見について評価した。死亡例は投与 1～6日後にすべての投与量で認められた。一

般状態の変化として，自発運動の低下，うずくまり，腹臥，運動失調，振戦，痙攣，挙尾，カタ


レプシー，半閉眼，閉眼，流涙，紅涙，体表温の低下，赤色尿及び下腹部の濡れがみられた。一

般状態の変化は，雄で投与 3日後までに，雌で投与 7日後までに消失した。体重は一過性に減少

した。死亡例の剖検所見では，消化管に未吸収薬物の残存，胃粘膜の出血，副腎の腫大等がみら

れた。生存例では剖検で変化は認められなかった。半数致死量（プロビット方法）は雄では 953

mg/kg及び雌では 705 mg/kgであった。

2.6.6.2.2 ラットにおける単回静脈内投与毒性試験（資料番号 4.4.1-4）

（概要表 2.6.7.5，報告書番号 013725）アリピプラゾールを0, 0.1, 0.4あるいは2 mg/kgの用量で，1群雌雄各12例のラットに

からなる溶媒に溶解して投与した。投与後 14日間観察

し，生存率，一般状態，体重，摂餌量，血液学的検査，血液生化学的検査，尿検査，器官重量，

剖検所見及び病理組織学的検査について評価した。その結果，対照群（溶媒投与）を含む全群で，

投与部位の可逆性の軽微ないし軽度な出血及び炎症がみられた以外には，特記すべき変化はみら

れなかった。

2.6.6.2.3 サルにおける単回経口投与毒性試験（資料番号 4.4.1-5）

（概要表 2.6.7.5，報告書番号 004586）

アリピプラゾールを雌雄各 2例のサルに 2000 mg/kg，雄の各群 2例のサルに 500あるいは 1000

mg/kg の用量で 5%アラビアゴム水溶液に懸濁して投与した。投与後 14 日間観察し，生存率，一

般状態，体重，摂餌量及び剖検所見について評価した。死亡例は認められなかった。一般状態の

変化として，運動障害，観察者への反応低下，カタレプシー，閉眼，振戦，うずくまり，腹臥及

び横臥がみられた。2000 mg/kg群の雌 1例では，運動障害及び振戦が観察終了時まで認められた。

本例を含めて，一般状態のその他の変化は，投与 11日後までに消失した。体重及び摂餌量は一過

性に減少した。剖検では，変化は認められなかった。

2.6.6.2.4 サルにおける単回静脈内投与毒性試験（資料番号 4.4.1-6）

（概要表 2.6.7.5，報告書番号 013724）

アリピプラゾールを 0, 0.05, 0.2 あるいは 1 mg/kgの用量で，1群雌雄各 3例のサルに

からなる溶媒に溶解して投与した。投与後 14 日間観察

し，生存率，一般状態，体重，摂餌量，眼科学的検査，心電図，血圧，血中酸素飽和度測定，血

液学的検査，血液生化学的検査，尿検査，器官重量，剖検所見及び病理組織学的検査について評

価した。その結果，対照群（溶媒投与）を含む全群で，投与部位の可逆性の軽微ないし軽度な出

血及び炎症がみられた以外には，特記すべき変化はみられなかった。

2.6.6.3 反復投与毒性試験

アリピプラゾールの反復投与毒性試験を，SDラット及びカニクイザルを用いて強制経口投与に


より実施した。ラット及びサルともに，52週間投与毒性試験の結果から，さらに高用量の投与が

可能であると判断されたため，ラットでは 4 週間投与試験及び 26 週間投与試験を，サルでは 39

週間投与試験を実施した。

2.6.6.3.1 ラットにおける 13週間反復投与毒性試験（資料番号 4.4.2-03）

（概要表 2.6.7.7B，報告書番号 004808）

アリピプラゾールを 2，6あるいは 20 mg/kg/日の投与量で，各群雌雄各 10例のラットに投与し

た。溶媒である5%アラビアゴム水溶液を同様に投与し対照群とした。さらに，対照群及び20 mg/kg/

日群には各群雌雄各 6例のラットを用いて 4週間休薬する回復群を設定した。用量は，先に実施

したラットにおける 5 週間経口投与スクリーニング毒性試験（資料番号 4.4.2-01（参考資料））の成績（概要

表 2.6.7.6，報告書番号 004139）に基づいて設定した。20 mg/kg/日投与におけるアリピプラゾール

の血漿中濃度を，4 週間投与トキシコキネティクス試験（資料番号 4.4.2-06）（概要表 2.6.7.2，報告書番

号 010333）を実施して測定した。投与 4週での，20 mg/kg/日群のアリピプラゾールの曝露量（AUC）

は，雌雄でそれぞれ 1839及び 3748 ng·h/mLであり，雄より雌が約 2倍高値であった。対照群の 1

例が誤投与により死亡した以外には，死亡例は認められなかった。2 mg/kg/日群の雌雄，あるいは

6 mg/kg/日群の雄ラットには，アリピプラゾール投与に関連する変化はみられなかった。6及び 20

mg/kg/日群の雌では，体重増加及び摂餌量（6 mg/kg/日群のみ）の軽度の増加，血清γ-グロブリ

ンの軽度な増加と膣上皮の粘液細胞化及び乳腺の増生が認められた。20 mg/kg/日群ではさらに，

雄における体重増加量，摂餌量，血漿中トリグリセリド濃度，血清中β-グロブリン濃度，肝臓重

量の軽度の減少と血清中γ-グロブリン濃度の軽度の増加，及び雌における血漿中リン脂質濃度及

び子宮重量の軽度な減少と乳汁分泌が認められた。一般状態，眼科，血液学，尿検査あるいは肝

臓の電顕検査にはアリピプラゾール投与に関連する変化はみられなかった。6及び 20 mg/kg/日群

にみられた雌の乳腺及び生殖器の変化は，アリピプラゾールのドパミン D2受容体の部分アゴニス

ト作用に関連する血清中プロラクチン濃度の増加による二次的な影響と考えられた（プロラクチ

ン検討試験（資料番号 4.4.7.3-06），概要表 2.6.7.17C，報告書番号 011938）。雄でみられた体重の増加抑

制及び摂餌量の減少並びに雌でみられたリン脂質の減少を除いて，4 週間の休薬によりすべての

変化は回復した。この試験の無毒性量は，雄では 6 mg/kg/日及び雌では 2 mg/kg/日と判断された。


（概要表 2.6.7.7D，報告書番号 006772）

アリピプラゾールを，1，3あるいは 10 mg/kg/日の投与量で，各群雌雄各 20例のラットに投与

した。用量は，先に実施した 13週間反復投与毒性試験（資料番号 4.4.2-03）の成績を基に設定した。雌雄

各 20例のラットに溶媒である 5%アラビアゴム水溶液を同様に投与し，対照群とした。生存率，

一般状態，体重，摂餌量，眼科，血液学，血液生化学的検査，尿検査，器官重量，剖検所見，病

理組織学及び電顕検査（対照群及び 10 mg/kg/日群の雌雄各 2例の肝臓）について評価した。雌に

おける 1 mg/kg/日，雄における 3 mg/kg/日及び雌雄の 10 mg/kg/日のアリピプラゾールの血漿中濃


度を，4週間投与トキシコキネティクス試験（資料番号 4.4.2-06）（概要表 2.6.7.2，報告書番号 010333）

を実施して測定した。アリピプラゾールの曝露量[Cmax及び AUC(0-24h)]は投与量に依存して増加し

た。4週間の投与による明らかな上昇はみられなかった。投与 4週の AUCは，雄の 3 mg/kg/日群

が 23 ng·h/mL，10 mg/kg/日群が 257 ng·h/mLであった。雌では 1 mg/kg/日群が 49 ng·h/mL，10 mg/kg/

日が 368 ng·h/mLであった。

誤投与あるいは自然発生病変による偶発的死亡が，3 mg/kg/日群の雄 2例，雌 1例及び 10 mg/kg/

日群の雄 1 例にみられたが，アリピプラゾール投与に起因した死亡例はみられなかった。一般状

態には，雌雄ともに変化はみられなかった。雌の 3 mg/kg/日以上の群で体重の増加亢進と摂餌量

増加が認められた。血液生化学的検査では雄の 10 mg/kg/日群でトリグリセライドの減少，クレア

チニン及びγ-グロブリンの増加が認められ，雌の 3 mg/kg以上の群でアルカリフォスファターゼの

上昇，コレステロール及びアルブミンの減少，10 mg/kg/日群でリン脂質の減少が認められた。剖

検所見では雌の 10 mg/kg/日群で発達した乳腺が認められた。器官重量では雄の 10 mg/kg/日群で肝

臓重量の減少が認められた。雌の 3 mg/kg 以上の群で肝臓，腎臓，副腎及び子宮重量の低下，卵

巣重量の増加が認められた。病理組織学的検査では，雌の 1 mg/kg/日以上の群で子宮の萎縮，卵

巣黄体形成，3 mg/kg以上の群で乳腺腺房の増生，腟上皮の粘液細胞化が認められた。10 mg/kg/

日群の雌 2 例で肝細胞，腎臓の近位尿細管上皮細胞及びハーダー腺腺房細胞に巨核化

（Karyomegaly）が認められた。投与期間中あるいは投与期間終了後の剖検動物に，下表に示す腫瘍性病変が認められた。

表 2.6.6-3 途中死亡あるいは切迫屠殺した動物にみられた腫瘍投与群（性別）切迫屠殺・死亡日腫瘍 3 mg/kg/日群（雄）投与 310日目星状膠細胞腫（大脳） 3 mg/kg/日群（雄）投与 113日目血管内皮腫（腋窩部皮下） 10 mg/kg/日群（雄）投与 191日目基底細胞癌（後肢第 4指皮膚）

資料番号 4.4.2-05 (報告書番号 006772) 353～355頁，付表 35を引用

表 2.6.6-4 投与期間終了後剖検動物にみられた腫瘍投与群（性別）腫瘍性病変対照群（雄）細気管支/肺胞腺腫（肺・気管支）対照群（雄）白血病 1 mg/kg/日（雄）肝細胞腺腫（肝臓） 10 mg/kg/日（雄）星状膠細胞腫（大脳）対照群（雌）/1 mg/kg/日（雌）腺癌（乳腺） 10 mg/kg/日（雌）腺腫（乳腺）対照群（雌）/10 mg/kg/日（雌）腺腫（下垂体）

資料番号 4.4.2-05 (報告書番号 006772) 57～73頁，表 22,23を引用

認められた腫瘍性病変は，いずれもアリピプラゾールの全投与群をあわせても 1ないし 2例と

低頻度であり，用量の増加に伴った発生頻度の増加もなく，自然発生が報告されている腫瘍であ

ることから10,11,12,13,14アリピプラゾール投与に起因しない所見と判断された。さらに，60 mg/kg/日


まで投与して検討した SD系ラットを用いた 104週間強制経口投与がん原性試験（資料番号 4.4.4.1-08）で

も，これらの腫瘍に関連する所見（過形成変化を含む）の発現頻度の増加は認められておらず，

これらの腫瘍の発生がアリピプラゾール投与に起因しないと考えられた。

血液学的検査，尿検査，眼科学的検査及び電顕検査（肝臓）には，変化は認められなかった。

観察された主な変化は 13週間毒性試験と同様，雌の生殖器及び乳腺の変化であった。血液生化学

的検査で変動がみられたが，病理組織学的な変化を伴わない変動であった。無毒性量は雄では 3

mg/kg/日と判断された。雌では 1 mg/kg/日以上の群で乳腺及び生殖器系に変化がみられたが，これ

は本薬の薬理作用であるドパミン D2 受容体の部分アゴニスト作用に関連した血清中プロラクチ

ン濃度の増加による二次的な影響と考えられた（プロラクチン検討試験（資料番号 4.4.7.3-06），概要表

2.6.7.17C，報告書番号 011938）。毒性学的にはこれ以外に変化がみられなかった 1 mg/kg/日が雌

の無毒性量と判断された。


（概要表 2.6.7.7A，報告書番号 012974）

アリピプラゾールを 60あるいは 100 mg/kg/日の投与量で，各群雌雄各 10例のラットに投与し

た。溶媒である 5%アラビアゴム水溶液を同様に投与し対照群とした。さらに，対照群及び 100

mg/kg/日群には各群雌雄各 5 例のラットを用いて 4 週間休薬する回復群を設定した。生存率，一

般状態，体重，摂餌量，眼科学的検査，血液学的検査，骨髄検査，血液生化学的検査，尿検査，

器官重量，剖検及び病理組織学的検査について評価した。100 mg/kg/日を投与した雌雄について，

アリピプラゾールの血漿中濃度を検討した。なお，60 mg/kg/日投与時のアリピプラゾールの血漿

中濃度は，4週間投与トキシコキネティクス試験（資料番号 4.4.2-06）（概要表 2.6.7.2，報告書番号 010333）

で測定した。アリピプラゾールの曝露量[Cmax及び AUC(0-24h)]は投与量に依存して増加し，4週間

の投与により曝露量が上昇した。投与 4週の AUCは，雄の 60 mg/kg/日群が 38824 ng·h/mL，100

mg/kg/日群が 72223 ng·h/mL，雌では 60 mg/kg/日群が 26955 ng·h/mL，100 mg/kg/日が 95389 ng·h/mL

であり，明らかな雌雄差は認められなかった。

死亡例は，認められなかった。一般状態の主な変化として，雌雄の 60 mg/kg/日群で鎮静，100

mg/kg/日群では更に削痩，流涙及び体表温低下がみられた。一般状態の変化は，投与期間の初期

（主に投与 1週）に強く発現した。体重の増加抑制及び摂餌量の減少が，雌雄の 60及び 100 mg/kg/

日群でみられた。血液学的検査及び骨髄検査では，雄の 60 mg/kg/日群及び雌雄の 100 mg/kg/日群

で血小板数及び骨髄有核細胞数の減少がみられた。血液生化学的検査では，雄の 60 mg/kg/日群及

び雌雄の 100 mg/kg/日群でトリグリセライドの減少，雄の 60及び 100 mg/kg/日群で血糖の減少，

雄の100 mg/kg/日群で総ビリルビンの増加，雌の60及び100 mg/kg/日群でAST（GOT），ALT（GPT），

γ－グルタミールトランスペプチダーゼ（GTP）の増加，雌の 100 mg/kg/日群で BUN と乳酸脱水

素酵素（LDH）の増加及びコレステロール，リン脂質と総タンパクの減少がみられた。尿検査で

は，雌雄の 60及び 100 mg/kg/日群で摂水量，尿量，ナトリウム，カリウム，クロライド，クレア


チニン排泄量の低下，雄の 100 mg/kg/日群で尿タンパク陽性例の増加がみられた。器官重量では，

雌雄の 60及び 100 mg/kg/日群で副腎重量の増加がみられ，雄の 60及び 100 mg/kg/日群で精嚢重量

と前立腺重量の減少，雌の 60及び 100 mg/kg/日群で卵巣重量，子宮重量並びに下垂体重量の減少

がみられた。剖検では，雌雄の 100 mg/kg/日群で脂肪組織の減少がみられた。病理組織学的検査

では，雌雄の 60及び 100 mg/kg/日群で副腎皮質（束状帯及び網状帯）の肥大，下垂体中間部の萎

縮，肺胞内の泡沫細胞の集簇がみられ，雄の 60及び 100 mg/kg/日群で唾液腺の腺房細胞の肥大，

前立腺の腺上皮細胞の偏平化並びに分泌減少がみられ，雌の 60 mg/kg/日群及び雌雄の 100 mg/kg/

日群で骨髄の細胞成分の減少，雌の 60 及び 100 mg/kg/日群で卵巣の黄体数の減少，乳腺の肥大及

び乳汁分泌，腟上皮の粘液細胞化（100 mg/kg/日群のみ），子宮の萎縮がみられた。眼科学的検査

では，雌雄ともに変化は認められなかった。上記の所見は，4 週間の休薬によりすべて回復ある

いは回復傾向を示した。

上記の結果から，アリピプラゾールの高用量（60あるいは 100 mg/kg/日）をラットに 4週間反

復経口した際には，先に実施した 13週間（資料番号 4.4.2-03）あるいは 52週間反復投与毒性試験（資料番号

4.4.2-05）では認められなかった変化として，雌雄で副腎皮質の肥大と肺胞内の泡沫細胞の集簇，雄

で唾液腺の肥大，雌で黄体数の減少が観察された。さらに，雌で AST（GOT），ALT（GPT），

GTP，LDH（100 mg/kg/日群のみ），雄で総ビリルビンの増加（100 mg/kg/日群のみ）がそれぞれ

新たに認められたが，いずれも病理組織学的な変化を伴わない変動であった。


（概要表 2.6.7.7C，報告書番号 014030）

アリピプラゾールを 10，30あるいは 60 mg/kg/日の投与量で，各群雌雄各 20例のラットに，投与

した。溶媒である 5%アラビアゴム水溶液を同様に投与し対照群とした。さらに，対照群及び 60

mg/kg/日群には各群雌雄各 5例のラットを用いて 13週間休薬する回復群を設定した。生存率，一

般状態，体重，摂餌量，摂水量，眼科学的検査，血液学的検査，血液生化学的検査，尿検査，器

官重量，剖検，病理組織学的検査及び電顕検査（肺）について評価した。さらに，副腎皮質細胞

の増殖活性を測定するために，対照群及び 60 mg/kg/日の雌雄各 10例の副腎について，Ki-67抗体

を用いた免疫組織学的検討を行った（免疫組織学的検討は GLP非適用で行った）。

SDラットに 20，40，あるいは 60 mg/kg/日の用量で 33週間反復経口投与した際の，アリピプラ

ゾール及び主な代謝物の血漿中濃度（資料番号 4.4.7.3-16）を表 2.6.6-5 に示す。雌雄ともに投与量の増加

によりアリピプラゾールの曝露量は増加し，雌の曝露量は雄よりもやや高値であった。投与 33週

時点のアリピプラゾールの曝露量は，代謝物と比較して明らかに高値であった。代謝物の中で

OPC-14857の曝露量が最も高値であった。


表 2.6.6-5 ラットにアリピプラゾールを 33 週間反復経口投与した際のアリピプラゾール及び主

な代謝物の曝露量 AUC(0-t)

a (ng·h/mL) 投与量

(mg/kg/日) 性別アリピプラゾール OPC-14857 DM-1451 DM-1452 OPC-3373 DCPP

雄 7745 1165 229 82 321 501 20 雌 22785 1813 112 107 296 544 雄 55275 4257 283 494 1847 2548 40 雌 70531 5395 166 630 1759 2047 雄 59908 5629 258 621 3920 4198 60 雌 91771 7718 181 783 3175 3032

a；測定可能最終値を基に計算した(0-8～24時間)（資料番号 4.4.7.3-16）

アリピプラゾール投与に関連する主な変化として，雌の 10 mg/kg/日では体重増加量，摂餌量，

摂水量及び尿量の増加（尿比重の減少を伴う）が認められた。雄の 10及び 60 mg/kg/日では，少

数の個体に軽度な乳腺の萎縮が認められた。雌雄のすべての投与群で，体重減少（雌の 10 mg/kg/

日群を除く）及び臨床検査値の変動がみられた。投与量に依存する剖検所見として，すべての投

与群の雌雄で肺の淡色化，及び子宮重量の減少がみられた。病理組織学的検査では，すべての投

与群の雌雄で軽度な肺胞内の泡沫細胞の集簇及び脳下垂体中間部の萎縮，雌で卵巣黄体の活性化

と関連する持続性の発情休止期発生頻度の増加，子宮の萎縮，膣上皮の粘液細胞化，乳腺の増生

がみられた。30及び 60 mg/kg/日群では，雌雄で投与後の活動性低下，眼瞼下垂及び投与前にみら

れた活動性亢進，用量に依存した摂餌量及び摂水量の減少，並びに副腎皮質の消耗色素の沈着と

肥大（共に雄の 30 mg/kg/日群を除く），雄における精管膨大部腺の炎症の発現頻度の増加と前立

腺の炎症の発現頻度並びに程度の低下，雌における乳腺分泌の亢進がみられた。60 mg/kg/日の雌

雄では，さらに副腎及び卵巣の暗色化，肺及び副腎（雌のみ）重量の増加，精巣の容積及び重量

の減少がみられた。病理組織学的検査では，精巣の萎縮，精巣上体の管腔内への精子形成細胞の

剥離，卵巣の消耗色素の沈着がみられた。Ki-67抗原に対する副腎皮質の単位面積内の陽性細胞数

が，雌の 60 mg/kg/日群で減少した。しかし，同群の副腎皮質細胞は肥大しており，その結果，単

位範囲中の細胞数が減少したため，陽性細胞数が見かけ上減少したと考えられた。雄の 60 mg/kg/

日群では球状帯の陽性細胞数の減少がみられたが，球状帯は細胞増殖活性が低く，増殖の主たる

部位である束状帯では変化はみられなかった。したがって，雌雄ともに副腎皮質細胞の増殖活性

に，アリピプラゾール投与の明らかな影響はみられないと判断された。13週間の休薬により，投

与前にみられた活動性亢進は，雄では消失し，雌ではその頻度及び程度は軽減した。その他には，

副腎と卵巣の消耗色素の沈着と肺胞内の泡沫細胞の集簇が引き続いて観察された以外には，変化

は認められなかった。一般状態の変化及び下垂体，生殖器，乳腺にみられた所見は，アリピプラ

ゾールの薬理作用である中枢神経系の抑制作用の過剰な発現あるいは血清中プロラクチン濃度の

変動を反映した変化と考えられた。


2.6.6.3.5 サルにおける 13週間反復投与毒性試験（資料番号 4.4.2-08）

（概要表 2.6.7.7E，報告書番号 005191）

アリピプラゾールを 0.5，1，5あるいは 25 mg/kg/日の投与量で，各群雌雄各 3例のサルに投与

した。溶媒である 5%アラビアゴム水溶液を同様に投与し対照群とした。さらに，対照群では雌雄

各 1例，25 mg/kg/日群では雌雄各 2例のサルを用いて 4週間休薬する回復群を設定した。用量は，

先に実施した，サルにおける 4週間反復投与毒性試験（資料番号 4.4.2-07（参考資料））の成績（概要表 2.6.7.6，

報告書番号 004729）に基づいて設定した。アリピプラゾールの血漿中濃度を，投与 1日及び投与

11週に測定した（概要表 2.6.7.2）。生存率，一般状態，体重，摂餌量，血液学的検査，血液生化

学的検査，骨髄検査，尿検査，眼科学的検査，心電図検査，器官重量，剖検，病理組織学的検査

及び電顕検査（肝臓及び腎臓）について評価した。5及び 25 mg/kg/日群では，アリピプラゾール

の曝露量[Cmax及び AUC(0-24h)]は，雌雄ともに用量に依存して増加し，明らかな雌雄差はみられな

かった。5 mg/kg/日群では投与 1日と投与 11週の曝露量に差はみられなかったが，25 mg/kg/日群

では，投与 11週は投与 1日と比較して曝露量が増加した。なお，0.5及び 1 mg/kg/日群では雌雄

ともに，いずれの測定値も定量下限である 20 ng/mL以下であった。死亡例はみられなかった。雌

雄の 5 mg/kg/日群で運動障害，観察者への反応低下，カタレプシー，振戦，うずくまり，腹臥及

び横臥がみられた。雌雄の 25 mg/kg/日群ではさらに，流涎と，排便の消失がみられ，投与初期に

体重及び摂餌量の減少がみられた。剖検において，25 mg/kg/日群の雌雄で胆嚢に泥状物質の貯留

がみられた。これらの変化は，4 週間の休薬により回復あるいは回復傾向を示した。血液学的検

査，血液生化学的検査，骨髄検査，尿検査，眼科学的検査，心電図検査，器官重量，病理組織学

的検査及び電顕検査（肝臓及び腎臓）では，変化は認められなかった。無毒性量は，雌雄ともに

1 mg/kg/日と判断された。


（概要表 2.6.7.7G，報告書番号 008543）

アリピプラゾールを 0.5，5あるいは 25 mg/kg/日の投与量で，各群雌雄各 4例のサルに投与した。

溶媒である 5%アラビアゴム水溶液を同様に投与し対照群とした。用量は，先に実施したサルにお

ける 13 週間反復経口投与毒性試験（資料番号 4.4.2-08）の成績に基づいて設定した。生存率，一般状態，

体重，摂餌量，血液学的検査，血液生化学的検査，骨髄検査，尿検査，眼科学的検査，心電図検

査，器官重量，剖検，病理組織学的検査及び電顕検査（肝臓）について評価した。アリピプラゾ

ールの血漿中濃度を，投与 1日及び投与 24及び 50週に測定した（概要表 2.6.7.3）。なお，サル

にアリピプラゾールを 0.5, 5あるいは 25 mg/kg/日投与した際のアリピプラゾール及び主な代謝物

（OPC-14857，DM-1451，DM-1452，OPC- 3373，DCPP）の血漿中濃度を，反復投与トキシコキ

ネティクス試験（資料番号 4.4.2-14）を実施して測定した。アリピプラゾールの曝露量[Cmax 及び

AUC(0-24h)]には，明らかな雌雄差は認められず，5及び 25 mg/kg/日群では投与量に依存して増加し

た。5 mg/kg/日群では曝露量には，経時的な変動はみられなかったが，25 mg/kg/日群では，投与

24週及び投与 50週の成績は投与 1日の約 2倍量に増加していた。投与 50週の AUCは雄では，


0.5 mg/kg/日群が 95 ng·h/mL，5 mg/kg/日が 699 ng·h/mL及び 25 mg/kg/日群が 10784 ng·h/mLであり，

雌では 0.5 mg/kg/日群が 20 ng·h/mL，5 mg/kg/日群が 1274 ng·h/mL 及び 25 mg/kg/日群が 5969

ng·h/mLであった。反復投与トキシコキネティクス試験（資料番号 4.4.2-14）では，代謝物の曝露量には，

明らかな雌雄差はみられなかった。最も高濃度に検出された代謝物は，OPC-3373であった。

いずれの投与群にも死亡例は認められなかった。一般状態では，雌雄の 5及び 25 mg/kg/日群で

運動障害，観察者に対する反応低下，カタレプシー，異常姿勢がみられた。雌雄の 25 mg/kg/日群

で体重が投与第 1週に，摂餌量が投与第 1～2週にそれぞれ減少し，剖検では胆汁中の沈渣（胆砂

又は胆石）が 4例に認められた。なお，沈渣は対照群の 2例にも認められた。血液学的検査，血

液生化学的検査，骨髄検査，尿検査，眼科学的検査，心電図検査，器官重量，病理組織学的検査

及び電顕検査（肝臓）では，変化は認められなかった。13 週間投与試験と同様に，5 mg/kg/日群

では，中枢神経系の抑制作用に関連する一般状態の変化以外には，アリピプラゾール投与の影響

は認められなかった。無毒性量は，雌雄ともに 0.5 mg/kg/日と判断された。なお，13 週間反復投

与毒性試験（資料番号 4.4.2-08）と 52週間反復投与毒性試験を同様の投与量で実施したが，両試験の成績

に明らかな差異はみられず，投与期間の延長による毒性作用の増強は認められなかった。


（概要表 2.6.7.7F，報告書番号 014250）

アリピプラゾールを 25，50あるいは 75 mg/kg/日の投与量で，各群雌雄各 4例のサルに投与し

た。溶媒である 5%アラビアゴム水溶液を同様に投与し対照群とした。なお，75 mg/kg/日群は当初

100 mg/kg/日の用量で投与を開始したが，一般状態の強い変化が投与 1日に発現したため，投与 2

～4日の間休薬したのち，投与 5日から投与量を 75 mg/kg/日に下げて投与を再開した。生存率，

一般状態，体重，摂餌量，眼科学的検査，血液学的検査，血液生化学的検査，尿検査，眼科学的

検査，心電図検査，血圧，体温，呼吸数，器官重量，剖検及び病理組織学的検査について評価し

た。

アリピプラゾール及び活性代謝物である OPC-14857 の定常状態における曝露量（AUC）（資料番号

4.4..2-14）を表 2.6.6-6に示す。アリピプラゾール及び OPC-14857ともに，投与量に依存して曝露量は

増加した。得られた成績に，明らかな雌雄差はみられなかった。

表 2.6.6-6 サルにアリピプラゾールを反復経口投与した際の定常状態における

アリピプラゾール及び活性代謝物である OPC-14857の曝露量 AUC(0-t)

a (ng·h/mL) アリピプラゾールの投与量（mg/kg/日）性別 25 50 75

雄 5160 15469 34420 アリピプラゾール

雌 4778 18698 29842 雄 3092 8889 17019 OPC-14857 雌 3836 12470 17329

投与期間；4週間動物数；雌雄各群 3例記載データ；（資料番号 4.4.2-14）


投与量に依存した振戦，活動性低下，嘔吐，摂餌量の減少，抱腹姿勢又は姿勢異常，及び胆汁

中の沈渣（泥状あるいは顆粒状）がすべての投与群で観察された。さらに，運動障害が，25 mg/kg/

日群に低頻度で観察された。50及び 75 mg/kg/日群では，アリピプラゾール投与に関連するその他

の変化として，過度の唾液分泌，横臥及び胆汁中の沈渣（胆石）及び胆嚢周囲に限局する肝臓の

肝結石症（hepatolithiasis）と一致する病理組織学的所見（クッパー細胞の肥大と増生，リンパ組

織球性の門脈周囲の炎症，及び関連する肝細胞性の空胞変性，クッパー細胞，小葉間の胆管ある

いは毛細胆管内の PAS陽性の封入体又は凝集物）が観察された。75 mg/kg/日群では，雄で体重の

減少が，雌で運動失調がみられた。投与 3週に著しい一般状態の悪化に付随して 75 mg/kg/日群の

雌 1 例が瀕死状態となり，切迫屠殺した。本例は，投与 1 日に 100 mg/kg/日投与された後に，3

日間の休薬期間中に全身状態が回復しなかった個体であった。胆汁中の沈渣（胆砂と胆石）の分

析の結果，代謝物の硫酸あるいはグルクロン酸抱合体が主なアリピプラゾール関連の構成成分で

あり，他に胆汁酸（主にデオキシタウロコール酸）が主な構成成分であった。これらの抱合体の

胆汁中の濃度は，別途 in vitroで検討したサルの胆汁での溶解度に近似あるいは超過する成績（資料

番号 4.3.4.3-5）であった（非臨床概要文 2.6.4.5.3参照）。表 2.6.6-7 サルの 39週間毒性試験における DM-1454，DM-1458及び DM-1460の胆汁中濃度

濃度範囲（個体別成績）用量投与期間

DM-1454 DM-1458 DM-1460

25 39週 496 - 4291 1148 - 18770 128 - 5682

50 39週 428 - 3886 927 - 28870 168 - 5695

75 39週 582 - 2928 1403 - 22372 209 - 2072 用量； mg/kg/日濃度単位；µg/mL （概要表 2.6.5.5.2H）

表 2.6.6-8 サルの胆汁中における DM-1454，DM-1458及び DM-1460の溶解度溶解度範囲（平均値）

胆汁試料数 DM-1454 DM-1458 DM-1460

8 2800 – 7000 (4800)

89 – 1200 (300)

100 – 920 (350)

溶解度単位；µg/mL （概要表 2.6.5.5.2H） DM-1454: 水酸化アリピプラゾールのグルクロン酸抱合体; DM-1458: 水酸化アリピプラゾールの硫酸抱合体; DM-1460: 水酸化デヒドロアリピプラゾールの硫酸抱合体

カニクイザルへアリピプラゾールを 25，50及び 75 mg/kg/日の用量で 39週間経口投与した結果，

主な変化は，用量に依存する中枢神経系の抑制作用に関連する一般状態の変化，並びに胆汁中の

沈渣（泥状あるいは顆粒状）であった。50及び 75 mg/kg/日群では，胆汁中の沈渣に関連して肝臓

に器質的変化（ごく軽度の肝結石症様の所見）がみられた。この肝臓の所見は，高用量のアリピ

プラゾール投与の結果，大量に生成された代謝物（主に水酸化アリピプラゾールの抱合体）の濃

度が，胆汁中での溶解度以上の濃度となった結果，胆路の抹梢で析出したことが原因と考えられ

た。


2.6.6.4 遺伝毒性試験アリピプラゾールの遺伝毒性を評価するために，in vitro及び in vivo試験の標準組合せを実施し

た。In vitro試験として，細菌を用いた DNA修復試験及び復帰変異試験，哺乳類培養細胞を用い

た遺伝子変異試験及び染色体異常試験，in vivo試験として，マウスを用いた小核試験及びラット

を用いた肝不定期 DNA合成試験を実施した。

2.6.6.4.1 非哺乳動物細胞系での in vitro試験 2.6.6.4.1.1 細菌を用いた DNA修復試験（資料番号 4.4.3.1-1）

（概要表 2.6.7.8A，報告書番号 004734）

アリピプラゾールの DNA損傷誘発性について，枯草菌 H17 Rec+及びM45 Rec−の 2菌株におけ

る生育阻止の差の有無で評価した。代謝系なしの条件で，以下の用量範囲で 24 時間 4°C 後約 20

時間 37°Cで処理した。下記の用量段階で各 1回実験した。

実験 1: 0, 0.2, 2, 20, 200, 2000 µg/disc

実験 2: 0, 125, 250, 500, 1000, 2000 µg/disc その結果，すべての用量範囲においてアリピプラゾールを処理した両株ともに生育を阻止され

なかった。よって，当該試験条件下でアリピプラゾールは枯草菌の DNAに損傷を生じないと判定

された。

2.6.6.4.1.2 細菌を用いた復帰変異試験（資料番号 4.4.3.1-2）（概要表 2.6.7.8B，報告書番号 004697）

ネズミチフス菌（TA98，TA100，TA1535及び TA1537）と大腸菌（WP2uvrA）を用いて，ラッ

ト肝ミクロソームによる代謝系（S9）の有無両条件下，37°C，20分間のプレインキュベーション

法で復帰変異試験を実施し，アリピプラゾールの遺伝子変異誘発性について検討した。S9の有無

両条件下に 50～5000 µg/plateの用量範囲で実施した用量設定予備実験の結果から，ネズミチフス

菌では生育阻止用量を指標に最高用量を設定し，大腸菌WP2uvrAでは生育阻止がみられないため

5000 µg/plateを最高用量に設定した。公比 2で 6～8用量段階で本実験を 2回実施した。

菌株 S9 用量（µg/plate） - 0, 4.88, 9.75, 19.5, 39, 78, 156 TA98 + 0, 9.75, 19.5, 39, 78, 156, 313 - 0, 2.44, 4.88, 9.75, 19.5, 39, 78 TA1537 + 0, 4.88, 9.75, 19.5, 39, 78, 156 - 0, 1.56, 3.13, 6.25, 12.5, 25, 50 TA100 + 0, 3.13, 6.25, 12.5, 25, 50, 100 - 0, 2.44, 4.88, 9.75, 19.5, 39, 78, 156 TA1535 + 0, 4.88, 9.75, 19.5, 39, 78, 156, 313 - 0, 39, 78, 156, 313, 625, 1250, 2500, 5000 WP2uvrA + 0, 39, 78, 156, 313, 625, 1250, 2500, 5000

S9 の有無両条件下にネズミチフス菌において，最高処理用量で生育阻害が認められた。また，


大腸菌においては最高用量 5000 µg/plateまで生育阻害は認められなかったが，156 µg/plate以上の

用量で析出が認められた。5菌株すべてにおいて S9の有無両条件下で，アリピプラゾール処理群

における復帰変異コロニー数が溶媒処理陰性対照群の 2 倍以上を示す群は認められなかった。よ

って，アリピプラゾールは細菌に遺伝子変異を誘発しないと判定された。

2.6.6.4.2 哺乳動物細胞系での in vitro試験 2.6.6.4.2.1 哺乳類培養細胞を用いた遺伝子変異試験（資料番号 4.4.3.1-3）

（概要表 2.6.7.8C，報告書番号 010272）

マウスリンパ腫由来 L5178Y 細胞株のチミジンキナーゼ遺伝子座における遺伝子変異試験を，

マイクロタイターフルクチュエーション法により，ラット肝ミクロソームによる代謝系（S9）の

有無両条件下に実施し，アリピプラゾールの遺伝子変異誘発性を検討した。S9の有無両条件下に

10～500 µg/mLの用量範囲で，37°C，3時間処理した細胞毒性予備実験の結果から，100 µg/mLを

最高用量に決定した。以下の用量範囲で 2回実験した。

S9 実験用量（µg/mL） 1 0, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 100 - 2 0, 20, 25, 30, 40, 50, 60 1 0, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 100+ 2 0, 20, 25, 30, 40, 50, 60

その結果，S9の有無両条件下いずれにおいても，60 µg/mLまで変異頻度の有意な増加は認めら

れなかった。60 µg/mLにおける細胞生存率は 14～16%であった。100 µg/mLでは著しい細胞毒性

のため，変異頻度を測定できなかった。アリピプラゾールは，S9の有無両条件下に細胞毒性のみ

られる用量まで試験した結果，マウスリンパ腫由来 L5178Y 細胞株のチミジンキナーゼ遺伝子座

において，変異を誘発しないと判定された。

2.6.6.4.2.2 哺乳類培養細胞を用いた染色体異常試験（資料番号 4.4.3.1-4）（概要表 2.6.7.8D，報告書番号 005932）

チャイニーズハムスターの肺由来 CHL細胞を用いた in vitro染色体異常試験をラット肝ミクロ

ソームによる代謝系（S9）の有無両条件下に実施し，アリピプラゾールの染色体損傷誘発性を検

討した。S9の有無両条件下に 37°Cで 6時間処理（18時間回復）又は S9の無条件下に 24時間あ

るいは 48時間処理したときの細胞密度を求める細胞毒性実験を下記の用量範囲で実施した。

S9 処理 (時間) 用量（µg/mL）- 6 19.8～100 + 6 19.8～100 - 24 5.9～29.6 - 48 3.9～19.8

その結果から，溶媒処理の 50%細胞増殖抑制を示すと推定される用量を最高用量として，アリ

ピプラゾールの用量段階を下記のように設定した。


S9 処理 (時間) 用量（µg/mL）- 6 0, 8.3, 16.5, 33 + 6 0, 13.8, 27.5, 55- 24 0, 2.5, 5, 10 - 48 0, 1.3, 2.5, 5

S9非添加 6時間処理 33 µg/mLで統計学的に有意な染色体構造異常細胞数の増加が認められた

が，倍数体数は増加しなかった。一方，S9添加 6時間処理において 55 µg/mLまで染色体構造異

常細胞数は増加しなかったが，27.5 µg/mLで倍数体数が統計学的に有意に高い頻度で観察された。

S9非添加 24時間処理で 10 µg/mLまで，48時間処理で 5 µg/mLまで染色体異常頻度の増加は認め

られなかった。S9 有無両条件下 6 時間処理による染色体異常誘発性の再現性を確認するために，

下記の用量段階で実験 2を実施した。

S9 用量（µg/mL）- 0, 20, 30, 40, 50+ 0, 20, 30, 40, 50

その結果，S9非添加 6時間処理で溶媒処理陰性対照の 35%の細胞増殖を示す 30 µg/mLで，統

計学的に有意な染色体構造異常細胞数の増加が認められた。40及び 50 µg/mLでは 2%以下の細胞

増殖率のため，分裂期中期細胞の標本を得られなかった。S9 添加 6 時間処理において 50 µg/mL

（細胞増殖率 78%）で染色体異常細胞数の増加は認められなかった。S9非添加 6時間処理で細胞

毒性のみられる 30 µg/mLあるいは 33 µg/mLで染色体構造異常細胞数が増加したが，S9非添加 6

時間処理 20 µg/mLまで，S9添加 6時間処理 55 µg/mLまで，S9非添加 24時間処理で 10 µg/mLま

で，48時間処理で 5 µg/mLまで染色体構造異常は誘発されなかった。

2.6.6.4.2.3 哺乳類培養細胞を用いた染色体異常追加試験（資料番号 4.4.3.1-5）（概要表 2.6.7.8E，報告書番号 008326）

前記試験で S9 無条件下 6 時間処理の陽性対照物質が不適切であったことから，S9 有無両条件

下 6 時間処理の追加補足試験を実施した。処理用量段階は前記試験の成績に基づいて下記のよう

に設定した。

S9 用量（µg/mL）- 0, 10, 20, 30, 40+ 0, 30, 40, 50, 60

S9非添加 6時間処理で 30 µg/mL（細胞増殖率 77%）及び 40 µg/mL（細胞増殖率 20%）で統計

学的に有意な染色体構造異常細胞数の増加が用量依存的に認められ，前記の試験の結果が確認さ

れた。S9添加 6時間処理において 60 µg/mLで統計学的に有意な染色体構造異常細胞数の増加が

みられた。また，30及び 40 µg/mLで倍数体が統計学的に有意に高い頻度で観察された。しかし，

50及び 60 µg/mLで倍数体数は増加しなかった。以上の成績から，アリピプラゾールは，S9非添

加 6時間処理 30 µg/mL以上及び S9添加 6時間処理 60 µg/mLにおいて，染色体構造異常を誘発し

た。しかし，S9非添加 6時間処理 20 µg/mL及び S9添加 6時間処理 50 µg/mLでは染色体構造異


常は誘発されなかった。

2.6.6.4.3 哺乳動物系での in vivo試験 2.6.6.4.3.1 マウスを用いた骨髄赤血球小核試験（資料番号 4.4.3.2-05）

（概要表 2.6.7.9B，報告書番号 004911）

In vivoにおけるアリピプラゾールの染色体損傷誘発性について，ICRマウス骨髄赤血球小核試

験で検討した。アリピプラゾール 25，50及び 100 mg/kgを雌雄各 5例に単回経口投与した。投与

量及び骨髄採取時期は，単回投与予備試験（資料番号 4.4.1-1（参考資料））及び小核予備試験（資料番号 4.4.3.2-01（参

考資料））の結果に基づいて設定した（概要表 2.6.7.5，報告書番号 004400；概要表 2.6.7.9A，報告書

番号 004910）。陰性対照群の雌雄各 5 例には，被験物質の溶媒である 5%アラビアゴム水溶液を

10 mL/kg投与した。大腿骨骨髄を投与後 48時間に採取した。死亡は観察されなかった。骨髄細胞

毒性の指標である多染性赤血球比の減少はみられなかった。小核頻度についても溶媒投与陰性対

照群に比して統計学的に有意な増加は認められなかった。この小核試験の成績から，アリピプラ

ゾールを 100 mg/kg単回経口投与したマウス骨髄細胞において，染色体損傷は誘発されなかった。

2.6.6.4.3.2 マウスを用いた骨髄赤血球小核追加試験（資料番号 4.4.3.2-06）（概要表 2.6.7.9C，報告書番号 013049）

単回投与 24時間後及び 48時間後の 2時点で骨髄を採取して小核誘発性について評価するため

に，以下の試験を追加した。投与量設定の予備試験（概要表 2.6.7.9A，報告書番号 012858 及び

012860）（資料番号 4.4.3.2-02（参考資料），4.4.3.2-03（参考資料））の結果から，雄には 100，200及び 500 mg/kg，雌

には 50，100及び 200 mg/kgを設定した。溶媒である 5%アラビアゴム水溶液を同様に投与し陰性

対照群とした。雌雄ともに 100 mg/kg 以上のアリピプラゾール投与による体表温の低下がみられ

た。雄 1例が 500 mg/kg投与翌日に死亡したため，雄 500 mg/kgについては小核頻度の測定から除

外した。投与 24時間後及び 48時間後に，それぞれ雌雄各 5例のマウスから骨髄を採取して多染

性赤血球の小核頻度を測定した。投与 24時間後及び 48時間後ともに多染性赤血球比の減少はみ

られなかった。投与 24時間後において，溶媒投与陰性対照群に比して有意な小核頻度の増加は認

められなかったが，投与 48時間後において，100及び 200 mg/kg投与群で統計学的に有意に高い

小核頻度がみられた。しかし，その頻度は陰性対照背景データの範囲内であった。別途実施した

200 mg/kg投与したマウスの血漿における未変化体及び主代謝物のトキシコキネティクス試験（資料

番号 4.4.3.2-09，10）の結果（概要表 2.6.7.2，報告書番号 012786 及び 013085），未変化体の Cmax 及び

AUC(0−24h)は，1回目の試験において，雄で 4981 ng/mL及び 89499 ng·h/mL，雌で 4180 ng/mL及び

82496 ng·h/mL，2回目の試験において，雄で 3408 ng/mL及び 61000 ng·h/mL，雌で 4153 ng/mL及

び 67897 ng·h/mLであった。主代謝物である OPC-14857の Cmax及び AUC(0−24h)は，雄で 750 ng/mL

及び 16019 ng·h/mL，雌で 1005 ng/mL及び 20670 ng·h/mLであった。

非遺伝毒性の抗精神病薬であるクロルプロマジン及びレセルピンが低体温による小核誘発を生

ずるとの報告があり 2,3，安全性薬理試験でアリピプラゾールに体温低下作用が認められている（非


臨床概要文 2.6.2.3.1 参照）ことから，この追加小核試験でみられた軽度の小核頻度の増加は，ア

リピプラゾールによる低体温による二次的な変化であると考えられた。

2.6.6.4.3.3 マウスを用いた赤血球小核試験（加温飼育有無両条件下）（資料番号4.4.3.2-07）

（概要表 2.6.7.9D，報告書番号 014791）

前記の試験において，アリピプラゾールによる低体温による小核頻度の増加がみられたことか

ら，飼育ケージを加温して体温を維持した条件と通常飼育で，アリピプラゾールをマウスに 100

あるいは 200 mg/kg単回経口投与（各群雌雄各 6例）し，48時間後に末梢血及び骨髄を採取して

小核頻度の増加の有無について検討した。溶媒である 5%アラビアゴム水溶液を同様に投与し陰性

対照群とした。投与量及び飼育温度条件は予備試験（資料番号 4.4.3.2-04（参考資料））の結果から設定した（概

要表 2.6.7.9A，報告書番号 014744）。その結果，通常条件で飼育（ステンレスケージに個別飼育）

した群では，100及び 200 mg/kg群ともに，投与後 2～12時間に最低体温が 33°Cより低く，溶媒

投与陰性対照群より統計学的に有意な骨髄小核頻度の増加がみられた。一方，保温マット上でチ

ップ入りポリカーボネートケージ内で集団飼育した群では，体温は 33°C以上を維持し，骨髄小核

頻度に，溶媒投与陰性対照群と差はみられなかった。両飼育条件において末梢血小核頻度には溶

媒投与陰性対照群と差はみられなかった。同時に実施した加温飼育条件下 200 mg/kg 投与したマ

ウスの血漿における未変化体及び主代謝物のトキシコキネティクスの結果（概要表 2.6.7.2，報告

書番号 014791），未変化体の Cmax及び AUC(0−24h)は，雄で 5825 ng/mL及び 76858 ng·h/mL，雌で

6976 ng/mL及び 67882 ng·h/mLであり，また，主代謝物である OPC-14857の Cmax及び AUC(0−24h)

は，雄で 829 ng/mL及び 16996 ng·h/mL，雌で 873 ng/mL及び 11644 ng·h/mLであった。加温飼育

条件下の曝露量は前述した通常飼育下での曝露量と同程度であり，したがって，通常飼育でみら

れた小核頻度の増加は，アリピプラゾールの DNA又は染色体への直接作用ではなく，アリピプラ

ゾールによる低体温による二次的な誘発であると考えられた。

2.6.6.4.3.4 ラットを用いた肝 UDS試験（資料番号 4.4.3.2-11）（概要表 2.6.7.9E，報告書番号 008787）

アリピプラゾールを単回経口投与した F344雄ラットから分離した初代培養肝細胞を用いて，不

定期 DNA合成（UDS）を測定し，アリピプラゾールの in vivo DNA損傷誘発性を検討した。予備

実験の結果から 125，250及び 500 mg/kg群を設定し，陰性対照群には 5%アラビアゴム水溶液を

10 mL/kg投与した。各投与 2時間後及び 16時間後に各群 4例の雄ラットから肝細胞を分離して培

養し，オートラジオグラフィーによって，UDS を測定した。その結果，投与 2 時間後及び 16 時

間後のいずれの肝細胞採取時期においても，アリピプラゾール投与群における平均ネットグレイ

ン数及び修復中細胞の比率は，溶媒投与陰性対照群と同程度であった。別途実施した 500 mg/kg

投与した雄ラットの血漿における未変化体のトキシコキネティクス試験（資料番号 4.4.3.2-12）の結果（概

要表 2.6.7.2，報告書番号 012426），投与後 16時間までにおける未変化体の Cmaxは 6584 ng/mL


であり，AUC(0-16h)は 70827 ng·h/mL であった。以上の成績から，アリピプラゾールを 500 mg/kg

単回経口投与した雄ラット肝細胞において，不定期 DNA合成を誘発する種類の DNA損傷を生じ

ないと結論された。

2.6.6.5 がん原性試験

アリピプラゾールのがん原性評価は，ICR マウスを用いた 104 週間混餌投与がん原性試験（追

加試験を含む），F344ラットを用いた 104週間混餌投与がん原性試験，さらに SDラットを用い

た 104週間強制経口投与がん原性試験を実施して行った。ラットのがん原性試験を 2系統，すな

わち F344ラットと SDラットで行った。これは，それぞれ試験を実施した施設における背景成績

の蓄積が豊富であること，並びに強制経口投与試験を実施するに当たり，反復経口投与毒性試験

の成績を用量設定に利用できることから，F344に換えて SDラットを用いたためである。マウス

及びラットともに，当初実施した混餌投与によるがん原性試験の最高用量の成績から，さらに高

用量の投与が可能であると判断されたため，高用量を投与する追加試験を実施した。なお，混餌

投与により摂餌量の減少がみられたため，アリピプラゾール含有飼料の嗜好性を検討する試験を

マウス（資料番号 4.4.7.3-13，14）（概要表 2.6.7.17E，報告書番号 008848，008849）及びラット（資料番号 4.4.7.3-15）

（概要表 2.6.7.17E，報告書番号 012502）で実施した。その結果，混餌投与によりアリピプラゾー

ルの血漿中濃度が増加することから，混餌投与による摂餌量の減少は，アリピプラゾール含有飼

料の嗜好性の影響ではなく，摂取されたアリピプラゾールに起因した変化であると考えられた。

したがって，マウスの追加試験は，混餌投与で実施した。ラットでは，混餌投与では高用量投与

は困難であり，より高い濃度を飼料中に混合した場合の嗜好性への影響を排除するために，強制

経口投与で SDラットを用いて実施した。投与方法の変更に伴い，ラットの追加試験では，4用量

群を設定した。

2.6.6.5.1 マウスにおける 104週間混餌投与がん原性試験（資料番号 4.4.4.1-04）

（概要表 2.6.7.10B，報告書番号 011487）

アリピプラゾールを 1，3あるいは 10 mg/kg/日の用量となるように基礎飼料に混入して投与し

た。基礎飼料のみを投与する群を設定し，対照群とした。1群の動物数は雌雄各 60例とした。投

与量は，マウスの 13 週間混餌投与がん原性予備試験（資料番号 4.4.4.1-02（参考資料））（概要表 2.6.7.10A，

報告書番号 008413）の成績に基づいて設定した。がん原性試験の評価項目として生存率，一般状

態の変化，体重，摂餌量，血液学的検査，器官重量，剖検及び病理組織学的検査を実施した。ア

リピプラゾールの血漿中濃度を，投与 2，52及び 104週に測定した。さらに，アリピプラゾール

及び主な代謝物の血漿中濃度を，4週間混餌投与トキシコキネティクス試験（資料番号 4.4.4.1-07）（概要

表 2.6.7.2，報告書番号 013577）にて測定した。4週間混餌投与後のアリピプラゾールの曝露量（Cmax

及び AUC）は，用量に依存して増加し，雄の成績が雌よりもわずかに高値であった（表 2.6.6-9）。

中枢神経系の抑制作用を持つ OPC-14857が代謝物の中で最も高い血漿中濃度を示した。なお，中

枢神経系の抑制作用を持つ他の代謝物である DM-1451 の血漿中濃度はすべての投与群において，


定量下限（2 ng/mL）未満であった。

表 2.6.6-9 マウスにアリピプラゾールを 4 週間混餌経口投与した際のアリピプラゾール及び

OPC-14857の曝露量 AUC(0-24h) (ng·h/mL)

アリピプラゾール OPC-14857 投与量（mg/kg/日）

雄雌雄雌 1 387 292 143 118

3 1104 818 390 298

10 3797 2472 1279 848

30 10714 6872 3437 2123

記載データ；（資料番号 4.4.4.1-07）

生存率にはアリピプラゾール投与の影響はみられなかった。性周期の変化（持続性の発情休止

期）がすべての投与群で認められた。体重では増加亢進が雄の1 mg/kg/日群及び雌の1及び3 mg/kg/

日群に，増加抑制が雄の 10 mg/kg/日群にみられた。摂餌量では増加が雄の 1 mg/kg/日群及び雌の

1及び 3 mg/kg/日群に，一過性の減少が雄の 3及び 10 mg/kg/日群に認められた。3及び 10 mg/kg/

日の雌で観察された変化として，皮膚/皮下組織の腫瘤形成，脳下垂体の重量，容積（大きさ）及

び腫瘤の増加，子宮重量の減少がみられた。これらの変化は，以下に示す病理組織学的所見とし

て観察された。すなわち，乳腺の腺癌及び腺棘細胞腫の増加，脳下垂体の前葉過形成及び腺腫，

及び子宮の萎縮であった。3及び 10 mg/kg/日群のその他所見として，雌の乳腺増生と副腎の色素

沈着，雌雄の脳下垂体中間部の萎縮がみられた。

腫瘍性の変化として 3及び 10 mg/kg/日群の雌で，乳腺の悪性腫瘍である腺癌及び腺棘細胞腫の

増加及び脳下垂体の良性腫瘍である前葉腺腫の発生頻度の増加がみられた（表 2.6.6-10）。雌でみ

られた乳腺及び生殖器の組織変化と乳腺及び脳下垂体の腫瘍の増加は，アリピプラゾール投与に

よる高プロラクチン血症に関連して二次的に誘発されたものと推察された。雄では，アリピプラ

ゾール投与に関連した腫瘍発生頻度の増加は認められなかった。

2.6.6.5.2 マウスにおける 104週間混餌投与がん原性追加試験（資料番号 4.4.4.1-05）

（概要表 2.6.7.10C，報告書番号 011932）

上記試験の結果，さらに高用量の投与が可能であると判断されたことから，追加試験を実施し

た。投与量及び投与方法（混餌投与）は，13週間混餌投与がん原性予備試験（資料番号 4.4.4.1-02（参考資料））

（概要表 2.6.7.10A，報告書番号 008413）及び 4週間の嗜好性検討試験（資料番号 4.4.7.3-13，14）（概要表

2.6.7.17E，報告書番号 008848，008849）における体重及び摂餌量及び一般状態の変化から設定し

た。

アリピプラゾールを 104 週間（雌の投与群では，生存率が減少したため投与 100週で剖検を実

施），30 mg/kg/日の投与量となるように基礎飼料に混入して投与した。基礎飼料のみを投与する


群を設定し対照群とした。1群の動物数は雌雄各 60例とした。がん原性試験の評価項目として生

存率，一般状態の変化，体重，摂餌量，血液学的検査，器官重量，剖検及び病理組織学的検査を

実施した。アリピプラゾールの血漿中濃度を，投与 2，52，100（雌）あるいは 104週（雄）に測

定した。さらに，アリピプラゾール及び主な代謝物の血漿中濃度を，4 週間混餌投与トキシコキ

ネティクス試験（資料番号 4.4.4.1-07）（概要表 2.6.7.2，報告書番号 013577）にて測定した。30 mg/kg/日

を 4週間混餌投与した後のアリピプラゾールの曝露量（Cmax及び AUC）は，先に実施したがん

原性試験（資料番号 4.4.4.1-04）の 1，3及び 10 mg/kg/日の成績よりも高く，雌より雄においてわずに高値

であった。30 mg/kg/日群においても，中枢神経系の抑制作用を持つ OPC-14857が代謝物の中で最

も高い血漿中濃度を示した。なお，中枢神経系の抑制作用を持つ他の代謝物である DM-1451の血

漿中濃度は 30 mg/kg/日群においても，定量下限（2 ng.mL）未満であった。

生存率は，雌で減少し雄では上昇した。一過性（雌）あるいは持続性（雄）の体重増加量と摂

餌量の減少，雌で皮膚/皮下組織の腫瘤形成，脳下垂体の重量，容積（大きさ）及び腫瘤の増加が

みられ，関連する病理組織学的所見として乳腺の腺癌及び腺棘細胞腫の増加，脳下垂体の前葉過

形成及び腺腫が認められた（表 2.6.6-10）。非腫瘍性の所見として，雌では性周期の変化（持続性

の発情休止期），乳腺の増生（腺房の増殖），子宮の萎縮及び副腎の褐色色素の沈着，雌雄で脳

下垂体中間部の萎縮がみられた。

雌のアリピプラゾール投与に起因した，乳腺と脳下垂体における腫瘍の増加と乳腺あるいは生

殖器の非腫瘍性の組織変化は，アリピプラゾール投与による高プロラクチン血症の二次的な影響

と考えられた。雄のマウスにはアリピプラゾール投与に起因した，腫瘍発生頻度の増加はみられ

なかった。

表 2.6.6-10 アリピプラゾール投与雌マウスにおける下垂体及び乳腺腫瘍の発生頻度

投与量 (mg/kg/日) 臓器/腫瘍

0 1 3 10 0 30

下垂体

前葉腺腫 2/60a 4/59 8/59* 14/60** 5/60 14/60*

乳腺

腺癌 1/59 5/59 13/57** 19/60** 1/60 14/60**

腺棘細胞腫 0/59 2/59 15/57** 10/60** 0/60 11/60**

a; 担癌動物数/評価動物数統計学的有意差 Fisher’s Exact test : * p<0.025， ** p<0.005. 記載データ；(資料番号 4.4.4.1-04, -05) 2.6.6.5.3 ラットにおける 104週間混餌投与がん原性試験（資料番号 4.4.4.1-13）

（概要表 2.6.7.10E，報告書番号 010471）

アリピプラゾールを 1，3あるいは 10 mg/kg/日の用量となるように基礎飼料に混入して投与し

た。基礎飼料のみを投与する群を設定し，対照群とした。1群の動物数は雌雄各 50例とした。投

与量は，ラットの 13 週間混餌投与がん原性予備試験（資料番号 4.4.4.1-11（参考資料））（概要表 2.6.7.10A，


報告書番号 008412）の成績に基づいて設定した。がん原性試験の評価項目として生存率，一般状

態の変化，体重，摂餌量，摂餌効率，血液学的検査，器官重量，剖検及び病理組織学的検査を実

施した。アリピプラゾールの血漿中濃度を，投与 2，52及び 104週に測定した。さらに，アリピ

プラゾール及び主な代謝物の血漿中濃度を，4 週間混餌投与トキシコキネティクス試験（資料番号

4.4.4.1-14）（概要表 2.6.7.2，報告書番号 013576）にて測定した。3及び 10 mg/kg/日の 4週間混餌投与

後の，アリピプラゾールの血漿中濃度は，Cmax及び AUCは，雌雄ともに投与量に依存して増加

した。アリピプラゾール及び主な代謝物は 1 mg/kg/日群では定量下限（2 ng/mL）未満であった。

中枢神経系の抑制作用を持つ DM-1451が代謝物の中で最も高い血漿中濃度を示した。なお，中枢

神経系の抑制作用を持つ他の代謝物である OPC-14857 の血漿中濃度は 10 mg/kg/日群のみ測定可

能であった（表 2.6.6-11）。表2.6.6-11 ラットにアリピプラゾールを4週間混餌経口投与した際のアリピプラゾール及び

活性代謝物である OPC-14857及び DM-1451の曝露量 AUC(0-24h) (ng·h/mL)

アリピプラゾール OPC-14857 DM-1451 投与量（mg/kg/日）

雄雌雄雌雄雌

1 NC NC NC NC NC NC

3 24 48 NC NC 27 41

10 261 465 87 160 138 170

NC : 定量下限（2 ng/mL）未満のため，算出不能記載データ；（資料番号 4.4.4.1-09）生存率にはアリピプラゾール投与の影響はみられなかった。10 mg/kg/日の雄で体重増加量の抑

制が，3及び 10 mg/kg/日群の雌で投与中期に体重増加量の増加亢進が，10 mg/kg/日の雌雄で摂餌

量の減少がそれぞれ認められた。10 mg/kg/日の雌で，皮膚/皮下組織の腫瘤形成及び子宮重量の減

少がみられ，関連する病理組織学的所見として，乳腺の線維腺腫（表 2.6.6-12）及び子宮の萎縮が

認められた。その他所見として，10 mg/kg/日の雌雄及び 3 mg/kg/日群の雄で脳下垂体中間部の萎

縮がみられた。

表 2.6.6-12 アリピプラゾール投与雌 F344ラットにおける乳腺腫瘍の発生頻度

投与量（mg/kg/日）臓器/腫瘍

0 1 3 10

乳腺

線維腺腫 6 9 8 17**

統計学的有意差 Fisher’s Exact test : ** p<0.01. 記載データ；（資料番号 4.4.4.1-13）

2.6.6.5.4 ラットにおける 104週間経口投与がん原性試験（資料番号 4.4.4.1-08）

（概要表 2.6.7.10D，報告書番号 014279）

混餌投与のがん原性試験の結果から，さらに高用量の投与が可能と判断されたため，高用量群


を投与する試験として強制経口投与によるがん原性試験を実施した。ラットの系統は強制経口投

与で実施された反復投与毒性試験に合わせて SD ラットとした。投与量は，ラットの 4，13 及び

52 週間反復投与毒性試験（資料番号 4.4.2-02，03，05）における体重，摂餌量及び一般状態の変化から設定

した。アリピプラゾールを 104 週間，10，20，40，あるいは 60 mg/kg/日の用量で各群雌雄各 55

例に投与した。雌雄各 55例のラットに溶媒である 5%アラビアゴム水溶液を投与し対照群とした。

対照群は 2 群設定した。評価項目は，生存率，一般状態，体重，摂餌量，血液学的検査，器官重

量，剖検及び病理組織学的検査とした。なお，副腎皮質（束状帯）における細胞増殖活性を検討

するために，Ki-67抗体を用いた免疫組織学的検討（GLP非適用にて実施）を行った。 SDラットに 20，40，あるいは 60 mg/kg/日の用量で 68週間反復経口投与した際の，アリピプラ

ゾール及び主な代謝物の曝露量（AUC）（資料番号 4.4.7.3-16）を表 2.6.6-13に示す。雌雄ともに投与量に

依存してアリピプラゾール及び OPC-14857の曝露量は増加した。DM-1451については，曝露量の

増加は明らかではなかった。

表 2.6.6-13 ラットにアリピプラゾールを 68 週間強制経口投与した際のアリピプラゾール及び活

性代謝物である OPC-14857及び DM-1451の AUC AUC(0-T)

a(ng·h/mL) アリピプラゾール OPC-14857 DM-1451 投与量

（mg/kg/日）雄雌雄雌雄雌

20 40734 24820 4820 2567 247 193

40 60463 54135 6681 5119 315 178

60 76265 77412 10321 9635 393 202

a；投与 68週の成績，測定可能最終値を基に計算した(0-8～24時間）（資料番号 4.4.7.3-16）

投与量に依存した生存率の上昇と，体重増加量及び摂餌量の減少がすべての投与群の雌雄で観

察された。アリピプラゾールの中枢神経系の抑制作用に起因した一般状態の変化が，主に投与 1

週で 60 mg/kg/日群の雌雄で認められた。なお，60 mg/kg/日群の雌 5例が投与 1週に死亡，あるい

は切迫屠殺された。60 mg/kg/日群の雌で，副腎皮質の腺癌及び，腺腫と腺癌の発生頻度を合わせ

た場合に，統計学的に有意に増加した（表 2.6.6-14）。表 2.6.6-14 アリピプラゾール投与雌 SDラットにおける副腎腫瘍の発生頻度（担癌動物数）

投与量（mg/kg/日）臓器/腫瘍

0 10 20 40 60

副腎

皮質の腺腫 5/110a 1/55 3/55 4/55 6/55

皮質の腺癌 0/110 0/55 0/55 2/55 6/55*

腺腫及び腺癌 5/110 1/55 3/55 4/55b 12/55**

a; 担癌動物数/評価動物数 b; 2例が両腫瘍を併発統計学的有意差（Peto trend test）: * p<0.025， ** p<0.005. 記載データ；（資料番号 4.4.4.1-08）


アリピプラゾール投与に起因した非腫瘍性の所見として，10 mg/kg/日以上の群で副腎皮質の限

局性肥大（内層），脳下垂体中間部の萎縮，肺の変色及び肺の組織球増殖，20，40及び 60 mg/kg/

日群でさらに，副腎の瀰漫性の暗色化，副腎皮質の肥大/瀰漫性の空胞形成の減少，消耗色素（副

腎，肝臓及び卵巣）の沈着，骨格筋の萎縮，坐骨神経の変性，腸間膜リンパ節の色素性のマクロ

ファージ浸潤（消耗色素の貪食），卵巣の間質細胞の増生，40及び 60 mg/kg/日群では他に，副腎

の肥大化，副腎及び肺重量の増加，副腎皮質（中/内層）の細胞数減少，網膜の変性（両側性），

精巣の変性/萎縮（精巣上体の精子減少）及び変性/多核精子形成細胞の出現，腸間膜リンパ節の出

血がみられた。副腎皮質の細胞数減少及び消耗色素の沈着を表 2.6.6-15に示す。60 mg/kg/日では

さらに，下垂体と精巣重量の減少，精嚢及び精巣上体の萎縮（容積小），精巣の変化（容積小，

瀰漫性の暗色化，赤色化，体液貯留）がみられた。副腎皮質の Ki-67抗原に対する陽性細胞数（束

状帯）が増加し，細胞増殖活性の亢進が認められた（表 2.6.6-16）。

表 2.6.6-15 副腎皮質の細胞数減少及び消耗色素の沈着

投与量 (mg/kg/日): 0 0 10 20 40 60 性別: 雄/雌雄/雌雄/雌雄/雌雄/雌雄/雌検査例数 (副腎) 54/55 55/55 55/55 55/55 55/55 55/55 副腎皮質（束状帯，網状帯）の細胞数減少 0 0 0 0 11/13 24/39

軽微 0 0 0 0 5/3 5/6 軽度 0 0 0 0 4/2 9/8

中等度 0 0 0 0 1/5 8/15 中-重度 0 0 0 0 0/3 2/9

重度 0 0 0 0 1/0 0/1 消耗色素の沈着（副腎皮質） 41/55 43/52 40/52 47/54 52/55 52/50

軽微 33/19 36/19 29/18 20/8 4/0 0/0 軽度 8/29 7/29 11/32 27/27 21/5 6/2

中等度 0/7 0/4 0/2 0/19 26/13 35/2 中-重度 0 0 0 0 1/19 11/11

重度 0 0 0 0 0/18 0/35

記載データ；（資料番号 4.4.4.1-08）

表 2.6.6-16 副腎皮質の細胞増殖活性（Ki-67核抗原を用いた免疫組織染色）

単位検査部位当たりの外側束状帯における Ki-67陽性細胞数

投与量（mg/kg/日） 0 40 60

雄 11.5 ± 5.7 [12]

11.2 ± 6.6 [10]

17.4 ± 7.8* [10]

雌 10.3 ± 6.0 [12]

9.7 ± 6.7 [10]

15.5 ± 4.0* [10]

平均値 ± S.D. [ ]；動物数統計処理方法； Dunnett’s test - * p<0.05 記載データ；（資料番号 4.4.4.1-08）


投与量に関連する非腫瘍性の変化は，副腎の皮質，肺，肝臓，卵巣，骨格筋，坐骨神経，眼，

腸間膜のリンパ節，下垂体，精巣及び精巣上体に観察された。副腎皮質からの細胞数減少を例外

として，これらの変化はアリピプラゾールのもつ中枢神経系の抑制作用に関連した変化あるいは，

加齢性の自然発生的な病変の発生頻度を増加させたものと考えられた。

2.6.6.6 生殖発生毒性試験アリピプラゾールの生殖発生毒性試験をラットとウサギを用いて実施した。雄授胎能試験を除

く全試験（平成 8年 12月までに終了）の実施時期は平成 9年 5月 6日以前であり，旧ガイドライ

ンに従った。雄授胎能試験は妊娠前及び妊娠初期投与試験の追加試験として実施したため，旧ガ

イドラインに従った。妊娠前及び妊娠初期投与試験（ラット）では，交配前（雌雄）から交尾，

着床に至るまでの期間投与することによって，雌雄の生殖機能及び胚発生に及ぼす影響について

検討した。器官形成期投与試験（ラット，ウサギ）では，母動物に着床から硬口蓋の閉鎖までの

期間投与し，妊娠期の母動物，胚・胎児発生（ラットでは F1世代の成長，発達，生殖機能も対象）

に及ぼす影響について検討した。周産期及び授乳期投与試験（ラット）では，母動物に硬口蓋の

閉鎖から離乳までの期間投与し，周産期及び授乳期の母動物及び胎児・出生児の発生（F1世代の

成長，発達及び生殖機能）に及ぼす影響について検討した。

2.6.6.6.1 受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験 2.6.6.6.1.1 ラットの妊娠前及び妊娠初期投与試験（資料番号 4.4.5.1-1）

（概要表 2.6.7.12A，報告書番号 005717）各群雄 25例に対して交配前 63日から交配期間を経て剖検日まで，雌 25例に対して交配前 14

日間から交配期間を経て妊娠 7日まで，アリピプラゾールを 2，6及び 20 mg/kg/日の用量で経口

投与し，交配によって雌雄の授／受胎能を検討した。投与雄はさらに無処置雌と交配して，雄授

胎能への影響を検討した。対照群の雌雄 25例には 5%アラビアゴム水溶液を投与群と同様に投与

した。この試験の投与量は，ラットにおける 13週間経口投与毒性試験（資料番号 4.4.2-03）（概要表 2.6.7.7.B，

報告書番号 004808）の結果，20 mg/kg/日群で雄の体重増加抑制がみられたことを考慮し設定した。

F0 世代の生存性，一般状態，体重，摂餌量，生殖機能，剖検，並びに F1 胎児の体重，性比，外

表異常について評価した。

発情休止期の延長が全投与群の雌にみられた。6 mg/kg/日群で交配前の雌雄の体重増加亢進が

みられた。6 及び 20 mg/kg/日群では，妊娠期の体重増加抑制，交配前雌雄の摂餌量の増加（20

mg/kg/日群は一過性）がみられ，黄体数と着床前死亡率の増加がみられた。20 mg/kg/日群では，

交配所要日数の延長，妊娠期の摂餌量の一過性で軽度な減少と胎児体重の低下がみられた。交尾

率，授／受胎率，着床数，吸収胚数，着床後死亡率，生存胎児数，性比，胎盤重量，胎児の外表

異常について，アリピプラゾール投与の影響はみられなかった。なお，交配所要日数の延長は，

投与雄と無処置雌との追加交配からは認められなかったことから，雌の発情休止期の延長による

ものと考えられた。


以上のように，生殖に関しては，雌雄の授／受胎能は 20 mg/kg/日まで影響はみられなかったが，

2 mg/kg/日以上で発情休止期の延長，6 mg/kg/日以上で黄体数と着床前死亡率の増加，20 mg/kg/日

で交配期間所要日数の延長がみられた。胎児については母動物毒性の明らかな 20 mg/kg/日で低体

重がみられた。無毒性量は，雌雄親動物の一般毒性学的影響が 2 mg/kg/日，雄の生殖が 20 mg/kg/

日，雌の生殖が 2 mg/kg/日未満（ただし，授／受胎能は 20 mg/kg/日），胎児への影響が 6 mg/kg/

日と判断された。

2.6.6.6.1.2 雄ラットの授胎能試験（資料番号 4.4.5.1-2）（概要表 2.6.7.12B，報告書番号 013710）

上記試験より高用量を投与し，アリピプラゾールの雄性生殖能への影響を雄の明らかな毒性量

で検討した。各群雄 25例に対して交配前 63日から交配期間を経て剖検日まで 20，40及び 60 mg/kg/

日の用量で経口投与を行なった。対照群の雄 25例には 5%アラビアゴム水溶液を投与群と同様に

投与した。投与雄は無処置雌と交配し，雄の授胎能を検討した。雄親動物の生存性，一般状態，

体重，摂餌量，交尾率，授胎率，剖検，生殖器の病理組織学的検査，雌親動物の帝王切開所見，

並びに胎児の生存性，体重，性比，胎盤観察，外表異常について評価した。

授胎能，胚・胎児発生に及ぼすアリピプラゾール投与の影響は認められなかった。40 及び 60

mg/kg/日群でみられた影響は，半閉眼，体重低下，摂餌量減少，前立腺（精嚢を含む）重量の低

下，それに伴う前立腺の極めて軽度ないし軽度な萎縮であった。60 mg/kg/日群では，活動性の低

下，鼻周囲の暗赤色の汚れ，精巣重量の低下，精嚢の腺上皮の扁平化がみられた。同群では更に，

精細管における極めて軽度ないし軽度な円形精子細胞の剥離，Step 19精子細胞の停滞，精巣上体

管内に剥離した生殖細胞がみられた。前立腺及び精嚢の変化は，体重低下を介した二次的な影響

によるものと考えられた。

以上のように，最大 60 mg/kg/日まで雄動物に投与しても授胎能や胚･胎児発生に，アリピプラ

ゾール投与の影響はみられなかった。極めて軽度ないし軽度な精巣及び精巣上体の変化は，60

mg/kg/日群にみられたが，授胎能に影響を及ぼさない範囲の変化であり，40 mg/kg/日群ではアリ

ピプラゾール投与の影響はみられなかった。

2.6.6.6.2 胚及び胎児発生に関する試験 2.6.6.6.2.1 ラットにおける器官形成期投与試験（資料番号 4.4.5.2-2）（概要表 2.6.7.13A，報告書番号 006710）

用量設定のための予備試験（資料番号 4.4.5.2-1（参考資料））（概要表 2.6.7.11，報告書番号 005718）とし

て，1群 10例の交尾雌にアリピプラゾールを妊娠 7日から 17日にかけて 2，6，20及び 30 mg/kg/

日の用量で経口投与した。対照群の交尾雌 10例には 5%アラビアゴム水溶液を投与群と同様に投

与した。母動物の生存性，一般状態，体重，摂餌量，帝王切開所見，剖検，並びに胎児の体重，

胎盤重量，性比，形態異常（外表，内臓，骨格）について評価した。母動物に死亡はなく，眼瞼

下垂と体重増加抑制が 20 mg/kg/日以上の群で，摂餌量の減少が 30 mg/kg/日群でみられた。胎児の


発育抑制（胎児体重の低下，骨化遅延）は 20 mg/kg/日以上の群で明らかであったが，胎児の生存

性及び形態にはアリピプラゾール投与の影響はみられなかった。以上のように，妊娠ラットにア

リピプラゾールを妊娠 7日から 17日にかけて経口投与した結果，20及び 30 mg/kg/日で母動物毒

性及び胎児発育抑制が認められた。

以上の予備試験の結果から，ラットにおける器官形成期投与試験では，1群 40例の交尾雌（25

例は帝王切開，15 例は自然分娩）にアリピプラゾールを妊娠 7 日から 17 日にかけて 3，10 及び

30 mg/kg/日の用量で経口投与した。対照群の交尾雌 40例には 5%アラビアゴム水溶液を投与群と

同様に投与した。評価項目として母動物については生存性，一般状態，体重，摂餌量，帝王切開

所見，妊娠期間，分娩所見，剖検，F1胎児については生存性，体重，胎盤重量，性比，形態異常

（外表，内臓，骨格），F1出生児については，生存性，性比，形態異常（外表検査，対照群と 30

mg/kg/日群では間引き児の内臓検査），体重，発育分化，反射機能，学習能力，生殖能力（母動

物は帝王切開；30 mg/kg/日群の雄では無処置雌とも交配），剖検を実施した。

3 mg/kg/日群にアリピプラゾール投与の影響は認められなかった。10及び 30 mg/kg/日群では，

母動物の妊娠期における摂餌量減少と F1雌の膣開口の遅れが認められた。30 mg/kg/日群では，

母動物には半閉眼，触反応の消失，妊娠期の体重増加抑制，分娩日における体重の低下，妊娠期

間（日数）の延長（1日以下）がみられ，F1胎児には体重及び胎盤重量低下，骨化遅延，低頻度

（3例）ながら精巣下降不全，F1出生児には体重増加抑制，肝臓横隔膜面の結節のわずかな増加，

生殖能力検査から，F1母動物の体重増加抑制，摂餌量の減少，受胎率のわずかな低下，黄体数，

着床数及び生存胎児数の減少，早期吸収及び着床後死亡率の増加がみられた。しかし，F1 胎児

の吸収数，生存胎児数，外表及び骨格異常，また，F1 出生児の生存性，反射機能，学習能力，

F2 胎児の形態，体重，性比にアリピプラゾール投与の影響はみられなかった。なお，30 mg/kg/

日群の精巣下降不全については，生後 4日の間引き児に内臓検査を実施した結果，全例に下降が

確認されたことから，軽度な遅延と考えられた。F1の生殖能力に関連して，30 mg/kg/日群の F1

雄はさらに無処置雌と交配したが，受胎能，帝王切開所見，胚・胎児発生へのアリピプラゾール

投与の影響はみられなかった。

以上のように，アリピプラゾールをラットに妊娠 7日から 17日にかけて最大 30 mg/kg/日の用

量で経口投与した結果，10 mg/kg/日以上では母動物毒性がみられ，F1出生児雌には膣開口の遅延

がみられ，30 mg/kg/日では妊娠期間の軽度な延長や F1胎児体重の低下，骨化遅延，精巣下降不全，

肝臓の結節，生後体重増加の抑制がみられた。同群でみられた受胎率の低下，黄体数，着床数，

生存胎児数減少等の交配成績に関する変化については軽度であり，アリピプラゾールとの関連性

は疑わしいと思われたため追加試験を実施した。無毒性量は，F0 母動物の一般毒性学的影響が 3

mg/kg/日，生殖が 10 mg/kg/日，F1胎児が 10 mg/kg/日及び出生児が 3 mg/kg/日と判断された。

2.6.6.6.2.2 ラットにおける器官形成期投与追加試験（資料番号 4.4.5.2-3）（概要表 2.6.7.13B，報告書番号 010167）


前記の器官形成期投与試験でみられた F1 雌の膣開口遅延と交配成績の低下の再現性を確認す

る目的で追加試験を実施した。1 群 20 例の交尾雌にアリピプラゾールを妊娠 7 日から 17 日にか

けて 30 mg/kg/日経口投与した。対照群の交尾雌 20例には 5%アラビアゴム水溶液を投与群と同様

に投与した。母動物については生存性，一般状態，体重，妊娠期間，分娩，着床数，剖検，出生

児については，生存性，性比，膣開口，生殖機能，剖検所見を評価した。その結果，F1 雌では，

30 mg/kg/日群で生後 4日の体重低下とわずかな膣開口の遅延がみられ，F1雌の膣開口の遅延には

再現性が確認された。一方，F1の交配結果には再現性はなかったことから，偶発的な変化と思わ

れた。

2.6.6.6.2.3 ウサギにおける器官形成期投与試験（資料番号 4.4.5.2-7）（概要表 2.6.7.13C，報告書番号 005565）

非妊娠ウサギを用いた用量設定のための予備試験（資料番号 4.4.5.2-5（参考資料））（概要表 2.6.7.11，報

告書番号 005006）として，1群 4例の雌にアリピプラゾールを 13日間 10，30及び 60 mg/kg/日の

用量で経口投与した。対照群の雌 4例には 5%アラビアゴム水溶液を投与群と同様に投与した。こ

の試験の用量設定は，非妊娠ウサギを用いた単回投与試験（資料番号 4.4.5.2-4（参考資料））（概要表 2.6.7.11，

報告書番号 004721）に基づいた。生存性，一般状態，体重，摂餌量，剖検所見について評価した。

アリピプラゾール投与に起因した生存性，一般状態，体重への影響は認められず，60 mg/kg/日群

の投与 2 日に，摂餌量の顕著な減少がみられた。アリピプラゾールに関連した剖検所見の異常は

みられなかった。

妊娠ウサギを用いた用量設定のための予備試験（資料番号 4.4.5.2-6（参考資料））（概要表 2.6.7.11，報告

書番号 005198）では，1群 6あるいは 7例の交尾雌にアリピプラゾールを妊娠 6日から 18日に

かけて 10，30及び 100 mg/kg/日の用量で経口投与した。対照群の交尾雌 7例には投与群と同量

（5 mL/kg）の 5%アラビアゴム水溶液を投与した。母動物の生存性，一般状態，体重，摂餌量，

帝王切開所見，剖検，並びに胎児の生存性，体重，胎盤重量，性比，形態異常（外表，内臓）に

ついて評価した。母動物に死亡はなく，30及び 100 mg/kg/日群で投与期間及びそれ以降に摂餌量

の減少がみられた。流産が 100 mg/kg/日群の 1例で妊娠 21日に出現したが，胎児の生存性及び

形態にはアリピプラゾールの影響はみられなかった。以上のように，妊娠ウサギにアリピプラゾ

ールを妊娠 6日から 18日に経口投与した結果，30 mg/kg/日以上の群で母動物毒性がみられたが，

100 mg/kg/日群でも明らかな胎児の毒性はみられなかった。

ウサギにおける器官形成期投与試験では，1群 18例の交尾雌にアリピプラゾールを妊娠 6日か

ら 18日にかけて 10，30及び 100 mg/kg/日の用量で経口投与した。対照群の妊娠雌 18例には投

与群と同量（5 mL/kg）の 5%アラビアゴム水溶液を投与した。母動物の生存性，一般状態，体重，

摂餌量，黄体数，着床数，剖検，並びに胎児の生存性，体重，胎盤重量，性比，形態異常（外表，

内臓，骨格）について評価した。また，妊娠動物におけるアリピプラゾールと代謝物の血漿中濃


度測定は，妊娠 6 日から 18 日にかけて 13 日間反復投与したトキシコキネティックス試験（資料番

号 4.4.5.2-8）（概要表 2.6.7.2，報告書番号 013514）を実施して検討した。妊娠 18日の Cmaxと AUC(0-24h)

から，アリピプラゾールの曝露量は投与量に応じて増加し，いずれの投与量においてもアリピプ

ラゾールの曝露量は代謝物より明らかに高い値であった。アリピプラゾールの 10，30 及び 100

mg/kg/日投与による AUC(0-24h)の平均値は，それぞれ 16442，21150及び 85961 ng·h/mLであった。

中枢神経系の抑制作用を有するアリピプラゾールの代謝物である OPC-14857及び DM-1451の曝

露量は，それぞれアリピプラゾールの 8.1～11.4%及び 0.1～0.2%であった。

10 mg/kg/日群で母動物が妊娠 26日に 1例，流産で胎児を分娩している際に死亡した。流産が原

因であり，より高用量群では出現がみられなかったことから，この死亡はアリピプラゾール投与

に関連したものとは思われなかった。10 及び 30 mg/kg/日群では投与初日と投与期間後に，100

mg/kg/日群では投与初日から帝王切開日まで用量に応じた摂餌量の減少がみられた。30 mg/kg/日

群で雄胎児のみ，100 mg/kg/日群で雌雄胎児に胎児体重の低下がみられた。100 mg/kg/日群ではさ

らに，流産が 7 例に，投与期間中の体重低下，着床後死亡率の増加，胎盤重量の低下，骨格変異

（20胸･腰椎，過剰 13肋骨）と胸骨分節の癒合の増加がみられた。

以上のように，妊娠 6日から 18日にかけて妊娠ウサギにアリピプラゾールを投与した結果，母

動物毒性が 10 mg/kg/日以上の群でみられ，胎児では，30 mg/kg/日以上の群で体重低下がみられ，

流産も含め母動物毒性の顕著な 100 mg/kg/日群では，胚・胎児死亡，骨格変異，胸骨分節の癒合

の増加がみられた。無毒性量は，母動物の一般毒性学的影響が 10 mg/kg/日未満，生殖が 30 mg/kg/

日，胎児が 10 mg/kg/日と判断された。

2.6.6.6.3 出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験 2.6.6.6.3.1 ラットにおける周産期及び授乳期投与試験（資料番号 4.4.5.3-3）

（概要表 2.6.7.14，報告書番号 009275）

ラットにおける周産期及び授乳期投与試験の用量設定ための予備試験（資料番号 4.4.5.3-1（参考資料））（概

要表 2.6.7.11，報告書番号 007569）として，1 群 10 例の交尾雌にアリピプラゾールを妊娠 17 日

から分娩後 21 日にかけて 1，3，10 及び 20 mg/kg/日の用量で経口投与した。対照群の交尾雌 10

例には投与群と同量（5 mL/kg）の 5%アラビアゴム水溶液を投与した。母動物の生存性，一般状

態，体重，摂餌量，分娩，哺育行動，並びに出生児の生存性，性比，体重，外表異常，膣開口，

発情周期について評価した。その結果，母動物に死亡はなく，薬物の影響としては，半閉眼，鎮

静が 10及び 20 mg/kg/日でみられ，分娩，授乳，出生児への影響はみられなかった。

ラットにおける周産期及び授乳期投与試験の用量設定ための追加予備試験（資料番号 4.4.5.3-2（参考資料））

（概要表 2.6.7.11，報告書番号 008281）を行い，より高用量におけるアリピプラゾールの毒性を

検討した。1群 10例の交尾雌にアリピプラゾールを妊娠 17日から分娩後 21日にかけて 30 mg/kg/

日の用量で経口投与した。対照群の交尾雌 10例には投与群と同量（5 mL/kg）の 5%アラビアゴ

ム水溶液を投与した。母動物の生存性，一般状態，体重，摂餌量，分娩，哺育行動，並びに出生

児の生存性，性比，体重，外表異常，膣開口，生殖能力について評価した。その結果，母動物で


は，鎮静，眼及び鼻周囲の赤色の汚れ，閉眼，体重低下，体重増加抑制，摂餌量減少，妊娠期間

の延長，娩出不全，分娩時間の延長，産後処理不全がみられた。なお，1例は娩出不全と分娩時

間の延長を呈した後瀕死となったため，切迫屠殺した。出生児については，出生時の死産児数の

増加，生存性の低下，体重増加の抑制がみられた。以上のように，妊娠ラットにアリピプラゾー

ルを 30 mg/kg/日，妊娠 17日から分娩後 21日にかけて経口投与した結果，母動物毒性は明らか

であり，出生児の発生毒性も明らかであった。

ラットにおける周産期及び授乳期投与試験では，1群 25例の交尾雌にアリピプラゾールを妊娠

17 日から分娩後 21 日にかけて 3，10 及び 30 mg/kg/日の用量で経口投与した。対照群の交尾雌

25例には投与群と同量（5 mL/kg）の 5%アラビアゴム水溶液を投与した。母動物の生存性，一般

状態，体重，摂餌量，妊娠期間，分娩所見，哺育行動，剖検，並びに出生児の生存性，性比，形

態異常（外表），体重，摂餌量，発育分化，反射機能，学習能力，生殖能力（母動物は帝王切開），

剖検について評価した。その結果，3及び 10 mg/kg/日群では，母動物に死亡はなく，毒性もみら

れなかった。30 mg/kg/日群の母動物では，妊娠期の体重増加抑制，摂餌量の減少，軽度な妊娠期

間の延長（1日以下），産後処理の不全がみられた。30 mg/kg/日群の出生児では，生存性の低下

（死産児の増加，出生率及び生後 4日生存率の低下）及び体重の低下がみられた。しかしながら，

アリピプラゾールは，出生児において，発育分化，反射機能，学習能力，生殖能力に影響を及ぼ

さなかった。

以上のように，アリピプラゾールを妊娠 17日から分娩後 21日に投与した結果，10 mg/kg/日で

は毒性はみられなかった。母動物毒性の明らかな 30 mg/kg/日群では，軽度な妊娠期間の延長，

産後処理の不全，生存性の低下，発育抑制がみられた。無毒性量は母動物の一般毒性及び生殖，

並びに出生児に関して，いずれも 10 mg/kg/日と判断された。

2.6.6.7 局所刺激性試験アリピプラゾールの製造及び輸送時における労働安全衛生情報を得るために，ウサギを用いた

皮膚及び眼の局所刺激性試験を実施した。

2.6.6.7.1 ウサギを用いた急性皮膚刺激性試験（資料番号 4.4.6-2）（概要表 2.6.7.16，報告書番号 012655）

注射用水で湿らせた 0.5 gのアリピプラゾールを 3例のニュージーランド・ホワイト種ウサギの

毛刈りした背中の皮膚の 1 ヵ所にガーゼパッチにより半閉塞貼付（検体を塗布した通気性のある

ガーゼパッチを貼付）した。同じ皮膚の他の 1 ヵ所には対照として注射用水で湿らせたガーゼパ

ッチのみ貼付した。適用 4時間後にパッチを除去した。適用直前，パッチ除去後 1，24，48及び

72時間に，適用部位をドレイズの判定基準に基づいて紅斑・痂皮及び浮腫の程度を判定した。そ

の結果，3 例のウサギの無傷皮膚に対してアリピプラゾールは皮膚反応を示さず，ドレイズの判

定基準による一次刺激性インデックスは 0（非刺激物）と区分された。したがって，アリピプラ

ゾールはウサギの皮膚に対して非刺激性であった。


2.6.6.7.2 ウサギを用いた急性眼刺激性試験（資料番号 4.4.6-1）（概要表 2.6.7.16，報告書番号 012632）

50～51 mgのアリピプラゾールの原末（0.1 mL相当量）を 3例のニュージーランド・ホワイト

種ウサギの右眼の下眼瞼結膜嚢内に適用した。左眼は無処置の対照眼として，適用直前，適用後

1，3，24，48 及び 72 時間後に，両眼について，眼刺激性をドレイズの判定基準に基づいて判定

した。アリピプラゾールは，角膜及び虹彩に対して刺激症状を示さなかった。結膜に対しては，

適用 1 時間後に非常に軽度の刺激症状を示したが，その後は刺激症状を示さなかった。観察期間

中の平均評点の最高値は 2（最大可能値 110）で，ドレイズの判定基準により Grade 0（非刺激物）

と区分された。したがって，アリピプラゾールは，ウサギの眼に対して非刺激性であった。

2.6.6.8 その他の毒性試験 2.6.6.8.1 抗原性試験（資料番号 4.4.7.1-1）

（概要表 2.6.7.17A，報告書番号 008717）

フロインド完全アジュバンド（FCA）と乳濁したアリピプラゾールの 0.5あるいは 5 mg/kgで感

作した 10例のハートレー系モルモットを用いて，アリピプラゾールの抗原性を検討した。対照群

として FCAと乳濁した注射用水で感作した陰性対照群（10例）及び FCAと乳濁した卵白アルブ

ミン（OVA）の 1 mgで感作した陽性対照群（6例）を設けた。感作処置として被験物質を，皮下

及び筋肉内に 4分割して，毎週 1回の合計 4回投与した。最終感作日のほぼ 2週間後に，各群の

半数は全身性アナフィラキシー反応試験に，残りの半数から採取した血清は 3及び 48時間受身皮

膚アナフィラキシー反応試験に使用した。アリピプラゾール誘発処置としてジメチルスルホキシ

ドに溶解したアリピプラゾールの 10 mg/kgを静脈内投与した。その結果，アリピプラゾール感作

モルモットにアリピプラゾールを誘発処置しても全身性アナフィラキシー反応はみられなかった。

さらに，アリピプラゾール感作モルモットから採取した血清を 5 倍希釈し受身感作用モルモット

に皮内注射した。3あるいは 48時間後にアリピプラゾールを誘発処置しても受身皮膚アナフィラ

キシー反応はみられなかった。OVA感作群は OVAの静脈内誘発により，全身性アナフィラキシ

ー反応試験及び受身皮膚アナフィラキシー反応試験ともに陽性反応を示した。以上の結果から，

アリピプラゾールは，モルモットにおいて抗原性を持たないと考えられた。

2.6.6.8.2 免疫毒性試験（資料番号 4.4.7.2-1）

（概要表 2.6.7.17B，報告書番号 014129）

アリピプラゾールを SD ラットに 4 週間経口投与し，T 細胞依存性の免疫反応に対する影響を

Plaque-forming cellアッセイにて検討した。投与量は 10，30あるいは 60 mg/kg/日とし，各群雌雄

各 10例のラットへ強制経口投与した。溶媒対照群あるいは陰性対照群として，各群雌雄各 10例

のラットに，溶媒である 5%アラビアゴム水溶液あるいは蒸留水を同様に投与した。陽性対照群と

して，雌雄各 10例のラットへ投与 25日及び 26日に 50 mg/kg/日のシクロホスファミドを腹腔内

投与した。投与 25日に，すべての動物に 2 × 108個のヒツジ赤血球（SRBC）を静脈内投与し，免


疫処理した。SRBCへの免疫反応は，投与 29日（SRBC免疫後 4日）における SRBCに特異的な

免疫グロブリンM抗体を生ずる細胞（PFC）数を計測して評価した。アリピプラゾールを投与し

た各投与群と陰性対照群間の PFC数に有意差は認められなかった。陽性対照群の PFC数は陰性対

照群に対して 98%以上減少した。上記の結果から，アリピプラゾールは T細胞依存性の液性免疫

反応に影響を及ぼさないものと判断された。

2.6.6.8.3 毒性発現の機序に関する試験

抗精神病薬の非臨床毒性試験で血清中プロラクチン濃度の変動が報告されており9，アリピプラ

ゾール投与による血清中プロラクチン濃度の影響（一部の試験では生殖ホルモン濃度の測定を含

む）を検討した。

他に，SDラットのがん原性試験で副腎皮質腫瘍の発生頻度の増加がみられたため，血漿中副腎

皮質刺激ホルモン（ACTH）及び血清中コルチコステロン濃度への影響，副腎皮質肥大に関する

超微形態学的検討試験及び 70週間投与による副腎皮質に対する影響の検討試験を実施した。

2.6.6.8.3.1 マウスを用いた血清中プロラクチン濃度の影響検討試験がん原性試験の使用動物系統に合わせて ICRマウスを用い，単回強制経口投与による検討と混

餌による 4週間及び 13週間投与試験を実施した。

2.6.6.8.3.1.1 マウスにおける単回投与血清中プロラクチン濃度検討試験（資料番号

4.4.7.3-02）

（概要表 2.6.7.17C，報告書番号：013802）

アリピプラゾールを，発情前期以外（主に発情休止期）の各群 24例の雌マウスの群へ 3，10あ

るいは 30 mg/kgの用量で単回強制経口投与した。溶媒である 5%アラビアゴム水溶液を同様に投

与し対照群とした。投与後 1，2及び 4時間に，8例ずつの動物から断頭採血して得られた血清中

のプロラクチン濃度を測定した。血清中プロラクチン濃度は，すべての投与群で有意に増加した。

投与 1時間値が最高値であり，以後漸減した。

2.6.6.8.3.1.2 マウスの血清中プロラクチン濃度に関する 4 週間混餌投与試験（資料番号

4.4.7.3-03）

（概要表 2.6.7.17C，報告書番号 013023）

各群雌雄各 10例のマウスへ，アリピプラゾールを 3，10あるいは 30 mg/kg/日となるように基

礎飼料に混入し 4 週間投与した。対照群には，基礎飼料を与えた。評価項目は，性周期の判定，

一般状態，体重，摂餌量，血清中プロラクチン濃度及び雌の生殖器の病理組織学的検査とした。

血清中プロラクチン濃度測定用の血液は，最終投与日の午前 10:00から 11:00の間に動物を断頭し

て採取した。雌では，血清中プロラクチン濃度の明らかな変動は検出されなかった。しかし，持

続性の発情休止期の高い発生頻度が，すべての投与群に観察された。30 mg/kg/日群の雄では，血


清中プロラクチン濃度の減少がみられた。その他に，雄のすべての投与群で，体重増加の抑制が

みられた。10及び 30 mg/kg/日群の雌雄で一過性の体重（10 mg/kg/日群は雄のみ）及び摂餌量の減

少がみられた。

2.6.6.8.3.1.3 マウスの血清中プロラクチン濃度に関する 13 週間混餌投与試験（資料番号

4.4.7.3-04）

（概要表 2.6.7.17C，報告書番号 013831）

当該試験では，先に実施した 4週間投与試験（資料番号 4.4.7.3-03）に比べて，血液採取回数を増やし投

与期間を延長して，血清中プロラクチン濃度を測定した。アリピプラゾールを 4及び 13週間，3，

10あるいは 30 mg/kg/日の用量で，各群雌雄各 30例のマウスへ混餌投与した。基礎飼料を同様に

与え対照群とした。評価項目は，性周期の判定，一般状態，体重，摂餌量，血清中プロラクチン

濃度及び雌の生殖器の病理組織学的検査とした。血清中プロラクチン濃度測定のための血液は，

投与 4及び 13週に各採血時間毎に雌雄各 5例のマウスを用いて，それぞれ 10:00，18:00及び 2:00

の 3 回，動物を断頭して採取した。雌では，血清中プロラクチン濃度がすべての投与群で増加し

た（対照群に対して投与 4週では 2～3倍，同じく投与 13週では，1～7倍増加）。血清中プロラ

クチン濃度に対する影響は，雄では観察されなかった。その他の関連する所見として，雌で性周

期の持続性の発情休止期の発生頻度の増加が，すべての投与群で認められた。

2.6.6.8.3.2 ラットを用いた血清中プロラクチン濃度の影響（一部の試験では生殖ホルモン濃度の測定を含む）試験

SDラットを用いた反復投与毒性試験では乳腺の増生，生殖発生毒性試験では発情休止期の延長，

及び F344 ラットの混餌投与がん原性試験では雌の乳腺腫瘍の発生頻度の増加といった血清中プ

ロラクチン濃度の増加を示唆する変化がそれぞれ認められたため，両系統のラットに対するアリ

ピプラゾール投与による血清中プロラクチン濃度への影響を検討した。

2.6.6.8.3.2.1 SD ラットにおける単回強制経口投与による血清中プロラクチン濃度検討試験

（資料番号 4.4.7.3-05）

（概要表 2.6.7.17C，報告書番号 009791）

20 mg/kgのアリピプラゾールを発情前期の 6例の雌 SDラットに経口投与した。溶媒である 5%

アラビアゴム水溶液を同様に投与し対照群とした。投与 1 時間後に断頭採血して得られた血清中

のプロラクチン濃度を測定した。投与量は，ラットの妊娠前及び妊娠初期投与試験（資料番号 4.4.5.1-1）

の 20 mg/kg/日群の成績（発情休止期の延長）に基づいて設定した。投与 1時間後の投与群の血清

中プロラクチン濃度は，対照群の平均値に比べて有意に増加した（約 25倍）。


2.6.6.8.3.2.2 F344 ラットにおける単回強制経口投与による血清中プロラクチン濃度検討試

験（資料番号 4.4.7.3-09）

（概要表 2.6.7.17C，報告書番号 012975）

3，10あるいは 30 mg/kgのアリピプラゾールを発情休止期の各群 30例の雌 F344ラットに経口

投与した。溶媒である 5%アラビアゴム水溶液を同様に投与し対照群とした。血清中プロラクチン

濃度は，投与後 1，2及び 4時間に各群 10例ずつのラットを断頭採血して，得られた血清中のプ

ロラクチン濃度を測定した。血清中プロラクチン濃度の有意な増加が，投与 1及び 2時間後にす

べての投与群で見られた。3，10及び 30 mg/kg群の血清中プロラクチン濃度は，投与 1時間後（そ

れぞれ対照群に対して約 169，448及び 357倍）が最高値であり，以後，時間とともに減少した。

2.6.6.8.3.2.3 SDラットの血清中プロラクチン濃度に関する 1週間強制経口投与試験（資料

番号 4.4.7.3-06）

（概要表 2.6.7.17C，報告書番号 011938）

アリピプラゾールを 1週間，1，3あるいは 10 mg/kg/日の用量で，各群雌雄各 30例の SDラッ

トへ強制経口投与した。溶媒である 5％アラビアゴム水溶液を同様に投与し対照群とした。評価

項目は，体重及び血清中プロラクチン濃度とした。血清中プロラクチン濃度測定のための血液は，

投与 1日（単回投与）の投与 1，2，4及び 8時間後，投与 1週の投与 1時間後にそれぞれ各群雌

雄各 6例ずつを断頭して採取した。その結果，血清中プロラクチン濃度は，雌では 10 mg/kg単回

投与 1時間後に最大値（対照群に対して約 284倍）が得られ，3 mg/kg/日でも有意な増加がみられ

た。雄では，3及び 10 mg/kgの単回投与 1時間後に，軽度な増加（約 4倍）がみられた。1週間

投与後では，3及び 10 mg/kg/日群の雌で増加が認められた。雄では変化はみられなかった。

2.6.6.8.3.2.4 F344ラットの血清中プロラクチン濃度に関する 4週間混餌投与試験（資料番

号 4.4.7.3-10）

（概要表 2.6.7.17C，報告書番号 012350）

各群雌雄各 10例の F344ラットに，アリピプラゾールを 1，3あるいは 10 mg/kg/日となるよう

に基礎飼料に混入し 4 週間投与した。対照群には，基礎飼料を与えた。評価項目は，性周期の判

定，生存率，一般状態，体重，摂餌量，血清中プロラクチン濃度及び膣の病理組織学的検査とし

た。血清中プロラクチン濃度測定用の血液は，最終投与日の午前 9:00から 11:00の間に動物を断

頭して採取した。雌ではいずれの投与群においても，血清中プロラクチン濃度の明らかな変動は

検出されず，膣にも変化はみられなかった。10 mg/kg/日群の雄では，血清中プロラクチン濃度の

軽度な減少がみられた。なお，10 mg/kg/日群の雌では投与 4週に摂餌量の軽度の減少がみられた。

2.6.6.8.3.2.5 SDラットの血清中ホルモン濃度に関する 13週間強制経口投与試験（資料番

号 4.4.7.3-07）

（概要表 2.6.7.17C，報告書番 014029）


アリピプラゾールを，10，20，40あるいは 60 mg/kg/日の用量で，各群雌雄各 20例の SDラッ

トに 13週間強制経口投与した。溶媒である 5%アラビアゴム水溶液を同様に投与し対照群とした。

5及び 13週間投与後の投与 2及び 8時間後に，ぞれぞれ各群雌雄各 5例の動物を断頭し血液を採

取した。評価項目として，生存率，体重及び投与 5及び 13週間後に，血清中のプロラクチン（雌

雄），卵胞刺激ホルモン（雌雄），テストステロン（雄）及びプロゲステロン（雌）濃度の測定，

雌雄の乳腺，雌の生殖器の剖検及び病理組織学的検査を実施し，投与 13週ではさらに，血清中エ

ストラジオール（雌）濃度の測定，雄の生殖器の剖検及び病理組織学的検査を行った。

血清中プロラクチン濃度の増加が，すべての投与群の雌（対照群に対して約 3～50 倍，以下同

じ）及び 10 mg/kg/日群の雄（約 4及び 7倍）で認められた。40及び 60 mg/kg/日群の雄では，対

照群の 1/3程度に減少した。雌では，血清中プロラクチン濃度は投与 5週のほうが投与 13週より

も高く，低用量群（10及び 20 mg/kg/日群）が高用量群よりも高値であった。血清中プロゲステロ

ンの増加（約 2～3倍）が，10，20及び 40 mg/kg/日群の雌でみられ，アリピプラゾール投与によ

る高プロラクチン血症による二次的な影響と考えられた。血清中卵胞刺激ホルモン，エストラジ

オール及びテストステロンにはアリピプラゾール投与による影響はみられなかった。病理組織学

的変化として，機能黄体比率の増加及び黄体数の減少，膣の粘液細胞化及び子宮の萎縮，雌の乳

汁分泌を伴う乳腺増生及び持続性の発情休止期，及び雄の乳腺萎縮の頻度減少が認められた。そ

の他の形態変化として，40及び 60 mg/kg/日群で卵巣の暗色化（消耗色素の沈着），及び 60 mg/kg/

日群で精巣上体管腔内への上皮の剥離がみられた。

雌でみられた血清中プロラクチン濃度の上昇は，投与 5 週の低用量群で顕著であり，雄の血清

中プロラクチン濃度は 10 mg/kg/日群のみで上昇し，40及び 60 mg/kg/日では減少した。これらの

所見は，ラットの下垂体でのプロラクチン分泌に対するアリピプラゾールの相反する影響（ドパ

ミン D2受容体の部分アゴニスト作用）が反映されたものと考えられた。

2.6.6.8.3.2.6 F344 ラットの血清中プロラクチン濃度に関する 13 週間混餌投与試験（資料

番号 4.4.7.3-11）

（概要表 2.6.7.17C，報告書番号 013826）

先に実施した 4 週間投与試験（資料番号 4.4.7.3-10）に比べて，血液採取回数を増加し，さらに投与を

13 週間に延長して，混餌投与による F344 ラットにおけるアリピプラゾールの血清中プロラクチ

ン濃度への影響を検討した。この試験では，アリピプラゾールを，3，10あるいは 25 mg/kg/日と

なるように飼料中に混入し，各群雄 16例，雌 26例の F344ラットに 4及び 13週間投与した。別

に基礎飼料のみを投与する対照群を設定した。評価項目として，性周期の判定，生存率，一般状

態，体重，摂餌量，血清中プロラクチン濃度及び病理組織学的検査を実施した。血清中プロラク

チン濃度測定のための血液サンプルは，投与 4及び 13週に各群雄 4～7例，雌 5～8例のラットか

ら 1日当たり 3回（10:00，18:00，2:00）採取した。さらに，血漿中アリピプラゾール濃度を 4及

び 13週間の投与後に測定した。すべての投与群の雌で，投与 4及び 13週に血清中プロラクチン

濃度の増加（投与 4週では投与量に依存，投与 13週では各投与群のほぼ同等）がみられた。雄で


は，投与 4及び 13週ともに，血清中プロラクチン濃度が投与量に依存して有意に減少した。雄の

平均血清中プロラクチン濃度は，3，10及び 25 mg/kg/日群で，対照群のおよそ 25～32%，5～15%

及び 2～11%までそれぞれ減少した。その他の変化は，投与 4及び 13週ともに，すべての投与群

の雌で持続性の発情休止期の発生頻度の増加，25 mg/kg/日群の雌雄で体重増加抑制及び摂餌量の

減少がみられた。アリピプラゾールの血漿中濃度は投与量に比例して増加した。25 mg/kg/日与群

の雄の血漿中アリピプラゾール濃度は，25 mg/kg/日群の雄で投与 4週より投与 13週が約 8倍高く，

同群の雌よりも高値であった以外は，明らかな経時変化及び雌雄差はみられなかった。なお，本

試験のアリピプラゾールの血漿中濃度の成績は，F344ラットにおける混餌投与がん原性試験（資料

番号 4.4.4.1-13）におけるアリピプラゾールの血漿中濃度とほぼ同様の成績であった。

2.6.6.8.3.3ラットを用いた副腎皮質に対する影響の検討試験 SDラットのがん原性試験でみられた副腎皮質腫瘍の発現機序の検討として，血漿中副腎皮質刺

激ホルモン（ACTH）及び血清中コルチコステロン濃度への影響，副腎皮質肥大に関する超微形

態学的検討試験及び 70週間投与による副腎皮質に対する影響の検討試験を実施した。

2.6.6.8.3.3.1 SDラットにおける 13週間強制経口投与血漿中副腎皮質刺激ホルモン

(ACTH)及び血清中コルチコステロン濃度検討試験（資料番号 4.4.7.3-08）

（概要表 2.6.7.17C，報告書番号 014590）

雌雄の SD ラットに最長 13週間経口投与して，血漿中副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）及び血

清中コルチコステロン濃度と副腎皮質の形態学的変化との関連性を検討した。

アリピプラゾールを，10，20，40，あるいは 60 mg/kg/日の用量で，各群雌雄 48例の SDラット

に強制経口投与した。別に溶媒である 5%アラビアゴム水溶液のみを投与する対照群を設定した。

4週間の投与後に，各群雌雄各 24例のラットを投与 2及び 24時間後（各時間毎に 12例ずつ）に

断頭採血した後，副腎を採取した。投与 13週にも，同様に採血及び副腎を採取した。評価項目と

して，生存率，血漿中副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）及び血清中コルチコステロン濃度，及び

副腎の器官重量と病理組織学的検査を実施した。

10 及び 20 mg/kg/日群では，副腎皮質機能及び形態のいずれにも影響は見られなかった。

40 mg/kg/日群では，投与 13週に雌では副腎皮質の肥大が，雄では血清中コルチコステロン濃度

の増加がみられた。

60 mg/kg/日群では，雌では投与 4週及び 13週に血漿中 ACTH及び血清中コルチコステロン濃

度の増加あるいは増加傾向，副腎の絶対及び相対（体重比）重量の増加，副腎皮質の肥大が認め

られ，雄では投与 13 週に血漿中 ACTH 及び血清中コルチコステロン濃度の増加，副腎の絶対及

び相対（体重比）重量の増加がみられた。

したがって，60 mg/kg/日群では，雌は雄よりも早期からホルモン濃度の変動，副腎の重量増加

及び組織学的変化がみられ，さらに雌でのみ 40 mg/kg/日群で組織学的変化がみられたことから，

アリピプラゾールの副腎に対する作用に対して，雌は雄よりも感受性が高いことが示され，40


mg/kg/日以上の投与群でみられた副腎の形態変化及び 60 mg/kg/日群でみられた副腎の重量増加は

ACTH刺激が一因と考えられた。

2.6.6.8.3.3.2 SDラットにおける 4週間強制経口投与による副腎皮質肥大に関する超微形態

学的検討試験（資料番号 4.4.7.3-12）

（概要表 2.6.7.17D，報告書番号 015008）

雌の SD ラットに 4 週間経口投与して副腎皮質の超微形態学的変化を検討した。アリピプラゾ

ールを 60 mg/kg/日の用量で，雌 15例の SDラットに 4週間強制経口投与した。別に溶媒である

5%アラビアゴム水溶液のみを投与する対照群（雌 5例）を設定した。4週間の投与後に麻酔下で

放血し採取した全例の左右副腎を肉眼で，全例の右副腎を光学顕微鏡で，対照群の 3 例と病理組

織学的検査で副腎皮質の肥大が顕著であった 60 mg/kg/日群の 5例の左副腎を透過型電子顕微鏡で

それぞれ観察した。

60 mg/kg/日群では，両側副腎の暗色化（肉眼所見）と束状帯と網状帯の実質細胞の肥大（組織

所見）が認められた。電子顕微鏡による観察で，実質細胞にはミトコンドリアの数とサイズの増

加，滑面小胞体の増殖，脂肪滴の減少及び核周囲のゴルジ体の肥大が認められた。対照群の副腎

には，特記すべき所見は認められなかった。副腎皮質の肥大した実質細胞にみられた超微形態学

的所見は，長期間のACTHによる刺激を受けた副腎皮質で報告されている所見15に類似していた。

したがって，前述の 13 週間検討試験と同様に ACTH 刺激が副腎の形態変化の一因と考えられ

た。

2.6.6.8.3.3.3 SDラットにおける 70週間投与による副腎皮質に対する影響の検討試験（資料

番号 4.4.7.3-16）

(概要表 2.6.7.17D，報告書番号 015671)

雌雄の SDラットにアリピプラゾールを 20, 40, あるいは 60 mg/kg/日の用量で最長 70週間経口

投与し，副腎重量，副腎皮質の光学及び透過型電子顕微鏡観察（消耗色素の局在部位の観察を含

む），Ki-67免疫染色による副腎皮質の細胞増殖活性の検討，副腎の抗酸化作用物質組織内濃度（還

元型と酸化型グルタチオン，アスコルビン酸塩，α-トコフェロール），血漿中 ACTH及び血清中

コルチコステロン濃度，血漿中アリピプラゾール及び主代謝産物濃度(TK)の測定を経時的に実施

した。

雌雄の 60 mg/kg/日群及び雌の 40 mg/kg/日群の血漿中 ACTH濃度が増加した。副腎重量（絶対

及び相対）の増加が，雌の 60 mg/kg/日群において 36週から 71週に継続してみられ，副腎皮質の

瀰漫性肥大も，雌雄ともに 60 mg/kg/日群では 36週から，40 mg/kg/日群でも雌は 36週から，雄は

71週にみられた。この変化の頻度・程度はいずれの週においても雌は雄よりも強く，また，雌雄

とも 53週は 36週より増強していた。肥大した副腎皮質細胞の電子顕微鏡観察では，ミトコンド

リアの大きさと数の増加，滑面小胞体の増生，脂肪滴の大きさあるいは数の減少といった ACTH

刺激に対する生理的反応像がみられた。したがって， ACTH濃度の増加により副腎皮質の肥大が，


さらに，副腎重量増加がそれぞれ生じたと考えられ，雌は雄よりも感受性が高いことが示された。

消耗色素の沈着の程度の強い例が 40 mg/kg/日群では 71週の雌雄で, 60 mg/kg/日群では 53週以

後の雌雄でみられた。電子顕微鏡観察では, 消耗色素顆粒は対照群と比較してよく発達（顆粒の

大きさ及び数の増加）し，種々の程度のオスミウム酸親性を示す不整な大きさ及び形に変化し融

合した脂肪滴に隣接してみられた。消耗色素と酸化的ストレスによる細胞膜及び脂質の自動酸化

（autooxidation）作用の関連を検討するために還元型（酸化的ストレスにより減少）及び酸化型グ

ルタチオン濃度（同じく増加），α-トコフェロール及びアスコルビン酸塩（共に酸化的ストレス

により減少）の副腎内濃度について検討したが，酸化的ストレスを反映した抗酸化作用物質の変

動は検出されなかった。原因として，病理所見（空胞変性，消耗色素の蓄積，副腎皮質細胞の消

失）が発現した皮質に限局した測定を実施しなかったためと考えられた。

雌では副腎皮質（網状帯が初期病巣）の空胞変性が 40及び 60 mg/kg/日群の 36週以後に, 副腎

皮質の細胞消失が 60mg/kg/日群の 53 週以後に，副腎皮質の亜急性炎症および類洞の拡張が

60mg/kg/日群の 53週以後にそれぞれ観察された。細胞増殖活性(Ki-67免疫染色陽性)の増加も, 60

mg/kg/日群で 53週と 71週に観察された。しかし, 雄ではこれらの変化は観察されなかった。

電子顕微鏡観察において, 空胞変性に対応する変化として, 投与 53週及び 71週には変性した皮

質細胞（不整な形をして偏在する核，拡張した細胞間隙網，大きい脂肪滴を含有する）が散見さ

れた。

以上の結果から，雌は雄に比べて早期から細胞障害を受け, 代償性の細胞増殖活性が高まって

いたことが示唆された。

2.6.6.8.4 依存性試験

アリピプラゾールの薬物依存性を，ラット及びサルを用いた身体依存形成試験及び静脈内交差

自己投与試験，サルを用いた静脈内自己投与試験の計 5試験を実施して評価した。

2.6.6.8.4.1 ラットの身体依存形成試験（資料番号 4.4.7.4-2）

（概要表 2.6.7.17F，報告書番号 014322）

に懸濁したアリピプラゾールを，各群 8例

の雄 SDラットに 4日間腹腔内に持続投与した。投与は低用量から開始し，順次用量を増加した。

低用量群の投与量は 0.75，1.5，3及び 6 mg/kg/日，高用量群は 12，24，48及び 96 mg/kg/日とした。

アリピプラゾールの 4日間の投与終了後，溶媒を 5日間投与し，症候を観察した。対照群として

7例の雄ラットに溶媒を 8mL/日腹腔内に投与した。評価項目は，体重及び一般状態の観察とした。

眼瞼下垂と不動状態の発生頻度の増加が高用量群のアリピプラゾール投与期間中に認められたが，

体重に著しい変動はみられず，常同行動も観察されなかった。アリピプラゾールの投与を中止し

た後，典型的な退薬症候である水切り様行動，洗顔行動あるいは易刺激性は認められなかった。

したがって，本試験条件下では，アリピプラゾールの身体依存性を示唆する変化は認められなか

った。



2.6.6.8.4.2 ラットの静脈内交差自己投与試験（資料番号 4.4.7.4-1）

（概要表 2.6.7.17F，報告書番号 014321）

コカインを自己投与するように訓練された 5 例の雄 SD ラットを用いて，アリピプラゾールの

薬物乱用能を評価する目的で実施した。アリピプラゾールは，

に溶解し，0.1，0.3及び 1 mg/kg/注入の用量で，用量毎に 1日 2時間ずつ 3日間

静脈内に自己投与（5 回のレバー押しにより，薬物が注入される）させた。陰性対照薬として溶

媒を，陽性対照薬としてコカイン（0.3 mg/kg/注入）を設定した。各用量における後の 2日間の成

績を評価の対象とした。平均投与回数が溶媒の投与回数より高く，範囲が重複しなかった場合を

当該用量が自己投与されたと判定した。アリピプラゾールをコカインに換えて投与された結果，

いずれのラットにおいても自己投与されたアリピプラゾール量及び投与回数は，溶媒の成績と同

等であった。したがって，アリピプラゾールの 0.1～1 mg/kg/注入の静脈内自己投与において，コ

カインを自己投与させたラットに対してコカインと交差する反応を示さず，アリピプラゾールに

強化効果は認められなかった。

2.6.6.8.4.3 サルの身体依存形成試験（資料番号 4.4.7.4-4）

（概要表 2.6.7.17F，報告書 014320）

にアリピプラゾールを懸濁し，0.75～7.5 mg/kg/

日に投与量を漸増しながら 44日間（4~6回/日）アカゲザルの皮下に投与した。投与量は，一般状

態を観察して耐性に応じて漸増した。評価項目は，体重測定及び一般状態の観察（投与 30分後か

ら 15分間観察）とした。投与 29日及び投与 44日に，投与を中止し一般状態を観察した。投与期

間中の主な一般状態の変化は，動作緩慢，嗜眠（閉眼），凝視（一点を瞬目なしで見つめる），

生気のない視線，不動状態，異常姿勢，脱力姿勢，水切り様行動，発声及び呼吸緩除であった。

投与中止後の一般状態の観察では，ペーシング，水切り様行動，発声，闘争，欠伸，爪噛み様行

動（onchyophagia），引っかき行動といった反跳現象として特徴づけられる一連の徴候が観察され

た。これらの徴候は投与 29日の 6.25 mg/kg/日投与時では投与後 90分まで，投与 44日の 7.5 mg/kg/

日投与時では投与後 120 分まで観察され，投与量の増加により延長した。苦悶及び体重変動はと

もに認められなかった。したがって，アリピプラゾールの 0.75～7.5 mg/kg/日を 44日間皮下投与

した結果，サルに軽度で一過性の反跳現象とみなされる徴候が認められた。しかし，これらの一

連の徴候は，オピオイド，バルビツール酸塩あるいはアルコールにみられる，より重症かつ長時

間観察される退薬症候とは明らかに異なるものであった。

2.6.6.8.4.4 サルの静脈内交差自己投与及び比率累進試験（資料番号 4.4.7.4-3）

（概要表 2.6.7.17F，報告書番号 014319）

コカインを自己投与するように訓練された 4 例のアカゲザルを使用して，アリピプラゾールの

薬物乱用能を評価する目的で実施した。アリピプラゾールは

に溶解し，コカインに換えて 0.01～300 µg/kg/注入の用量で，用



量毎に 1日 1時間ずつ 4日間静脈内に自己投与させた（50回のレバー押しにより，薬物が投与さ

れる）。陰性対照として溶媒あるいは生理食塩液を，陽性対照としてコカイン（30 µg/kg/注入）

を同様に自己投与させる期間を設定した。各用量間ではコカインを 3 日間自己投与させた。各用

量における 4日間の投与期間の後の 3日間の成績を評価の対象とした。平均投与回数が溶媒の投

与回数より高く，範囲が重複しなかった場合を当該用量が自己投与されたと判定した。4例中の 1

例に，溶媒対照群の上限を超えた反応が認められたが，自己投与のパターンは，溶媒及び生理食

塩液の自己投与時と同様であった。本例を自己投与に必要なレバー押し回数を 100 回に上げて観

察した結果，溶媒と同等の投与回数になった。

2.6.6.8.4.5 サルの静脈内自己投与法による薬物依存性試験（資料番号 4.4.7.4-5）

（概要表 2.6.7.17F，報告書番号 015839）薬物を自己投与するように訓練された 4例のアカゲザルを用いて，静脈内自己投与法により強

化効果の有無及び一般状態の変化を観察し，アリピプラゾールの依存性を評価した。

アリピプラゾールはで溶解後，

で希釈し，0.25, 1あるいは 4 µg/kg/注入の用量で，用

量毎に 14日間静脈内に自己投与（50回のレバー押しにより，薬物が投与される）させた。同様

に 2種類の溶媒（陽性対照及びアリピプラゾール）及び陽性対照の塩酸メチルフェニデート（60

µg/kg/注入）を自己投与させる期間を設定した。強制投与実験としてアリピプラゾールを 4 µg/kg/

注入の用量で，3時間毎に 14日間静脈内に強制投与し，その後にアリピプラゾールを 14日間，

さらに溶媒を 7日間自己投与させ，自己投与回数と一般状態を観察した。

試験に用いた 4例ともに，自己投与期間中及び強制投与期間後に強化効果の陽性判定基準（10

回/日）を超えるアリピプラゾールの自己投与はみられなかった。

アリピプラゾール投与（自己及び強制）期間中及びその後の溶媒自己投与期間中に，一般状態

の変化はみられなかった。

溶媒投与期間中には明らかな自己投与はみられず，陽性対照投与期間中では，頻回の自己投与

と一般状態の変化（運動持続，眼球及び頭部の素早い動き，顔面紅潮，観察者への反応性亢進）

が認められた（表 2.6.6-17）。


表 2.6.6-17 サルの静脈内自己投与法による薬物依存性試験における１日平均自己投与回数被験物質溶媒 1 MP 溶媒 2 アリピプラゾール溶媒 2

投与量（µg/kg/注入） - 60 - 0.25 1 4 4c 4 -

観察期間 1週間 a 3日 b 1週間 a 2週間 2週間 2週間 2週間 2週間 1週間ｻﾙ（性別）雄 0.1 39.7 0.0 0.0 0.1 0.0 0.0 0.0 0.0 雌 1.3 39.3 0.3 1.2 1.2 0.3 0.1 0.9 0.6 雌 0.7 37.3 0.3 0.1 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 雌 0.0 37.7 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0

被験物質； MP: 塩酸ﾒﾁﾙﾌｪﾆﾃﾞｰﾄ

溶媒 1: 3%D-ﾏﾝﾆﾄｰﾙ及び 0.05M L-酒石酸緩衝液（pH 4.3）（MPの溶媒）溶媒 2: （ｱﾘﾋﾟﾌﾟﾗｿﾞｰﾙの溶媒）観察期間； a; 自己投与期間の最後７日間の成績 b; 自己投与期間の最後 3日間の成績．自己投与回数は 40回/日に制限した． c; 3時間毎に強制投与（成績は強制投与期間中の自己投与回数）

投与容量；0.25mL/kg/注入（資料番号 4.4.7.4-5）

以上の結果から，アリピプラゾールには強化効果は認められず，身体依存の形成を示唆する変

化もみられなかった。

2.6.6.8.5 代謝物の毒性試験

アリピプラゾールの主代謝物である OPC-14857 あるいは OPC-3373 の毒性評価を SD ラットを

用いた単回静脈内投与毒性試験及び細菌を用いた復帰変異試験を実施して検討した。さらに，

DCPP について，新規化学物質の有害性調査（化審法及び安衛法）のために，ラットを用いた 28

日間反復経口投与毒性試験，細菌を用いた復帰変異試験及び培養細胞を用いた染色体異常試験を

実施した。なお，細菌を用いた復帰変異試験は DCPPのフリー体（）及び塩酸塩のそれ

ぞれについて実施し，染色体異常試験及び反復経口投与毒性試験は塩酸塩について実施した。

DCPP はアリピプラゾールをヒトに経口投与した際に血漿中にわずかに検出される代謝物である

ことから，ここに成績の概要を記載する。

2.6.6.8.5.1 OPC-14857 のラットにおける単回静脈内投与毒性試験（資料番号4.4.7.5-03）

（概要表 2.6.7.17H，報告書番号 013758）

各群雌雄各 5例の SDラットに 50，100あるいは 150 mg/kgの用量で尾静脈内へ投与した（投与

時間；6分間）。対照群には，溶媒（2%の DL乳酸及び 2%の D-マンニトール）を 150 mg/kgと同

容量（37.5mL/kg）投与した。投与量は予備試験（資料番号 4.4.7.5-02（参考資料））（概要表 2.6.7.17H，報告

書番号 013635）の結果から設定した。評価項目として，生存率，一般状態，体重，摂餌量，尿検

査，剖検及び腎臓の病理組織学的検査を実施した。さらに OPC-14857 の血漿中濃度を測定した。

OPC-14857 投与時の血漿中濃度[AUC(0-8h)及び C5min]には明らかな雌雄差はみられず，投与量に依


存した増加が確認された（概要表 2.6.7.3）。50及び 100 mg/kg群の AUC値は雄でそれぞれ 13501

及び 41459 ng·h/mL，雌で 9937及び 29821 ng·h/mLであった。なお，150 mg/kg群の血漿中濃度の

測定は，同群の雌雄ともに投与中あるいは投与直後に全例が死亡したため，実施しなかった。

100 mg/kg 群の雌1例及び150 mg/kg群の雌雄全例が，投与中あるいは投与終了直後に死亡した。

50及び 100 mg/kgでは，投与日に活動性低下，腹這姿勢，閉眼及び赤色尿，一過性の体重減少，

あるいは血管内の溶血反応を示す臨床検査（尿検査）がみられた。100 mg/kg群ではその他の変化

として，抱腹姿勢，尿による腹部の濡れ，体表温低下（雌），流涙（雌）及び一過性の体重増加

の抑制と摂餌量の減少がみられた。腎臓の病理組織学的検査では，死亡例に血管内溶血反応を示

す所見が認められた。投与翌日においても，尿による腹部の濡れ（雌雄），活動性低下（雌雄），

流涙（雌）が低頻度に認められた。50 mg/kg群では，投与翌日には一般状態の変化は消失した。

投与群及び対照群で投与部位の障害像が同様に認められた。OPC-14857 の静脈内投与による半数

致死量は雌雄ともに 100～150 mg/kgであった。OPC-14857投与時に観察された一般状態の変化は，

アリピプラゾールの単回経口投与毒性試験でみられた変化と同様であった。

2.6.6.8.5.2 OPC-14857の細菌を用いた復帰変異試験（資料番号 4.4.7.5-08）（概要表 2.6.7.17K，報告書番号 014925）

ネズミチフス菌（TA98，TA100，TA1535及び TA1537）と大腸菌（WP2uvrA）を用いてラット

肝ミクロソームによる代謝系（S9）の有無両条件下にプレート法で復帰変異誘発性を検討した。

予備実験における OPC-14857の菌に対する生育阻害から，1.5～300 µg/plateの範囲に 7用量段階

を設定して実験 1を実施した。S9の有無に関わらず全 5菌株で OPC-14857処理群における復帰変

異コロニー数が溶媒処理陰性対照群の 2 倍以上を示す群は認められなかった。生育阻害がネズミ

チフス菌で S9無条件下 33 µg/plate以上，S9有条件下 33又は 100 µg/plate以上で認められ，大腸

菌では S9無条件下 100 µg/plate以上，S9有条件下 300 µg/plateで認められた。続いて，ネズミチ

フス菌において 2～64 µg/plate，大腸菌 8～256 µg/plateの範囲に 6用量段階を設定して実験 2を実

施した。S9の有無に関わらず全 5菌株で OPC-14857処理群における復帰変異コロニー数が溶媒処

理陰性対照群の 2倍以上を示す群は認められなかった。生育阻害がネズミチフス菌で S9無条件下

16 又は 32 µg/plate 以上，S9 有条件下 32 µg/plate 以上で認められ，大腸菌では S9 無条件下 128

µg/plate以上，S9有条件下 256 µg/plateで認められた。以上の結果から，OPC-14857は細菌に遺伝

子変異を誘発しないと判定された。

2.6.6.8.5.3 OPC-3373 のラットにおける単回静脈内投与毒性試験（資料番号4.4.7.5-05）

（概要表 2.6.7.17I，報告書番号 013749）

OPC-3373を 1000 mg/kgの投与量で雌雄各 5例のラットの尾静脈に 25 mL/kgの容量で投与（6

分間）した。雌雄各 5 例のラットに，溶媒（7%重炭酸ナトリウム，メイロン®）を同様に投与し

対照群とした。投与量は予備試験（資料番号 4.4.7.5-04（参考資料））（概要表 2.6.7.17I，報告書番号 013636）


の結果から設定した。評価項目として，生存率，一般状態，体重，摂餌量及び剖検を実施した。

さらにOPC-3373の血漿中濃度の測定を投与日に実施した。OPC-3373のAUC (0 - 8h)及び C5min値（概

要表 2.6.7.3）は，雄が雌よりも高値であった。AUC値は雌雄それぞれ 1120850及び 1965100 ng·h/mL

であった。いずれの検査項目においても，OPC-3373投与の影響はみられなかった。

2.6.6.8.5.4 OPC-3373の細菌を用いた復帰変異試験（資料番号 4.4.7.5-09）

（概要表 2.6.7.17L，報告書番号 014924）

ネズミチフス菌（TA98，TA100，TA1535及び TA1537）と大腸菌（WP2uvrA）を用いてプレー

ト法でラット肝ミクロソームによる代謝系（S9）の有無両条件下に復帰変異誘発性を検討した。

予備実験において OPC-3373はネズミチフス菌に対して 5000 µg/plateでごく軽度の生育阻害を示

し，大腸菌では生育阻害を示さなかったことから，50～5000 µg/plateの範囲に 7用量段階を設定

して実験 1を実施した。S9の有無に関わらず全 5菌株で OPC-3373処理群における復帰変異コロ

ニー数が溶媒処理陰性対照群の 2 倍以上を示す群は認められなかった。生育阻害がネズミチフス

菌で S9無条件下 3000又は 5000 µg/plate，S9有条件下 5000 µg/plateで認められ，大腸菌では S9

有無両条件下に生育阻害は認められなかった。続いて，156～5000 µg/plateの範囲に 6用量段階を

設定して実験 2を実施した。S9の有無に関わらず全 5菌株で OPC-3373処理群における復帰変異

コロニー数が溶媒処理陰性対照群の 2 倍以上を示す群は認められなかった。生育阻害がネズミチ

フス菌 TA100及び TA1535の 2菌株では S9有無両条件下 5000 µg/plateで，TA98では S9無条件

下 2500 µg/plate以上で，S9有条件下 5000 µg/plateで，大腸菌では S9有無両条件下 2500 µg/plate

以上で認められた。ネズミチフス菌 TA1537では生育阻害は認められなかった。以上の結果から，

OPC-3373は細菌に遺伝子変異を誘発しないと判定された。

2.6.6.8.5.5 DCPP のラットにおける 28 日間反復経口投与毒性試験（資料番号

4.4.7.5-07）

（概要表 2.6.7.17J，報告書番号 014851） DCPP塩酸塩の 28日間反復経口投与毒性試験及び 14日間の回復試験を SDラットを用いて行っ

た。投与量は 14 日間投与による予備試験（資料番号 4.4.7.5-06（参考資料））（概要表 2.6.7.17J，報告書番号

014609）の結果から，30 mg/kg/日を高用量とし，以下 10及び 3 mg/kg/日の計 3用量を設定した。

なお，30，10 mg/kg/日群及び媒体（精製水）を投与した対照群に回復群（雌雄各 6匹/群）を設け

た。投与期間中に 30 mg/kg/日群の雄 2例が死亡した。一般状態，体重，摂餌量，剖検所見，器官

重量あるいは病理組織学的所見に，死亡例と生存例に差異はみられなかった。

一般状態では，投与期間中に 10 mg/kg/日以上の群の雌雄で流涎，縮瞳，眼球突出及び易刺激性，

雄で自発運動低下，流涙及び被毛粗剛，30 mg/kg群の雄で振戦，強直性痙攣，蒼白，呼吸数減少

及び立毛がみられた。体重では，10 mg/kg/日以上の群の雄で低値がみられた。また，摂餌量では

10 mg/kg/日以上の群の雄及び 30 mg/kg/日群の雌で低値がみられた。血液化学的検査では 30 mg/kg/

日の雄でγ-GTP の増加及び無機リンの減少，雌で AST（GOT）及び ALT（GPT）の増加，カル


シウムの減少がみられた。

回復試験において，回復期間中に 30 mg/kg/日群の雄で休薬 1日及び休薬 5日に体重の低値が引

き続き認められたが，回復期間終了時では媒体対照群との差は軽減した。その他に，投与期間中

あるいは投与終了時に認められた変化は，いずれも休薬により消失した。以上の結果から，本試

験条件下におけるのラットに対する DCPPの無毒性量は，雌雄ともに 3 mg/kg/日と判断された。

2.6.6.8.5.6 DCPPの細菌を用いた復帰変異試験 DCPPフリー体（）の試験（資料番号 4.4.7.5-10）（概要表 2.6.7.17M，報告書番号 013799）

DCPP塩酸塩の試験（資料番号 4.4.7.5-11）（概要表2.6.7.17N，報告書番号014723）

両試験とも，ネズミチフス菌（TA1535，TA1537，TA100，TA98）及び大腸菌（WP2uvrA）を，

ラット肝ホモジネート S9画分を用いた代謝活性化系の有無両条件下 37°C 20分間のプレインキュ

ベーション法で実施した。

DCPPフリー体実験 1は 1.22～5000 µg/plateの用量範囲に公比 4の 7段階で実施した。その結果，代謝活性化

系の有無に関わらず 1250 µg/plate以上の用量では，すべての菌株において生育阻害が観察された

が，いずれの DCPPフリー体処理群においても，陰性対照値の 2倍以上の復帰変異コロニーを誘

発しなかった。

実験 2は 9.77～1250 µg/plateの用量範囲に公比 2で 6～8段階の用量で実施した。その結果，い

ずれの DCPPフリー体処理群においても，陰性対照値の 2倍以上の復帰変異コロニーを誘発しな

かった。

DCPPフリー体は本試験条件下では遺伝子変異誘発能を有しないと判定された。

DCPP塩酸塩

実験 1は 4.88～5000 µg/plateの用量範囲に公比 4の 6段階で実施した。その結果，代謝活性化

系の有無に関わらず 1250 µg/plate以上の用量では，すべての菌株において生育阻害が観察された

が，いずれの DCPP塩酸塩処理群においても，陰性対照値の 2倍以上の復帰変異コロニーを誘発

しなかった。

実験 2は 39.1～1250 µg/plateの用量範囲に公比 2で 6段階の用量で実施した。その結果，ネズ

ミチフス菌では生育阻害が S9の無条件下 625 µg/plate以上で，S9の有条件下 1250 µg/plate以上で

認められた。大腸菌の生育阻害は S9 の有無両条件下 1250 µg/plate 以上で認められた。いずれの

DCPP塩酸塩処理群においても，陰性対照値の 2倍以上の復帰変異コロニーを誘発しなかった。

DCPP塩酸塩は本試験条件下では遺伝子変異誘発能を有しないと判定された。

2.6.6.8.5.7 DCPPの哺乳類培養細胞を用いた染色体異常試験（資料番号 4.4.7.5-12）

（概要表 2.6.7.17O，報告書番号 014849）

チャイニーズハムスター肺由来培養細胞（CHL/IU）を用い，DCPP の塩酸塩について染色体異

常誘発性を検討した。短時間処理細胞毒性実験として，ラット肝ホモジネート S9画分を用いた代


謝活性化系の有無の両条件下，37°Cで 6時間 4.88～5000 µg/mLの用量範囲に公比 4の 7段階で被

験物質を細胞に処理した後，新鮮な培養液に交換して更に 18時間培養して細胞数を計測し，溶媒

処理陰性対照群を 100%としたときの細胞増殖率を求めた。連続処理細胞毒性実験として，細胞に

37°Cで 24時間被験物質を 4.88～5000 µg/mLの用量範囲に公比 4の 7段階で連続処理して細胞数

を計測し，溶媒処理陰性対照群を 100%としたときの細胞増殖率を求めた。すべての処理法で細胞

増殖が溶媒処理の 50%程度に抑制される用量を目安にして，以下の用量範囲で予備実験を実施し

た。

短時間処理法（−S9） : 20～160 µg/mL

短時間処理法（+S9） : 20～320 µg/mL

連続処理法（−S9） : 5.0～60 µg/mL

細胞数を計測し，溶媒処理陰性対照群を 100%としたときの細胞増殖率を求めた。また，分裂期

細胞の有無及び 500個の細胞中の分裂期細胞数を計測し，50個の分裂中期の染色体異常をコード

化しないで鏡検した。その結果，短時間処理法（−S9）において 80 µg/mLで細胞増殖抑制が 50%

を超え，40～80 µg/mLで構造異常細胞数が，60 µg/mLで倍数体数がともに 5%を超えた。短時間

処理法（+S9）において 120 µg/mLで細胞増殖抑制が 50%を超え，80及び 120 µg/mLで構造異常

細胞数が 5%を超えた。連続処理法（−S9）において 20 µg/mLで細胞増殖抑制が 50%を超え，10

及び 15 µg/mLで構造異常細胞数が 5%を超えた。すべての処理法で細胞増殖が溶媒処理の 50%程

度に抑制される用量付近で染色体異常が観察されたことから，次のように用量段階を設定して実

験 1を実施した。

短時間処理法（−S9） : 29.2～80 µg/mL

短時間処理法（+S9） : 30～120 µg/mL

連続処理法（−S9） : 6.67～15.0 µg/mL

細胞数及び分裂指数を求め，また，200 個の分裂中期の染色体異常をコード化して鏡検した。

短時間処理法（−S9）において 57.1 µg/mL以上で細胞増殖抑制が 50%を超え，倍数体数が 5%を超

えたが，染色体構造異常細胞数は 5%未満であった。短時間処理法（+S9）において 120 µg/mL以

上で細胞増殖抑制が 50%を超え，構造異常細胞数が 5%を超えた。連続処理法（−S9）において 6.67

µg/mL以上で分裂指数が 50%未満を示したが，染色体異常細胞数は 5%未満であった。

予備実験と異なり，実験 1 では明確な染色体構造異常の誘発がみられなかったため，短時間処

理 S9有無両条件について，実験 1と同じ用量段階で実験 2を実施した。その結果，短時間処理法

（-S9）において 57.1 µg/mL以上で細胞増殖抑制が 50%を超えた，80 µg/mLで構造異常細胞数が

5%を超え，また，倍数体数が 57.1 µg/mLで 5%を超えた。短時間処理法（+S9）において 120 µg/mL

以上で細胞増殖抑制が 50%を超え，構造異常細胞数が 5%を超えた。

短時間処理 S9有無両条件ともに，染色体を観察した最高用量で細胞増殖抑制が 50%を超え，か

つ，染色体の構造異常細胞数が 5%を越える反応に再現性がみられた。また，短時間処理 S9無添

加条件下 57.1及び 80 µg/mLでは，染色体の数的異常（倍数体）数が 5%を越える反応に再現性が

みられた。DCPP の塩酸塩による染色体異常誘発性は，誘発頻度が 20%未満と低く，また，細胞


毒性のある用量でみられることから，細胞毒性に起因する二次的な変化であって，DNA・染色体

への直接作用ではないと考えられた。

2.6.6.8.6 光毒性試験（資料番号 4.4.7.7-1）（概要表 2.6.7.17P，報告書番号 014937）

培養マウス線維芽細胞（Balb/c 3T3）を用いて，アリピプラゾールの光毒性を検討した。用量は，

予備実験：0.03～100 µg/mL（公比約 101/2）で溶媒処理に対する 0～100%増殖率となる範囲を求め，

本実験（同一条件で３回実施）：1.77～56.2 µg/mL（公比 101/4）で設定した。被験物質を含む培養

液（37°C）中で 1 時間処理し，続いて室温で光（UVA：5 J/cm2）を 50 分間照射したのち，遮光

下にて被験物質を含まない培養液（37°C）中で 24時間回復させて，色素（neutral red）の取り込

みを指標に光の照射及び非照射における細胞増殖率を求めた。その結果，細胞増殖を 50%抑制す

るアリピプラゾールの用量は，光照射で 15～16 µg/mL，光非照射で 14～22 µg/mLと，光照射の

有無による差はなく，光刺激指数（<5.0 で陰性）は 0.942～1.370，平均光作用（<0.1 で陰性）は

-0.028～0.046であった。したがって，アリピプラゾールに光毒性作用はないと判定された。

2.6.6.9 考察及び結語

アリピプラゾールの毒性評価を，一連の非臨床安全性試験を実施して行った。すなわち，ラッ

トとサルの単回投与毒性試験及び反復経口投与毒性試験，in vitro及び in vivo遺伝毒性試験，マウ

スとラットのがん原性試験，ラットとウサギの生殖発生毒性試験，ウサギの眼及び皮膚刺激性試

験，モルモットの抗原性試験，ラットの免疫毒性試験，マウスあるいはラットの血清/血漿中ホル

モン濃度（主にプロラクチン）に関する試験，ラットを用いた副腎皮質に対する影響の検討試験，

ラットとサルの依存性試験及び in vitro の光毒性試験を実施した。その他に代謝物（OPC-14857，

OPC-3373，DCPP）の毒性試験を実施した。

単回投与毒性試験

単回経口投与毒性試験では，アリピプラゾールは非定型抗精神病薬であるクエチアピン16，オラ

ンザピン17，リスペリドン18あるいはクロザピン19と比較して，ラットにおいて投与量（mg/kg）比

較で毒性発現作用が軽度であることが示された。ラット及びサルにおけるアリピプラゾール投与

に関連する主な一般状態の変化は，アリピプラゾールの薬理作用である中枢神経系の抑制作用と

一致し，非定型抗精神病薬で観察される変化と同様であった。ラットで紅涙及び赤色尿が認めら

れた。紅涙はハーダー腺の分泌物に含まれるポルフィリンが光に反応して赤色を呈したものであ

り，アリピプラゾールの直接作用により発現した変化ではなく，ストレスに起因した反応と考え

られた20,21。ハーダー腺はヒトでは認められない臓器であることから，紅涙はヒトでは発現しない

所見と考えられた。赤色尿は主代謝物である OPC-14857の単回投与毒性試験（静脈内投与により

実施，非臨床概要文 2.6.6.8.5.1 参照）において赤色尿が観察され，尿検査で潜血反応陽性，腎臓

の病理組織学的検査では，死亡例に血管内溶血反応を示す所見が認められた。アリピプラゾール


投与による赤色尿の発生機序として，この代謝物が関与したと考えられた。なお，アリピプラゾ

ールと OPC-14857 は構造的に類似している化合物であることから，アリピプラゾールも

OPC-14857 と同じく血中濃度が極めて高くなった場合に，血管内溶血反応を示す可能性も示唆さ

れるが，赤色尿は雌雄ともに半数以上の動物が死亡した高用量（雄；2000 mg/kg，雌；889 mg/kg）

でのみ発現した所見であり，その後に実施した反復投与毒性試験を含むいずれのアリピプラゾー

ルの毒性試験でも観察されていないことから，ヒトでは発現する可能性の低い所見と考えられた。

剖検の結果，ラットでみられた死亡例には，死因と判断される臓器毒性は認められず，一般状

態の悪化による死亡と考えられた。ラットでは半数致死量（LD50）は，雄で 953 mg/kg 及び雌で

705 mg/kgであった。サルでは 2000 mg/kgの大量投与によっても死亡例はみられなかった。アリ

ピプラゾールの最高臨床推奨用量は 30 mg（50 kgの体重換算で 0.6 mg/kg）であり，単回経口投与

毒性試験における半数致死量は，投与量（mg/kg）比較で最高臨床推奨用量と比べて著しく高用量

であった。ラットの生存例では，アリピプラゾール投与により惹起された変化は，投与 7 日後ま

でに消失した。サルでは，2000 mg/kg群の雌 1例で運動障害及び振戦が観察終了時まで認められ

たが，一般状態のその他の変化は，投与 11日後までに消失した。ラット及びサルともに，得られ

た成績に明らかな雌雄差は認められなかった。ラットで 2 mg/kg，サルに 1 mg/kgまで投与して検

討した単回静脈内投与毒性試験では，アリピプラゾール投与に起因した変化はみられなかった。


ラットにおける反復経口投与毒性試験では，単回投与毒性試験と同じく，中枢神経系の抑制作

用に関連する一般状態の変化が認められた。

アリピプラゾール投与によりラットで認められた眼瞼下垂（半閉眼あるいは閉眼を含む）ある

いは活動性低下は，クエチアピン16とオランザピン17でも低用量投与時に観察されている。さらに，

オランザピンの 52週間投与試験17及びクロザピンの 6ヶ月間の投与期間中に鎮静が 20 mg/kg/日で

みられている19。リスペリドンの 52週間までの投与試験では，特記すべき一般状態の変化は報告

されていないが，投与量は 10 mg/kg/日以下であった18。アリピプラゾールの 26週間投与試験にお

いて 30 mg/kg/日以上の群で認められた，投与量に依存した投与前観察時の活動性亢進は，オラン

ザピンのラットを用いた反復投与毒性試験（13週間投与試験の 22 mg/kg/日群，52週間投与試験

の 16 mg/kg/日群）17においても投与前観察時に同様（雌；活動性亢進，雄；易刺激性）に報告さ

れている。さらに，断続的な活動性亢進がオランザピンのイヌを用いた 26週間投与試験の 8 mg/kg/

日群で報告されている17。アリピプラゾールの 26週間投与試験の 60 mg/kg/日群で検討した回復性

試験では，雄は休薬 2週で活動性亢進は消失した。雌では 13週間の休薬においても完全には消失

しなかったが，発現頻度は軽減した。なお，オランザピンの反復投与毒性試験では，回復性は検

討されていない。このアリピプラゾールあるいはオランザピンにみられた活動性亢進の発現機序

は，明らかではない。しかし，ラットでみられた活動性亢進は，最高臨床推奨用量（30 mg/日）

におけるヒトでの投与量（体重 50kg換算で 0.6mg/kg）に対して 50倍高い投与量で発現した所見

であり，ヒトで発現する可能性の低い変化と推察された。


雄では 10 mg/kg/日以上の投与群で体重及び摂餌量が減少（対照群との比較，以下全て同じ）し

た。体重の変化と摂餌量の変化はほぼ同用量・同時期から発現しており，体重変化は主に摂餌量

の変化に起因すると考えられた。減少の程度は，アリピプラゾールの血漿中濃度の増加に依存し

て増強された。雌では，釣鐘型の反応がみられた。すなわち，高用量投与群（30 mg/kg/日以上の

投与群）では，体重及び摂餌量が減少し，低用量群（3 mg/kg/日～10 mg/kg/日群）では体重及び摂

餌量が増加した。増加の程度は，3あるいは 6 mg/kg/日群が最も強く発現した。アリピプラゾール

の 20 mg/kg/日以下の用量投与時の，ラットでみられた体重及び摂餌量に関する雌雄差（雄では不

変あるいは減少，雌では増加）は，塩酸ペロスピロン22を含む他の抗精神病薬23,24,25でも報告され

ており，雌における体重及び摂餌量の増加は，血清中プロラクチン濃度の増加による偽妊娠によ

る事象と考えられた。なお，H1 ノックアウトマウスの研究から，ヒスタミン H1 受容体は体重増

加に関連する受容体と考えられている26,27。Kroezeらはヒスタミンを含む 12種類の神経伝達物質

の受容体と，アリピプラゾールを含む 17種類の抗精神病薬のヒトにおける体重増加との相関を検

討した結果，抗精神病薬の体重増加についてはヒスタミン H1受容体との親和性が最も高い相関性

を示したと報告している。アリピプラゾールはヒスタミン H1受容体との親和性がオランザピンあ

るいはクエチアピンよりも低い化合物であり，Kroeze らの報告の中でもアリピプラゾールは非定

型抗精神病薬の中で，ジプラシドンとともに最も体重増加が少ない薬物であるとされている28。

雌のマウス及びラットでは，アリピプラゾールのドパミン D2受容体に対する部分アゴニスト作

用による高プロラクチン血症により発現した，生殖器（機能黄体の増加，持続性の発情休止期，

子宮萎縮及び膣上皮の粘液細胞化）及び乳腺（乳汁分泌を伴う増生）の変化が観察された。同様

の変化は，クエチアピン16及びオランザピン17を含む他の抗精神病薬を与えられた雌のマウスある

いはラットで報告されている。これらの抗精神病薬では，下垂体のプロラクチン産生細胞に対す

るシナプス後部位のドパミン D2受容体のアンタゴニスト作用を介して，高プロラクチン血症を引

き起こすことが知られている29。アリピプラゾールの反復投与毒性試験，がん原性試験及び生殖発

生毒性試験では，血清中プロラクチン濃度は測定されていない。しかし，アリピプラゾールの血

清中プロラクチン濃度に対する影響を検討する試験を，上記試験で用いた動物種，系統及び投与

方法で実施した。その結果，マウス及びラットの雌では，アリピプラゾール投与により血清中プ

ロラクチン濃度の上昇が確認された。このアリピプラゾール投与による血清中プロラクチン濃度

は，投与量に依存して上昇したが，投与期間の延長により，上昇作用は減弱した。雌の SD ラッ

トにアリピプラゾールを強制経口投与した場合には，単回投与後では 20 mg/kgにおいて，血清中

プロラクチン濃度は対照群に対して約 25倍増加した。しかし，アリピプラゾールを SDラットに

60 mg/kg/日の用量で 13週間投与した結果，明らかな血清中プロラクチン濃度の増加はみられなか

った。この結果を反映して 60 mg/kg/日まで強制経口投与した SDラットにおけるがん原性試験で

は，乳腺あるいは生殖器に高プロラクチン血症を示唆する所見は認められなかった。

げっ歯類では，プロラクチンは妊娠の成立と初期の妊娠維持の主要なホルモンとして作用し，


不完全性周期動物であるげっ歯類では，排卵後黄体はプロジェステロンを分泌せず，速やかに次

の卵胞相に移行するが，交尾刺激によりプロラクチンサージが出現し，これによって黄体はプロ

ジェステロンを産生し，妊娠が成立する（黄体相）。従って，雌のマウス及びラットにおいては，

血中プロラクチン濃度が上昇した場合には偽妊娠状態となるため30に，上述した生殖器及び乳腺の

変化が発現したと考えられた。しかし，ヒトでは排卵後は妊娠，非妊娠に係らず黄体化が進み，

げっ歯類のようなプロラクチンに依存した機構はなく31，プロラクチンのげっ歯類の雌生殖器に対

する作用がげっ歯類に固有の機序であることから，ヒトでの毒性評価には反映しない所見と考え

られた。

雄のラットでは，13週間ホルモン濃度検討試験の 10 mg/kg/日以上の群で乳腺萎縮の発現頻度の

低下がみられたが，26週間投与試験の 10 及び 60 mg/kg/日群で乳腺の萎縮が認められた。アリピ

プラゾールを 10～60 mg/kg/日の用量で 5週間あるいは 13週間 SDラットに強制経口投与した結果，

10 mg/kg/日群の雄では血清中プロラクチン濃度の増加がみられたが，投与 5週と比較して投与 13

週では増加作用は減弱した。40及び 60 mg/kg/日群では，有意な血清中プロラクチン濃度の減少が

みられた。したがって，雄ラットの乳腺にみられた相反する所見（萎縮あるいは萎縮頻度の減少）

は，アリピプラゾールのドパミン D2受容体に対する部分アゴニスト作用により，血清中プロラク

チン濃度への影響が，投与量あるいは投与期間により異なって作用したためと考えられた。雄ラットの生殖器に，精巣萎縮，精細管あるいは精巣上体管腔への精子形成細胞の脱落，精子

形成過程のステップ 19における滞留などの，精巣機能の抑制を示す所見が 26週間反復投与試験

の 60 mg/kg/日群及び経口投与がん原性試験の 40及び 60 mg/kg/日群，雄ラットの授胎能試験の 60

mg/kg/日群あるいは 13 週間ホルモン濃度検討試験の 60 mg/kg/日群でそれぞれ認められた（表

2.6.6-18）。

表 2.6.6-18 ラットにおける精巣障害及び関連所見所見試験名発現用量

26週間投与試験 a 60 mg/kg/日精巣萎縮あるいは精細管の萎縮/変性

強制経口投与がん原性試験 b 40及び 60 mg/kg/日26週間反復投与試験 a 60 mg/kg/日

強制経口投与がん原性試験 b 40及び 60 mg/kg/日

雄ラットの授胎能試験 c 60 mg/kg/日

精細管あるいは精巣上体管腔への精子形成細胞

の脱落 / 剥離（精巣上体における変性/多核性の精子形成細胞，精子過少を含む）

13週間ホルモン濃度検討試験 d 60 mg/kg/日精子形成過程のステップ 19における滞留雄ラットの授胎能試験 c 60 mg/kg/日 a; 資料番号 4.4.2-04 (報告書番号 014030) b; 資料番号 4.4.4.1-08 (報告書番号 014279) c; 資料番号 4.4.5.1-2 (報告書番号 013710) d; 資料番号 4.4.7.3-07 (報告書番号 014029)

アリピプラゾールを 40あるいは 60 mg/kg/日の用量で 13週間投与した雄ラットで，対照群の 1/3

程度に血清中プロラクチン濃度が減少した。血清中プロラクチン濃度を減少させるドパミンアゴ

ニストであるブロモクリプチン32でも，ラットにおいて精巣の萎縮などが報告されている33。発現

機序は，プロラクチンの減少はライジッヒ細胞の LH 受容体数を減少させること34,35から，ライジ


ッヒ細胞のテストステロン産生が低下するためと考えられた。したがって，高用量のアリピプラ

ゾールを投与した雄ラットでは，血清中プロラクチン濃度が減少したために性腺機能が低下した

と考えられた。なお，雄ラットの授胎能試験では，授胎能にアリピプラゾール投与の影響は認め

られていないことから，性腺機能の抑制作用は軽度と考えられた。雄ラットでみられた性腺機能

の低下は，①精巣ライジッヒ細胞でのテストステロンの産生に対するプロラクチンの関与に種差

が存在し，ラットはプロラクチンの影響を受け易いこと34，②ラットを用いた 26週間投与試験の

30 mg/kg/日群及びがん原性試験の 20 mg/kg/日群では，雄の生殖器に変化はみられず，がん原性試

験の 20 mg/kg/日群の曝露量は，最高臨床推奨用量（30 mg/日）投与時のヒトでの曝露量に比べて，

5倍高値であること（がん原性試験の 20 mg/kg/日群の曝露量は，副腎皮質に対する影響の検討試

験（資料番号 4.4.7.3-16)の投与 68週の 20 mg/kg/日群の成績を引用した），③アリピプラゾールの臨床試

験において，血清中プロラクチン濃度の低下がみられたが，血清中プロラクチン濃度を減少させ

るブロモクリプチンでは，男性生殖器に関連する副作用は報告されていない32ことから，アリピプ

ラゾールの毒性試験でみられた，雄ラットの生殖器の所見はヒトでは発現する可能性の低い所見

と考えられた。

前述したように，ラットの雄では血清中プロラクチン濃度は対照群と比較して低用量投与群（10

mg/kg/日）で増加したが，高用量投与群（40及び 60 mg/kg/日）では減少した。雌は検討したいず

れの投与量でも血清中プロラクチン濃度は増加したが，投与 2時間値の比較では高用量投与群（40

及び 60 mg/kg/日）が低用量投与群（10及び 20 mg/kg/日）よりも低値を示した。下垂体前葉から

のプロラクチン分泌は，分泌抑制因子と分泌促進因子の両者が調整しているとされ，分泌抑制因

子と分泌促進因子のうち，より生理的意義をもつのは分泌抑制因子であるとされている。視床下

部の弓状核から正中隆起の外層に分布する一群の神経線維にはドパミンが含まれており，この神

経で産生されたドパミンは下垂体門脈を経て下垂体前葉に作用する。分泌抑制因子の主体をなす

のは，ドパミンであると考えられている30,36,37。

アリピプラゾールは，ドパミンよりも弱いものの（プロラクチン遊離を 50％抑制する作用で比

較すると，アリピプラゾールはドパミンの約７倍の受容体占有率が必要，非臨床概要文 2.6.2.2.1.4

参照），固有のドパミン活性を示す（部分アゴニスト作用）。アリピプラゾールはドパミン D2

受容体に対して親和性が高いため（非臨床概要文 2.6.2.2.1.1 参照）ドパミンと競合してドパミン

D2 受容体を占有し，アリピプラゾールの固有活性が低い，すなわちドパミン D2 受容体への刺激

作用が弱いためアンタゴニスト作用を示す。しかし，ドパミンに占有されていない受容体（余剰

受容体）が十分に存在する場合には，アリピプラゾールの投与量に応じて余剰受容体に結合する

アリピプラゾールが増加し，アリピプラゾールの刺激作用が加算されることから，アンタゴニス

ト作用は減弱し，さらに多量のアリピプラゾールが余剰受容体に結合する場合にはアゴニスト作

用が発現すると考えられる。一方，余剰受容体が少ない場合には，高濃度のアリピプラゾールが

存在してもアリピプラゾールのドパミン D2受容体への刺激作用が弱いため，アゴニスト作用を示

すことはないと考えられる。ラットのプロラクチン産生細胞のドパミン D2受容体は，余剰受容体

が非常に多いことが報告されており38，低用量投与群では血清中プロラクチン濃度が雌雄ともに上


昇したが，高用量投与群では雄は対照群よりも減少し，雌は対照群よりも高値であったが低用量

投与群よりも減少したのは，アリピプラゾールのドパミン D2受容体に対する部分アゴニスト作用

により生じたものであると考えられた。なお，アリピプラゾールの高用量を投与した場合には，

対照群と比較して血清中プロラクチン濃度は雄では減少し雌では増加を示し，発現態度に相違が

みられた。Carlssonらはドパミン D2受容体の部分アゴニストは，ラットの血清中プロラクチン濃

度に対して雄と雌で発現態度が異なること39,40,41，すなわち，雄の減少作用あるいは影響なしと雌

の上昇作用を示すことを報告している40。その機序として，ラットの下垂体門脈血（pituitary stalk

plasma）におけるドパミン濃度が雄では雌よりも低いため37，下垂体前葉のプロラクチン産生細胞

におけるドパミンと結合していないドパミン D2受容体（余剰受容体）は雄のほうが雌よりも多い

と考えられる。前述したように，アリピプラゾールが十分な濃度で存在する条件，すなわち高用

量を投与した場合には余剰受容体の量に応じてアンタゴニスト作用あるいはアゴニスト作用を示

すと考えられることから，下垂体門脈血におけるドパミン濃度の雌雄差による余剰受容体量の差

が反映されて，アリピプラゾールの高用量を投与した場合の血清中プロラクチン濃度が，雄の減

少（アゴニスト作用）及び雌の増加（アンタゴニスト作用）を示したと考えられた。アリピプラ

ゾールの臨床試験では，血清中プロラクチン濃度が減少した症例が多く，他の抗精神病薬のよう

な血清中プロラクチン濃度が上昇した症例は少なかったとされている。他のドパミン D2受容体部

分アゴニストでも，ヒトで血中プロラクチン濃度を低下させると報告されており42，アリピプラゾ

ールは，余剰受容体が多いプロラクチン産生細胞に対しては，多くのドパミン D2受容体を介する

刺激性作用を及ぼし，プロラクチン分泌を低下させたと考えられた。

雄ラットの生殖器におけるその他の所見として，26週間投与試験の 30及び 60 mg/kg/日群で可

逆性の，精管膨大部腺の炎症の発現頻度の増加と前立腺の炎症の発現頻度並びに程度の低下がみ

とめられた。精管膨大部腺の炎症の程度は，対照群でも認められたごく軽度な変化であり，60

mg/kg/日まで投与した雄ラットの授胎能試験でも授胎能，胚・胎児発生にアリピプラゾール投与

の影響はみられていないことから，雄ラットの授胎能において，機能的な障害を示さない変化と

考えられた。精管膨大部腺の炎症の発現機序は明らかではないが，発現例数の増加がみられた 30

mg/kg/日以上の投与群は，ヒトでの投与量（体重 50kg 換算で 0.6mg/kg）に対して 50 倍以上高い

投与量であることから，精管膨大部腺の炎症はヒトで発現する可能性の低い所見と考えられた。

前立腺炎の発現頻度の低下は，ラット強制経口投与がん原性試験の 40及び 60 mg/kg/日群でも認

められた。ラットの前立腺炎は，加齢性病変として知られており43，ラット強制経口投与がん原性

試験では，対照群のほとんどの個体に認められた。前立腺炎の発現頻度が低下した機序は明らか

ではないが，加齢性病変の軽減であること，重量及びその他の形態に異常も認められないことよ

り，アリピプラゾールを長期投与した際の前立腺炎の発現頻度低下は，毒性学的に懸念すべき結

果とは考えられなかった。

乳腺あるいは生殖器にみられた所見以外に，肺胞内の泡沫細胞の集簇，副腎皮質の肥大，消耗


色素の沈着，下垂体中間部萎縮及び骨髄細胞成分の減少が認められた。以下に所見毎に考察を記

載する。

肺胞内の泡沫細胞の集簇；ラット反復投与毒性試験及びがん原性試験において，肺胞内の泡沫

細胞の集簇が広い投与量範囲（10～100 mg/kg/日）で観察された。肺胞内泡沫細胞の集簇は加齢ラ

ットに自然発生する病変であり44,45，若齢ラットの退行性変化としても知られている46。26週間試

験で検討した肺の電顕観察で，ミエリン小体が観察された。ミエリン小体は，肺胞の２型上皮細

胞から分泌されたサーファクタント由来のリン脂質が，多層性の球状構造物としてマクロファー

ジのライソゾームに取り込まれて形成され47，薬物投与による発現の機序としては，ライソゾーム

における脂質変性において，リン脂質の除去あるいは異化作用を減少させる作用が提唱されてい

る45。アリピプラゾール投与による肺胞内泡沫細胞の集簇の機序は明らかではないが，肺胞におい

てリン脂質の除去あるいは異化作用を減少させた可能性が考えられる。なお，リン脂質症を誘発

する薬物としてクロロキン, アミオダロン, ペルヘキシリン, タモキシフェン, シタロプラムなど

の親水性と疎水性の両者の性質をもつ陽イオン化合物（amphiphilic cationic drug）が知られており，

発生の機序して薬物が細胞のリン脂質と複合体を形成してその代謝を阻害し，ライソゾームに蓄

積するためと考えられている48,49。この場合には，所見は全身性に発現するが50，アリピプラゾー

ルは，①このような陽イオン化合物ではなく，②泡沫細胞の集簇は肺にのみ観察され，③分布試

験の結果から肺へのアリピプラゾールの蓄積は認められていないことから，発生の機序は異なる

と考えられた。マウスでは，104 週間がん原性試験において肺を含むいずれの観察臓器にも対照

群と比べて泡沫細胞の集簇あるいは関連病変の発現頻度の増加はみられず，サルの反復投与毒性

試験でもいずれの観察臓器にも該当所見は認められなかった。アリピプラゾールの毒性試験で，

泡沫細胞の集簇がラットの肺に認められた機序は明らかではないが，泡沫細胞の集簇が加齢ラッ

ト及び若齢ラットの肺に自然発生病変として認められること，及び，肺胞内泡沫細胞の集簇がマ

ウスでも加齢性の自然発生病変として観察されるが，ラットと比べて発生頻度は低い51とされてい

ることから，ラットの肺に泡沫細胞の集簇が発現しやすい素因が存在する可能性が示唆された。

副腎皮質の肥大；副腎皮質の肥大がラットの 4週間経口投与試験の 60及び 100 mg/kg/日群と 26

週間経口投与試験の 30及び 60 mg/kg/日群で認められた。この所見はアリピプラゾールの持つセ

ロトニン 5-HT 1A受容体への部分アゴニスト作用（非臨床概要文 2.6.2.2.6.2参照）により発現した，

血漿中 ACTH濃度の増加に起因した変化と考えられた。すなわち，副腎皮質の肥大が，副腎皮質

への ACTH の長期刺激により発現することがよく知られており，セロトニン 5-HT1A受容体アゴ

ニストは，用量依存的に血漿中 ACTH濃度及び血清中コルチコステロン濃度（ACTHは血清中コ

ルチコステロン濃度を増加させる）を，増加させることが報告されている52,53,54。さらに，全身状

態の悪化が長期間持続した場合には，そのストレスにより副腎皮質の肥大が認められる場合があ

り，アリピプラゾールの大量投与による全身状態の悪化も副腎皮質の肥大に関与したと考えられ

た。マウスあるいはサルの毒性試験では，アリピプラゾールの明らかな毒性発現用量においても

副腎の肥大はみられなかった。ラットでみられた副腎皮質の肥大の発現は，高用量投与時に限ら

れており，ヒトで発現する可能性の低い変化であると考えられた。


消耗色素の沈着；ラットの 26週間投与試験の 30及び 60 mg/kg/日群及び 104週間がん原性試験

の 20～60 mg/kg/日群で副腎の暗色化，病理組織学的には，副腎皮質の消耗色素の沈着が認められ

た。マウスの 104週間がん原性試験の 3，10及び 30 mg/kg/日群でも，関連すると考えられる所見

として副腎（皮髄境界部）の褐色色素の沈着が認められた。消耗色素沈着は，アリピプラゾール

の長期投与（26～104 週）試験の高用量群で卵巣あるいは肝臓にもみられた。発現の程度は，副

腎皮質に比較的強く認められた。消耗色素沈着あるいは黒色顆粒が，クエチアピンの長期投与試

験でイヌの涙腺及びラットとサルの甲状腺で報告されている16。アリピプラゾールあるいは他の抗

精神病薬投与により発現した消耗色素沈着は，脂質の過酸化に関連した細胞膜あるいは細胞小器

官の代謝回転の増加を示唆する変化と考えられた。すなわち，消耗色素の沈着は，加齢により増

加する所見とされている55,56,57。その機序として，消耗色素はスーパーオキサイドとヒドロキシラ

ジカルの関与により細胞内成分（脂質，膜ﾀﾝﾊﾟｸ，DNA など）の変性が惹起され，変性した成分

の貪食による除去の不徹底が起こることにより徐々に蓄積されると考えられている55,58,59。ステロ

イドの生合成過程で生じる分子状態の酸素やフリーラジカルにより，副腎中に多く含まれる脂質

が過酸化反応を受けることから，副腎皮質は細胞障害を受け易いとされている60,61,62,63,64。アリピ

プラゾールの酸化的ストレス作用については詳細は不明だが，ACTH 濃度の増加により亢進した

ステロイドの合成過程で生じた，脂質過酸化反応に関与するスーパーオキサイドやヒドロキシラ

ジカルが，副腎皮質の細胞内成分の変性をもたらし，変性した細胞内成分が消耗色素として認め

られ，加齢性の所見である消耗色素の沈着を増強したと推察された。

マウスの 104週間がん原性試験の 3，10及び 30 mg/kg/日群で副腎（皮髄境界部）の褐色色素の

沈着が，雄では減少（10及び 30 mg/kg/日群）し，雌では増加（3 mg/kg/日以上の投与群）した（表

2.6.6-19）。副腎に沈着した褐色色素については PAS及び抗酸性染色を施し検索した結果，主にセ

ロイド色素であった。セロイド色素は消耗色素（リポフスチン）の一型とされており55,59，ラット

で観察された副腎皮質の消耗色素の沈着と同様の変化と考えられた。しかし，ラットと異なり，

マウスでは副腎皮質の肥大を示した動物の増加もなく，その他の病理組織所見にも対照群と差異

はみられず，副腎重量にも変化はみられなかった。

表 2.6.6-19 マウスがん原性試験における副腎皮髄境界部褐色色素の沈着増加性別雄雌投与量（mg/kg/日） 0 1 3 10 0 30 0 1 3 10 0 30

検査例数 40 44 38 31 45 33 36 36 46 43 35 45 死亡･切迫屠殺例発現例数 6 9 7 3 16 6 18 20 33+ 35++ 18 36++

検査例数 20 16 22 29 15 27 24 23 13 17 25 15 計画屠殺例

発現例数 7 4 3 2+ 4 2 11 9 7 9 11 11 検査例数 60 60 60 60 60 60 60 59 59 60 60 60

全例発現例数 13 13 10 5+ 20 8++ 29 29 40+ 44++ 29 47++

統計学的有意差： Fisher’s Exact test + p<0.05 ++ p<0.01

上述したように，マウスでは皮髄境界部褐色色素の沈着増加を示した動物数が，雄では減少し

雌では増加した。雄における発現例数減少の機序は明らかではないが，加齢性病変の軽減である


こと，重量及びその他の形態に異常も認められないことより，毒性学的に懸念すべき結果とは考

えられなかった。雌においては，本所見の発現頻度が増加した 3 mg/kg/日以上の投与群では死亡･

切迫屠殺例が増加しており，その動物の約 70～80%に皮髄境界部褐色色素の沈着増加がみられ，

対照群での発現頻度（約 50%）より増加していた。しかし，この変化が直接，死亡･切迫屠殺例の

増加をもたらすものとは考えられず，全身状態の悪化がこの変化の発生頻度を増加させたものと

考えられた。したがって，3 mg/kg/日以上の投与群の死亡･切迫屠殺例では，全身状態が対照群及

び低用量群より悪化し，ストレス負荷が増加したため褐色色素の沈着増加がみられたと考えられ

た。さらに，エストロゲンを卵巣摘出ラットに投与した場合に，ストレスを負荷した後の ACTH

とコルチコステロンの分泌が増加する65ことから，雄に比べて雌では全身状態の悪化によるストレ

ス負荷をさらに増幅した可能性も考えられた。以上のことから，雌マウスにおいてみられた皮髄

境界部褐色色素の沈着増加は，細胞障害を示す変化を伴わないこと，死亡率が軽度増加した群で

認められたことより，アリピプラゾール投与による全身状態の悪化が動物をストレス状態にした

ため，加齢による自然発生変化の発現を高めたものと推測された。

下垂体中間部萎縮；ラットの反復投与毒性試験において 13週間混餌投与試験の 10 mg/kg/日以

上の群，4週間経口投与試験の 60及び 100 mg/kg/日群さらに 26週間経口投与試験の 10 mg/kg/日

以上の群で下垂体中間部の萎縮が観察された。下垂体中間部の萎縮は，混餌投与がん原性試験の

3 mg/kg/日以上の群のマウス及びラット，経口投与がん原性試験の 10 mg/kg/日以上の群のラット

でも観察された。同様の所見がドパミンアゴニストであるブロモクリプチン66で報告されており，

アリピプラゾールの持つドパミン D2受容体の部分アゴニスト作用，すなわちシナプス前部位のド

パミン D2自己受容体（通常内因性のドパミン量は少なく，余剰受容体が多い）にはドパミン D2

アゴニストとして，シナプス後部位のドパミン D2受容体（通常内因性のドパミン量が多く，余剰

受容体は少ない）にはドパミン D2 アンタゴニストとしての作用が関与したものと考えられた。

げっ歯類の下垂体中間部はシナプス前部位のドパミン D2 自己受容体の制御を受けており67,68,69，

アリピプラゾールのドパミン D2自己受容体のドパミン D2部分アゴニスト作用によりドパミンの

放出が阻害された結果，下垂体中間部の萎縮を呈したものと考えられた。同様の下垂体中間部の

萎縮が他の抗精神病薬投与では報告されていないことは，特徴的なシナプス前部位のドパミン D2

自己受容体部分アゴニスト作用をアリピプラゾールが示すことに起因すると考えられた。ラット

では，下垂体中間部は胎生の初期（前葉のコルチコステロン産生細胞形成前）に，神経幹細胞か

ら分化し，下垂体中間部はよく発達し70，ドパミン刺激の支配を受けるホルモン（主にメラニン産

生細胞刺激ホルモン（MSH）及びβ-エンドルフィン）産生を行うとされている71,72,73。一方，ヒ

トの下垂体では中間部は未発達で，出生後速やかに退化し，さらに，MSH 及びβ-エンドルフィ

ンの産生は前葉で行われ，ドパミンの支配を受けていないとされている74ことから，下垂体中間部

の萎縮はげっ歯類に特異的な変化と考えられた。

骨髄細胞成分の減少；ラットでは 4 週間投与試験で骨髄に軽度な変化（細胞成分の減少）が，

26週間投与試験では軽度な血液学的変化がそれぞれ全てのアリピプラゾール投与群で認められた。

マウスあるいはサルにおいて，骨髄細胞成分の減少が認められなかった理由は明らかではないが，


アリピプラゾールを投与したラットでみられた変化と同様の造血系に対する所見あるいは血液学

的変化が，制限給餌されたラットで報告されており75,76,77，アリピプラゾールのラットの反復投与

毒性試験では，摂餌量の抑制が，投与期間の初期に強く発現した。したがって，アリピプラゾー

ルの骨髄における所見あるいは血液学的変化は，摂餌量の減少に伴った二次的な変化と考えられ

た。

なお，アリピプラゾールをラットに 4週間 60 mg/kg/日までの用量を経口投与し，ヒツジ赤血球

に対する T細胞依存性の免疫反応を Plaque-forming cellアッセイにて評価したが，結果は陰性であ

った。また，アリピプラゾールの臨床試験成績においても，血液検査値の異常あるいは免疫系へ

の影響を示唆する結果は認められていない。

ラットの反復投与毒性試験では，血漿あるいは血清中の LDH，AST，ALT，GTP，総ビリルビ

ン値，血糖値，A/G比，BUNあるいはクレアチニン値の変動と尿量の減少あるいは尿蛋白の陽性

例の増加などの，肝臓あるいは腎臓の毒性指標78となる血液生化学値及び尿検査値の変動が認めら

れた。しかし，いずれの試験においても，肝臓及び腎臓ともに病理組織学的検査においてアリピ

プラゾール投与の影響は認められなかった。13 週及び 52 週間投与試験では，肝臓の電顕観察も

実施したが，異常所見はみられていない。制限給餌あるいは低蛋白餌を与えられたラットの血液

生化学検査あるいは尿検査で，GTP，クレアチニン及び尿蛋白の陽性例の増加を除く，同様の血

液生化学値の変動が認められている75,77,79,80。これら検査値の変動がみられた投与群では著しい摂

餌量の減少がみられていることから，肝臓及び腎臓にアリピプラゾール投与による形態変化を伴

わないこれら検査値の変動は，著しい摂餌量の減少に起因した二次的な変動（非特異的）と考え

られた。GTP 増加の程度は軽度であり，増加がみられた雌では閉塞性の肝機能障害を示す他の関

連項目78である総ビリルビンとアルカリフォスファターゼには変化はみられなかった。雄でみられ

た尿蛋白の陽性例の増加についても，対照群の雌ラットでもみられた軽度の反応であること，60

mg/kg/日まで投与した 26週間投与試験では，尿蛋白の陽性例の増加はみられていない。したがっ

て，これら検査値の変動については機序は明らかではないが，アリピプラゾール投与に起因する

と考えられる肝あるいは腎障害を示す成績とは考えられなかった。なお，26 週間投与試験の 30

mg/kg/日以上の投与群の雄及び 60 mg/kg/日群の雌で尿 pHの上昇がみられたが，尿 pH変動の病的

意義は低下（アシドーシス）した場合には認められる78が，上昇については明らかではない。従っ

て，血中クレアチニンの増加及び尿 pH の上昇については，アリピプラゾールの毒性作用として

特に問題とすべき成績とは考えられなかった。

52週間投与試験の 3及び 10 mg/kg/日群の雌で，アルカリフォスファターゼの有意な増加がみら

れたが，対照群との差は軽微であること，3あるいは 10 mg/kg/日群の成績は同等であり用量に依

存した変動はないこと，60 mg/kg/日まで投与した 26週間投与試験ではアルカリフォスファターゼ

に変化はみられないことから，増加の機序は明らかではないが，アリピプラゾール投与による肝

障害を示す成績とは考えられなかった。

各試験にほぼ共通して，脂質（トリグリセライド，コレステロール及びリン脂質）及び蛋白（総


蛋白及びアルブミン）の減少がみられた。高用量を投与した場合には脂質及び蛋白ともに減少が

強くみられたが，前述した血糖値と同じく摂餌量の減少と関連した低栄養状態を反映した成績と

考えられた。低用量（3あるいは 10 mg/kg/日）を投与した場合の減少の機序は明らかではないが，

いずれもごく軽度な変化でありアリピプラゾールの毒性作用として特に問題とすべき成績とは考

えられなかった。

ラットの無毒性量は，13及び 52週間投与試験でそれぞれ雄で 6及び 3 mg/kg/日及び雌で 2及び

1 mg/kg/日と判断された。上述したように，ラットにおける 13週間投与試験の 20 mg/kg/日まで，

及び 52週間投与試験の 10 mg/kg/日までの用量において，アリピプラゾール投与に起因した死亡

例，あるいは臓器毒性といった重篤な毒性作用は認められなかった。52週間投与試験の無毒性量

投与時の曝露量[AUC(0- 24h)]はアリピプラゾールの最高臨床推奨用量である 30 mgを投与した際の

ヒトでの曝露量と比較して低値であった。しかし，他の非定型抗精神病薬（クエチアピン16，オラ

ンザピン17及びリスペリドン18）の反復投与毒性試験においても，得られた無毒性量は臨床使用量

以下あるいは，無毒性量は求まらなかったと報告されている。なお，ラットにおけるより高用量

（13週間投与試験の 20 mg/kg/日，26週間投与試験の 30及び 60 mg/kg/日あるいは 4週間投与試験

の 60及び 100 mg/kg/日）の投与においては，体重増加量及び摂餌量の減少，軽度な血液学的検査

及び血液生化学的検査項目の変化，中枢神経系の抑制作用に関連する一般状態の変化が認められ

た。ラットでみられた臓器の形態学的変化の多くが，過剰な薬理作用（ドパミン D2受容体の部分

アゴニスト作用）に関連した血清中プロラクチン濃度の増加（雌）又は減少（雄）の影響と考え

られた。その他の変化も臨床使用上，特に危惧される変化ではないと考えられた。したがって，

26週間投与試験の 60 mg/kg/日投与時の曝露量が，最高臨床推奨用量（30 mg/日）投与時のヒトで

の曝露量に対して約 12（雌）～8（雄）倍高く（26週間投与試験のラットにおける 60 mg/kg/日投

与時のアリピプラゾールの曝露量（AUC）は，副腎皮質に対する影響の検討試験（資料番号 4.4.7.3-16)

の投与 33週の 60 mg/kg/日群の成績を引用した），十分な安全域が得られていると判断された。

ラットを用いた TK 試験（反復投与毒性試験における TK 成績を含む）により得られた曝露量

（AUC値）を表 2.6.6-20に示す。その結果，アリピプラゾールの血漿中濃度の雌雄差は 2倍以下

であり，雌雄差はほとんど認められなかった。


表 2.6.6-20 ラットの反復投与毒性試験における AUCの一覧表

ｱﾘﾋﾟﾌﾟﾗｿﾞｰﾙのＡＵＣ（ng·h/mL）

投与量ﾗｯﾄ

（mg/kg）採血週雄雌雌/雄比

10 4 257 368 1.4

20 4 1839 3748 2.0

40 33 55275 70531 1.3

4 38824 26955 0.7 60 33 59908 91771 1.5

100 4 72223 95389 1.3

0～24時間の AUCを表示した．雄あるいは雌のみ測定の場合は，表中に示していない．（非臨床概要表 2.6.7.3Aを引用し，雌/雄比を計算した．）

サルの反復投与毒性試験においては，死亡例はみられなかったものの，アリピプラゾールの中

枢神経系の抑制作用による一般状態の強い変化が発現し，より高用量の投与は困難であった。ア

リピプラゾールを投与したサルで認められた症状は，クエチアピン16ではサルあるいはイヌで，オ

ランザピン17ではイヌで発現することが報告されている。アリピプラゾール投与により認められた

症状は，ラットと同様に投与期間の初期に強く発現し，投与を継続しても症状は軽減あるいは消

失した。

サルの反復投与毒性試験におけるアリピプラゾール投与に起因した形態変化として，胆嚢中の

沈渣（泥状/顆粒状）が 4週間投与試験あるいはより長期の毒性試験の 25 mg/kg/日以上の群で，胆

石が 4週間投与試験の 125 mg/kg/日群，39週間投与試験の 50 mg/kg/日群及び 52週間投与試験の

25 mg/kg/日群で，胆嚢周囲に限局する肝結石症様（炎症反応，クッパー細胞の肥大/増生，クッパ

ー細胞，毛細胆管及び小葉間胆管内の PAS陽性封入体）の所見が 39週間投与試験の 50 mg/kg/日

以上の群でそれぞれ観察された。39週間投与試験における胆石の分析と胆汁中のアリピプラゾー

ル及び関連物質の濃度測定，及びサルの胆汁におけるアリピプラゾール及び代謝物の溶解度をそ

れぞれ検討した。その結果，胆汁中の沈渣などは，アリピプラゾールの代謝物の硫酸あるいはグ

ルクロン酸抱合体（主に DM-1454，DM-1458と DM-1460）の胆汁中あるいは胆道系の末梢での濃

度が，アリピプラゾールの高用量投与により，胆汁中での溶解可能濃度を超えたために析出した

結果，発現したと考えられた（表 2.6.6-21, -22）。


表 2.6.6-21 サル及びヒトにおける DM-1454，DM-1458及び DM-1460の胆汁中濃度

濃度範囲（個体別成績）動物用量投与期間

DM-1454 DM-1458 DM-1460

25 39週 496 - 4291 1148 - 18770 128 - 5682

50 39週 428 - 3886 927 - 28870 168 - 5695 サル

75 39週 582 - 2928 1403 - 22372 209 - 2072

ヒト 15 又は 30 7日 3.3 - 24.1 1.1 - 15.0 0.3 - 4.1 用量；サル mg/kg/日ヒト mg/日濃度単位；µg/mL （概要表 2.6.5.5.2H）

表 2.6.6-22 サル及びヒト胆汁中における DM-1454，DM-1458及び DM-1460の溶解度溶解度範囲（平均値）

動物胆汁試料数 DM-1454 DM-1458 DM-1460

サル 8 2800 - 7000 (4800)

89 - 1200 (300)

100 - 920 (350)

ヒト 10 490 - 7000 (1900)

95 - 620 (280)

98 - 3200 (350)

溶解度単位；µg/mL （概要表 2.6.5.5.2H） DM-1454: 水酸化アリピプラゾールのグルクロン酸抱合体; DM-1458: 水酸化アリピプラゾールの硫酸抱合体; DM-1460: 脱水素化アリピプラゾールの水酸化体の硫酸抱合体

他の抗精神病薬における毒性試験では，胆汁中の沈渣や肝結石症様所見は報告されていない。

しかし，健康成人に最高臨床推奨用量を 1 週間投与（１日目 15mg/日投与，その後 6 日間 30mg/

日を反復経口投与）して検討した代謝物の抱合体（DM-1454, DM-1458あるいは DM-1460）の胆

汁中濃度の最高値は，ヒト胆汁中での平均溶解度の 5.4%以下であり，アリピプラゾールの臨床使

用において，これらの代謝物が析出する可能性は低いと考えられた。なお，アリピプラゾールの

血漿中濃度が定常状態となるには約 2 週間を要することから，DM-1454，DM-1458 あるいは

DM-1460 の胆汁中濃度は，アリピプラゾールを長期投与した場合には，1 週間投与後の成績より

も高いと推察される。しかし，アリピプラゾールと代謝物（OPC-14857）の血漿中濃度の比率に，

投与期間の延長による変動はみられないことから，顕著な上昇はないと考えられた。肝障害患者

への投与においてもアリピプラゾールと代謝物である OPC-14857は，健康成人と比較して血中動

態にほとんど変化がないと考えられた。したがって，健康成人に最高臨床推奨用量（30 mg/日）

を 1週間投与して検討したDM-1454, DM-1458あるいは DM-1460の胆汁中濃度の最高値とヒト胆

汁中での平均溶解度の乖離が大きいことから，アリピプラゾールを長期投与あるいは肝障害患者

に投与した場合にも，これらの代謝物が溶解度を超える可能性は低いと考えられた。臨床試験で

のアリピプラゾールの長期投与を受けた患者における胆道関連の疾患及び胆石症の発生頻度は，

統合失調症患者あるいは成人の発生率を超えないことが確認されている（臨床概要文 2.7.4.2.1.5.8

参照）。

精巣重量が 52週間投与試験の 5及び 25 mg/kg/日群で対照群よりも低値であったが, 13週間投


与試験（25 mg/kg/日まで投与）及び 39週間投与試験（75 mg/kg/日まで投与）では，投与量に依存

した変化はみられなかった。精嚢重量は，13週間，52週間及び 39週間投与のいずれの試験にお

いても，主に高用量群で重量の減少がみられ，52週間投与試験の 5及び 25 mg/kg/日群では有意差

も認められた。しかし，精巣，精嚢をはじめ生殖器の重量は性成熟の段階により変化し，サルで

は他の臓器と比較して個体差が大きく，群分け時に生殖器の発達程度を群間で均一化することも

困難な臓器である。13週間，52週間及び 39週間投与のいずれの試験においても，病理組織学的

検査で精巣・精嚢を含む生殖器にアリピプラゾール投与の影響は認められなかったことから，精

巣あるいは精嚢重量の減少は，各個体の性成熟の差異が反映した成績と考えられた。なお，サル

を用いた毒性試験では雌雄の生殖器や下垂体，乳腺あるいは副腎などのホルモンの変動により影

響受ける臓器に，アリピプラゾール投与に起因したと考えられる変化は認められなかった。した

がって，アリピプラゾールをサルに投与した場合には，ラットあるいはマウスと異なりプロラク

チンなどのホルモン濃度に影響を与えなかったと判断された。

無毒性量は 13週間投与試験では 1 mg/kg/日，52週間投与試験では 0.5 mg/kg/日と判断され，52

週間投与試験の無毒性量投与時のアリピプラゾールの血漿中濃度は，最高臨床推奨用量（30 mg/

日）を投与した際のヒトにおける血漿中濃度（AUC）よりも低い成績であった。しかし，無毒性

量設定に関与した所見はいずれも，アリピプラゾールの薬理作用である中枢神経系への作用が過

剰に発現したものと判断される一般状態の変化であった。この内の一部はヒトでも認められる副

作用であるが，①ドパミン D2受容体あるいはその他の中枢神経伝達に関与する受容体への薬物の

作用は，正常状態と病的状態で異なる（例：統合失調症患者でドパミン受容体の結合能を解析し

た結果，その特異的結合部位の量は有意に高いとされている81）ことから，統合失調症患者ではア

リピプラゾールの中枢神経系への作用が過剰に発現する可能性は低いと考えられること，②いず

れも器質的な変化を伴わない変化であること，③休薬により消失する可逆性の変化であること，

④ヒトにアリピプラゾールを投与した場合にモニター可能な変化であった。サルにおいて一般症

状以外にみられた毒性所見は，25 mg/kg/日以上でみられた胆嚢沈渣（泥状～結石），50 mg/kg/日

以上でみられた胆嚢周囲に限局する肝臓の肝結石症（hepatolithiasis）と一致する病理組織学的所

見であった。肝臓の器質的変化は，その発生機序から最高臨床推奨用量（30 mg/日）を投与した

ヒトにおいて発生する可能性は低いと考えられた。さらに，最高臨床推奨用量（30 mg/日）の定

常状態での成績と比較して未変化体及び代謝物の曝露量が高値（アリピプラゾールの AUC比較で，

75 mg/kg/日群では雄 4.6 倍，雌 3.9 倍；反復経口投与トキシコキネティクス試験（資料番号 4.4.2-14）の

75 mg/kg/日群の定常状態における AUCと比較）を示した 75 mg/kg/日を 39週間投与したサルにお

いても，過剰な薬理作用に起因した一般症状と，発生機序からヒトにおいて発生する可能性が低

いと考えられる肝臓の肝結石症（hepatolithiasis）と一致する病理組織学的所見以外には毒性変化

が認められていないことから，臨床上の安全域は担保できていると判断された。

循環器に対する抗精神病薬の毒性試験の成績として，リスペリドンを 0.31，1.25 あるいは 5


mg/kg/日の用量で 1年間投与したイヌにおいて，軽度な除脈と PQ，QT及び QRS間隔の用量に依

存しない延長が報告されている18。クロザピンのイヌを用いた 20から 90 mg/kg/日の用量漸増試験19では，心拍数の低下，QT間隔の延長と 2峰性のＴ波が観察されており，クロザピンでは，さら

に，サルに 1年間投与した結果19，3あるいは 20（投与 16週までは 15 – 30 mg/kg/日投与）mg/kg/

日群で，散発的な QT 間隔の延長も観察されている。アリピプラゾールの循環器系への影響は，

反復投与毒性試験ではサルにおいて心電図計測により評価された。52 週間投与試験の 25 mg/kg/

日，あるいは 39週間投与試験の 75 mg/kg/日まで投与されたいずれのサルにおいても，心電図に

異常はみられなかった。なお，アリピプラゾールの代謝物の循環器に対する影響は検討されてい

ないが，サルでは代謝物の血漿中濃度は高く，反復投与毒性試験における代謝物の曝露量は，最

高臨床推奨用量（30 mg/日）投与におけるヒトでの代謝物の曝露量を上回るものであり，サルに

おける反復投与毒性試験では，代謝物を含めた循環器系への影響は適切に評価されていると判断

された。

遺伝毒性試験

アリピプラゾールの遺伝毒性を，一連の in vitroと in vivo試験を実施して評価した。細菌を用い

た DNA修復試験及び復帰変異試験，哺乳類培養細胞を用いた遺伝子変異試験及び染色体異常試験，

マウスを用いた小核試験及びラットを用いた不定期 DNA合成試験を行った。

その結果，細菌を用いた DNA修復試験で DNA損傷誘発性は認められず，細菌を用いた復帰変

異試験で遺伝子変異誘発性は認められなかった。マウス培養細胞を用いたチミジンキナーゼ遺伝

子座遺伝子変異試験で，細胞毒性を示した高用量処理（3 時間処理法代謝活性化系有無両条件 60

µg/mL）において遺伝子変異誘発性は認められなかった。チャイニーズハムスター培養細胞を用

いた染色体異常試験の 6 時間処理法で細胞毒性を示した高用量処理（代謝活性化系無しの場合は

30 µg/mL以上，代謝活性化有りの場合は 60 µg/mL）において染色体異常誘発性が認められた。

二種のげっ歯類培養細胞を用いた in vitro遺伝毒性試験でアリピプラゾールは同程度の処理・用

量で細胞毒性を示すものの，in vitro遺伝毒性について相反する結果となったことから，アリピプ

ラゾールの染色体異常誘発性は DNA・染色体に直接作用ではなく，細胞毒性に起因する二次的な

作用による結果と考えられた（資料番号 4.4.3.3-1）。また，哺乳類培養細胞で遺伝毒性のみられなかった

最大処理量は，最高臨床推奨用量（30 mg/日）投与時のヒトでの曝露量と比較して 16倍高値であ

った。マウス小核試験では，投与 24時間後においては，溶媒対照群に比して有意な小核頻度の増

加は認められなかったが，投与 48時間後において，100及び 200 mg/kg投与群で有意な小核頻度

の増加がみられた。マウスに抗精神病薬を投与し，その中枢神経系の抑制作用により体温が長時

間低下した場合に，小核頻度が増加することが報告されている82,83。アリピプラゾールをマウスに

50～200 mg/kgの用量で単回経口投与した結果，50 mg/kg以上で体温下降作用を示し，100及び 200

mg/kgで観察された著しい体温下降作用（ほぼ室温まで体温は下降）は投与 24時間後でも回復し


なかった。したがって，アリピプラゾールの有意な小核頻度の増加は，低体温による二次的な誘

発であると考えられ，マウスの飼育ケージを保温して体温を維持した条件下での小核試験を実施

した。その結果，200 mg/kg投与においても小核頻度に変動はみられなかった。

ラット不定期 DNA合成試験では，DNA損傷誘発性は認められなかった。

アリピプラゾールの in vivo遺伝毒性試験の投与条件に合わせて，トキシコキネティクス試験を

実施した。その結果，小核試験に対応したトキシコキネティクス試験（2回実施）では，200 mg/kg

投与したマウスの血漿中アリピプラゾールの Cmax及び AUC(0-24h)は，1回目の試験において，雄

で 4981 ng/mL及び 89499 ng·h/mL，雌で 4180 ng/mL及び 82496 ng·h/mL，2回目の試験において，

雄で 3408 ng/mL及び 61000 ng·h/mL，雌で 4153 ng/mL及び 67897 ng·h/mLであった。代謝物であ

る OPC-14857の Cmax及び AUC(0-24h)は，雄で 750 ng/mL及び 16019 ng·h/mL，雌で 1005 ng/mL及

び 20670 ng·h/mLであった。飼育温度は薬物体内動態に影響せず，マウスの曝露量は，最高臨床推

奨用量投与時のヒトでの曝露量の 9～10倍高値であった（表 2.6.6-23）。

表 2.6.6-23 マウスにアリピプラゾールを 200 mg/kg単回経口投与した際のアリピプラゾール

及び活性代謝物である OPC-14857の曝露量

飼育温度薬物名性 Cmax AUC(0−24 h) 21−25°C アリピプラゾール雄 4981 34083 89499 61000 雌 4180 41529 82496 67897 OPC-14857 雄 750 16019 雌 1005 20670 27−31°C アリピプラゾール雄 5825 76858 雌 6976 67882 OPC-14857 雄 829 16996 雌 873 11644

Cmax: (ng/mL) AUC(0-24 h): (ng·h/mL) 記載データ；飼育温度 21−25°C（資料番号 4.4.3.2-10），飼育温度 27−31°C（資料番号

44.4.3.2-07）

500 mg/kg投与した雄ラット（不定期 DNA合成試験に対応）の，投与 16時間後までのアリピ

プラゾールの Cmaxは 6584 ng/mL，AUC(0-16h)は，70827 ng·h/mLであった。最高臨床推奨用量（30

mg/日）投与時のヒトでの曝露量と比較して，ラットの曝露量は 9倍高い値であった。これらの結

果から，アリピプラゾールはヒト生体内で遺伝毒性を示さないものと考えられた（表 2.6.6-24）。


表 2.6.6-24 アリピプラゾールのげっ歯類を用いた in vitro及び in vivo遺伝毒性試験成績試験の種類投与条件陰性最大用量陽性最小用量安全係数 a

遺伝子変異試験 (ﾏｳｽﾘﾝﾊﾟ腫細胞) in vitro (±S9) 3時間 60 µg/mL 該当なし 24 × (AUC) b

143 × (Cmax)

in vitro (+S9) 6時間 55 µg/mL 60 µg/mL 44 × (AUC) b 131 × (Cmax) 染色体異常試験

（ﾁｬｲﾆｰｽﾞﾊﾑｽﾀｰ肺細胞） in vitro (−S9) 6時間 20 µg/mL 30 µg/mL 16 × (AUC) b 48 × (Cmax)

小核試験（マウス保温飼育）単回経口 200 mg/kg 該当なし 9～10 × (AUC) c

14～17 × (Cmax)不定期 DNA合成試験

（ラット）単回経口 500 mg/kg 該当なし 9 × (AUC) d 16 × (Cmax)

a 安全係数；各遺伝毒性試験の陰性最大用量における曝露量とヒト最高臨床推奨用量（30 mg日）投与時の曝露量［AUC(0-24h): 7561 ng·h/mL，Cmax: 419 ng/mL (試験番号 31-99-224)］との比

b AUC; 処理時間と陰性最大用量の積 c AUC(0-24h): 67882～76858 ng·h/mL，Cmax: 5825～6976 ng/mL d AUC(0-16h): 70827 ng·h/mL，Cmax: 6584 ng/mL 記載データ；遺伝子変異試験（資料番号 4.4.3.1-3），染色体異常試験（資料番号 4.4.3.1-5），赤血球小核試験（資

料番号 4.4.3.2-07），肝不定期 DNA合成試験（資料番号 4.4.3.2-11, -12）

がん原性試験

アリピプラゾールのがん原性はマウス及びラットを用いて 104週投与による計 4試験を実施し

て評価した。

マウス及びラットともに，1，3，あるいは 10 mg/kg/日の用量で混餌投与により実施したがん原

性試験の成績から，さらに高用量の投与が可能であると評価されたため，マウスでは 30 mg/kg/

日を投与する混餌投与による追加試験を，ラットでは混餌投与では高用量の投与が困難であり，

高濃度のアリピプラゾールを飼料に混入した場合の嗜好性への影響を排除するために，強制経口

投与（10，20，40あるいは 60 mg/kg/日）で追加試験を実施した。なお，マウスでは嗜好性への影

響を検討した試験結果から，追加試験で用いた 30 mg/kg/日の用量では，アリピプラゾールの飼料

への混入による嗜好性への影響はないことが確認されている。ラットの追加試験は，強制経口投

与で実施することから，動物の系統を混餌投与試験の F344からアリピプラゾールの強制経口投与

による反復投与毒性試験で用いた SD へ変更した。両系統ともがん原性試験に広く用いられてい

る系統であり，それぞれの試験実施施設での背景成績が多いことから，がん原性評価上の問題は

ないと判断した。なお，トキシコキネティクス試験の成績及び一般状態に，両系統間で差異はみ

られなかった。

他の多くの抗精神病薬と同様に，アリピプラゾールの混餌投与により，雌のマウス及びラット

の乳腺腫瘍，及び雌のマウスの下垂体腫瘍の発生頻度が増加した。これらの結果は，マウスでは

3 mg/kg/日以上の群で，ラットでは 10 mg/kg/日群で認められた。混餌投与試験の所見とは対照的

に，強制経口投与で検討したラットの試験では，乳腺腫瘍の発生頻度に有意な増加はみられず，

高用量群（60 mg/kg/日）では，対照群よりも発生頻度は減少した。このラットでみられた相反す

る結果は，血清中プロラクチン濃度の変動に関与するアリピプラゾールの持つ中枢抑制作用が，


ドパミン D2受容体のフルアゴニストでもフルアンタゴニストでもなく，部分アゴニスト作用に起

因するためであると推察された。アリピプラゾール投与による，血清中プロラクチン濃度への影

響を検討した結果，雌のマウス及びラットに混餌投与した場合には血清中プロラクチン濃度が増

加したが，ラットの強制経口投与では，血清中プロラクチン濃度の増加は，投与量の増加あるい

は投与期間の延長にともなって減弱した。非定型抗精神病薬におけるマウスのがん原性試験にお

ける乳腺あるいは下垂体腫瘍の発生頻度の増加は，オランザピン（乳腺；2 mg/kg/日以上）17及び

リスペリドン（乳腺；0.63 mg/kg/日以上，下垂体；2.5 mg/kg/日以上）18の雌で報告されている。

また，雌ラットの乳腺腫瘍の増加はオランザピン（2.5 mg/kg/日以上）17及びクエチアピン（20 mg/kg/

日以上）16で，雌雄のラットではリスペリドン（雄；2.5 mg/kg/日以上，雌；0.63 mg/kg/日以上）18

でそれぞれ報告されている。これらの腫瘍発生頻度の増加は，下垂体のプロラクチン産生細胞の

ドパミン受容体へのアンタゴニスト作用による血清中プロラクチン濃度の上昇により惹起された

ものと考えられている29。ヒトでは疫学的研究の結果，高プロラクチン血症と乳腺腫瘍の発生に関

連性はないとされている84,85,86。雌マウスでみられた下垂体腫瘍の増加については，ドパミン D2

受容体アンタゴニストの投与により，①下垂体前葉でのプロラクチン分泌が刺激され機能亢進状

態となる87，②下垂体での DNA 合成が刺激され細胞増殖が起こるとされていること88,89などが，

発生機序の可能性として考えられた。下垂体前葉にみられた過形成の発現頻度の増加は，前葉腫

瘍の関連病変と考えられ，下垂体での DNA合成が刺激されたことによる細胞増殖の増加により発

現したと考えられた。ヒトではアリピプラゾールは，他のドパミン D2受容体部分アゴニストと同

じく42，血中プロラクチン濃度を低下させると考えられることから，雌のマウス及びラットにみら

れた乳腺及び下垂体の腫瘍誘発性は，ヒトでの腫瘍誘発性を示すものではないと考えられた。

ラットの強制経口投与がん原性試験では，60 mg/kg/日群の雌で副腎皮質の腺癌，及び腺癌と腺

腫を合わせた発生頻度の増加が認められた。60 mg/kg/日群の雌では，著しい体重増加の抑制（対

照群に対して 41%の減少）がみられており，最大耐量を著しく超過した投与量であった。なお，

副腎皮質の腺癌は，40 mg/kg/日群の雌でも 55例中の 2例（発生率；3.6%）に認められた。しかし，

統計学的有意差はみられず，雄の対照群でも同頻度で観察される腫瘍であることから，40 mg/kg/

日群の雌の副腎皮質の腺癌の発生頻度にはアリピプラゾール投与の影響はみられなかったと判断

された。

副腎皮質からの腫瘍の発生頻度の増加は，他の抗精神病薬のがん原性試験では報告されていな

い。しかし，内分泌腺の腫瘍の増加がクエチアピン16及びリスペリドン18で認められており，クエ

チアピンでは甲状腺の濾胞腺腫が雄のマウス及びラットの 250 mg/kg/日以上に16，リスペリドン18

では膵臓の腺腫が雄ラットの 10 mg/kg/日以上でそれぞれ発生頻度が増加したと報告されている。副腎皮質腫瘍の発生機序を検討するために実施した 70 週間投与による副腎皮質に対する影響

の検討試験において，副腎皮質（網状帯が初期病巣）の空胞変性が雌の 40及び 60 mg/kg/日群の

36週以後に, 副腎皮質の細胞消失が雌の 60mg/kg/日群の 53週以後に観察され，副腎皮質の亜急性

炎症及び類洞の拡張が雌の 40 及び 60mg/kg/日群の 53 週以後に観察された。しかし, 雄ではこれ


らの変化は観察されなかった。104 週間がん原性試験においても, 副腎皮質の細胞消失が雌雄の

40 mg/kg/日以上でみられ, 雌の程度は雄よりも強く発現した。電子顕微鏡観察において, 空胞変性

に対応する変化として, 投与 53週及び 71週には変性した皮質細胞（不整な形をして偏在する核，

拡張した細胞間隙網，大きい脂肪滴を含有する）が散見された。副腎皮質細胞の空胞変性及び消

失, 副腎皮質の亜急性炎症, 類洞の拡張はアリピプラゾールの細胞障害により惹起された所見と

考えられ，代償性の反応と考えられる細胞増殖活性（Ki-67 免疫染色陽性）の増加が, 雌では 60

mg/kg/日群で 53週, 71週，104週（がん原性試験）に, 雄でも 104週（がん原性試験）にみられた。

すなわち, アリピプラゾールを投与された雌ラットは雄に比べて早期から細胞障害を受け, 代償

性の細胞増殖活性が高まっていたことが示唆された。細胞障害により惹起された副腎皮質細胞の

消失に起因する代償性の細胞増殖活性の増加は，非遺伝毒性物質のげっ歯類における腫瘍発生頻

度の増加の機序とされている90,91,92。さらに，酸化ストレスも腫瘍発生頻度の増加に関与するとさ

れている93,94,95,96,97,98,99。なお，雌ラットがアリピプラゾール投与に対して高い感受性を示した原因

は明確ではないが, 雌ラットの副腎ではステロイドの合成に対してテストステロンの阻害作用や

エストラジオールの促進作用により，副腎皮質での酸化的代謝反応であるコルチコステロンの産

生と分泌に性差がみられること100,101,102,103,104から，雌は雄に比べて薬物誘発性の酸化障害を受け

易いと考えられた。

以上のことより，雌ラットでみられた副腎皮質の腫瘍発生頻度の増加は, 比較的早い時期から

生じた細胞障害性変化（特に副腎皮質細胞の消失）と，それに対する代償性の副腎皮質細胞の細

胞増殖の増加が長期間継続したことが，原因と考えられた。

副腎皮質の非腫瘍性所見として，副腎皮質の肥大（全投与群），副腎の暗色化・消耗色素の沈

着（20 mg/kg/日以上），副腎重量の増加（40 mg/kg/日以上）が認められた。これらの所見の発現

機序として，アリピプラゾールはセロトニン 5-HT 1A受容体への部分アゴニスト作用（非臨床概

要文 2.6.2.2.6.2参照）を示し，セロトニン 5-HT 1A受容体アゴニストは，用量依存的に血漿中 ACTH

濃度を増加させ，その結果，血清中コルチコステロン濃度を増加させ52,53,54 , 雌ではその増加が

大きいこと54が報告されている。

13週間までの投与による血漿中ACTH濃度及び血清中コルチコステロン濃度を測定した検討試

験において，60 mg/kg/日投与では，雌は雄よりも早期からこれらのホルモン濃度の増加，副腎の

重量増加及び副腎皮質の肥大を示し，さらに雌では 40 mg/kg/日投与で副腎皮質の肥大がみられた。

また，雌の SDラットに 60 mg/kg/日の用量を 4週間投与し副腎皮質を電子顕微鏡で観察した検討

試験において，実質細胞にはミトコンドリアの数とサイズの増加，滑面小胞体の増殖，脂肪滴の

減少及び核周囲のゴルジ体の肥大が認められた。これらの超微形態学的所見は，ACTH による刺

激を受けた副腎皮質で報告されている所見105に類似していた。70週間投与による副腎皮質に対す

る影響の検討試験においても，40及び 60 mg/kg/日群の雌雄で，36週及び 71週に血漿中 ACTH濃

度および血清中コルチコステロン濃度は対照群より高い値をとる傾向がみられ，雌雄の 60 mg/kg/


日群及び雌の 40 mg/kg/日群では統計学的に有意な増加がみられた。副腎重量（絶対及び相対）の

増加は，雌の 60 mg/kg/日群において 36週から 71週に継続してみられた。副腎皮質の瀰漫性肥大

も，雌雄とも 60 mg/kg/日群では 36週から，40 mg/kg/日群でも雌は 36週から，雄は 71週にみら

れた。この変化の頻度・程度はいずれの週においても雌は雄よりも強く，また，雌雄とも 53週は

36週より増強していたが，53週と 71週では差はみられなかった。肥大した副腎皮質細胞の電子

顕微鏡観察では，ミトコンドリアの大きさと数の増加，滑面小胞体の増生，脂肪滴の大きさある

いは数の減少といった ACTH刺激に対する生理的反応像がみられた。したがって，アリピプラゾ

ールの薬理作用の一つであるセロトニン 5-HT 1A受容体の部分アゴニスト作用を介した ACTH 濃

度の増加が，40 mg/kg/日以上投与の雌雄ラットにもたらされて副腎皮質の肥大が，さらに，60

mg/kg/日群では副腎重量増加がそれぞれ生じたものと考えられた。また，雌の副腎皮質の肥大は

雄よりも低用量・早期から程度・頻度とも強く発現し，雌は雄よりも感受性が高いことが示され

た。しかし，雌雄とも副腎皮質の肥大の程度・頻度は 53 週と 71 週で差はみられず，53 週以後，

ACTH濃度の増加に対して生体の反応性が定常になっていたことが示唆された。

ACTHは副腎皮質細胞の成長や機能を刺激するとされている106,107 。しかし，ACTHは培養した

副腎皮質細胞の DNA合成や細胞分裂を阻害すると報告されている108,109,110 。ACTH分泌腫瘍をマ

ウスに移植した場合111，ACTHをイヌに投与した場合112，ラットの片側の副腎を摘出した場合113に

は，副腎皮質細胞の大きさあるいは RNA量は増加するが，腫瘍形成に関連すると考えられる細胞

数あるいは DNA量にはほとんど影響はみられなかったとされている。ラットの片側の副腎を摘出

した場合には，代償性の副腎肥大を生理的な濃度の ACTHが阻害したと報告されている113。これ

らの情報から，ACTH には副腎皮質の細胞分裂に対して明らかな亢進作用はないと考えられた。

すなわち，ACTH はステロイド合成を促進する因子であり，生体では細胞分裂を促進しないと考

えられている114。ロピニロール115及びクエチアピン16はセロトニン 5-HT1A受容体アゴニストであ

り，ラットで副腎重量の増加あるいは副腎皮質の肥大が報告されている。したがって，これらの

薬物の投与により血漿中 ACTH濃度は増加したと推察された。しかし，これらの薬物のがん原性

試験では副腎肥大を惹起する用量でも，副腎皮質腫瘍の増加は認められていない。ヒトの良性及

び悪性腫瘍の ACTH受容体及び G-蛋白で識別される突然変異は認められず，さらに副腎皮質腺腫

や癌腫では，ACTH受容体遺伝子が欠損しているとされている116,117,118。これらの情報から，ACTH

受容体は副腎の腫瘍形成には関連しないことが示唆された。

消耗色素の沈着が，70週間投与による副腎皮質に対する影響の検討試験の対照群を含む全群の

全例に 36週以後にみられたが, 程度の強い例が 40 mg/kg/日群では 71週の雌雄で, 60 mg/kg/日群で

は 53 週以後の雌雄でみられた。104 週間がん原性試験においても, 消耗色素の沈着が対照群を含

む全群にみられ, 20 mg/kg/日以上の雌, 40 mg/kg/日以上の雄では対照群より程度の強い例がみられ

た。また, いずれの試験のアリピプラゾール投与群の変化の程度も雄より雌が強く発現した。70

週間投与による副腎皮質に対する影響の検討試験で実施した電子顕微鏡観察では, 消耗色素顆粒

は，対照群でみられたものと形態学的に区別はできなかったが，対照群と比較してよく発達（顆


粒の大きさ及び数の増加）し，種々の程度のオスミウム酸親性を示す不整な大きさ及び形に変化

し融合した脂肪滴に隣接してみられた。消耗色素は, 酸化的ストレスによる細胞膜及び脂質の自

動酸化（autooxidation）作用の結果発現するとされていること58から，消耗色素の沈着増加に酸化

的ストレスが関与した可能性が示唆された。

前述したように，アリピプラゾールはセロトニン 5-HT 1A受容体への部分アゴニスト作用を示し，

セロトニン 5-HT 1A受容体アゴニストは，用量依存的に血漿中 ACTH 濃度を増加させその結果，

血清中コルチコステロン濃度を増加させることが知られている52,53,54。ロピニロール115及びクエチ

アピン16は，セロトニン 5-HT1A 受容体アゴニスト作用を示し，ラットで副腎重量の増加または副

腎皮質の肥大が報告されており，血漿中 ACTH濃度の増加が推察される。アリピプラゾールのセ

ロトニン 5-HT1A 受容体へのアゴニストとしての作用は特に強いものではなく（固有活性の指標で

あるヒトセロトニン 5-HT1A受容体を発現した CHO 細胞膜における G 蛋白質への[35S]GTPγS の

最大結合量が，内因性フルアゴニストであるセロトニンが 98.36%に対してアリピプラゾールは

68.13%であった，非臨床概要文 2.6.2.2.6.2 参照），上記のいずれの薬物においても，臨床で血漿

中 ACTH及び血清中コルチコステロン濃度の増加，あるいは増加を反映したとされる副作用の増

加は報告されていない。さらに，ラットの 70週間投与による副腎皮質に対する影響の検討試験に

おいて，血漿中 ACTH濃度及び血清中コルチコステロン濃度に，雌雄ともに変化のみられなかっ

た 20 mg/kg/日を投与した際の曝露量（AUC）は，最高臨床推奨用量（30 mg/日）投与時の曝露量

と比べて雄で約 5.4倍，雌で約 3.3倍高値であった。

したがって，アリピプラゾール投与のラットで認められた血漿中 ACTH濃度及びコルチコステ

ロン濃度の増加がヒトで発現する可能性は低いと考えられた。

上述したように副腎皮質の病理所見（肥大並びに消耗色素の沈着）が，がん原性試験では比較

的低用量（20 mg/kg/日群）から認められたが，既存の非定型抗精神病薬であるクエチアピン16及

びクロザピン19でも複数の臓器における消耗色素沈着あるいは副腎皮質の肥大が認められている。

しかし，これらの抗精神病薬の前臨床試験では腫瘍発現頻度の増加は報告されていない（プロラ

クチン依存性腫瘍を除く）。したがって，消耗色素沈着や副腎皮質の肥大は，腫瘍の発生頻度の

増加には結びつかない所見と考えられた。すなわち, 腫瘍発現に結びつくには副腎皮質の細胞障

害性（特に副腎皮質細胞の消失）と，その代償性の反応である副腎皮質細胞の細胞増殖の増加が

早い時期から長期間継続することが必要であると考えられた。なお，腫瘍の発生頻度の増加がみ

られた 60 mg/kg/日群の雌は，対照群に対して体重が投与 6ヶ月時点では 25%，投与終了時では 41%

減少しており，最大耐性量を超えた過度のストレスを受けた用量を投与されたと考えられ，さら

に，最高臨床推奨用量（30 mg/日）におけるヒトでの曝露量（AUC）に対して，約 10倍高い曝露

を受けていた量であった。

以上のことから，アリピプラゾール投与雌ラットにみられた副腎皮質の腫瘍発生頻度の増加は，

早い時期から発生する副腎皮質の細胞障害性に対する細胞増殖の増加に起因した変化と考えられ，


ヒトでの臨床曝露量（AUC）より約 10倍高い曝露を受けた，最大耐性量を超えた用量でみられた

ものであること，アリピプラゾールは遺伝毒性物質ではないことより，臨床使用において腫瘍発

生の可能性は低いと判断された。

マウスあるいはラットのがん原性試験では，副腎皮質以外にみられた非腫瘍性の病理所見とし

て反復投与毒性試験と同じく肺胞の泡沫細胞の集簇及び卵巣の消耗色素の沈着，並びに薬理作用

に関連する高プロラクチン血症による生殖器，乳腺，下垂体中間部，精巣，精巣上体の変化が認

められた。

ラットのがん原性試験では，反復投与毒性試験で観察された以外の所見として 20 mg/kg/日以

上の群で骨格筋の萎縮，坐骨神経の変性，40 mg/kg/日以上の群でさらに網膜の変性（萎縮，両側

性）及び腸間膜リンパ節での出血が認められた。

骨格筋の萎縮及び坐骨神経の変性の発現機序は不明であるが，ラットにおける坐骨神経の変性

には，活動性の低下を含む多くの要因が知られており，神経原性の骨格筋の萎縮は，高週齢ラッ

トで通常経験する所見である119,120。一般状態を観察した 26週間投与試験では，雌雄ともに 30 及

び 60 mg/kg/日群で活動性の低下が投与後の観察時に認められ，60 mg/kg/日群ではほぼ連日観察

されていた。がん原性試験では一般状態の観察を実施していないが，活動性の低下が長期間発現

したと推定されることから，運動神経である坐骨神経の加齢性の変性が増幅された可能性が考え

られた。さらに，がん原性試験の高用量群では，生存率が上昇していたことから，加齢性病変が

さらに増幅された（対照群との差が顕在化した）と考えられた。

ラットにみられる網膜の萎縮は，限局性と瀰漫性に区別され，その病因発生の相違により組織

像が異なるとされている。つまり，若齢ラットで観察される萎縮は限局性で，加齢に伴う萎縮は

長期間の光刺激により発現する病変であるため，瀰漫性とされている121。アリピプラゾールのが

ん原性試験で認められた網膜萎縮は，この加齢性の病態像に一致した。アルビノラットの網膜は

光刺激に対して感受性が高く，網膜は容易に変性萎縮に陥るとされ122，雌は雄よりも感受性が高

いとされている121。がん原性試験で見られた網膜萎縮も，雌のほうが雄に比べて発現率及び程度

が増加した。網膜の変性の程度及び頻度の増加は，26週間投与試験の同じ 60 mg/kg/日群の特に

雌で観察された投与前の活動性亢進の発現と発現用量及び性別がよく相関する所見であった。26

週間投与試験で運動量の増加を含む活動性の亢進がみられた動物では，ケージ噛み行動や前肢で

ケージを引っ掻く挙動がケージの前面で観察された。がん原性試験では一般状態の観察を実施し

ていないが，投与前の活動性亢進が長期間発現したものと推定された。したがって，これらの動

物では比較的明るいケージの前面にいる時間が長く（投与は点灯後数時間経ってから実施），そ

のため網膜への光刺激が強く発現し，加齢性変化を増幅したと考えられた。さらに，がん原性試

験の高用量群では，生存率が上昇していたことから，加齢性病変が増幅された（対照群との差が

顕在化した）可能性も考えられた。活動性亢進がみられなかったマウスのがん原性試験及び色素

を有する網膜を持つサルの毒性試験では，いずれも網膜に変化はみられなかったことからも上記


の考察が支持される。したがって，ラットのがん原性試験でみられた網膜の変性は，ヒトには反

映しない所見と考えられた。

がん原性試験におけるトキシコキネティクスの成績は，マウスの混餌投与における最大用量で

ある 30 mg/kg/日投与時の曝露量[Cmax，AUC(0-24h)]は，ヒトでの最高臨床推奨用量（30 mg/日）投

与時の曝露量とほぼ同様であった。この成績は，他の抗精神病薬と比較するとリスペリドン18でも

アリピプラゾールと同様に，マウスにおける 18 ヶ月間混餌投与がん原性試験の最高用量である

10 mg/kg/日投与時の血漿中リスペリドン濃度は，臨床での 10～16 mg/日投与時の成績と同様であ

った。クエチアピンでは，マウスの 2年間混餌投与がん原性試験で用いたすべての用量（20～750

mg/kg/日）投与時のクエチアピン及び代謝物の血漿中濃度は，定量下限（20～50 ng/mL）未満あ

るいは低濃度であった16。ただし，オランザピンでは，マウスにおける 18ヶ月間強制経口投与毒

性試験の最高用量（30 mg/kg/日から 20 mg/kg/日へ変更）投与時の Cmaxは，ヒトでの 20 mg単回

投与時の Cmaxの約 2.6倍と報告されている17。

ラットの強制経口投与がん原性試験の投与量（10～60 mg/kg/日）では，10 mg/kg/日は投与 4週

時点，20 mg/kg/日以上の場合は投与 68週時点のそれぞれのCmaxはヒトでの最高臨床推奨用量（30

mg/日）投与時の Cmaxの約 0.2～12倍，同じく AUC(0-24h)は 0.03～10倍であった。リスペリドン18

の混餌投与がん原性試験でも，血漿中濃度は臨床用量投与時のヒトの成績に対して 0.3～3倍程度

と報告されている。オランザピンの強制経口投与がん原性試験17でも乳腺腫瘍の発生頻度が増加し

た用量における血漿中濃度は，臨床用量投与時のヒトの成績に対して 1～11倍と報告されている。

クエチアピン16，あるいはジプラシドン123のがん原性試験の結果，曝露量あるいは投与用量におけ

る安全域は得られていない。


アリピプラゾールの生殖発生毒性試験として，ラットを用いた妊娠前及び妊娠初期投与試験，

ラットとウサギを用いた器官形成期投与試験，ラットを用いた周産期及び授乳期投与試験を実施

した。

アリピプラゾールの妊娠前及び妊娠初期投与試験では，雌ラットに 20 mg/kg/日まで，あるいは

雄ラットに 60 mg/kg/日まで投与しても，授/受胎能に影響はみられなかった。なお，20 mg/kg/日

あるいは 60 mg/kg/日は体重換算で最高臨床推奨用量（30 mg/日，体重 50 kgとして 0.6 mg/kg）に

対してそれぞれ 33あるいは 100倍に相当する用量である。オランザピン17では雌ラットに 3 mg/kg/

日以上，クエチアピン16では雌雄のラットに 50 mg/kg/日以上，ジプラシドン123では雌ラットに 160

mg/kg/日投与した場合に，授/受胎能の低下が報告されている。

生殖への影響として，発情休止期の延長とそれに起因した交配所要日数の延長がみられたが，

これらは，アリピプラゾールのドパミン D2受容体の部分アゴニスト作用に基づく血中プロラクチ

ン濃度の上昇によって，げっ歯類固有の黄体維持機能が惹起されたために起きた二次的な影響と


考えられた。また，着床数に影響のない範囲で黄体数や着床前死亡率の増加もみられたが，偽妊

娠後に妊娠させた動物にも同様に黄体数や着床前死亡率の増加がみられた（資料番号 4.4.5.1-3（参考資料））

ことから，この変化も前記同様，アリピプラゾールによる血中プロラクチン濃度の上昇を介した

影響と考えられた。ラットにおける血中プロラクチン濃度の上昇に付随した発情周期の異常は，

抗精神病薬であるクエチアピン16及びオランザピン17でも報告されている。20 mg/kg/日群で胎児体

重の低下がみられたが，母動物に妊娠期間中の体重増加抑制及び摂餌量減少がみられたことから，

母動物毒性を反映した変化と推察した。

追加試験の雄ラットの 60 mg/kg/日に軽度な精子形成の障害が認められた。ラットの反復投与毒

性試験でみられた雄ラットの生殖器の所見と同様に，この所見はドパミン D2受容体の部分アゴニ

スト作用を反映したものと考えられた。

無毒性量は，雌雄親動物の一般毒性学的影響が 2 mg/kg/日，雄の生殖が 60 mg/kg/日（追加試験，

本試験では 20 mg/kg/日），雌の生殖が 2 mg/kg/日以下（ただし，受胎能は 20 mg/kg/日），胎児へ

の影響が 6 mg/kg/日と判断されており，最高臨床推奨用量（30 mg/日）に対して体重換算でそれぞ

れ 3.3倍，100倍，3.3倍以下及び 10倍に相当する用量であった。雌の生殖に関する安全域が低い

結果となったが，これは前述したようにアリピプラゾールの薬効薬理作用である，ドパミン D2

受容体の部分アゴニスト作用に基づく血中プロラクチン濃度の上昇に起因すると考えられるげっ

歯類固有の変化がみられたためであり，他の抗精神病薬でも同様に低い安全域を示している。

アリピプラゾールの器官形成期投与試験は，母動物の毒性量，すなわち，ラットでは 30 mg/kg/

日，ウサギでは 100 mg/kg/日まで投与して実施したが，催奇形性はみられなかった。発生毒性は

ラットでは 10及び 30 mg/kg/日，ウサギでは 30及び 100 mg/kg/日で認められた。ラットの発生毒性は，膣開口の遅れ（10及び 30 mg/kg/日），胎児体重及び胎盤重量の低下，骨

化遅延，出生児体重の増加抑制，低頻度ながら精巣下降不全，肝横隔膜面の結節形成（30 mg/kg/

日），であった。胎児体重，胎盤重量，骨化遅延，出生児体重の増加抑制は，母動物の体重及び

摂餌量の低値が妊娠末期までみられたことから，母動物毒性を反映した発育の抑制と推察された。

また，膣開口の遅延及び精巣下降不全についても発育の遅れを反映した可能性が推察されたが，

膣開口の遅延についてはアリピプラゾールのドパミン D2 受容体の部分アゴニスト作用に関連し

た出生児の内分泌への影響の可能性も考えられる。Bhanot ら124は，ドパミン受容体アンタゴニス

トのハロペリドールを妊娠期に投与し，出生児に膣開口の遅延が起こることを示した。この報告

の中で Bhanotらは，プロラクチンは雌の性成熟に重要な役割をすること，ハロペリドールを妊娠

期に投与することで，出生児ではプロラクチン分泌が低下しうることによって機序を考察してい

る。F1出生児にみられた肝臓横隔膜面の結節については，生存性や成長に影響を及ぼさない変化

であり，当施設でも自然発生的に出現することから，軽度の変化と考えられた。

3 mg/kg/日群で心室中隔欠損の頻度増加がみられたが，背景データから偶発的に出現し得る範囲

と考えられ，当該試験の対照群や 10及び 30 mg/kg/日群の値は何れも低値で，背景データの範囲

であったことから，3 mg/kg/日群の高値は偶発的な変化と考えられた。


30 mg/kg/日群の F2胎児の着床後死亡率が有意に増加し，平均生存胎児数も有意に減少した。し

かし，これらの変化は対照群と比較しても軽度であり，少数例の異常値によって強調された可能

性も考えられた。また，抗精神病薬として試験実施当時参照した塩酸スルトプリド125，デカン酸

ハロペリドール126，DD-3480127，今回，非定型抗精神病薬として参照したリスペリドン18，オラン

ザピン17，クエチアピン16，ペロスピロン22の生殖発生毒性試験では同様の変化は認められていな

い。再現性を検討するために実施した追加試験の結果，30 mg/kg/日群の平均生存胎児数は対照群

に比べ有意でなく，しかも背景データの範囲内であり，早期吸収胚数（率）及び着床後死亡率は

対照群とほとんど差のない値であった。したがって，ラット器官形成期投与試験の F2胎児に認め

られた平均生存胎児数の減少，早期吸収胚数及び着床後死亡率の増加は再現性のみられない変化

であり，アリピプラゾール投与とは関連しないものと判断された。

前記の F1の生殖能力を検討した追加試験では，30 mg/kg/日群の F1雌雄の平均交配所要日数は，

対照群の値に比べ高値であった。しかし，有意差はなく，本施設における背景データ（2.2～4.7）

の上限は逸脱したが，その差は極めてわずかであった。また，器官形成期投与試験では平均交配

所要日数について群間に差はみられなかった。したがって，追加試験でみられた平均交配所要日

数の増加は再現性のない変化であり，アリピプラゾール投与による影響ではないと考えられた。

また，この追加試験の F1の帝王切開でみられた 30 mg/kg/日群の着床前死亡率は対照群に比べ

高値で，器官形成期投与試験でも同等の値が 30 mg/kg/日群にみられた。しかし，いずれの試験に

おいても 30 mg/kg/日群の着床前死亡率に有意差はなく，しかも背景データの範囲内（2.47～23.11）

であった。このように，30 mg/kg/日群の着床前死亡率は，正常範囲内の軽度な増加であると考え

られることから，アリピプラゾール投与による影響ではないと考えられた。

ウサギの発生毒性として，胎児体重の低下（30及び 100 mg/kg/日）及び着床後死亡率の増加，

骨格変異と胸骨分節の癒合の増加（100 mg/kg/日）がみられた。胎児体重の低下及び着床後死亡の

増加は母動物毒性に起因する変化と考えられた。胸骨分節の癒合は，自然発生的にもみられる異

常であり128，minor anomalyとされており129，軽度の変化と考えられた。胎児体重の低下については，10 mg/kg/日群も低値であったが，有意差は認められなかった。胎

児体重が低値を示した理由は，同群の胎児数が対照群よりも多かったためと考えられた。しかし，

胎児数の偏りは，投与以前の現象である排卵数や着床数の偏りを反映したものと考えられること

から，10 mg/kg/日群の平均胎児体重にアリピプラゾールの影響は認められないと考えられた。

10及び 30 mg/kg/日群の平均死亡胚･胎児数と平均着床後死亡率も対照群に比してやや高値を示

した。しかし有意差はなく，試験実施施設の背景データと同等であったことから，アリピプラゾ

ール投与の影響はないと考えられた。

他の抗精神病薬におけるラットあるいはウサギの器官形成期投与試験あるいは一般生殖能試験

（欧米型第 1節試験）から，アリピプラゾールと同様に，膣開口の遅れがリスペリドン18で，胎児

体重の低下がクエチアピン16，オランザピン17，リスペリドン18，ジプラシドン123で，骨化遅延が

オランザピン17，クエチアピン16，ジプラシドン123で，着床後死亡（吸収胚の増加）がオランザピ


ン17で，胎児骨格あるいは内臓の変異あるいは異常の増加がジプラシドン123，オランザピン17，リ

スペリドン18で報告されている。アリピプラゾールの器官形成期投与試験における発生毒性の無毒

性量は，ラットが 3 mg/kg/日でありウサギが 10 mg/kg/日と判断された。これらは最高臨床推奨用

量（30 mg/日）に対して体重換算で 5倍及び 17倍に相当する。

アリピプラゾールのラットにおける周産期及び授乳期投与試験では，軽度な（1 日以下）妊娠

期間の延長，産後処理の不全，死産児の増加がみられ，出生児では，生後 4 日生存率の低下及び

体重の低下が，母動物における毒性用量である 30 mg/kg/日で認められた。他の抗精神病薬でもラ

ットへの投与で同様の変化が報告されている。すなわち，妊娠期間の延長はオランザピン17，リス

ペリドン18，クエチアピン16で出生児の生存性及び体重の低下がクエチアピン16，リスペリドン18，

クロザピン19，ジプラシドン123（生存性低下のみ）でそれぞれ報告されている。アリピプラゾール

の 30 mg/kg/日群でみられた出生児の生存性及び体重の低下は，アリピプラゾールの直接作用では

なく，母動物の摂餌量の減少あるいは産後処理の不全を反映した所見であると考えられた。リス

ペリドン18あるいはクロザピン19でも，これら出生児の変化を母動物の授乳や哺育行動の異常によ

るものとしている。アリピプラゾールのラット周産期及び授乳期投与試験における発生毒性の無

毒性量は 10 mg/kg/日と判断された。この値は最高臨床推奨用量（30 mg/日）に対して体重換算で

17倍に相当する。

ラットの生殖発生毒性試験でみられた毒性変化と用量及び暴露量を表 2.6.6-25～-27に示した。

なお，最高臨床推奨用量（30 mg/日）をヒトに投与した際の暴露量は 7561 ng·h/mLとされている

（非臨床概要表 2.6.7.3A参照）。

妊娠前及び妊娠初期投与試験の雄ラットでは，精子形成への軽度な影響は 60 mg/kg/日（臨床の

8倍の暴露量：59908 ng·h/mL；副腎皮質に対する影響の検討試験（資料番号 4.4.7.3-16)の投与 33週の同一

投与量の成績を引用した。以下，雄ラットの生殖発生毒性試験に関する曝露量は全て同じ）でみ

られ，この所見が認められなかった 40 mg/kg/日の暴露量は臨床の 7倍（55275 ng·h/mL）であった。

授胎能は 60 mg/kg/日（臨床の 8倍の暴露量：59908 ng·h/mL）においても影響を受けなかった。こ

のように，雄の生殖機能及び生殖器系についての安全域は臨床より高い暴露量で確認された。な

お，前立腺（精嚢を含む）の重量低下と前立腺の軽度な萎縮が 40 mg/kg/日（臨床の 7倍の暴露量：

55275 ng·h/mL）でみられ，この所見が認められなかった 20 mg/kg/日の暴露量（7745 ng·h/mL）は

臨床の暴露量とほぼ同等であったが，これらは摂餌量減少及び体重低下に伴う二次的な変化と考

えられた。

妊娠前及び妊娠初期投与試験の雌ラットでは，発情周期延長が 2 mg/kg/日で，軽度の黄体数と

着床前死亡率の増加が 6 mg/kg/日で，交配期間延長は 20 mg/kg/日（臨床の 0.5倍の暴露量：3748

ng·h/mL；4 週間投与 TK 試験（資料番号 4.4.2-06)の成績を引用した。以下，雌ラットの生殖発生毒性試

験に関する曝露量は全て同じ）で出現し，無毒性量の暴露量はいずれも臨床より低暴露条件と推

定された。ただし，受胎能に関しては 20 mg/kg/日でも影響を受けなかった。これらの雌の生殖機


能に係る変化に関しては，何れもプロラクチン上昇（非臨床概要表 2.6.7.17C：資料番号 4.4.7.3-05，

4.4.7.3-06，4.4.7.3-07参照）を反映したもの，つまり，ヒトにないラット固有のプロラクチンを介

した黄体機能獲得の機序が関与したものと考えられ，しかも，臨床ではアリピプラゾールは，ラ

ットのようにプロラクチンの上昇作用を示さないと考えられた。

妊娠前及び妊娠初期投与試験の胎児体重の低下は 20 mg/kg/日，器官形成期投与試験の膣開口遅

延は 10 mg/kg/日（臨床より低い暴露条件：368 ng·h/mL），胎児体重及び胎盤重量の低下，骨化遅

延，生後体重の低下，精巣下降不全は 30 mg/kg/日（該当する成績なし）でみられたが，何れも無

毒性量である 3，6あるいは 10 mg/kg/日の暴露量は臨床より低暴露条件となった。周産期及び授

乳期投与試験でみられた出生児の生存性及び体重の低下は 30 mg/kg/日（該当する成績なし）でみ

られ，無毒性量である 10 mg/kg/日の暴露量（368 ng·h/mL）は臨床より低暴露条件であった。これ

らの発生毒性については，いずれも母動物毒性（体重及び摂餌量の減少，産後処理不全）を介し

た影響が考えられ，多くは他の抗精神病薬でも出現が報告されている。また，器官形成期投与試

験の妊娠期間の延長（F0，1日以内），肝臓横隔膜面の結節（F1出生児），周産期及び授乳期投

与試験の妊娠期間の延長（F0，1日以内）に対する無毒性量である 10 mg/kg/日の暴露量は低暴露

条件（368 ng·h/mL）であった。これらは軽度な変化であり，妊娠期間の延長については他の抗精

神病薬でも出現が報告されている。

アリピプラゾールの生殖発生毒性試験は，親（母）動物毒性を基準にして適切と思える高用量

まで実施したもので，発生毒性に関しては投与量（体重当り）としては安全域が設定できたもの

の，一部暴露量では設定できなかった。ただし，安全域が臨床より低暴露であった変化は，臨床

ではみられないアリピプラゾールの血中プロラクチン濃度の増加作用あるいは母動物毒性を介し

たと考えられる変化や軽度な変化であった。また，他の非定型抗精神病薬でも報告のある変化も

みられ，投与量の比較でも安全域が低いことが示されている（表 2.6.6-28）。


表 2.6.6-25 ラット妊娠前及び妊娠初期投与試験

無毒性量最低毒性量用量 (mg/kg/日)

AUC (ng·h/mL)

用量 (mg/kg/日)

AUC (ng·h/mL)

毒性変化

雄動物の一般毒性及び生殖 2 6 体重増加亢進，摂餌量増加

20 7745

40 55275 半閉眼，体重低下，摂餌量減少，前立腺（精嚢を含む）重量低下及び前立腺の極めて軽度ないし軽度な萎縮

40 55275 60 59908 活動性低下，鼻周囲暗赤色の汚れ，精巣重量低下，精嚢腺上皮の扁平化，精細管における極めて軽度ないし軽度な円形精子細胞の剥離，Step 19精子細胞の停滞，精巣上体管内に剥離した生殖細胞

> 60 >59908 授胎能雌動物の一般毒性及び生殖

< 2 2 発情周期延長（交配前） 2 6 体重増加亢進（交配前），摂餌量増加（交配前），体重増加抑制

（妊娠期），黄体数増加，着床前死亡率増加 6 20 3748 摂餌量減少（妊娠期），交配期間延長

>20 >3748 受胎能胎児の発生

6 20 3748 胎児体重低下表 2.6.6-26 ラット器官形成期投与試験無毒性量最低毒性量

用量 (mg/kg/日)

AUC (ng·h/mL)

用量 (mg/kg/日)

AUC (ng·h/mL)

毒性変化

母動物の一般毒性及び生殖 3 10 368 摂餌量減少

10 368 30 a 半閉眼，触反応消失，体重増加抑制，妊娠期間の延長胎児，出生児の発生

3 10 368 膣開口の遅れ

10 368 30 a 胎児体重・胎盤重量低下，骨化遅延，生後体重低下，精巣下降不全，肝臓横隔膜面の結節，母動物（F1）の体重増加抑制及び摂餌量減少

a: 該当する成績なし

表 2.6.6-27 ラット周産期及び授乳期投与試験無毒性量最低毒性量

用量 (mg/kg/日)

AUC (ng·h/mL)

用量 (mg/kg/日)

AUC (ng·h/mL)

毒性変化

母動物の一般毒性及び生殖 10 368 30 a 体重増加抑制，摂餌量減少，妊娠期間の延長，産後処理不全

出生児の発生 10 368 30 a 生存性低下，体重低下

a: 該当する成績なし


表 2.6.6-28 アリピプラゾール及び非定型抗精神病薬の無毒性量 (mg/kg/日)及び最大臨床量（体

重換算）との比無毒性量 (mg/kg/日) ［最大臨床量 a(mg/kg)との比］

妊娠前及び妊娠初期投与試験器官形成期投与試験

周産期及び授

乳期投与試験

生殖発生毒性発生毒性発生毒性

受胎能発情周期胎児胎児出生児出生児

最大臨床量 a

(mg//kg)

アリピプラゾール雄 60[120] 雌 20[40]

<2 [4] 6 [12] 10 [20] 3 [6] 10[20] 0.5

オランザピン雄 22.5 [67.5] 雌 1.1[3]

0.25 [0.8] 1.1[3]b 1 [3] 3[10]b 3[10]b 0.33

クエチアピン雄 25[2] 雌 10[0.8]

1 [0.1] 50 [4]b 25 [2] 50 [4]b 20[1.6] 12.5

リスペリドン雄 2.5[12.5] 雌 2.5[12.5]

c 2.5[12.5] 0.63[3.2] <0.63[3.2] <0.16 [0.8] 0.2

ペロスピロン雄 30[37.5] 雌 1 [1.3]

0.1 [0.1] 3[3.8] 10[12.5] 10[12.5] 1 [1.3] 0.8

a: 体重は 60kgとして算出 b: これらの薬剤の資料では，アリピプラゾールの試験と同じデザインの試験がなかったので，交配前から離乳まで投与を継続する試験の結果を引用した。妊娠前及び妊娠初期投与試験の胎児に関する発生毒性に相当する部

分は同試験の teratology phaseの結果を引用し，器官形成期投与試験と周産期及び授乳期投与試験の出生児に相当する部分については，同試験の出生児の結果を引用した。

c: 発情周期検査は実施していなかったが，交配期間の延長は最低用量の 0.16 mg/kgでもみられた。

なお，本邦ガイドライン（平成 9年 4月 14日，薬審第 316号，医薬品の生殖発生毒性試験に係

るガイドラインの改定について）で，ドパミン作用薬（アゴニスト）の生殖発生毒性試験にラッ

トを用いることは不適切と記載されている。しかし，アリピプラゾールはドパミン D2受容体の部

分アゴニストであり，妊娠前及び妊娠初期投与試験や器官形成期投与試験の用量範囲において，

雌ラットの血清中プロラクチン濃度を上昇させることが確認されており（非臨床概要表 2.6.7.17C：

資料番号 4.4.7.3-05，4.4.7.3-06，4.4.7.3-07参照），ドパミン D2受容体アゴニストにおける血清中

プロラクチン濃度の低下作用は示さなかった。このため，表 2.6.6-29，-30に示すように，妊娠前

及び妊娠初期投与試験の受胎能の低下及び器官形成期投与試験の妊娠動物数の減少はみられなか

った。このように，アリピプラゾールのラットを用いた生殖発生毒性試験では，目的とする生殖

発生毒性の評価は可能であったと考えられた。なお，アリピプラゾールと同様に，ラットにおい

て血中プロラクチン濃度を増加させる薬剤（ドパミン D2受容体アンタゴニストなど）ではラット

を用いて生殖発生毒性試験が行われており，プロラクチンによる黄体の機能化によって発情周期

の回帰の遅れや，それに伴う交配期間の延長と交尾率（期間内に交尾しない動物の比）の低下は

認められたが，ドパミン D2 受容体アゴニストのように顕著な受胎率の低下は報告されていない

16,18,19,22,125,126,130,131,132,133,134,135。


表 2.6.6-29 アリピプラゾールのラットにおける妊娠前及び妊娠初期投与試験の交配成績投与量 (mg/kg/日) 0（対照） 2 6 20 交配雌数 25 25 25 25 交尾雌数(%)a 24(96) 25(100) 25(100) 23(92) 妊娠雌数(%)b 23(96) 23(92) 24(96) 21(91)

a: 交尾率=100×交尾雌数／交配雌数 b: 受胎率=100×妊娠雌数／交尾雌数

表 2.6.6-30 アリピプラゾールのラットにおける器官形成期投与試験の妊娠動物数（F0）投与量 (mg/kg/日) 0（対照） 3 10 30 交尾雌数 40 40 40 40 妊娠雌数 38 39 39 40

局所刺激性試験

ウサギを用いた急性皮膚刺激性試験及び急性眼刺激性試験では，アリピプラゾールの皮膚及び

眼粘膜に対する刺激性は認められなかった。


モルモットを用いたアリピプラゾールの抗原性試験では，能動全身性アナフィラキシー反応及

び受身皮膚アナフィラキシー反応ともに陰性であった。

アリピプラゾールをラットに 4 週間，10，30 あるいは 60 mg/kg/日の用量で経口投与し

Plaque-forming cellアッセイにて検討した免疫毒性試験では，陽性対照群（シクロホスファミド投

与）の T細胞依存性の免疫反応は，陰性対照群に対して 98%以上減少した。一方，アリピプラゾ

ール投与のいずれの群においても免疫反応に，陰性対照群間と有意差は認められなかった。

アリピプラゾールの一連の依存性試験をラット及びサルを用いて実施した。ラットでは，身体

依存性及び強化効果ともに認められなかった。サルの身体依存形成試験では，一過性の反跳現象

が軽度にみられたが，オピオイド，バルビツール酸塩あるいはアルコールにみられる，より重症

で長時間観察される退薬症候とは明らかに異なるものであり，アリピプラゾールの持つ中枢神経

系抑制効果によるものと考えられた。したがって，アリピプラゾールには身体依存性を示唆する

変化はみられなかったと評価された。サルにおけるコカインとの静脈内交差自己投与試験では，4

頭中 1 頭に自己投与回数の増加がみられた。しかし，このサルにおける比率累進試験の結果，薬

物の摂取に必要なレバー押し回数を通常の 50回から 100回に増加した時点で溶媒と同等の自己投

与回数となった。この結果を受けて，アリピプラゾールのサルにおける強化効果の有無を明らか

とするために，サルにおける静脈内自己投与法による薬物依存性試験を実施した。その結果，ア

リピプラゾールに強化効果はないと判定された。したがって，サルにおけるコカインとの静脈内

交差自己投与試験でみられた自己投与回数の増加はコカインの持つ薬物弁別刺激が条件付けられ

た結果と考えられた。以上の結果から，アリピプラゾールには，身体依存性及び強化効果ともに


認められないと評価された。

アリピプラゾールの主代謝物である OPC-14857では，単回静脈内投与試験において，アリピプ

ラゾールの単回経口投与毒性試験の成績と同様の毒性変化が認められた。OPC-3373 には，1000

mg/kg 投与においても毒性所見は認められなかった。なお，各動物種及びヒト血漿中に微量に検

出された DCPP について，新規化学物質の有害性調査（化審法及び安衛法）のために，細菌の復

帰変異試験（フリー体及び塩酸塩），染色体異常試験（塩酸塩）及び，ラットを用いて 28日間反

復経口投与毒性試験（塩酸塩）を実施した。復帰変異試験はフリー体及び塩酸塩ともに陰性であ

り，染色体異常試験では高濃度処理で代謝活性化の有無ともに軽度な陽性所見が得られたが，細

胞障害性に起因した二次的な作用と考えられた。反復投与毒性試験では，中枢神経系への作用を

示唆する一般状態の変化がみられた。無毒性量は雌雄ともに 3 mg/kg/日と判断された。

国内で実施した臨床治験で 1例に光線過敏症が認められた（非臨床概要文表 2.7.4付-3参照）。

海外における治験成績では他の抗精神病薬の報告136と比較して，頻度は同等あるいはより低頻度

137,138であった。アリピプラゾールは光に対して安定な化合物であり，既知の光毒性作用を持つ化

合物139との化学構造の一致もみられなかった。アリピプラゾールは有色ラットのメラニン含有組

織へ残留するが，有色動物であるサルを用いた反復投与毒性試験では，メラニンを多く含有する

組織である皮膚及び眼球に形態学的な変化は認められなかった。これらの情報に加えて，動物及

びヒトにおける in vivo の急性光毒性反応への予見性が高いとされている，in vitro 3T3 NRU

phototoxicity test140で，アリピプラゾールの光毒性作用 (phototoxic potency) が陰性と評価された。

したがって，アリピプラゾールは臨床使用上，光線過敏症に関する安全性に対して特に危惧すべ

き化合物ではないと考えられた。

以上の結果から，アリピプラゾールの非臨床安全性試験では，臨床使用上危惧すべき成績は認

められなかった。

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