FARMAKOLOGI ANTI ANGINA

BAGIAN FARMAKOLOGI

FK UISU

Jaringan jantung yang rusak dan mati yang berwarna ungu

Angina Pectoris Angina Pectoris Sindrom klinis dimana pasien Sindrom klinis dimana pasien serangan sakit dada yang khas : seperti serangan sakit dada yang khas : seperti ditekan atau terasa berat di dada yang ditekan atau terasa berat di dada yang seringkali menjalar ke lengan kiriseringkali menjalar ke lengan kiri Heart attackHeart attack

Angina pektoris adalah gejala utama dari penyakit jantung iskemik

Kondisinya ditandai dengan rasa nyeri yang dsangat didaerah substernal

Penyebab utama dari angina dikarenakan kesetidak seimbangan diantara kebutuhab oksigen miokard dengan suplai oksigen yang diantar oleh pembuluh coronary

Kestidak seimbangan ini mungkin disebabkan berkurangnya pengiriman O2 ke miokard atau bertambahnya kebutuhan miokard akan O2, atau kedua-duanya

Karena jantung normal akan menarik75% dari O2 darah pada keadaan istirahat, bertambahnya kebutuhan O2 terjadi dengan menambah pengaliran darah ke pembuluh coronary

• Tonus pembuluh darah : ‘key regulator’ perfusi jaringan , yang menentukan apakah jaringan menerima O2 dan nutrien sesuai kebutuhannya.

• Keseimbangan yang baik antara suplai & kebutuhan O2 PENTING untuk fungsi semua jaringan, khususnya otot jantung (miokardium)

• Tonus pembuluh darah adalah penentu pentingtdalam hal suplai O2 ke miokard dan kebutuhan akan O2

• Suplai O2 ke miokardium tergantung : tonus arteri koroner

• Kebutuhan O2 miokardium tergantung : arteriol sistemik (resistance vessels) dan vena (capacitance vessels)

FISIOLOGI KONTRAKSI & RELAKSASI OTOT POLOS

Perfusi dari jantung

Tonus pemnbuluh darah arteri coronary

Suplai O2 ke miokard

Ateri coronary kanan

Arteri coronary circumfle kiriLeft

Arteri coronay kiri anterior desendens

 

Ventricular wall stress

Arterioles ( resistance vessels)

Preload

Myocardial O2 DEMAND

Afterload

Veins (capacitance vessels)

Venous tone Arteriolar tone

Heart (pump)

Veins arteries

capillaries

• volume ventrikel pada akhir diastole (preload jantung) yang ditentukan terutama oleh banyaknya alir balik vena• tegangan dinding ventrikel selama sistole (afterload jantung), yang ditentukan oleh tekanan aorta dan ukuran ventrikel. Tekanan aorta atau tekanan darah ditentukan terutama oleh resistensi perifer• frekuensi denyut jantung , kontraktilitas miokardfaktor lain (minor) : energi aktivasi dan metabolisme basal

Faktor yang mempengaruhi kebutuhan oksigen otot jantung

‘Altering’ SVR‘Altering’ jlh darah yg

kembali ke jantung

Regulasi Tonus Vaskular 1. Endotelium Pembuluh Darah - NO (gbr1) - Endothelin (gbr2) 2. SSO - SSS lebih besar pengaruhnya dibanding SSParasimpatis - Aktivasi reseptor adrenergik -1 : vasokonstriktor - Aktivasi reseptor adrenergik -2 : vasodilatasi Efek NE pada reseptor adr -1 lebih besar dibanding reseptor adr 2 sehingga efek vasokonstriktor >>.3. Neurohormonal - Mediator neurohormonal berperan pada otot polos vaskular, sel endotelial dan neuron utk mengatur tonus vaskular.Mis : - katekolamin/epinefrin - AT II reseptor AT 1 : vasokonstriktor arteriol & vol. intravaskular - aldosteron : vol. intravaskular - antidiuretik hormon / arginin vasopresin : menstimulasi reseptor V1 arteriol konstriktor arteriol & mengaktivasi reseptor V2 renal vol. intravaskular.4. Mekanisme lokalAutoregulasi merupakan mekanisme homeostasis sel otot polos vaskular utk atau kan tekanan perfusi dengan cara vasokonstriksi atau vasodilatasi untuk mempertahankan aliran darah pada level yang konstan. - Tonus vaskular aliran darah juga di atur oleh metabolit : H+, CO2, O2, adenosine, lactate dan K+ yang berada di jaringan. - Mekanisme lokal ini terutama terdapat di organ utama seperti jantung, otak, paru & ginjal, sehingga aliran darah – suplai O2 - dapat diatur secara cepat sesuai kebutuhan metabolisme lokal organ-organ ini.

STRATEGI PENGOBATAN ANGINA

1. MEMPEBANYAK O2 DARAH

2. MENGURANGI KEBUTUHAN O2

Obat-obat yang digunaka terapi angina

Vasodilator Kardiak depresan

Nitrat Calcium bloker Beta bloker

Kerja lama

Kerja sedang

Kerja singkat

  Organic nitrates CCB

Beta blockers

preload, afterload, vasodilate coronary

arteries, inhibit platelet aggregation

afterload, vasodilatae coronary arteries, may inhibit platelet aggregation, HR, contractility

Antiangina HR, contractility, afterload, CO, inhbit platelet aggregation

Profilaksis

Tujuan pemberian obat antiangina : - mengatasi atau mencegah serangan akut angina pektoris - pencegahan jangka panjang serangan angina Cara : mengembalikan imbangan dan cegah ketidakseimbangan suplai & kebutuhan oksigen miokard

SENYAWA NITRAT ORGANIK

Nitroglycerin:

Menurunkan tekanan darah Dilatasi pembuluh darah Sublingual : 0,3-0,6 mg 1,5-3 menit selama 30 menit

Transdermal: Salep 2%, dioleskan 15 mg/2,5 cm2 diatas kulit

dada atas ditutup plastik tiap 6-8 jam

• Mekanisme kerja NO : melibatkan pembentukan cGMP.  • Misalnya : bila NO dibentuk oleh sel endothelial segera berdifusi keluar sel dan menuju sel otot polos yang terikat dengan gugus heme pada guanylyl cyclase mengaktivasi enzim ini menghasilkan cGMP dari GTP cGMP: * mengaktivasi kinase yang selanjutnya menghambat influks Ca ke sel otot polos, * stimulasi ca-calmodulin dari MLCK.  me fosforilasi MLC me perkembangan tekanan otot polos vasodilatasi.  * mengaktivasi fosfatase defosforilasi MLC

Cara Pemberian Obat

• Inhalasi : Amyl nitrate : - gas pada suhu ruangan - onset sangat cepat dan masa kerja sangat singkat (3 - 5 min)

• Sublingual : - cepat (mula kerja 1-3 min) - effektif untuk angina pectoris akut dan menghindari first-pass effects - masa kerja singkat (20-30 min) tidak cocok untuk terapi maintenance

• IV nitroglycerin : - mula kerja cepat mengatasi kambuhnya unstable angina

• Sediaan yang absorbsinya lambat (oral, buccal, transdermal) dapat digunakan sebagai profilaksis jangka panjang terhadap serangan angina (3 - 10 jam), tapi dapat menyebabkan tolerance

• Nicorandil dapat diberi per-oral (2 kali sehari) atau i.v. sedikit atau tidak ada toleransi

-BLOKER ADRENERGIK

Memblokade stimulasi simpatik kejantung,mengurangi tekanan sistolik, denyut jantung, kontraktilitas otot jantung, cardiac output, mengurangi kebutuhan O2

BETA BLOKER

Kegunaan klinik untuk pencegahan. Tidak untuk mengatasi serangan angina pectoris

 

Ca2+

SR

Peranan Ca2+ terhadap Kontraksi Otot Polos• Konsentrasi ion Ca2+ di sitosol rendah (10 -7M), sedang di extracellular & SR tinggi (2x10-3M).• Ca2+ dapat memasuki sitoplasma otot polos pembuluh darah dari bagian extracellular atau dari SR melalui kanal Ca2+ yang selektif.nya konsentrasi Ca2+ di sitosol menginisiasi kontraksi melalui pembentukan ikatan aktin miosin.

Actin myosincrossbridges

Vascular smooth muscle cells

Extracellular space

contraction

Ca2+

Ca2+

Ca2+

contraction relaxation

Ca2+

Ca2+ + CaM

Ca2+ + CaM

MLCK MLCK

Myosin-LC Myosin-LCP

Actin-myosincrossbridges

contractionVascular smooth muscle cells

L-type voltage-gatedCa2+ channel

NO

Guanylyl cyclase

Guanylyl cyclase*

cGMP GTP

Myosin-LC-Phospatase

Myosin-LC

relaxation

Myosin-LC-Phospatase

Mekanisme Kontraksi & Relaksasi Otot Polos• Kontraksi & relaksasi otot polos pembuluh darah dikontrol oleh beberapa mediator intrasel• Ca2+ masuk melalui kanal Ca2+ tipe L yang tergantung voltage ( L-type volgated Ca2+ channels) stimulus utama untuk kontraksi. Ca2+ masuk ke sel mengaktivasi calmodulin (CaM). Kompleks Ca2+-CaM mengkativasi MLCK menjadi MLC fosforilasi. MLC terfosforilasi berinteraksi dengan actin menjadi actin myosin crossbridges proses yang meenginisiasi kontraksi sel otot polos.• Relaksasi dikoordinasi oleh tahap sampai terjadinya defosforilasi inaktivasi MLC.• Difusi NO ke sel mengaktivasi guanylyl cyclase guanylyl cyclase yang teraktivasi mengkatalisis GTP menjadi cGMP. cGMP mengaktivasi MLC fosfatase defosforilasi mencegah pembentukan actin-myosin crossbridge relaksasi.

Ca2+ + CaM cGMP GTP

Myosin-LC-Phospatase

Ca2+ + CaM cGMP GTP

Myosin-LC-Phospatase

Myosin-LC-Phospatase

Ca2+ + CaM cGMP GTP

MLCK Myosin-LC-Phospatase

Myosin-LC-Phospatase

Ca2+ + CaM cGMP GTP

MLCK

Myosin-LC Myosin-LCP Myosin-LC

MLCK Myosin-LC-Phospatase

Myosin-LC-Phospatase

Ca2+ + CaM cGMP GTP

Actin-myosincrossbridges

contraction relaxation

MLCK

Myosin-LC Myosin-LCP Myosin-LC

MLCK Myosin-LC-Phospatase

Myosin-LC-Phospatase

Ca2+ + CaM cGMP GTP

Kimia 4 klas sebagai anti angina :1. Phenylalkylamines : Verapamil (Calan) 2. Benzothiazipines : Diltiazem (Cardizem) 3. Dihydropyridines : Nifedipine (Procardia), nimodipine (Nimotop), nicardipine (Cardene) 4. Diarylaminopropylamine ethers: Bepridil (Vascor)

Calcium Channel Blocker

CALCIUM CHANNEL BLOCKERS

A. Klasifikasi dan farmakokinetika

Obat-obat dari golongan ini antara lain adalah:nifedipine, diltiazem, verapamilAktive diberikan per oral, half-lives 3 – 6 jam.

B. Mekanisme kerja Obat ini memblokadecalcium channel.

C. Efek Merelaksasi pembuluh darah.

D. Kegunaan diklinik Nifedipine digunakan untuk mengatasi serangan angina pectoris makut untuk mencegah

E. Toksisitas: S, oedem,nausea, , pening.embelit

- Oral aktif-‘ First-pass metabolism’ dan protein binding tinggi-Sebagian besar CCB digunakan untuk mengatasi angina aktif dalam waktu 30 menit setelah pemberian oral (t1/2 beberapa jam) - Bepridil , amlodipine memiliki t1/2 yang lebih lama (24-50 jam)

Farmakokinetik

Obat Bioav oral Mula kerja (rute) T1/2 (jam) Disposisi

Amlodipine

65-90 Tidak ada data 30-50> 90%%pp,

metab. Luas

Felodipine

15-20 2-5 jam (oral) 11-16> 90% pp, metab

luas

Nifedipine 45-70< 1 menit (IV), 5-20 menit

(sublingual,oral)4

90% pp, dimetab jadi lactic acid

80% obat & metabolit

dieksresi dlm urin

Bepridil 60 60 menit (oral) 24-40>99% pp, metab

luas

Diltiazem 40-65< 3 menit, > 30 menit

(oral)3-4

70-80% pp, eksresi feses

Verapamil 20-35<1,5 menit (IV), 30 menit

(oral)6

90% pp, 70% eliminasi di ginjal,

15 % oleh sl. cerna

-BLOKER ADRENERGIK

Memblokade stimulasi simpatik kejantung,mengurangi tekanan sistolik, denyut jantung, kontraktilitas otot jantung, cardiac output, mengurangi kebutuhan O2

BETA BLOKER

Kegunaan klinik untuk pencegahan. Tidak untuk mengatasi serangan angina pectoris