1

Sažetak opisa svojstava lijeka 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA Olanzapin Krka 5 mg raspadljive tablete za usta Olanzapin Krka 10 mg raspadljive tablete za usta Olanzapin Krka 15 mg raspadljive tablete za usta Olanzapin Krka 20 mg raspadljive tablete za usta 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Svaka raspadljiva tableta za usta sadrži 5 mg, 10 mg, 15 mg ili 20 mg olanzapina. Pomoćna tvar: 5 mg raspadljive

tablete za usta 10 mg

raspadljive tablete za usta

15 mg raspadljive

tablete za usta

20 mg raspadljive

tablete za usta aspartam (E951)

0,50 mg 1,00 mg 1,50 mg 2,00 mg

Cjeloviti popis pomoćnih tvari naveden je u točki 6.1. 3. FARMACEUTSKI OBLIK Raspadljiva tableta za usta. Raspadljive tablete za usta su žute, okrugle, blago bikonveksne, marmorirane tablete s mogućim pojedinačnim mrljama. 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Odrasli Olanzapin je indiciran za liječenje shizofrenije. Olanzapin je učinkovit u održavanju kliničkog poboljšanja tijekom nastavka liječenja u bolesnika koji su pokazali početni terapijski odgovor. Olanzapin je indiciran za liječenje umjereno teških do teških epizoda manije. Olanzapin je indiciran za prevenciju recidiva u bolesnika s bipolarnim poremećajem čije manične epizode reagiraju na liječenje olanzapinom (vidjeti odjeljak 5.1). 4.2 Doziranje i način primjene Odrasli Shizofrenija: preporučena početna doza olanzapina je 10 mg dnevno. Manična epizoda: početna doza je 15 mg jednom dnevno kao monoterapija ili 10 mg dnevno

H A L M E D

29 - 06 - 2013

O D O B R E N O

2

u kombinaciji s drugim lijekovima (vidjeti odjeljak 5.1). Sprječavanje recidiva bipolarnog poremećaja: preporučena početna doza je 10 mg dnevno. U bolesnika koji su uzimali olanzapin za liječenje manične epizode, za sprječavanje recidiva liječenje se nastavlja istom dozom. Ako dođe do nove manične, miješane ili depresivne epizode, liječenje treba nastaviti (uz prilagodbu doze ako je to potrebno) uz dopunsko liječenje simptoma poremećaja raspoloženja sukladno kliničkoj slici. Tijekom liječenja shizofrenije, epizode manije te prevencije recidiva bipolarnog poremećaja, dnevna doza se može prilagoditi na temelju pojedinačne kliničke slike u rasponu od 5 do 20 mg dnevno. Povećanje doze iznad preporučene početne doze savjetuje se samo nakon odgovarajuće kliničke procjene, pri čemu razdoblje između povećanja doze ne bi smjelo biti kraće od 24 sata. Budući da hrana ne utječe na apsorpciju olanzapina, lijek se može uzeti neovisno o obrocima. U slučaju prestanka liječenja, treba razmotriti postupno smanjivanje doze. Olanzapin se može uzimati neovisno o obroku, budući da hrana ne utječe na njegovu apsorpciju. Kada se prekida terapija olanzapinom, treba razmotriti postepeno smanjenje doze. Olanzapin Krka raspadljivu tabletu za usta treba staviti u usta gdje će se ona u slini brzo otopiti nakon čega se može lako progutati. Uklanjanje neoštećene raspadljive tablete za usta iz usne šupljine nije lako. S obzirom na to da je raspadljiva tableta za usta krhka, mora se uzeti odmah nakon otvaranja folije. Alternativno, tableta se može otopiti u punoj čaši vode neposredno prije uzimanja. Olanzapin raspadljive tablete su bioekvivalentne olanzapin tabletama, sa sličnom brzinom i stupnjem apsorpcije. Imaju isto doziranje i učestalost primjene kao olanzapin tablete. Olanzapin raspadljive tablete mogu se koristiti kao zamjena za olanzapin tablete. Pedijatrijska populacija Ne preporučuje se primjena olanzapina u djece i adolescenata mlađih od 18 godina, zbog nedostatka podataka o sigurnosti i učinkovitosti primjene lijeka. Kratkotrajne studije provedene na adolescentima pokazale su veće povećanje tjelesne težine i veće promjene vrijednosti lipida i prolaktina nego što su pokazale studije provedene na odraslim bolesnicima (vidjeti odjeljke 4.4, 4.8, 5.1. i 5.2). Stariji bolesnici U bolesnika starijih od 65 godina, u kojih opće kliničko stanje zahtijeva prilagodbu doze, preporučuje se započeti liječenje nižom početnom dozom (5 mg dnevno) (vidjeti odjeljak 4.4). Bolesnici s oštećenjem bubrega i/ili jetre U ovih bolesnika treba razmotriti primjenu niže početne doze (5 mg). U slučajevima umjereno teškog zatajenja jetre (ciroza, Child-Pugh tip A ili B), početna doza treba biti 5 mg i može se povećati, ali uz oprez. Spol Početna doza i raspon doze ne moraju se mijenjati za žene u usporedbi s muškarcima.

H A L M E D

29 - 06 - 2013

O D O B R E N O

3

Pušači Početna doza i raspon doze ne moraju se mijenjati za nepušače u odnosu na pušače. Ako je prisutno više čimbenika koji mogu usporiti metabolizam (ženski spol, starija životna dob, nepušač), potrebno je razmotriti smanjenje početne doze. Povećanje doze, kada je indicirano, mora se provesti vrlo pažljivo. (Pogledajte odjeljke 4.5 i 5.2). 4.3 Kontraindikacije Preosjetljivost na djelatnu tvar ili na bilo koju pomoćnu tvar. Bolesnici s poznatim rizikom od glaukoma uskog kuta. 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Za poboljšanje stanja tijekom liječenja antipsihoticima potrebno je nekoliko dana do nekoliko tjedana. U tom razdoblju bolesnike treba pažljivo motriti. Psihoza i/ili poremećaji ponašanja uzrokovani demencijom Olanzapin nije odobren za liječenje psihoza i/ili poremećaja ponašanja uzrokovanih demencijom te se njegova primjena ne preporučuje u ovoj skupini bolesnika zbog porasta smrtnosti i rizika od cerebrovaskularnih događaja. U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima (trajanja od 6 do 12 tjedana) starijih bolesnika (prosječna dob 78 godina) s psihozom i/ili poremećajima ponašanja uzrokovanih demencijom zabilježen je dvostruki porast smrtnosti među bolesnicima liječenim olanzapinom u usporedbi s onima liječenim placebom (3,5% u odnosu na 1,5%). Veća smrtnost nije bila povezana s dozom olanzapina (prosječna dnevna doza od 4,4 mg) ili trajanjem liječenja. Faktori rizika koji mogu pogodovati povećanoj smrtnosti u ovoj populaciji bolesnika uključuju dob iznad 65 godina, disfagiju, sedaciju, malnutriciju i dehidraciju, bolesti pluća (npr. upala pluća sa ili bez aspiracije) ili istovremeno uzimanje benzodiazepina. Međutim, smrtnost je bila veća u bolesnika liječenih olanzapinom u usporedbi sa skupinom koja je uzimala placebo, neovisno o ovim faktorima rizika. U istim kliničkim ispitivanjima zabilježeni su neželjeni cerebrovaskularni učinci (CVAE, od engl. cerebrovascular adverse events, kao što su primjerice moždani udar, prolazni ishemijski napadaji) uključujući smrtne slučajeve. Među bolesnicima liječenim olanzapinom zabilježen je trostruki porast CVAE-a u odnosu na bolesnike koji su dobivali placebo (1,3% u odnosu na 0,4%). Svi bolesnici koji su dobivali olanzapin i placebo te koji su iskusili cerebrovaskularni događaj imali su faktore rizika. Dob veća od 75 godina i demencija vaskularnog/miješanog tipa bili su prepoznati kao faktori rizika za neželjene cerebrovaskularne učinke uz liječenje olanzapinom. Učinkovitost olanzapina nije utvrđena u ovim ispitivanjima. Parkinsonova bolest Primjena olanzapina u liječenju psihoza uzrokovanih dopaminskim agonistima u bolesnika s Parkinsonovom bolešću se ne preporučuje. U kliničkim ispitivanjima zabilježena su vrlo često pogoršanja simptoma parkinsonizma i halucinacije te češće nego u bolesnika koji su dobivali placebo (vidjeti odjeljak 4.8). Olanzapin nije bio učinkovitiji od placeba u liječenju psihotičkih simptoma. Na početku ovih ispitivanja bolesnici su morali biti stabilni na najmanjoj učinkovitoj dozi antiparkinsonika (agonisti dopamina) te su na istom lijeku i istoj dozi morali ostati tijekom cijelog ispitivanja. Početna doza olanzapina bila je 2,5 mg dnevno te je potom titrirana do najviše 15 mg dnevno u skladu s procjenom ispitivača.

H A L M E D

29 - 06 - 2013

O D O B R E N O

4

Neuroleptički maligni sindrom (NMS) NMS je po život opasno stanje povezano s primjenom antipsihotika. Rijetki slučajevi NMS-a prijavljeni su uz primjenu olanzapina. Klinička obilježja NMS-a jesu hiperpireksija, rigidnost mišića, promijenjen mentalni status te znakovi autonomne nestabilnosti (nepravilan puls ili krvni tlak, tahikardija, dijaforeza i poremećaji srčanog ritma). Dodatni znakovi mogu biti porast razine kreatin fosfokinaze u krvi, mioglobinurija (rabdomioliza) te akutno zatajenje bubrega. Ako bolesnik razvije znakove i simptome koji upućuju na NMS ili dobije neobjašnjivu vrućicu bez drugih kliničkih obilježja NMS-a, potrebno je prekinuti primjenu svih antipsihotika uključujući olanzapin. Hiperglikemija i dijabetes Vrlo su rijetki hiperglikemija i/ili razvoj ili pogoršanje dijabetesa ponekad povezano s ketoacidozom ili komom, uključujući i pojedine smrtne slučajeve (vidjeti odjeljak 4.8). U nekim je slučajevima uočeno prethodno povećanje tjelesne težine što može biti predisponirajući faktor za razvoj dijabetesa. Preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje bolesnika u skladu s važećim smjernicama korištenja antipsihotika, kao što je na primjer redovita kontrola šećera u krvi 12 tjedana nakon početka liječenja olanzapinom te jednom godišnje nakon toga. U bolesnika liječenih bilo kojim antipsihotikom, uključujući Olanzapin Krka, treba pratiti pojavu znakova i simptoma hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost). Bolesnike s dijabetesom ili bolesnike s prisutnim faktorima rizika za razvoj dijabetesa treba pratiti uz redovitu kontrolu šećera u krvi. Redovito treba pratiti tjelesnu težinu, npr. na početku, te nakon 4, 8 i 12 tjedana nakon početka liječenja olanzapinom te tromjesečno nakon toga. Promjene u lipidima Neželjene promjene vrijednosti lipida zabilježene su u bolesnika liječenih olanzapinom u placebo kontroliranim kliničkim ispitivanjima (vidjeti odjeljak 4.8). Poremećaj lipida treba adekvatno klinički obraditi, posebno u bolesnika s dislipidemijom ili u bolesnika s faktorima rizika za nastanak poremećaja lipida. U bolesnika liječenih bilo kojim antipsihotikom, uključujući Olanzapin Krka, potrebno je redovito pratiti razinu lipida u skladu s važećim smjernicama za liječenje psihoza, na primjer na početku liječenja, 12 tjedana nakon početka liječenja olanzapinom te svakih 5 godina nakon toga. Antikolinergički učinak Iako olanzapin in vitro pokazuje antikolinergične učinke, klinička ispitivanja bilježe malu incidenciju s tim učincima povezanih zbivanja. Međutim, kako je kliničko iskustvo s olanzapinom u bolesnika s popratnim bolestima ograničeno, savjetuje se oprez u propisivanju bolesnicima s hipertrofijom prostate ili paralitičkim ileusom i srodnim stanjima. Funkcija jetre Često dolazi do prolaznog asimptomatskog porasta vrijednosti jetrenih transaminaza, alanin transferaze (ALT) i aspartat transferaze (AST), osobito u ranoj fazi liječenja. Oprez i praćenje je prijeko potrebno u bolesnika s povišenim vrijednostima ALT i/ili AST, u bolesnika sa znakovima ili simptomima oštećenja jetre, u bolesnika s postojećim stanjima koja ograničavaju funkcijsku rezervu jetre te u bolesnika koji su liječeni s potencijalno hepatotoksičnim lijekovima. Liječenje olanzapinom treba prekinuti u slučajevima kada se dijagnosticira hepatitis (uključujući hepatocelularno, kolestatsko ili miješano oštećenje jetre). Neutropenija Oprez je potreban u bolesnika s niskim brojem leukocita i/ili neutrofila neovisno o njegovom uzroku, u bolesnika kojim uzimaju lijekove za koje se zna da uzrokuju neutropeniju, u bolesnika s anamnezom supresije/toksičnosti koštane srži uzrokovanu lijekovima, u bolesnika

H A L M E D

29 - 06 - 2013

O D O B R E N O

5

sa supresijom koštane srži uzrokovane popratnim bolestima, zračenjem ili kemoterapijom te u bolesnika s hipereozinofilnim stanjima ili mijeloproliferacijskim bolestima. Neutropenija je obično primijećena kod istodobne primjene olanzapina i valproata (vidjeti odjeljak 4.8). Prekid liječenja Akutni simptomi kao što su znojenje, nesanica, tremor, tjeskoba, mučnina ili povraćanje zabilježeni su vrlo rijetko (manje od 0,01 %) nakon naglog prekidanja uzimanja olanzapina. QT interval U kliničkim ispitivanjima, klinički značajna produljenja QTc (Fridericia QT korekcija [QTcF] ≥500 milisekundi bilo kada nakon osnovne vrijednosti u bolesnika s osnovnom vrijednošću QTcF< 500 milisekundi) su bila manje česta (0,1% do 1%) u bolesnika liječenih olanzapinom, bez značajnih razlika u pojavnosti pridruženih srčanih komplikacija u usporedbi s placebom. No, kao i kod drugih antipsihotika, oprez je potreban prilikom propisivanja olanzapina istodobno s lijekovima za koje se zna da produljuju QTc-interval, osobito u starijih osoba, u bolesnika s prirođenim sindromom produljenog QT-intervala, kongestivnim zatajivanjem srca, hipertrofijom srca, hipokalijemijom ili hipomagnezemijom. Tromboembolizam Vremenska povezanost liječenja olanzapinom s venskom tromboembolijom (VTE) vrlo je rijetko opisana (<0,01%). Uzročna povezanost između pojave venske tromboembolije i liječenja olanzapinom nije utvrđena. No, budući da bolesnici sa shizofrenijom često imaju stečene faktore rizika za vensku tromboemboliju, treba ih prepoznati te poduzeti prijeko potrebne preventivne mjere. Opća aktivnost središnjeg živčanog sustava S obzirom na učinke koje olanzapin ima na središnji živčani sustav, oprez je prijeko potreban kod njegove primjene u kombinaciji s drugim lijekovima koji imaju središnje djelovanje ili alkoholom. S obzirom da olanzapin in vitro pokazuje antagonizam s dopaminom, on može imati antagonističke učinke na izravne ili neizravne agoniste dopamina. Konvulzije Olanzapin treba oprezno primjenjivati u bolesnika koji su imali konvulzije ili su izloženi faktorima koji mogu sniziti prag za konvulzije. Konvulzije su rijetko zabilježene u bolesnika liječenih olanzapinom. U većini prijavljenih slučajeva postojala je anamneza konvulzija ili rizičnih faktora za nastanak konvulzija. Tardivna diskinezija U usporednim ispitivanjima koja su trajala do godine dana primjena olanzapina bila je povezana sa statistički značajno nižom incidencijom diskinezije koja se javlja s liječenjem. No, rizik od tardivne diskinezije povećava se s trajanjem liječenja te u slučaju pojave znakova i simptoma tardivne diskinezije u bolesnika liječenih olanzapinom treba razmotriti smanjenje doze ili prekid liječenja. Ovi se simptomi mogu privremeno pogoršati ili čak pojaviti nakon prestanka primjene liječenja. Posturalna hipotenzija Tijekom kliničkih ispitivanja olanzapina, posturalna hipotenzija nije bila česta pojava u starijih bolesnika. Kao i s drugim antipsihoticima, preporučuje se povremeno mjerenje krvnog tlaka u bolesnika starijih od 65 godina. Iznenadna srčana smrt U postmarketinškim izvještajima za olanzapin prijavljeni su slučajevi iznenadne srčane smrti.

H A L M E D

29 - 06 - 2013

O D O B R E N O

6

U jednom retrospektivnom kohort ispitivanju, rizik pretpostavljene iznenadne srčane smrti u bolesnika liječenih olanzapinom bio je otprilike dvostruko veći nego u bolesnika koji nisu uzimali antipsihotike. Rizik za olanzapin je usporediv s rizikom za atipične antipsihotike uključene u analizu podataka u ispitivanju. Pedijatrijska populacija Olanzapin nije indiciran za primjenu u djece i adolescenata. Ispitivanja s bolesnicima u dobi od 13 do 17 godina pokazala su različite nuspojave, uključujući povećanje tjelesne težine, promjene metaboličkih parametara te porast vrijednosti prolaktina. Dugoročni rezultati povezani s ovim događajima nisu proučavani i još su nepoznati (vidjeti odjeljke 4.8 i 5.1). Posebna upozorenja o pomoćnim tvarima Fenilalanin Olanzapin Krka sadrži aspartam (E951), koji je izvor fenilalanina. Može biti štetan u osoba s fenilketonurijom. 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Pedijatrijska populacija Ispitivanja interakcija rađena su samo na odraslim bolesnicima. Potencijalne interakcije koje utječu na olanzapin Budući da se olanzapin metabolizira putem izoenzima CYP1A2, tvari koje mogu specifično inducirati ili inhibirati taj izoenzim mogu utjecati na farmakokinetiku olanzapina. Indukcija CYP1A2 Metabolizam olanzapina može se inducirati pušenjem i karbamazepinom, što može dovesti do smanjenja koncentracije olanzapina. Zamijećen je samo blagi do umjereni porast klirensa olanzapina. Iako su kliničke posljedice vjerojatno male, preporučuje se klinički nadzor bolesnika te povećanje doze kada je to prijeko potrebno (vidjeti odjeljak 4.2). Inhibicija CYP1A2 Dokazano je da fluvoksamin, specifični inhibitor CYP1A2, značajno inhibira metabolizam olanzapina. Prosječni porast Cmax olanzapina, nakon primjene fluvoksamina, iznosio je 54 % u žena nepušača i 77 % u muškaraca pušača. Prosječni porast AUC olanzapina iznosio je 52 % u žena nepušača odnosno 108 % u muškaraca pušača. U bolesnika koji uzimaju fluvoksamin ili bilo koje druge inhibitore CYP1A2, kao što je ciprofloksacin, treba razmotriti primjenu niže početne doze olanzapina. Smanjenje doze olanzapina treba razmotriti i u slučaju da se započinje liječenje inhibitorom CYP1A2. Smanjenje bioraspoloživosti Aktivni ugljen smanjuje bioraspoloživost oralno primijenjenog olanzapina za 50 do 60% te ga treba uzeti najmanje 2 sata prije ili poslije uzimanja olanzapina. Nije utvrđeno da fluoksetin (inhibitor CYP2D6), jednokratna doza antacida (aluminij, magnezij) ili cimetidin značajno utječu na farmakokinetiku olanzapina. Mogući utjecaj olanzapina na druge lijekove Olanzapin ima antagonističko djelovanje na učinke izravnih i neizravnih agonista dopamina. Olanzapin ne inhibira glavne izoenzime CYP450 in vitro (npr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Stoga se ne očekuje nikakva posebna interakcija, što potvrđuju i in vivo ispitivanja u kojima

H A L M E D

29 - 06 - 2013

O D O B R E N O

7

nije zabilježena inhibicija metabolizma sljedećih aktivnih tvari: tricikličkih antidepresiva (predstavljaju glavninu CYP2D6 puta), varfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) ili diazepama (CYP3A4 i 2C19). Olanzapin nije pokazao interakciju kada se primjenjivao istodobno s litijem ili biperidenom. Terapijsko praćenje koncentracije valproata u plazmi ne upućuje na potrebu za prilagodbom doze valproata pri istodobnoj primjeni olanzapina. Opća aktivnost središnjeg živčanog sustava Potreban je oprez pri istodobnoj primjeni olanzapina u bolesnika koji konzumiraju alkohol ili druge lijekove koji mogu uzrokovati depresiju središnjeg živčanog sustava. Ne preporučuje se istodobna primjena olanzapina s antiparkinsonicima u bolesnika s Parkinsonovom bolesti i demencijom (vidjeti odjeljak 4.4). QTc interval Potreban je oprez ako se olanzapin koristi zajedno s lijekovima za koje se zna da povećavaju QTc interval (vidjeti odjeljak 4.4). 4.6 Trudnoća i dojenje Trudnoća Ne postoje odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja u trudnica. Bolesnice treba savjetovati da obavijeste svog liječnika ako tijekom liječenja olanzapinom ostanu trudne ili planiraju trudnoću. Kako je iskustvo s upotrebom olanzapina u trudnoći ograničeno, olanzapin se u trudnoći treba koristiti samo ako potencijalna korist opravdava mogući rizik za plod. Novorođenčad majki koje su uzimale antipsihotike (uključujući i olanzapin) tijekom trećeg tromjesečja trudnoće imaju rizik nastanka nuspojava, uključujući ekstrapiramidalne simptome i/ili simptome sustezanja koji mogu nakon poroda varirati u jačini i trajanju. Zabilježeni su uznemirenost, hipertonija, hipotonija, tremor, pospanost, respiratorni distres ili poremećaj hranjenja. Zbog toga novorođenčad treba pažljivo pratiti. Dojenje U ispitivanju na zdravim dojiljama utvrđeno je da se olanzapin izlučuje u majčino mlijeko. Prosječno izlaganje dojenčadi (mg/kg) u stanju farmakodinamičke ravnoteže procijenjeno je na 1,8% majčine doze olanzapina (mg/kg). Bolesnice treba upozoriti da ne doje tijekom liječenja olanzapinom. 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Nisu provedena ispitivanja o utjecaju olanzapina na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. S obzirom na to da olanzapin može uzrokovati pospanost i omaglicu, bolesnici moraju biti oprezni kod upravljanja strojevima, uključujući motorna vozila. 4.8 Nuspojave Odrasli Najčešće nuspojave (u ≥1 % bolesnika) povezane s primjenom olanzapina u kliničkim ispitivanjima bile su pospanost, povećanje tjelesne težine, eozinofilija, povišene vrijednosti prolaktina, kolesterola, glukoze i triglicerida (vidjeti odjeljak 4.4), glukozurija, povećan

H A L M E D

29 - 06 - 2013

O D O B R E N O

8

apetit, vrtoglavica, akatizija, parkinsonizam (vidjeti odjeljak 4.4), diskinezija, ortostatska hipotenzija, antikolinergički učinci, prolazni asimptomatski porast vrijednosti jetrenih aminotransferaza (vidjeti odjeljak 4.4 ), osip, astenija, umor i edemi. Sljedeća tablica s nuspojavama temelji se na prijavama nuspojava i laboratorijskim nalazima tijekom kliničkih ispitivanja. Učestalost štetnih događaja navedenih u nastavku definirana je prema sljedećim pravilima: - Vrlo često (≥ 1/10 ), - Često (≥ 1/100 i < 1/10), - Manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), - Rijetko (≥ 1/10000 i < 1/1000), - Vrlo rijetko (< 1/10000), - Nije poznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Vrlo često Često Manje često Nije poznato Poremećaji krvi i limfnog sustava eozinofilija leukopenija,

neutropenija trombocitopenija

Poremećaji imunološkog sustava alergijske reakcije Poremećaji metabolizma i prehrane povećanje tjelesne težine1

povišene vrijednosti kolesterola2,3, povišene vrijednosti glukoze4, povišene vrijednosti triglicerida2,5, glukozurija, povećani apetit

razvoj ili pogoršanje dijabetesa ponekad povezano s ketoacidozom ili komom, uključujući i neke slučajeve sa smrtnim ishodom (vidjeti odjeljak 4.4) hipotermija

Poremećaji živčanog sustava pospanost omaglica

akatizija6 parkinsonizam6

diskinezija6

konvulzije u slučajevima ranije pojave konvulzija ili rizičnih faktora za razvoj konvulzija, neuroleptički maligni sindrom (vidjeti odjeljak 4.4), distonija (uključujući okretanje očima), tardivna diskinezija, simptomi sustezanja7

Srčani poremećaji bradikardija,

produljenje QTc

intervala (vidjeti odjeljak 4.4)

ventrikularna tahikardija/fibrilacija, iznenadna smrt (vidjeti odjeljak 4.4)

H A L M E D

29 - 06 - 2013

O D O B R E N O

9

Krvožilni poremećaji ortostatska

hipotenzija tromboembolija (uključujući plućnu emboliju i duboku vensku trombozu) (vidjeti odjeljak 4.4)

Poremećaji probavnog sustava blagi prolazni

antikolinergički učinci uključujući konstipaciju i suhoću usta

pankreatitis

Poremećaji jetre i žuči prolazni

asimptomatski porast vrijednosti enzima jetre (ALT, AST), osobito na početku liječenja (vidjeti odjeljak 4.4)

hepatitis (uključujući hepatocelularno, kolestatsko ili mješovito oštećenje jetre)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva osip fotosenzitivne

reakcije, alopecija

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva rabdomioliza Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava urinarna

inkontinencija otežan početak mokrenja

Stanja vezana uz trudnoću, babinje i perinatalno razdoblje sindrom sustezanja u

novorođenčadi (vidjeti odjeljak 4.6)

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki prijapizam Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene astenija,

umor, edemi

Pretrage povišena razina prolaktina8

povišena kreatin fosfokinaza, povišen ukupni bilirubin

povišena vrijednost alkalne fosfataze

1 Klinički značajno povećanje tjelesne težine uočeno je u svim kategorijama indeksa tjelesne mase (BMI). Nakon kratkotrajnog liječenja olanzapinom (prosječno trajanje 47 dana), povećanje tjelesne težine ≥ 7 % u odnosu na početnu zabilježeno je vrlo često (22,2 %), povećanje ≥ 15 % od početne je zabilježeno često (4,2 %), a povećanje ≥ 25 % od početne težine zabilježeno je manje često (0,8 %). Tijekom dugotrajnog liječenja (najmanje 48 tjedana) zabilježeno je povećanje tjelesne težine vrlo često (64,4 %, 31,7 % and 12,3 %) u

H A L M E D

29 - 06 - 2013

O D O B R E N O

10

svim kategorijama.

2 Prosječni porast vrijednosti lipida natašte (ukupni kolesterol, LDL kolesterol i trigliceridi) bio je veći u bolesnika koji nisu imali poremećaj lipida na početku liječenja.

3 Promatrane početne vrijednosti natašte (< 5,17 mmol/l) su porasle tijekom liječenja (≥ 6,2 mmol/l). Promjene ukupnog kolesterola natašte od početnih graničnih vrijednosti (≥ 5,17-< 6,2 mmol/l) do povišenih vrijednosti tijekom liječenja (≥ 6,2 mmol/l) zabilježene su vrlo često. 4 Promatrane početne normalne vrijednosti natašte (< 5,56 mmol/l) su porasle tijekom liječenja (≥ 7 mmol/l). Promjene vrijednosti glukoze natašte od početnih graničnih vrijednosti (≥ 5,56-< 7 mmol/l) do povišenih vrijednosti tijekom liječenja (≥ 7 mmol/l) zabilježene su vrlo često. 5 Promatrane početne normalne vrijednosti natašte (< 1,69 mmol/l) su porasle tijekom liječenja (≥ 2,26 mmol/l). Promjene vrijednosti triglicerida natašte od početnih graničnih vrijednosti (≥ 1,69 -< 2,26 mmol/l) do povišenih vrijednosti tijekom liječenja (≥ 2,26 mmol/l) zabilježene su vrlo često. 6 Incidencija parkinsonizma i distonije u kliničkim ispitivanjima bila je brojčano veća, ali ne statistički značajna u bolesnika liječenih olanzapinom u odnosu na bolesnike koji su primali placebo. Bolesnici liječeni olanzapinom su imali nižu incidenciju parkinsonizma, akatizije i distonije u usporedbi s titriranim dozama haloperidola. S obzirom da nije bilo detaljnih informacija o prethodno prisutnim stanjima akutne i tardivne ekstrapiramidalne diskinezije, ne može se zaključiti da olanzapin dovodi do manje učestalosti tardivne diskinezije i/ili ostalih tardivnih ekstrapiramidalnih sindroma. 7 Akutni simptomi kao što su znojenje, nesanica, tremor, anksioznost, mučnina i povraćanje zabilježeni su prilikom naglog prekida primjene olanzapina. 8 U kliničkim ispitivanjima u trajanju od 12 tjedana, koncentracije prolaktina u plazmi prelazile su gornju granicu normalnih vrijednosti u prosječno 30 % bolesnika liječenih olanzapinom koji su imali normalne osnovne vrijednosti prolaktina. U većine ovih bolesnika povećanje je općenito bilo blago i niže od dvostrukog povećanja gornje granice normalnih vrijednosti. Općenito, u bolesnika liječenih olanzapinom, pojava poremećaja reproduktivnog sustava i dojki (npr. amenoreja, povećanje dojki i galaktoreja u žena te ginekomastija/povećanje dojki u muškaraca) uočena je manje često. Poremećaji poput erektilne disfunkcije u muškaraca i smanjenja libida u bolesnika oba spola uočeni su često. Dugotrajna primjena (najmanje 48 tjedana) Udio bolesnika koji su imali klinički značajne nuspojave poput povećanja tjelesne težine, porasta vrijednosti glukoze, ukupnog/LDL/HDL kolesterola ili triglicerida porastao je s vremenom. U odraslih bolesnika koji su nakon 9-12 mjeseci završili liječenje, stopa povećanja vrijednosti glukoze u krvi smanjila se nakon 6 mjeseci. Dodatne informacije o posebnim skupinama bolesnika U kliničkim ispitivanjima u starijih bolesnika s demencijom, liječenje olanzapinom bilo je povezano s povišenom incidencijom smrti i cerebrovaskularnih nuspojava u odnosu na placebo (vidjeti odjeljak 4.4). Vrlo česte nuspojave povezane s uzimanjem olanzapina u ovoj skupini bolesnika bile su nenormalan hod i padanje. Pneumonija, povišena tjelesna temperatura, letargija, eritem, vizualne halucinacije i urinarna inkotinencija zabilježeni su

H A L M E D

29 - 06 - 2013

O D O B R E N O

11

često. U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s Parkinsonovom bolesti i psihozama uzrokovanih lijekovima (agonisti dopamina), vrlo često je zabilježeno pogoršanje simptoma parkinsonizma i halucinacija, češće u odnosu na placebo. U jednom kliničkom ispitivanju u bolesnika s bipolarnom manijom, kombinacija valproata i olanzapina uzrokovala je pojavu neutropenije u 4,1 % ispitanika; mogući uzrok mogao je biti i visoka vrijednost valproata u plazmi. Primjena olanzapina istodobno s litijem ili valproatom uzrokovala je povećanu učestalost (≥ 10%) tremora, suhoće usta, povećanog apetita i povećanja tjelesne težine. Poremećaji govora su također bili česti. Za vrijeme liječenja olanzapinom u kombinaciji s litijem i divalproeksom, porast tjelesne težine ≥ 7% od početne pojavio se u 17,4 % bolesnika tijekom akutnog liječenja (do 6 tjedana). Dugotrajna primjena olanzapina (do 12 mjeseci) u prevenciji recidivirajućeg bipolarnog poremećaja bila je povezana s povećanjem tjelesne težine ≥ 7% od početne vrijednosti u 33,9 % bolesnika. Pedijatrijska populacija Olanzapin nije indiciran za liječenje djece i adolescenata mlađih od 18 godina. Iako nisu rađena specifična klinička ispitivanja usporedbe odraslih i adolescenata, uspoređeni su dobiveni podaci iz ispitivanja u jednoj i drugoj skupini. Sljedeća tablica prikazuje nuspojave prijavljene s većom učestalosti u adolescenata (starosti 13-17 godina) u odnosu na odrasle bolesnike, kao i nuspojave zabilježene samo u kratkotrajnim kliničkim ispitivanjima prevedenim na adolescentima. Čini se da se klinički značajan porast tjelesne težine (≥ 7%) češće javlja u adolescenata u usporedbi s odraslim bolesnicima. Porast tjelesne težine i proporcija bolesnika u adolescentnoj dobi s klinički značajnim porastom tjelesne težine su veći tijekom dugotrajnog liječenja (najmanje 24 tjedna) u odnosu na kratkotrajno liječenje. Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Prema učestalosti definirane su sljedeće skupine: vrlo često (≥ 10%) i često (≥ 1% i < 10%). Poremećaji metabolizma i prehrane Vrlo često: porast tjelesne težine9, povećane vrijednosti triglicerida10, povećan apetit Često: povećane vrijednosti kolesterola11 Poremećaji živčanog sustava Vrlo često: sedacija (uključujući hipersomniju, letargiju i pospanost) Poremećaji probavnog sustava Često: suhoća usta Poremećaji jetre i žuči Vrlo često: povišene vrijednosti jetrenih aminotransferaza (ALT/AST; vidjeti odjeljak 4.4). Pretrage Vrlo često: sniženje vrijednosti ukupnog bilirubina, povišene vrijednosti GGT i prolaktina u plazmi12. 9 Nakon kratkotrajne primjene (prosječno 22 dana), porast tjelesne težine ≥ 7 % tjelesne težine (kg) na početku liječenja bio je vrlo čest (40,6 %), porast ≥ 15 % je zabilježen često (7,1 %) i porast ≥ 25 % je zabilježen također često (2,5 %). Tijekom dugotrajne primjene (najmanje 24 tjedna) u 89,4 % bolesnika je zabilježen porast tjelesne težine ≥ 7 %, u 55,3 % je zabilježen porast ≥ 15 % i u 29,1 % bolesnika je zabilježen porast ≥ 25% tjelesne težine na početku liječenja.

H A L M E D

29 - 06 - 2013

O D O B R E N O

12

10 Početne normalne vrijednosti triglicerida natašte (< 1,016 mmol/l) su tijekom liječenja porasle (≥ 1,467 mmol/l) te su se promijenile od graničnih početnih vrijednosti (≥ 1,016 mmol/l-< 1,467 mmol/l) do povišenih vrijednosti (≥ 1,467 mmol/l). 11 Promjene ukupnog kolesterola natašte od normalnih početnih vrijednosti (< 4,39 mmol/l) do povišenih vrijednosti tijekom liječenja (≥ 5,17 mmol/l) zabilježene su često. Tijekom liječenja vrlo česte su bile promjene ukupnih vrijednosti kolesterola natašte od graničnih početnih vrijednosti (≥ 4,39-< 5,17 mmol/l) do povišenih vrijednosti (≥ 5,17 mmol/l). 12 Povišena vrijednost prolaktina u plazmi zabilježena je u 47,4 % bolesnika adolescenata. 4.9 Predoziranje Znakovi i simptomi Vrlo česti simptomi predoziranja (incidencija >10%) jesu tahikardija, agitacija/agresivnost, dizartrija, različiti ekstrapiramidalni simptomi te smanjeno stanje svijesti u rasponu od sedacije do kome. Druge medicinski značajne posljedice predoziranja uključuju delirij, konvulzije, komu, mogući neuroleptički maligni sindrom, depresiju disanja, aspiraciju, hipertenziju ili hipotenziju, srčane aritmije (u < 2% slučajeva predoziranja) i kardiopulmonalni arest. Opisani su i smrtni slučajevi kod akutnog predoziranja već pri maloj dozi od 450 mg, ali opisano je i preživljavanje nakon akutnog predoziranja oralnom dozom od 2 g. Liječenje u slučaju predoziranja Nema specifičnog antidota za olanzapin. U slučaju predoziranja ne preporučuje se izazivanje povraćanja. Indicirani su uobičajeni postupci liječenja predoziranja (npr. ispiranje želuca, davanje aktivnog ugljena). Dokazano je da popratna primjena aktivnog ugljena smanjuje oralnu bioraspoloživost olanzapina za 50 do 60%. Simptomatsko liječenje i nadzor funkcija vitalnih organa treba započeti u skladu s kliničkom slikom, uključujući liječenje hipotenzije i kolapsa cirkulacije te održavanje respiratorne funkcije. Ne smiju se koristiti epinefrin, dopamin ili drugi simpatomimetički lijekovi s beta-agonističkim djelovanjem jer stimulacija beta receptora može pogoršati hipotenziju. Nadgledanje kardiovaskularnog sustava prijeko je potrebno zbog mogućnosti otkrivanja aritmija. Pažljiva kontrola i nadgledanje neophodno je sve do potpunog oporavka bolesnika. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1 Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: Antipsihotici; diazepini, oksazepini, tiazepini i oksepini ATC kod: N05AH03 Olanzapin je antipsihotik s antimaničnim djelovanjem koji stabilizira raspoloženje i ima širok spektar farmakološkog djelovanja zbog utjecaja na velik broj receptora. U pretkliničkim ispitivanjima olanzapin pokazuje cijeli raspon afiniteta za receptore (Ki; < 100 nM) serotonina 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopamina D1, D2, D3, D4, D5; kolinergičke muskarinske receptore M1-M5; α1 adrenergičke i histaminske H1 receptore. Ispitivanje ponašanja životinja koje su primale olanzapin upućuju na antagonizam s 5HT, dopaminom i

H A L M E D

29 - 06 - 2013

O D O B R E N O

13

kolinergicima što je sukladno profilu vezanja na receptore. Olanzapin in vitro pokazuje veći afinitet za serotoninske 5HT2 nego dopaminske D2 receptore te veću 5HT2 nego D2 aktivnost u in vivo modelima. Elektrofiziološke studije pokazuju da olanzapin selektivno smanjuje izbijanje mezolimbičkih (A10) dopaminergičkih neurona, a nema većeg učinka na strijatalne (A9) putove uključene u motoričku funkciju. Olanzapin je smanjio kondicionirani odgovor izbjegavanja, test koji upućuje na antipsihotičku aktivnost u dozama nižim od onih koje uzrokuju katalepsiju koja predstavlja neželjeni motorički učinak. Za razliku od nekih drugih antipsihotika, olanzapin povećava odgovor na “anksiolitički” test. Istraživanje provedeno pomoću PET (pozitronske emisijske tomografije), provedeno na zdravim dobrovoljcima, pokazalo je da olanzapin u jednoj oralnoj dozi (10 mg) dovodi do većeg zauzimanja 5HT2A nego dopaminskih D2 receptora. Osim toga, SPECT (SPECT, od engl. single photon emission computed tomography) slikovna ispitivanja u bolesnika sa shizofrenijom otkrila su da bolesnici koji reagiraju na liječenje olanzapinom imaju manju zauzetost strijatalnih D2 receptora od bolesnika koji su reagirali na neke druge antipsihotike i risperidon, dok je zauzetost usporediva s onom u bolesnika koji su reagirali na klozapin. U dva od dva placebom kontrolirana ispitivanja te u dva od tri usporedna kontrolirana pokusa koji su uključivali preko 2900 bolesnika sa shizofrenijom koji su imali i pozitivne i negativne simptome olanzapin je bio povezan sa statistički značajnim poboljšanjem kako negativnih, tako i pozitivnih simptoma. U multinacionalnom, dvostruko slijepom, usporednom kliničkom ispitivanju shizofrenije, shizoafektivnih i sličnih poremećaja, koja je obuhvaćala 1481 bolesnika s različitim stupnjevima pridruženih simptoma depresije (prosječna vrijednost 16,6 po Montgomery-Asberg skali depresije), prospektivna sekundarna analiza pokazala je statistički značajno poboljšanje (p=0,001) s olanzapinom (-6,0) u odnosu na haloperidol (-3,1). U bolesnika s manijom ili miješanim epizodama bipolarnog poremećaja, olanzapin je pokazao bolju učinkovitost u odnosu na placebo i valproat seminatrij (divalproex) u smanjenju simptoma manije tijekom tri tjedna primjene. Olanzapin je također pokazao učinkovitost usporedivu s haloperidolom u smislu proporcije (broja) bolesnika koji su u 6. i 12. tjednu liječenja pokazali simptomatsku remisiju manije i depresije. U kliničkom ispitivanju bolesnika liječenih litijem ili valproatom tijekom najmanje 2 tjedna, olanzapin u dozi od 10 mg (primijenjen zajedno s litijem ili valproatom), postigao je bolji terapijski učinak (smanjenje simptoma manije) nego kada se litij ili valproat koristio kao monoterapija 6 tjedana. U 12-mjesečnom ispitivanju prevencije recidiva manične epizode bolesnika koji su postigli remisiju uz olanzapin i tada randomizirani u dvije skupine, jedna koja je uzimala olanzapin, a druga placebo, olanzapin je pokazao statistički značajnu prednost nad placebom u primarnoj krajnjoj točki recidiva bipolarnog poremećaja. Olanzapin je također pokazao statistički značajnu prednost nad placebom u sprječavanju recidiva manije i recidiva depresije. U drugom 12-mjesečnom ispitivanju prevencije recidiva manične epizode, bolesnici koji su postigli remisiju kombinacijom olanzapina i litija te su potom bili randomizirani u skupinu koja je primala samo olanzapin ili samo litij, olanzapin nije bio statistički inferioran litiju u pogledu primarne krajnje točke recidiva bipolarnog poremećaja (olanzapin 30,0%, litij 38,3%; p=0,055). U 18-mjesečnom ispitivanju bolesnika s maničnim ili miješanim poremećajima, koji su stabilizirani s olanzapinom i stabilizatorom raspoloženja (litij ili valproat), dugotrajna

H A L M E D

29 - 06 - 2013

O D O B R E N O

14

primjena olanzapina u kombinaciji s litijem ili valproatom nije, prema dijagnostičkim kriterijima, bila statistički značajno bolja u odnosu na primjenu samo litija ili valproata za odgađanje recidiva bipolarnog poremećaja. Pedijatrijska populacija Iskustvo u liječenju adolescenata (u dobi od 13 do 17 godina) je limitirano na podatke iz kratkotrajnog liječenja shizofrenije (6 tjedana) i manije udružene s bipolarnim poremećajem (3 tjedna), uključujući manje od 200 adolescenata. Primijenjena početna doza olanzapina bila je 2,5 mg dnevno i postupno je povećavana do 20 mg dnevno. Za vrijeme liječenja olanzapinom kod adolescenata je primijećen veći porast tjelesne težine nego kod odraslih. Promjene vrijednosti (natašte) ukupnog kolesterola, LDL kolesterola, triglicerida i prolaktina također su bile veće kod adolescenata nego kod odraslih. Nema podataka o trajanju ovih promjena, a podaci o dugotrajnoj sigurnosti primjene lijeka su ograničeni (vidjeti odjeljke 4.4. i 4.8). 5.2 Farmakokinetička svojstva Olanzapin raspadljive tablete bioekvivalentne su olanzapin tabletama, sa sličnom brzinom i stupnjem apsorpcije. Olanzapin raspadljive tablete mogu se koristiti kao zamjena za olanzapin tablete. Olanzapin se dobro apsorbira nakon oralne primjene, te doseže vršnu koncentraciju u plazmi unutar 5 do 8 sati. Hrana ne utječe na njegovu apsorpciju. Apsolutna bioraspoloživost oralno primijenjenog lijeka u odnosu na intravenoznu primjenu nije određena. Olanzapin se metabolizira u jetri konjugacijskim i oksidacijskim putovima. Glavni cirkulirajući metabolit jest 10-N-glukuronid, koji ne prolazi krvno moždanu barijeru. Citokromi P450-CYP1A2 i P450-CYP2D6 doprinose stvaranju N-desmetil i 2-hidroksimetil metabolita, te u ispitivanjima na životinjama oba pokazuju značajno manju in vivo farmakološku aktivnost od olanzapina. Prevladavajuća farmakološka aktivnost proizlazi iz aktivnosti izvornog olanzapina. Prosječno poluvrijeme izlučivanja olanzapina u zdravih osoba nakon oralne primjene varira ovisno o dobi i spolu. U zdravih starijih ispitanika (65 godina i stariji) u odnosu na mlađe osobe prosječno poluvrijeme izlučivanja bilo je produženo (51,8 u odnosu na 33,8 sati), dok je klirens bio smanjen (17,5 u odnosu na 18,2 l/sat). Farmakokinetička varijabilnost primijećena u starijih osoba nalazi se unutar raspona kakav obilježava mlađe osobe. U 44 bolesnika sa shizofrenijom, starijih od 65 godina, doza od 5 do 20 mg/dnevno nije bila povezana ni sa kakvim razlikovnim profilom nuspojava. U žena je prosječno poluvrijeme izlučivanja nešto duže nego kod muškaraca (36,7 nasuprot 32,3 sata), dok je klirens manji (18,9 nasuprot 27,3 l/sat). Međutim, olanzapin (5-20 mg) je u žena (n=467) pokazao neškodljivost usporedivu s onom u muškaraca (n=869). U bolesnika sa zatajenjem bubrega (klirens kreatinina <10 ml/min), u odnosu na zdrave osobe, nije bilo značajne razlike u prosječnom poluvremenu eliminacije (37,7 u odnosu na 32,4 sata) ili klirensu (21,2 u odnosu na 25,0 l/sat). Ispitivanje ravnoteže mase pokazalo je da se oko 57 % olanzapina označenog radioizotopom pojavljuje u mokraći, uglavnom u obliku metabolita. U pušača s blago poremećenom funkcijom jetre prosječno poluvrijeme izlučivanja bilo je produljeno (39,3 sata), a klirens (18,0 l/sat) smanjen kao i u zdravih nepušača (48,8 sati odnosno 14,1 l/sat).

H A L M E D

29 - 06 - 2013

O D O B R E N O

15

Prosječno poluvrijeme izlučivanje u nepušača (muškarci i žene) bilo je duže nego u pušača (38,6 u odnosu na 30,4 sata), dok je klirens bio manji (18,6 u odnosu na 27,7 l/sat). Klirens olanzapina iz plazme bio je niži u starijih nego u mlađih osoba, u žena nego u muškaraca te u nepušača nego pušača. No, utjecaj dobi, spola ili pušenja na klirens i poluživot olanzapina malen je u usporedbi sa sveukupnom varijabilnosti koja postoji među pojedincima. U ispitivanju na bijelcima, Japancima i Kinezima nisu uočene razlike u farmakokinetičkim parametrima između ove tri populacije. Za proteine plazme veže se oko 93 % olanzapina u rasponu koncentracije od 7 do oko 1000 ng/ml. Olanzapin se uglavnom veže na albumin i α1-kiseli-glikoprotein. Pedijatrijska populacija Adolescenti u dobi od 13 do 17 godina: farmakokinetika olanzapina je slična između adolescenata i odraslih. U kliničkim ispitivanjima, izloženost olanzapinu bila je približno 27 % viša u adolescenata. Demografske razlike između adolescenata i odraslih uključivale su manju prosječnu tjelesnu težinu i manji broj pušača. Ti faktori možda objašnjavaju prosječno veću izloženost primijećenu u adolescenata. 5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene Akutna toksičnost (jedna doza) Znakovi oralne toksičnosti u glodavaca pokazuju obilježja moćnih neuroleptika: hipoaktivnost,koma, tremor, kloničke konvulzije, salivacija te smanjenje tjelesne težine. Srednja vrijednost letalnih doza bila je približno 210 mg/kg u miševa, odnosno 175 mg/kg u štakora. Psi su podnosili pojedinačne oralne doze do 100 mg/kg bez smrtnog ishoda. Klinički znakovi uključivali su sedaciju, ataksiju, tremor, ubrzani puls, otežano disanje, miozu i anoreksiju. U majmuna je pojedinačna oralna doza do 100 mg/kg dovodila do prostracije, a u većim dozama do polusvjesnog stanja. Toskičnost ponavljane doze U ispitivanjima koja su trajala do tri mjeseca na miševima te do godine dana na štakorima i psima prevladavajući učinci bili su depresija središnjeg živčanog sustava (SŽS), antikolinergični učinci i periferni hematološki poremećaji. Na depresiju središnjeg živčanog sustava razvija se podnošljivost. Kod visokih doza bili su smanjeni parametri rasta. Reverzibilni učinci sukladni s porastom prolaktina u štakora uključivali su smanjenje težine jajnika i maternice te morfološke promjene epitela rodnice i mliječnih žlijezda. Hematološka toksičnost U svakoj su vrsti pronađeni učinci na hematološke parametre uključujući smanjenje broja cirkulirajućih leukocita ovisno o dozi u miševa te nespecifično smanjenje broja leukocita u štakora. Međutim, nisu utvrđeni citotoksični učinci na koštanu srž. Reverzibilna neutropenija, trombocitopenija ili anemija pojavile su se u malog broja pasa liječenih s 8 do 10 mg/kg/dnevno (ukupno izlaganje olanzapinu [AUC] je 12 do 15 puta veća nego izloženost u čovjeka kojemu je dana doza od 12 mg). U pasa s citopenijom nije bilo nuspojava na matičnim i proliferacijskim stanicama koštane srži. Toksični učinci na reproduktivnost Olanzapin nije pokazao teratogene učinke. Sedacija je utjecala na sposobnost parenja mužjaka štakora. Ciklusi estrusa u štakora bili su narušeni kod doza od 1,1 mg/kg (3 puta veća doza od

H A L M E D

29 - 06 - 2013

O D O B R E N O

16

maksimalne doze u ljudi), dok su parametri razmnožavanja bili narušeni u štakora kojima je davano 3 mg/kg (9 puta veća doza od maksimalne doze u ljudi). U mladunčadi štakora koji su primali olanzapin primijećeni su zastoj u fetalnom rastu i prolazno smanjenje razine aktivnosti. Mutagenost Olanzapin nije pokazao mutagene ili klastogene učinke na cijelom nizu standardnih testova koji su uključivali testove bakterijske mutacije te in vitro i in vivo testove na sisavcima. Karcinogenost Na temelju rezultata ispitivanja provedenih na miševima i štakorima zaključeno je da olanzapin nije karcinogen. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1 Popis pomoćnih tvari manitol celuloza, mikrokristalična krospovidon niskosupstituirana hidroksipropilceluloza LH-21 aspartam (E951) kalcijev silikat magnezijev stearat 6.2 Inkompatibilnosti Nije primjenjivo. 6.3 Rok valjanosti 3 godine 6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka Čuvati u originalnom pakovanju. 6.5 Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika) Blister (OPA/Al/PVC//Al): 28 raspadljivih tableta za usta (4 blistera po 7 raspadljivih tableta za usta), u kutiji. 6.6 Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka i

otpadnih materijala koji potječu od lijeka Nema posebnih zahtjeva.

H A L M E D

29 - 06 - 2013

O D O B R E N O

17

7. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

KRKA-FARMA d.o.o., Radnička cesta 48, 10 000 Zagreb, Hrvatska 8. KLASA RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U

PROMET Olanzapin Krka 5 mg raspadljive tablete za usta UP/I-530-09/12-02/158 Olanzapin Krka 10 mg raspadljive tablete za usta UP/I-530-09/12-02/159 Olanzapin Krka 15 mg raspadljive tablete za usta UP/I-530-09/12-02/160 Olanzapin Krka 20 mg raspadljive tablete za usta UP/I-530-09/12-02/161 9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U

PROMET/DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

02.08.2007./- 10. DATUM REVIZIJE SAŽETKA OPISA SVOJSTAVA LIJEKA Lipanj, 2013.

H A L M E D

29 - 06 - 2013

O D O B R E N O