1

SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA

TRACSUS 0,5 mg tvrde kapsule TRACSUS 1 mg tvrde kapsule TRACSUS 5 mg tvrde kapsule

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka TRACSUS 0,5 mg tvrda kapsula sadrži 0,5 mg takrolimusa. Svaka TRACSUS 1 mg tvrda kapsula sadrži 1 mg takrolimusa. Svaka TRACSUS 5 mg tvrda kapsula sadrži 5 mg takrolimusa. Pomoćne tvari s poznatim učinkom: Svaka TRACSUS 0,5 mg tvrda kapsula sadrži 109,1 mg bezvodne laktoze. Svaka TRACSUS 1 mg tvrda kapsula sadrži 108,6 mg bezvodne laktoze. Svaka TRACSUS 5 mg tvrda kapsula sadrži 104,6 mg bezvodne laktoze. Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Kapsula, tvrda. TRACSUS 0,5 mg tvrda kapsula: kapica i tijelo kapsule s tvrdom ovojnicom boje slonovače s bijelim praškom. TRACSUS 1 mg tvrda kapsula: bijela kapica i tijelo kapsule s tvrdom ovojnicom s bijelim praškom. TRACSUS 5 mg tvrda kapsula: crvena kapica i tijelo kapsule s tvrdom ovojnicom s bijelim praškom.

4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije

TRACSUS je indiciran u djece i odraslih za: profilaksu odbacivanja alogenog presatka jetre, bubrega ili srca kod primatelja liječenje odbacivanja alogenog presatka koje je rezistentno na liječenje drugim imunosupresivnim lijekovima.

4.2 Doziranje i način primjene Doziranje Liječenje TRACSUSOM zahtjeva pažljivo praćenje od adekvatno kvalificiranog i opremljenog osoblja. Lijek smije propisati i mijenjati započetu imunosupresivnu terapiju samo liječnik iskusan u imunosupresivnom liječenju i zbrinjavanju transplantiranih bolesnika.

H A L M E D

25 - 07 - 2013

O D O B R E N O

2

Nehotična, slučajna ili nenadzirana promjena formulacije s trenutnim ili produljenim oslobađanjem takrolimusa je opasna. Može dovesti do odbacivanja presatka ili povećane incidencije nuspojava, uključujući nedovoljnu ili pretjeranu imunosupresiju zbog klinički značajnih razlika u sistemskoj izloženosti takrolimusu. Bolesnika je potrebno održavati na jednom obliku takrolimusa uz odgovarajući dnevni režim doziranja; izmjene oblika ili doziranja dopuštene su samo pod strogim nadzorom specijalista u području transplantacije (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Nakon prelaska na bilo koji drugi oblik, mora se provoditi terapijsko praćenje koncentracije lijeka i prilagoditi dozu kako bi se osigurala jednaka sistemska izloženost takrolimusu. Opće napomene Preporučene početne doze prikazane u nastavku služe isključivo kao smjernice. Doziranje takrolimusa mora se prvenstveno bazirati na kliničkoj procjeni odbacivanja i podnošljivosti kod svakog pojedinog bolesnika uz praćenje razine lijeka u krvi (vidjeti u nastavku preporučene ciljne najniže koncentracije u punoj krvi). Ukoliko su vidljivi klinički znaci odbacivanja, potrebno je razmotriti promjenu imunosupresivnog režima. Takrolimus se može primijeniti intravenski ili peroralno. Općenito, doziranje može započeti peroralno, primjenom sadržaja kapsule otopljenog u vodi, ukoliko je neophodno, preko nazogastrične sonde. U početnom postoperativnom razdoblju takrolimus se rutinski primjenjuje zajedno s drugim imunosupresivima. Doza TRACSUSA može varirati ovisno o odabranom imunosupresivnom režimu. Način primjene Preporuča se da se peroralna dnevna doza primijeni u dvije podijeljene doze (npr. jutarnja i večernja). Kapsule se moraju uzeti neposredno nakon vađenja iz blistera. Bolesnike je potrebno savjetovati da ne progutaju sredstvo za sušenje. Kapsulu je potrebno progutati s tekućinom (po mogućnosti s vodom). Kapsule je općenito potrebno uzimati na prazan želudac ili najmanje 1 sat prije ili 2 do 3 sata nakon jela kako bi se postigla maksimalna apsorpcija (vidjeti dio 5.2). Trajanje liječenja Da bi se spriječilo odbacivanje presatka mora se održavati imunosupresija, što posljedično znači da se ne može dati ograničenje u trajanju peroralne terapije. Preporuke za doziranje – transplantacija jetre Profilaksa odbacivanja presatka - odrasli Peroralno liječenje takrolimusom potrebno je započeti s 0,10 – 0,20 mg/kg/dan primijenjeno u dvije podijeljene doze (npr. ujutro i navečer). Primjenu je potrebno započeti približno 12 sati nakon završetka operacije. Ukoliko se zbog kliničkog stanja bolesnika doza ne može primijeniti peroralno, potrebno je započeti s intravenskom terapijom takrolimusom od 0,01 – 0,05 mg/kg/dan kao kontinuiranom 24-satnom infuzijom. Profilaksa odbacivanja presatka - djeca Početnu peroralnu dozu od 0,30 mg/kg/dan potrebno je primijeniti podijeljenu u dvije zasebne doze (npr. ujutro i navečer). Ukoliko kliničko stanje bolesnika onemogućuje peroralno doziranje, potrebno je primijeniti početnu intravensku dozu takrolimusa od 0,05 mg/kg/dan kao kontinuiranu 24-satnu infuziju. Prilagodba doze u post-transplantacijskom razdoblju kod odraslih i djece

H A L M E D

25 - 07 - 2013

O D O B R E N O

3

Doze takrolimusa obično se smanjuju u post-transplantacijskom razdoblju. U nekim slučajevima moguće je prekinuti istodobnu primjenu druge imunosupresivne terapije pa se provodi monoterapija takrolimusom. Poboljšanje stanja bolesnika u post-transplantacijskom razdoblju može promijeniti farmakokinetiku takrolimusa što može zahtijevati daljnje prilagodbe doziranja. Terapija odbacivanja – odrasli i djeca Povećanje doza takrolimusa, dodatak terapije kortikosteroidima i uvođenje kratkih ciklusa mono/poliklonalnih protutijela primjenjivani su za zbrinjavanje epizoda odbacivanja. Ukoliko se primijete znaci toksičnosti (npr. izražene nuspojave – vidjeti dio 4.8), možda će biti potrebno smanjiti dozu takrolimusa. Kod prelaska na takrolimus, liječenje je potrebno započeti s početnom peroralnom dozom preporučenom kod primarne imunosupresije. Za informacije o prelasku sa ciklosporina na TRACSUS, vidjeti u nastavku ˝Prilagodba doze u posebnih skupina bolesnika˝. Preporuke za doziranje - transplantacija bubrega Profilaksa odbacivanja presatka - odrasli Peroralno liječenje takrolimusom potrebno je započeti s 0,20 – 0,30 mg/kg/dan primijenjeno kao dvije podijeljene doze (npr. ujutro i navečer). Primjenu je potrebno započeti unutar 24 sata nakon završetka operacije. Ukoliko se zbog kliničkog stanja bolesnika doza ne može primijeniti peroralno, potrebno je započeti s intravenskom terapijom takrolimusom od 0,05 – 0,10 mg/kg/dan kao kontinuiranom 24-satnom infuzijom. Profilaksa odbacivanja presatka - djeca Početnu peroralnu dozu od 0,30 mg/kg/dan potrebno je primijeniti podijeljenu u dvije zasebne doze (npr. ujutro i navečer). Ukoliko kliničko stanje bolesnika onemogućuje peroralno doziranje, potrebno je primijeniti početnu intravensku dozu takrolimusa od 0,075-0,100 mg/kg/dan kao kontinuiranu 24-satnu infuziju. Prilagodba doze u posttransplantacijskom razdoblju kod odraslih i djece U posttranslantacijskom razdoblju obično se smanjuju doze takrolimusa. U nekim slučajevima moguće je prekinuti istodobnu primjenu druge imunosupresivne terapije pa se provodi dvojna terapija takrolimusom. Poboljšanje stanja bolesnika u posttransplantacijskom razdoblju može promijeniti farmakokinetiku takrolimusa što može zahtijevati daljnje prilagodbe doziranja. Terapija odbacivanja – odrasli i djeca Povećanje doza takrolimusa, dodatna terapija kortikosteroidima i uvođenje kratkih ciklusa mono/poliklonalnih protutijela primjenjivani su u zbrinjavanju epizoda odbacivanja. Ukoliko se primijete znaci toksičnosti (npr. izražene nuspojave – vidjeti dio 4.8), možda će biti potrebno smanjiti dozu TRACSUSA. Kod prelaska na takrolimus, liječenje je potrebno započeti s početnom peroralnom dozom preporučenom kod primarne imunosupresije. Za informacije o prelasku sa ciklosporina na TRACSUS, vidjeti u nastavku ˝Prilagodba doze u posebnih skupina bolesnika˝.

H A L M E D

25 - 07 - 2013

O D O B R E N O

4

Preporuke za doziranje - transplantacija srca Profilaksa odbacivanja presatka – odrasli Takrolimus se može primijeniti uz uvođenje protutijela (što omogućuje odgođeni početak terapije takrolimusom) ili kod klinički stabilnih bolesnika bez uvođenja protutijela. Nakon uvođenja protutijela, peroralnu terapiju takrolimusom potrebno je započeti s dozom 0,075 mg/kg/dan primijenjenom u dvije podijeljene doze (npr. ujutro i navečer). Primjenu je potrebno započeti unutar 5 dana nakon završetka operacije, čim se stabilizira kliničko stanje bolesnika. Ukoliko se zbog kliničkog stanja bolesnika doza ne može primijeniti peroralno, potrebno je započeti s intravenskom terapijom od 0,01 do 0,02 mg/kg/dan kao kontinuiranom 24-satnom infuzijom. Objavljena je i alternativna strategija u kojoj je takrolimus peroralno primijenjen unutar 12 sati nakon transplantacije. Taj pristup rezerviran je za bolesnike bez organske disfunkcije (npr. disfunkcije bubrega). U tom slučaju, početna peroralna doza takrolimusa od 2 do 4 mg na dan primijenjena je u kombinaciji s mikofenolat-mofetilom i kortikosteroidima ili u kombinaciji sa sirolimusom i kortikosteroidima. Profilaksa odbacivanja presatka - djeca Takrolimus se upotrebljava sa ili bez uvođenja protutijela kod transplantacije srca kod djece. Kod bolesnika bez uvođenja protutijela, ukoliko se započinje s intravenskom terapijom takrolimusom, preporučena početna doza je 0,03 – 0,05 mg/kg/dan kao kontinuirana 24-satna infuzija kojom se treba postići koncentracija od 15-25 ng/ml u punoj krvi. Bolesnike je potrebno prebaciti na peroralnu terapiju čim je to klinički izvedivo. Prva doza peroralne terapije mora biti 0,30 mg/kg/dan počevši 8-12 sati nakon prestanka intravenske terapije. Nakon uvođenja protutijela, ukoliko je terapija takrolimusom započeta peroralno, preporučena početna doza je 0,10 – 0,30 mg/kg/dan primijenjena u dvije podijeljene doze (npr. ujutro i navečer). Prilagodba doze u post-transplantacijskom razdoblju kod odraslih i djece Doze takrolimusa obično se smanjuju u post-transplantacijskom razdoblju. Poboljšanje stanja bolesnika u post-transplantacijskom razdoblju može promijeniti farmakokinetiku takrolimusa što može zahtijevati daljnje prilagodbe doziranja. Terapija odbacivanja – odrasli i djeca Povećanje doza takrolimusa, dodatna terapija kortikosteroidima i uvođenje kratkih ciklusa mono/poliklonalnih protutijela primjenjivani su u zbrinjavanju epizoda odbacivanja. U odraslih bolesnika prebačenih na takrolimus, početnu peroralnu dozu od 0,15 mg/kg/dan potrebno je primijeniti u dvije podijeljene doze (npr. ujutro i navečer). U pedijatrijskih bolesnika prebačenih na takrolimus, početnu peroralnu dozu od 0,20-0,30 mg/kg/dan potrebno je primijeniti u dvije podijeljene doze (npr. ujutro i navečer). Za informacije o prelasku s ciklosporina na TRACSUS, vidjeti u nastavku ˝Prilagodba doze u posebnih skupina bolesnika˝. Preporuke za doziranje – terapija odbacivanja, ostali alogeni presaci Preporuke doziranja kod transplantacije pluća, gušterače i crijeva temelje se na ograničenim prospektivnim podacima iz kliničkih ispitivanja. U bolesnika s transplantiranim plućima, takrolimus se upotrebljavao u početnoj peroralnoj dozi od 0,10 – 0,15 mg/kg/dan, u bolesnika s

H A L M E D

25 - 07 - 2013

O D O B R E N O

5

transplantiranom gušteračom u početnoj peroralnoj dozi od 0,2 mg/kg/dan i u bolesnika s transplantiranim crijevima u početnoj peroralnoj dozi od 0,3 mg/kg/dan. Prilagodba doze u posebnih skupina bolesnika Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre može biti potrebno smanjenje doze da bi se zadržala najniža koncentracija takrolimusa u krvi unutar preporučenog ciljnog raspona. Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega S obzirom da funkcija bubrega ne utječe na farmakokinetiku takrolimusa, nije potrebna prilagodba doze. Međutim, zbog nefrotoksičnog potencijala takrolimusa, preporuča se pažljivo praćenje funkcije bubrega (uključujući niz serumskih koncentracija kreatinina, izračunavanje klirensa kreatinina i praćenje diureze). Pedijatrijski bolesnici Općenito, pedijatrijski bolesnici zahtijevaju 1½ do 2 puta veće doze od odraslih za postizanje sličnih razina u krvi. Stariji bolesnici Trenutno nema dostupnih dokaza koji bi upućivali da bi doziranje trebalo biti prilagođeno u starijih bolesnika. Prelazak sa ciklosporina Nužan je oprez kod prelaska bolesnika s terapije bazirane na ciklosporinu na terapiju baziranu na takrolimusu (vidjeti dijelove 4.4. i 4.5). Terapiju takrolimusom potrebno je započeti nakon utvrđivanja koncentracije ciklosporina u krvi i kliničkog stanja bolesnika. Doziranje se mora odgoditi ukoliko je povećana razina ciklosporina u krvi. U praksi terapija takrolimusom započeta je 12-24 sata nakon ukidanja ciklosporina. Nakon prelaska potrebno je nastaviti pratiti razinu ciklosporina u krvi zbog mogućeg utjecaja na klirens ciklosporina. Preporučene ciljne najniže koncentracije u punoj krvi Doziranje se mora temeljiti prvenstveno na kliničkoj procjeni odbacivanja i podnošljivosti kod svakog pojedinog bolesnika. Kao pomoć u optimiziranju doziranja dostupno je nekoliko imunotestova za određivanje koncentracije takrolimusa u punoj krvi uključujući poluautomatski enzimski imunotest mikročestica (eng. MEIA – Microparticle Enzyme Immunoassay). Usporedbe koncentracija iz objavljene literature i pojedinačnih vrijednosti u kliničkoj praksi potrebno je pažljivo procijeniti uz poznavanje upotrebljenih metoda testiranja. U suvremenoj kliničkoj praksi razine u punoj krvi prate se primjenom imunotestova. Tijekom post-transplantacijskog razdoblja potrebno je pratiti najniže koncentracije takrolimusa u krvi. Kod peroralnog doziranja, najniže koncentracije u krvi potrebno je izmjeriti približno 12 sati nakon davanja doze, neposredno prije slijedeće doze. Učestalost praćenja razine u krvi potrebno je bazirati na kliničkim potrebama. S obzirom da je TRACSUS lijek s niskim klirensom, prilagodbe u režimu doziranja dovode do vidljivih promjena razine u krvi tek nakon nekoliko dana. Najniže koncentracije u krvi potrebno je pratiti približno dvaput tjedno tijekom ranog post-transplantacijskog razdoblja, a nakon toga povremeno tijekom terapije održavanja. Najniže koncentracije takrolimusa u krvi također je potrebno pratiti nakon prilagodbe doze, promjene režima imunosupresije ili nakon istodobne primjene tvari koje mogu promijeniti koncentraciju takrolimusa u punoj krvi (vidjeti dio 4.5).

H A L M E D

25 - 07 - 2013

O D O B R E N O

6

Analize kliničkih ispitivanja upućuju da većina bolesnika mogu biti uspješno zbrinuti ako se najniže koncentracije takrolimusa u krvi održavaju ispod 20 ng/ml. U interpretaciji razine u punoj krvi neophodno je razmotriti kliničko stanje bolesnika. U kliničkoj praksi najniže koncentracije u punoj krvi kretale su se obično između 5-20 ng/ml kod primatelja presadaka jetre i 10-20 ng/ml kod primatelja presadaka bubrega i srca u ranom posttransplantacijskom razdoblju. Posljedično, tijekom terapije održavanja, koncentracije u krvi bile su uglavnom u rasponu od 5-15 ng/ml kod primatelja presadaka jetre, bubrega i srca.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na takrolimus ili druge makrolide ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Tijekom početnog razdoblja nakon transplantacije, potrebno je rutinski pratiti slijedeće parametre: krvni tlak, EKG, neurološki i vidni status, razinu glukoze u krvi natašte, elektrolite (posebno kalij), testove funkcije jetre i bubrega, hematološke pokazatelje, koagulacijske vrijednosti i određivanje proteina plazme. Ukoliko se uoče klinički značajne promjene, potrebno je razmotriti prilagođavanje imunosupresivnog režima. Primijećene su medikacijske pogreške, uključujući nehotičnu, slučajnu ili nenadziranu zamjenu oblika s trenutnim ili produljenim oslobađanjem. To je dovelo do ozbiljnih štetnih događaja, uključujući odbacivanje presatka ili drugih nuspojava koji mogu biti posljedica bilo nedovoljne bilo pretjerane izloženosti takrolimusu. Bolesnike je potrebno održavati na jednom obliku takrolimusa uz odgovarajući dnevni režim doziranja; promjene formulacije ili doziranja dopuštene su samo pod strogim nadzorom specijalista u području transplantacija (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Za vrijeme uzimanja TRACSUSA moraju se izbjegavati biljni pripravci koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) kao i drugi biljni pripravci zbog rizika od interakcija koje dovode do smanjenja koncentracije u krvi i terapijskog učinka takrolimusa (vidjeti dio 4.5). S obzirom da se razine takrolimusa u krvi mogu značajno promijeniti tijekom epizoda dijareja, preporuča se posebni dodatni nadzor koncentracije takrolimusa tijekom epizoda dijareja. Istodobna primjena ciklosporina i takrolimusa mora se izbjegavati, a oprez je nužan kod primjene takrolimusa bolesnicima koji su prethodno primali ciklosporin (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5). Hipertrofije ventrikula ili septuma, prijavljene kao miokardiopatije, primijećene su u rijetkim slučajevima kod bolesnika koji su liječeni takrolimusom. Većina slučajeva bila je reverzibilna, pojavljivala se primarno kod djece s najnižim koncentracijama takrolimusa u krvi višim od preporučenih maksimalnih razina. Drugi faktori za koje je primijećeno da povećavaju rizik ovih kliničkih stanja uključuju prethodno postojeću bolest srca, primjenu kortikosteroida, hipertenziju, bubrežnu ili jetrenu disfunkciju, infekcije, zadržavanje tekućine i edem. U skladu s tim, visoko rizični bolesnici, posebno mlađa djeca i oni koji primaju značajnu imunosupresiju moraju se pratiti, koristeći postupke poput ehokardiografije ili EKG-a prije i nakon transplantacije (npr. početno nakon 3 mjeseca, a zatim nakon 9-12 mjeseci). Ukoliko se razviju abnormalnosti, potrebno je razmotriti smanjenje terapijske doze takrolimusa ili promjenu liječenja primjenom drugih imunosupresiva. Takrolimus može produljiti QT interval, ali nedostaju značajni dokazi za

H A L M E D

25 - 07 - 2013

O D O B R E N O

7

nastanak torsades de pointes. Nužan je oprez kod bolesnika s dijagnosticiranim ili suspektnim kongenitalnim sindromom produljenog QT intervala. U bolesnika liječenih takrolimusom prijavljen je razvoj limfoproliferativnih poremećaja poveznih s EBV. Bolesnici koji su prebačeni na terapiju takrolimusom ne smiju istodobno biti na antilimfocitnom liječenju. Prijavljeno je da vrlo mala (<2 godine) djeca, negativna na EBV-VCA imaju povećan rizik razvoja limfoproliferativnih poremećaja. Stoga se u ovoj skupini bolesnika mora ustanoviti serologija EBV-VCA prije početka liječenja takrolimusom. Tijekom liječenja preporuča se pažljivo praćenje EBV PCR metodom. Pozitivan EBV-PCR može se zadržati mjesecima i sam po sebi ne upućuje na limfoproliferativnu bolest ili limfom. U bolesnika liječenih takrolimusom prijavljen je razvoj sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES). Ukoliko se kod bolesnika liječenih takrolimusom pojave simptomi koji ukazuju na PRES poput glavobolje, promjene mentalnog statusa, napadaja i poremećaja vida, potrebno je napraviti radiološku pretragu (npr. magnetsku rezonanciju). Ukoliko se dijagnosticira PRES, preporuča se odgovarajuće kontrolirati krvni tlak i odmah prekinuti sistemsku primjenu takrolimusa. Većina bolesnika u potpunosti se oporavi ukoliko se poduzmu odgovarajuće mjere. Bolesnici koji se liječe imunosupresivima, uključujući takrolimus, pod povećanim su rizikom od oportunističkih infekcija (bakterijskih, gljivičnih, virusnih i uzrokovanih protozoama). U ta stanja spada nefropatija povezana s BK virusom, progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) povezana s JC virusom. Ove infekcije su često povezane s visokim ukupnim opterećenjem imunosupresivima i mogu rezultirati ozbiljnim ili fatalnim stanjima što liječnici moraju uzeti u obzir u diferencijalnoj dijagnozi imunosuprimiranih bolesnika s pogoršanjem bubrežne funkcije ili neurološkim simptomima. Prijavljeni su slučajevi čiste aplazije crvenih krvnih stanica (eng. PRCA – Pure red cell aplasia) kod bolesnika liječenih takrolimusom. Svi bolesnici prijavili su čimbenike rizika za PRCA poput infekcije parvovirusa B19, podležeću bolest ili istodobno uzimanje lijekova povezanih s PRCA. Kao i kod drugih imunosupresiva, zbog potencijalnog rizika od malignih promjena kože, izlaganje sunčevoj i UV svjetlosti mora se ograničiti nošenjem zaštitne odjeće i upotrebom sredstava za sunčanje s visokim zaštitnim faktorom. Kao i kod drugih snažnih imunosupresivnih tvari, nepoznat je rizik od sekundarnog karcinoma (vidjeti dio 4.8). TRACSUS sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Metaboličke interakcije Sistemski raspoloživ takrolimus metabolizira se pomoću jetrenog enzima CYP3A4. Također postoji dokaz gastrointestinalnog metabolizma pomoću CYP3A4 u stjenci crijeva. Istodobno uzimanje lijekova ili biljnih pripravaka za koje je poznato da inhibiraju ili induciraju CYP3A4 može utjecati na metabolizam takrolimusa i na taj način povećati ili smanjiti razinu takrolimusa u krvi. Stoga se preporuča pratiti razinu takrolimusa u krvi kad god se istodobno uzimaju tvari koje mogu promijeniti metabolizam CYP3A4 i prilagoditi dozu takrolimusa kako bi se zadržala slična izloženost takrolimusu (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

H A L M E D

25 - 07 - 2013

O D O B R E N O

8

Inhibitori metabolizma Za slijedeće tvari klinički je dokazano da uzrokuju povećanje razine takrolimusa u krvi: Primijećene su jake interakcije s antifungalnim lijekovima poput ketokonazola, flukonazola, itrakonazola i vorikonazola, makrolidnim antibiotikom eritromicinom ili inhibitorima HIV proteaze (npr. ritonavir). Istodobna primjena tih tvari zahtijeva smanjenje doze takrolimusa u gotovo svih bolesnika. Slabije interakcije su primijećene s klotrimazolom, klaritromicinom, josamicinom, nifedipinom, nikardipinom, diltiazemom, verapamilom, danazolom, etinilestradiolom, omeprazolom i nefazodonom. Slijedeće tvari in vitro su se pokazale kao potencijalni inhibitori metabolizma takrolimusa: bromokriptin, kortizon, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenitoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, noretisteron, kinidin, tamoksifen, troleandomicin. Zabilježeno je da sok od grejpa povećava razinu takrolimusa u krvi te se stoga mora izbjegavati. Lanzoprazol i ciklosporin mogu potencijalno inhibirati CYP3A4 posredovan metabolizam takrolimusa i tako povećati koncentraciju takrolimusa u punoj krvi. Induktori metabolizma Za slijedeće tvari klinički je dokazano da uzrokuju smanjenje razine takrolimusa u krvi: Primijećene su jake interakcije s rifampicinom, fenitoinom ili gospinom travom (Hypericum perforatum) što može zahtijevati povećanje doze takrolimusa kod gotovo svih bolesnika. Primijećene su i klinički značajne interakcije s fenobarbitalom. Dokazano je da doze održavanja kortikosteroida smanjuju razinu takrolimusa u krvi. Visoke doze prednizolona ili metilprednizolona koji se primjenjuju za liječenje akutnog odbacivanja mogu povećati ili smanjiti razinu takrolimusa u krvi. Karbamazepin, metamizol i izoniazid imaju potencijal smanjiti koncentraciju takrolimusa.

Učinak takrolimusa na metabolizam drugih lijekova Takrolimus je poznati inhibitor CYP3A4, stoga istodobna primjena takrolimusa s drugim lijekovima koji se metaboliziraju pomoću CYP3A4 može utjecati na metabolizam tih lijekova. Poluvijek ciklosporina produžen je kod istodobnog uzimanja s takrolimusom. Osim toga, mogu se javiti sinergistički/dodatni nefrotoksični učinci. Zbog toga se ne preporuča kombinirana primjena ciklosporina i takrolimusa, a nužan je oprez kod primjene takrolimusa bolesnicima koji su prethodno primali ciklosporin (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Dokazano je da takrolimus povećava razinu fenitoina u krvi. S obzirom da takrolimus može smanjiti klirens steroidnih kontraceptiva što rezultira povećanom izloženosti hormonima, poseban oprez je nužan kod odlučivanja o načinu kontracepcije. Dostupno je ograničeno znanje o interakcijama između takrolimusa i statina. Dostupni podaci upućuju da je farmakokinetika statina uglavnom nepromijenjena uz istodobnu primjenu takrolimusa. Podaci na životinjama pokazali su da takrolimus može potencijalno smanjiti klirens i povećati poluvijek pentobarbitala i fenazona. Druge interakcije koje su dovele do klinički štetnih učinaka

H A L M E D

25 - 07 - 2013

O D O B R E N O

9

Istodobna primjena takrolimusa s lijekovima koji imaju nefrotoksične ili neurotoksične učinke može povećati te učinke (npr. aminoglikozidi, inhibitori giraze, vankomicin, sulfametoksazol+trimetoprim, NSAIL, ganciklovir ili aciklovir). Pojačana nefrotoksičnost primijećena je nakon primjene amfotericina B i ibuprofena zajedno s takrolimusom. S obzirom da liječenje takrolimusom može biti povezano s hiperkalijemijom ili može povećati postojeću hiperkalijemiju, mora se izbjegavati povećani unos kalija ili diuretici koji štede kalij (npr. amilorid, triamteren ili spironolakton). Imunosupresivi mogu utjecati na odgovor na cijepljenje pa cijepljenje za vrijeme liječenja takrolimusom može biti manje učinkovito. Mora se izbjegavati primjena živih atenuiranih cjepiva. Napomene o vezanju na proteine Takrolimus se opsežno veže na proteine plazme. Treba voditi računa o mogućim interakcijama s drugim lijekovima za koje je također poznato da imaju veliki afinitet vezanja za proteine plazme (npr. NSAIL, peroralni antikoagulansi ili peroralni antidijabetici).

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje Trudnoća Podaci na ljudima pokazuju da takrolimus može proći placentu. Ograničeni podaci na primateljima transplantiranih organa ne pokazuju povećan rizik štetnih učinaka na tijek i ishod trudnoće zbog liječenja takrolimusom u usporedbi s drugim imunosupresivnim lijekovima. Međutim, prijavljeni su slučajevi spontanog pobačaja. Do sada nisu dostupi drugi relevantni epidemiološki podaci. Zbog potreba liječenja, može se razmotriti liječenje takrolimusom u trudnica kada nema sigurnije alternative i kad očekivana korist opravdava potencijalni rizik za fetus. U slučaju in utero izlaganja, preporuča se pratiti novorođenče zbog potencijalnih nuspojava takrolimusa (posebice učinaka na bubrege). Postoji rizik prijevremenog poroda (< 37 tjedana) kao i hiperkalijemije kod novorođenčeta, što se spontano normalizira. Kod štakora i kunića, takrolimus je uzrokovao embriofetalnu toksičnost u dozama koje su se pokazale toksičnima za majku (vidjeti dio 5.3). Dojenje Podaci na ljudima pokazuju da se takrolimus izlučuje u majčino mlijeko. S obzirom da se ne mogu isključiti štetni učinci na novorođenče, žene ne smiju dojiti dok primaju TRACSUS. Plodnost Takrolimus je utjecao na plodnost mužjaka štakora (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Takrolimus može uzrokovati vizualne i neurološke poremećaje. Ti učinci mogu biti povećani ukoliko se TRACSUS primjenjuje zajedno s alkoholom.

H A L M E D

25 - 07 - 2013

O D O B R E N O

10

4.8 Nuspojave Često je teško odrediti profil nuspojava povezan s imunosupresivima zbog podležeće bolesti i istodobne primjene više različitih lijekova. Mnoge od dolje navedenih nuspojava su reverzibilne i/ili odgovaraju na smanjenje doze. Čini se da je peroralna primjena povezana s nižom incidencijom nuspojava nego intravenska primjena. Nuspojave su niže navedene u padajućem nizu prema učestalosti pojavljivanja: vrlo često (≥1/10) često (≥1/100, <1/10) manje često (≥1/1000, <1/100) rijetko (≥1/10000, <1/1000) vrlo rijetko (< 1/10000) nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Infekcije i infestacije Kao što je dobro poznato i kod drugih jakih imunosupresiva, bolesnici koji primaju takrolimus često su pod povećanim rizikom od infekcija (virusnih, bakterijskih, gljivičnih i onim uzrokovanim protozoama). Tijek postojeće infekcije može biti pogoršan. Mogu se pojaviti i generalizirane i lokalizirane infekcije. Prijavljeni su slučajevi nefropatije povezane s BK virusom kao i slučajevi progresivne, multifokalne leukoencefalopatije (PML) povezane s JC virusom kod bolesnika liječenih imunosupresivima, uključujuću takrolimus. Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe) Bolesnici koji primaju imunosupresivnu terapiju su pod povećanim rizikom od razvoja malignih bolesti. Dobroćudne kao i zloćudne novotvorine uključujući i limfoproliferativne poremećaje povezane s EBV i zloćudne bolesti kože prijavljeni su u vezi s liječenjem takrolimusom. Klasifikacija organskih sustava prema MedDRA-i

Učestalost Nuspojave

Poremećaji krvi i limfnog sustava

često anemija, leukopenija, trombocitopenija, leukocitoza, abnormalna crvena krvna slika

manje često koagulopatije, abnormalan nalaz laboratorijskih pretraga krvarenja i koagulacije, pancitopenija, neutropenija

rijetko trombotička trombocitopenična purpura, hipoprotrombinemija

nepoznato čista aplazija crvenih krvnih stanica, agranulocitoza, hemolitička anemija

Poremećaji imunološkog sustava

Opažene su alergijske i anafilaktoidne reakcije u bolesnika koji su primali takrolimus (vidjeti dio 4.4).

Endokrini poremećaji rijetko hirzutizamPoremećaji metabolizma i vrlo često hiperglikemijska stanja, diabetes

H A L M E D

25 - 07 - 2013

O D O B R E N O

11

prehrane

melitus, hiperkalijemija često hipomagnezijemija,

hipofosfatemija, hipokalijemija, hipokalcijemija, hiponatrijemija, nakupljanje tekućine, hiperurikemija, smanjen apetit, anoreksija, metabolička acidoza, hiperlipidemija, hiperkolesterolemija, hipertrigliceridemija, drugi poremećaji elektrolita

manje često dehidracija, hipoproteinemija, hiperfosfatemija, hipoglikemija

Psihijatrijski poremećaji

vrlo često

nesanica

često simptomi anksioznosti, konfuzija i dezorijentacija, depresija, depresivno raspoloženje, poremećaji raspoloženja i uznemirenost, noćne more, halucinacije, mentalni poremećaji

manje često psihotični poremećaj

Poremećaji živčanog sustava

vrlo često glavobolja, tremor često napadaji, poremećaji svijesti,

parestezije i disestezije, periferne neuropatije, omaglica, poteškoće u pisanju, poremećaji živčanog sustava

manje često koma, krvarenje u centralnom živčanom sustavu, cerebrovaskularni događaji, paraliza i pareza, encefalopatija, poremećaji govora i izražavanja, amnezija

rijetko hipertonija

vrlo rijetko miastenija

Poremećaji oka

često zamućen vid, fotofobija, poremećaji oka

manje često katarakta rijetko

sljepoća

Poremećaji uha i labirinta često tinitusmanje često hipoakuzija

H A L M E D

25 - 07 - 2013

O D O B R E N O

12

rijetko

neurosenzorna gluhoća

vrlo rijetko oštećen sluh Srčani poremećaji

često ishemijski poremećaji koronarnih arterija, tahikardija

manje često ventrikularne aritmije i srčani arest, zatajenje srca, kardiomiopatije, ventrikularna hipertrofija, supraventrikularne aritmije, palpitacije, abnormalan nalaz EKG-a, poremećaji srčanog ritma i pulsa

rijetko perikardijalna efuzija vrlo rijetko abnormalan ehokardiogram

Krvožilni poremećaji

vrlo često hipertenzija često krvarenje, tromboembolijski i

ishemijski događaji, periferni vaskularni poremećaji, vaskularni hipotenzivni poremećaji

manje često infarkt, tromboza dubokih vena udova, šok

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

često dispneja, poremećaji plućnog parenhima, pleuralna efuzija, faringitis, kašalj, nazalna kongestija i upale

manje često respiratorno zatajenje, poremećaji respiratornog trakta, astma

rijetko akutni respiratorni distres sindrom

Poremećaji probavnog sustava

vrlo često proljev, mučnina često upalna gastrointestinalna stanja,

gastrointestinalne ulceracije i perforacije, gastrointestinalna krvarenja, stomatitis i ulceracije, ascites, povraćanje, gastrointestinalna i abdominalna bol, simptomi i znaci dispepsije, konstipacija, flatulencija, nadutost i distenzija, rijetke stolice, gastrointestinalni znaci i simptomi

manje često paralitički ileus, peritonitis, akutni i kronični pankreatitis, povišenje amilaze u krvi, gastroezofagealna refluksna bolest, poremećaj pražnjenja želuca

H A L M E D

25 - 07 - 2013

O D O B R E N O

13

rijetko subileus, pseudocista gušterače Poremećaji jetre i žuči često poremećaji funkcije jetre i

jetrenih enzima, kolestaza i žutica, hepatocelularna oštećenja i hepatitis, kolangitis

rijetko tromboza jetrene arterije, venookluzivna bolest jetre

vrlo rijetko

zatajenje jetre, stenoza žučnog kanala

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

često pruritus, osip, alopecija, akne, pojačano znojenje

manje često dermatitis, fotosenzibilnost rijetko toksična epidermalna nekroliza

(Lyellov sindrom) vrlo rijetko Stevens Johnsonov sindrom

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

često artralgija, grčevi u mišićima, bol u udovima, bol u leđima

manje često poremećaji zglobova

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

vrlo često oštećenje funkcije bubrega često zatajenje bubrega, akutno

zatajenje bubrega, oligurija, renalna tubularna nekroza, toksična nefropatija, urinarni poremećaji, simptomi mokraćnog mjehura i uretre

manje često anurija, sindrom hemolitičke uremije

vrlo rijetko nefropatija, hemoragijski cistitis Poremećaj reproduktivnog sustava i dojki

manje često dismenoreja i krvarenje u uterusu

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

često astenija, febrilni poremećaji, edem, bol i nelagoda, povišena alkalna fosfataza u krvi, povećanje težine, poremećaj u percepciji tjelesne temperature

manje često multiorgansko zatajenje, bolest nalik gripi, intolerancija temperature, osjećaj pritiska u prsima, osjećaj treme, osjećanje drugačije od uobičajenog, povišena laktat dehidrogenaza u krvi, smanjenje težine

rijetko žeđ, pad, ulkus, stezanje u prsima, smanjena pokretljivost

vrlo rijetko povećanje masnog tkiva

Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije

često primarna disfunkcija presatka

Primijećene su medikacijske pogreške u primjeni lijeka, uključujući nehotičnu, nenamjernu i

H A L M E D

25 - 07 - 2013

O D O B R E N O

14

nenadziranu zamjenu formulacije s trenutnim ili produljenim oslobađanjem takrolimusa. Prijavljeni su brojni povezani slučajevi odbacivanja presatka (iz dostupnih podataka ne može se procijeniti učestalost).

4.9 Predoziranje

Ograničeno je iskustvo s predoziranjem. Prijavljeno je nekoliko slučajeva slučajnog predoziranja; simptomi su uključivali tremor, glavobolju, mučninu, povraćanje, infekcije, urtikariju, letargiju, povišenje ureje nitrat u krvi i kreatinina u serumu i povišene vrijednosti alanin aminotransferaze. Nema specifičnog antidota za TRACSUS. Ukoliko dođe do predoziranja, moraju se poduzeti opće mjere potpore i simptomatsko liječenje. Na osnovu njegove visoke molekularne težine, slabe topljivosti u vodi i opsežnog vezanja na eritrocite i proteine plazme, smatra se da takrolimus nije pogodan za otklanjanje dijalizom. Kod pojedinih bolesnika s vrlo visokim razinama u plazmi, hemofiltracija ili dijafiltracija su bile učinkovite u smanjenju toksičnih koncentracija. U slučaju peroralne intoksikacije, ispiranje želuca i/ili primjena adsorbensa (poput aktivnog ugljena) može biti od koristi ukoliko se primjeni nedugo nakon unosa lijeka.

5 FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: inhibitori kalcineurina, ATK oznaka: L04AD02 Mehanizam djelovanja Čini se da su učinci takrolimusa na molekularnoj razini posredovani vezanjem na protein u citosolu (FKBP12) koji je odgovoran za intracelularno nakupljanje spoja. Kompleks FKBP12 – takrolimus se specifično i kompetitivno veže na i inhibira kalcineurin, što dovodi do o kalciju ovisne inhibicije putova prijenosa signala T-stanicama čime se sprječava transkripcija pojedinih dijelova gena za limfokine. Farmakodinamički učinci Takrolimus je snažan imunosupresiv s dokazanom aktivnosti i u in vitro i in vivo ispitivanjima. Osobito, takrolimus inhibira stvaranje citotoksičnih limfocita koji su uglavnom odgovorni za odbacivanje presatka. Takrolimus suprimira aktivaciju T stanica i proliferaciju B-stanica ovisnih o T-pomoćničkim stanicama, kao i stvaranje limfokina (poput interleukina 2,-3 i γ-interferona) i ekspresiju interleukin -2 receptora. Rezultati iz objavljenih ispitivanja kod transplantacija primarnih organa Takrolimus je postepeno prihvaćen kao lijek za liječenje primarne imunosupresije nakon transplantacije gušterače, pluća i crijeva. U objavljenim prospektivnim ispitivanjima, takrolimus je ispitivan kao primarni imunosupresiv kod približno 175 bolesnika nakon transplantacije pluća, 475 bolesnika nakon transplantacije gušterače i 630 bolesnika nakon transplantacije crijeva. Ukupno, sigurnosni profil takrolimusa u ovim objavljenim ispitivanjima čini se sličan onome zabilježenom u velikim ispitivanjima u kojima je takrolimus upotrijebljen kao primarni lijek kod transplantacije jetre, bubrega i srca. Rezultati djelotvornosti u najvećim ispitivanjima u svakoj indikaciji sažeti su u nastavku.

H A L M E D

25 - 07 - 2013

O D O B R E N O

15

Transplantacija pluća Među-analiza novijeg multicentričnog ispitivanja razmatrala je 110 bolesnika koji su randomizirani u omjeru 1:1 u skupinu koja je primala bilo takrolimus bilo ciklosporin. Takrolimus je na početku primijenjen kao kontinuirana intravenska infuzija u dozi od 0,01 do 0,03 mg/kg/dan, a peroralno je primijenjen u dozi od 0,05 do 0,3 mg/kg/dan. Unutar prve godine nakon transplantacije prijavljena je niža incidencija epizoda akutnog odbacivanja kod bolesnika liječenih takrolimusom nasuprot bolesnika liječenih ciklosporinom (11,5% naprema 22,6%) i niža incidencija kroničnog odbacivanja, bronhiolitis obliterans sindroma (2,86% naprema 8,57%). Stopa preživljenja bolesnika nakon godinu dana bila je 80,8% u takrolimus skupini i 83% u ciklosporin skupini (Treede et al., 3rd ICI San Diego, US, 2004;Abstract 22). Drugo randomizirano ispitivanje uključilo je 66 bolesnika na takrolimusu naprema 67 bolesnika na ciklosporinu. Takrolimus je na početku primijenjen kao kontinuirana intravenska infuzija u dozi od 0,025 mg/kg/dan, a peroralno je primijenjen u dozi od 0,15 mg/kg/dan s daljnjim prilagodbama doze do postizanja ciljne najniže koncentracije od 10 do 20 ng/ml. Stopa preživljenja bolesnika nakon godinu dana bila je 83% u takrolimus skupini i 71% u ciklosporin skupini, stopa preživljenja nakon 2. godine bila je 76% naprema 66%. Epizode akutnog odbacivanja na 100 bolesnik-dana bile su brojčano rjeđe u takrolimus skupini (0,85 epizoda) nego u ciklosporin skupini (1,09 epizoda). Obliterativni bronhiolitis razvio se kod 21,7 % bolesnika u takrolimus skupini u usporedbi s 38,0% bolesnika u ciklosporin skupini (p=0,025). Značajno više bolesnika liječenih ciklosporinom (n=13) zahtijevalo je prebacivanje na takrolimus u odnosu na bolesnike liječene takrolimusom koji su zahtijevali prebacivanje na ciklosporin (n=2) (p=0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580). U dodatnom ispitivanju u dva centra 26 bolesnika randomizirano je na takrolimus naprema 24 bolesnika na ciklosporin. Takrolimus je na početku primijenjen kao kontinuirana intravenska infuzija u dozi od 0,05 mg/kg/dan, a peroralno je primijenjen u dozi od 0,1 do 0,3 mg/kg/dan s daljnjim prilagodbama doze do postizanja ciljne najniže razine od 12 do 15 ng/ml. Stopa preživljenja nakon godinu bila je 73,1% u takrolimus skupini naprema 79,2% u ciklosporin skupini. Odsutnost akutnog odbacivanja bila je veća u takrolimus skupini nakon 6 mjeseci (57,7% naprema 45,8%) i godinu dana nakon transplantacije pluća (50% naprema 33,3%). Tri ispitivanja pokazala su slične stope preživljenja. Incidencija akutnog odbacivanja bila je brojčano niža s takrolimusom u sva tri ispitivanja, a u jednom od ispitivanja prijavljena je značajno niža incidencija bronhiolitis obliterans sindroma s takrolimusom. Transplantacija gušterače Multicentrično ispitivanje uključilo je 205 bolesnika podvrgnutih simultanoj transplantaciji gušterače-bubrega koji su randomizirani na takrolimus (n=103) ili na ciklosporin (n=102). Početna peroralna doza takrolimusa po protokolu bila je 0,2 mg/kg/dan s daljnjim prilagodbama doze do postizanja ciljne najniže koncentracije od 8 do 15 ng/ml 5. dana i 5 do 10 ng/ml nakon 6 mjeseci. Preživljenje gušterače nakon godinu dana bilo je značajno superiornije s takrolimusom; 91,3% naprema 74,5% s ciklosporinom (p<0,0005), dok je preživljenje bubrežnog presatka bilo slično u obje skupine. Ukupno je 34 bolesnika bilo prebačeno s ciklosporina na takrolimus, dok je samo 6 bolesnika na takrolimusu zahtijevalo alternativnu terapiju (Bechstein et al., Transplantation 2004;77:1221). Transplantacija crijeva Objavljeno kliničko iskustvo iz jednog centra o upotrebi takrolimusa za primarno liječenje nakon transplantacije crijeva pokazalo je da je aktuarska stopa preživljenja kod 155 bolesnika (65 samo crijeva, 75 jetra i crijeva i 25 multivisceralno) koji su primali takrolimus i prednizon bila 75% nakon godinu dana, 54% nakon 5 godina i 42% nakon 10 godina. U ranim godinama početna peroralna doza takrolimusa bila je 0,3 mg/kg/dan. Rezultati su se kontinuirano popravljali s povećanjem iskustva tijekom 11 godina.

H A L M E D

25 - 07 - 2013

O D O B R E N O

16

Smatra se da su niz inovacija poput tehnika za rano otkrivanje Epstein-Barr (EBV) i CMV infekcija, augmentacija koštane srži, dodatna primjena interleukin-2 antagonista daklizumaba, niže početne doze takrolimusa s ciljnim najnižim koncentracijama od 10 do 15 ng/ml te u najnovije vrijeme zračenje alogenog presatka, doprinijeli tijekom vremena boljim rezultatima u ovoj indikaciji (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001;234:404).

5.2 Farmakokinetička svojstva Apsorpcija Takrolimus se kod ljudi može apsorbirati kroz gastrointestinalni trakt. Nakon peroralne primjene kapsula takrolimusa vršne koncentracije (Cmax) takrolimusa u krvi dostižu se za približno 1-3 sata. Kod nekih bolesnika takrolimus se kontinuirano apsorbira kroz dulji period što dovodi do relativno ujednačenog profila apsorpcije. Srednja vrijednost peroralne bioraspoloživosti takrolimusa je u rasponu od 20-25%. Nakon peroralne primjene (0,30 mg/kg/dan) bolesnicima s transplantiranom jetrom, koncentracije takrolimusa u stanju dinamičke ravnoteže (eng. steady-state) postignute su unutar 3 dana kod većine bolesnika. Kod zdravih ispitanika, takrolimus tvrde kapsule od 0,5 mg, 1 mg i 5 mg pokazale su bioekvivalenciju kad se primjenjuju kao ekvivalentne doze. Stopa i opseg apsorpcije takrolimusa najveći je ako se uzima natašte. Prisutnost hrane smanjuje stopu i opseg apsorpcije takrolimusa što je najizraženije nakon obroka s velikim udjelom masti. Učinak obroka s velikim udjelom ugljikohidrata manje je izražen. Kod stabilnih bolesnika s transplantiranom jetrom, peroralna bioraspoloživost takrolimusa bila je smanjena kada je primijenjen nakon obroka s umjerenim sadržajem masti (34% kalorija). Zamijećeno je smanjenje AUC (27%) i Cmax (50%) i povećanje tmax (173%) u punoj krvi. U ispitivanju kod stabilnih bolesnika s transplantiranim bubregom koji su primili takrolimus neposredno nakon standardnog kontinentalnog doručka, učinak na peroralnu bioraspoloživost bio je manje izražen. Zamijećeno je smanjenje AUC (2 do 12%), Cmax (15 do 38%) i povećanje tmax (38 do 80%) u punoj krvi. Protok žuči ne utječe na apsorpciju takrolimusa. Postoji snažna korelacija između AUC i najnižih koncentracija u punoj krvi u stanju dinamičke ravnoteže. Stoga praćenje najnižih koncentracija u punoj krvi pruža dobru procjenu sistemske izloženosti. Distribucija Kod ljudi se raspodjela takrolimusa nakon intravenske infuzije može opisati kao bifazična. U sistemskoj cirkulaciji takrolimus se izrazito veže za eritrocite što rezultira raspodjelom koncentracije u punoj krvi/plazmi u omjeru približno 20:1. U plazmi, takrolimus se u velikoj mjeri veže za ( > 98,8%) proteine plazme, uglavnom za serumski albumin i α-1-kiseli glikoprotein. Takrolimus se u velikoj mjeri distribuira po tijelu. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže temeljen na koncentraciji u plazmi približno iznosi 1300 l (zdravi ispitanici). Odgovarajući podatak za punu krv iznosio je prosječno 47,6 l. Biotransformacija Takrolimus se u velikoj mjeri metabolizira u jetri, primarno pomoću citokroma P450-3A4. Takrolimus se također u značajnoj mjeri metabolizira u stijenci crijeva. Identificirano je nekoliko metabolita. Za samo jednog od njih je in vitro dokazana imunosupresivna aktivnost slična

H A L M E D

25 - 07 - 2013

O D O B R E N O

17

takrolimusu. Drugi metaboliti imaju samo slabu ili uopće nemaju imunosupresivnu aktivnost. U sistemskoj cirkulaciji samo je jedan od inaktivnih metabolita prisutan u niskim koncentracijama. Stoga, metaboliti ne doprinose farmakološkoj aktivnosti takrolimusa. Eliminacija Takrolimus je tvar s niskim klirensom. Kod zdravih ispitanika prosječni ukupni tjelesni klirens (eng. TBC – Total Body Clearance), procijenjen iz koncentracija u punoj krvi, bio je 2,25 l/h. Kod odraslih bolesnika s transplantiranom jetrom, bubregom i srcem zamijećene su vrijednosti od 4,1 l/h, 6,7 l/h i 3,9 l/h. Pedijatrijski primatelji presatka jetre imaju TBC približno dvostruko veći od odraslih bolesnika s transplantiranom jetrom. Faktori poput niskog hematokrita i razine proteina koji dovode do povećanja frakcije nevezanog takrolimusa, ili povećanje metabolizma uzrokovano kortikosteroidima, smatraju se odgovornim za veću brzinu klirensa primijećenu nakon transplantacije. Poluvijek takrolimusa je dug i varijabilan. Kod zdravih ispitanika srednja vrijednost poluvijeka u punoj krvi je približno 43 sata. Kod odraslih i pedijatrijskih bolesnika s transplantiranom jetrom iznosi u prosjeku 11,7 sati i 12,4 sata naprema 15,6 sati kod odraslih primatelja presatka bubrega. Povećana brzina klirensa doprinosi kraćem poluvijeku primijećenom kod primatelja presadaka. Nakon intravenske i peroralne primjene takrolimusa označenog s 14C, većina radioaktivnosti je eliminirana stolicom. Približno 2% radioaktivnosti eliminirano je urinom. Manje od 1% nepromijenjenog takrolimusa otkriveno je u urinu i stolici što upućuje da se takrolimus gotovo u potpunosti metabolizira prije eliminacije, pri čemu je žuč glavni put eliminacije.

5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene Bubrezi i gušterača su primarni zahvaćeni organi u ispitivanjima toksičnosti provedenim na štakorima i babunima. Kod štakora, takrolimus je imao toksične učinke na živčani sustav i oči. Reverzibilni kardiotoksični učinci primijećeni su kod kunića nakon intravenske primjene takrolimusa. Embriofetalna toksičnost primijećena je kod štakora i kunića, a ograničena je na doze koje uzrokuju značajnu toksičnost kod životinja-majki. Kod štakora je u toksičnim dozama bila oštećena ženska reproduktivna funkcija uključujući porod, a potomci su bili manje porođajne težine, održivosti i rasta. U štakora je primijećen negativan učinak takrolimusa na mušku plodnost u obliku smanjenog broja i pokretljivosti spermija.

6 FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule: povidon K-30 kroskarmeloza natrij (E468) laktoza, bezvodna magnezijev stearat TRACSUS 0,5 mg ovojnica kapsule sadrži: titanijev dioksid (E171) željezov oksid, žuti (E172)

H A L M E D

25 - 07 - 2013

O D O B R E N O

18

želatina TRACSUS 1 mg ovojnica kapsule sadrži: titanijev dioksid (E171) želatina TRACSUS 5 mg ovojnica kapsule sadrži: titanijev dioksid (E171) željezov oksid, crveni (E172) želatina

6.2 Inkompatibilnosti

Takrolimus nije kompatibilan s PVC-om. Cijevi, štrcaljke i druga oprema koja se upotrebljava za pripremu ili primjenu otopine sadržaja kapsule TRACSUS ne smije sadržavati PVC.

6.3 Rok valjanosti

24 mjeseca 1 godina nakon otvaranja aluminijskog omota

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi ispod 30°C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage i svjetlosti. 6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

PVC/PVdC/aluminijski blister. 10 kapsula u blisteru. Blisteri su sa sredstvom za sušenje pakirani u aluminijsku vrećicu. Veličine pakiranja: 30 kapsula 60 kapsula Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Neiskorišten lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7 NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

Alvogen d.o.o., Avenija Većeslava Holjevca 40, 10000 Zagreb 8 BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

TRACSUS 0,5 mg tvrde kapsule: UP/I-530-09/12-01/115 TRACSUS 1 mg tvrde kapsule: UP/I-530-09/12-01/116 TRACSUS 5 mg tvrde kapsule: UP/I-530-09/12-01/117

H A L M E D

25 - 07 - 2013

O D O B R E N O

19

9 DATUM PRVOG ODOBRENJA/ DATUM OBNOVE ODOBRENJA 30.11.2012./-

10 DATUM REVIZIJE TEKSTA

Srpanj, 2013.

H A L M E D

25 - 07 - 2013

O D O B R E N O