Nutrienti ed espressione genica

La nutrigenomica

studia l’effetto dei nutrienti sull’espressione genica

con l’obiettivo di chiarire come la dieta possa

influenzare le vie metaboliche e la loro omeostasi

ChRE (elementi di risposta ai carboidrati) regioni regolatorie dei geni per la •Piruvato chinasi •Acetil CoA carbossilasi •Acido grasso sintasi Legano il fattore di trascrizione ChREBP (proteina legante gli elementi di risposta ai carboidrati)

PP2A fosfoproteina fosfatasi Mlx proteina partner di ChREBP

Epatocita

Fosforilazione di Ser e Thr

Defosforilazione di Ser

Defosforilazione di Thr

La sintesi degli enzimi lipogenici è indotta dal glucosio L’eccesso di glucosio nella dieta si trasforma in grasso

La sintesi di SRE-BP-1c (membro della famiglia delle proteine leganti gli elementi regolatori dello sterolo)

è stimolata dall’insulina e inibita dal glucagone

SRE-BP-1c attiva la sintesi di glucochinasi, lipoproteina lipasi,

acetilCoA carbossilasi, acido grasso sintasi

PPAR (Recettori Attivati dai Proliferatori Perossisomiali)

Superfamiglia di recettori nucleari

L = un acido grasso o un suo derivato (es. prostaglandine, leucotrieni)

PPRE (peroxisome proliferator

response element)

La termogenesi è un mezzo per produrre calore ma anche un meccanismo di difesa dall’obesità

Funzioni degli acidi grassi omega-6

Omega-6 PUFA

Eicosanoidi (leucotrieni, prostaglandine, trombossani)

Fosfolipidi

Trasduzione del segnale

Sfingolipidi

Barriera alla perdita di acqua dalla pelle

PPAR alfa (Recettori Attivati dai Proliferatori dei Perossisomi); SRE-BP (Sterol Responsive Element-Binding Protein)

Regolazione opposta dell’espressione dei geni di

enzimi lipolitici (PPAR alfa) e lipogenici (SRE-BP) (come

tutti i PUFA)

©2001 by American Society for Nutrition

Nuclear mechanism for polyunsaturated fatty acids (PUFA) regulation of gene expression.

Clarke S D J. Nutr. 2001;131:1129-1132

Gli acidi grassi polinsaturi omega 3 e 6 inibiscono la sintesi di enzimi lipogenici e attivano quella degli enzimi lipolitici

α

•Inibiscono il rilascio di SRE-BP1 dalla membrana •Aumentano il turn-over dell’mRNA di SRE-BP1

Il tessuto adiposo bruno (BAT) è ricco di mitocondri, ricchi di TERMOGENINA o proteina disaccoppiante (UCP) Il BAT rappresenta l’1% del tessuto adiposo totale nell’adulto

Il tessuto adiposo produce ormoni peptidici (ADIPOCHINE) LEPTINA ADIPONECTINA Rendono le cellule epatiche e muscolari più sensibili all’insulina

•La leptina agisce sui recettori DB dell’ipotalamo, diminuendo l’appetito •Determina un aumento del rilascio della noradrenalina •E un aumento di UCP nei mitocondri •Aumento della dispersione di energia come calore •Tuttavia, il gene della leptina (OB) è intatto nella maggioranza degli obesi

ob/ob ob/ob + iniezioni di leptina

Il topo ob/ob è obeso e diabetico

La resistenza all’insulina può essere considerata sinonimo di

sindrome metabolica Si è affetti da sindrome metabolica se sono presenti 3 o più di questi disturbi Obesità addominale Resistenza all’insulina o intolleranza al glucosio (glicemia alta) Dislipidemia (ipertrigliceridemia, aumento di LDL, diminuzione di HDL) Difetti della coagulazione (aumento del fibrinogeno) Difetti dell’infiammazione (aumento della proteina C reattiva) Ipertensione arteriosa Aumento dei livelli plasmatici di acido urico

Nel diabete di tipo 2 i tessuti diventano insensibili all’insulina

Ipotesi del carico lipidico per l’insorgenza del diabete di tipo 2

Ipotesi del carico lipidico per lo sviluppo del diabete mellito di tipo 2

La dieta può influire sul controllo epigenetico del genoma, in particolare mediante metilazione del DNA (al C5 della citosina seguita da una guanina, CpG dinucleotide pairs) e l’acetilazione, metilazione, fosforilazione e ubiquitinazione degli istoni Anche la disponibilità di cibo (es. la restrizione calorica) può avere un effetto epigenetico

Basi della nutrigenomica: i meccanismi epigenetici

SIRTUINE: deacetilasi NAD-dipendenti, coinvolte nel silenziamento genico

Famiglia di 7 proteine nei mammiferi

Deacetilazione (della lisina, serina e treonina) di istoni, fattori di trascrizione, altre proteine

L’attivazione delle sirtuine dipende dal rapporto NAD+/NADH ed è quindi

legata allo stato energetico della cellula

Sirt1 (Omologo umano di SIR2 di lievito, Silent Information Regulator 2 )

Controllo del metabolismo in risposta a stimoli ambientali e nutrizionali

deacetilazione di fattori di trascrizione ed altre proteine in diversi tessuti

Scarsa energia metabolica, cioè alte concentrazioni di NAD+, attivano Sirt1:

ipotesi dell’effetto della restrizione calorica sulla longevità

Fegato Tessuto Tessuto adiposo Pancreas Muscolo

adiposo bruno scheletrico

L’attività della sirtuina può essere modulata da nutraceutici (es. ad esempio

polifenoli come il resveratrolo)

Nutraceutica: neologismo tra nutrizione e farmaceutica, coniato nel 1989

Un nutraceutico è una sostanza contenuta in un alimento che ha un effetto

benefico sulla salute, capace cioè di contribuire alla prevenzione o al

miglioramento di una malattia cronica

resveratrolo

Seung-Hoi Koo and Marc Montminy, Cell, 2006

PGC-1 alfa (Peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator alfa) NRF1 (Nuclear respiratory factor 1) GNC5: una acetilasi

L’attività fisica, il digiuno o il resveratrolo possono attivare la via di Sirt1-PGC1 alfa e quindi la funzionalità mitocondriale e la termogenesi OX-PHOS = fosforilazione ossidativa

Ipotesi formulata per il meccanismo d’azione del resveratrolo come

attivatore della trascrizione di geni coinvolti nella fosforilazione ossidativa

•In condizioni basali, PGC-1 alfa è altamente acetilato ed inattivato da GNC5

•L’aumento di NAD+ porta all’attivazione di Sirt1

•La presenza del resveratrolo, in concomitanza ad una dieta ricca di grassi,

attiva Sirt1 aumentando la sua affinità per NAD+ e per PGC1-alfa acetilato

•Si ottiene quindi la deacetilazione di PGC-1 alfa

•PGC-1 alfa attivato a sua volta co-attiva NRF-1

Così viene stimolata la trascrizione dei geni coinvolti nella fosforilazione

ossidativa

EFFETTI DEL RESVERATROLO

•L’obesità è associata a insulino-resistenza e ridotta fosforilazione ossidativa

•Negli obesi, le cellule del tessuto adiposo bruno (BAT) mostrano una scarsa

attività mitocondriale. Quindi i nutrienti energetici si trasformano in grasso

corporeo

•Topi alimentati con una dieta ricca in grassi, ma addizionata di resveratrolo,

hanno un’aumentata sensibilità all’insulina e una maggiore funzionalità

mitocondriale

•Implicazioni importanti per il trattamento dell’obesità e del diabete di tipo II

Lagouge M et al, Cell 27: 1109-22, 2006

Baur JA et al., Nature 444:337-42, 2006