NIACINA (vitamina B3 o PellagraPreventing)

(vitameri: ACIDO NICOTINICO, NICOTINAMMIDE o NIACINAMMIDE)

•Fonti alimentari: carni, fegato, cereali, legumi, tè, caffè

•RDA: 18 (M)-14 (F) mg NE/die

•Coenzima: NAD+, NADP+

•Ruolo metabolico: reazioni di ossidoriduzione, ADP-ribosilazioni e

deacetilazioni di proteine

•Sindrome da carenza: pellagra (3 D: dermatite, demenza, diarrea)

NAD/NADH = 1000 NADP/NADPH = 0.01

BIODISPONIBILITA’ DELLA NIACINA

Nei cereali (mais) è poco biodisponibile perché legata covalentemente a carboidrati complessi (niacitina) e in minor quantità ai peptidi (niacinogeni) per cui diventa

disponibile solo in seguito a trattamento in ambiente basico

Può essere rilasciata per trattamento con idrossido di calcio

La tostatura dei chicchi di caffè trasforma la trigonellina (Acido 1-metil nicotinico) in acido nicotinico (niacina)

CaOH

La niacina può essere sintetizzata a partire dal

triptofano (amminoacido essenziale)

60 mg di triptofano → equivalenti a 1 mg di Niacina

100g proteine →1 g Trp → equivalenti a 16 mg di niacina

Sintesi del NAD:

dal triptofano

a chinolinato

•Triptofano diossigenasi •Inibita feed back e repressione sintesi da NADP

•Chinunerinasi: •inibita dal farmaco anti-tubercolare isoniazide

SINTESI DEL NAD

(niacin)

(solo nel fegato, cervello e rene)

Sito di regolazione

Sintesi del NAD dal chinolinato, nicotinato, nicotinammide

Stereoisomeri

Reazioni biologiche del NAD non redox

•Substrato di ADP-ribosilazioni (mono o poli)

coinvolte nella riparazione (enzima PARP) e replicazione

del DNA

•substrato in modificazioni post-traduzionali

di proteine (istoni, fattori di trascrizione)

da parte di sirtuine

Poli-ADP ribosilazione di proteine associate alla cromatine Importante per riparare il DNA

risposta a danni al DNA indotti da ossidazioni, alchilazioni e radiazioni ionizzanti Poli ADP ribosio polimerasi (PARP-1 e 2)

PARG = Poli ADP Ribosio Glicoidrolasi

La Poli-ADP ribosilazione fa diminuire l’associazione delle proteine target alla cromatina e consente il lavoro

degli enzimi di riparo del DNA

SIRTUINE: deacetilasi NAD-dipendenti, coinvolte nel silenziamento genico

Famiglia di 7 proteine nei mammiferi

Deacetilazione (della lisina, serina e treonina) di istoni , fattori di trascrizione, altre proteine L’attivazione delle sirtuine dipende dal rapporto NAD+/NADH ed è quindi legata allo stato energetico della cellula

Sirt1 (Omologo umano di SIR2, Silent information regulator 2 )

Controllo del metabolismo in risposta a stimoli ambientali e nutrizionali:

deacetilazione di fattori di trascrizione ed altre proteine in diversi tessuti

Scarsa energia metabolica, cioè alte concentrazioni di NAD+, attivano Sirt1:

ipotesi dell’effetto della restrizione calorica sull’allungamento della vita

L’attività della sirtuina può essere modulata da nutraceutici (es. resveratrolo)

Valutazione dello stato nutrizionale

•escrezione urinaria del principale metabolita metilato nel fegato,

N1-metilnicotinammide

PELLAGRA •malattia dalle tre D: diarrea, dermatite, demenza

CAUSE: •Diete a base esclusiva di mais (niacina non disponibile e basso contenuto di Trp) •Somministrazione di taluni farmaci (isoniazide, cura della tubercolosi),inibisce la chinureninasi) •Alcolismo cronico •Disturbi dell’assorbimento intestinale del Trp su base genetica

(malattia di Hartnup)

Sindrome da deficienza di niacina

PANTOTENATO (Vit B5)

•Fonti alimentari: fegato, rene, lievito, tuorlo d’uovo, verdure, pappa

reale, flora batterica

•AI: circa 5 mg/die

•Coenzima: CoA, proteina trasportatrice di acili

•Ruolo metabolico: attivazione acili, sintesi acidi grassi,colesterolo,

triacilgliceroli, fosfolipidi etc., legame di lipidi a proteine (palmitoilazioni,

miristoilazioni)

•Sindrome da carenza: rara o inesistente

• Tossicità: assente

HOCH2─C ─CHOH ─CO ─NH ─CH2 ─CH2 ─COO-

Ac. pantoico Beta-alanina

Acido pantotenico

Forma un legame tioestere con gruppi acilici

Non è legato stabilmente agli enzimi che lo utilizzano

Coenzima A: attivazione dei gruppi acile

Sintesi del Coenzima A

nel citoplasma in 5 passaggi

a partire da acido pantotenico, cisteina, ATP

pantotenato chinasi *

Pantotenato + ATP 4’ fosfopantotenato

4’ fosfopantotenoil cisteina sintetasi

4’-fosfopantotenato + cisteina 4’ fosfopantotenoil cisteina

4’ fosfopantotenoil cisteina decarbossilasi

4’ fosfopantotenoil cisteina 4’fosfopanteteina + CO2

Adenilil transferasi

4’ fosfopanteteina + ATP Defosfocoenzima A + PPi

Defosfocoenzima A chinasi

Defosfocoenzima A + ATP Coenzima A + ADP

L’acido

grasso sintasi

Nei vertebrati è un’unica catena

polipeptidica che presenta 6 attività

enzimatiche

Il dominio ACP si trova al centro,

con il suo gruppo fosfopanteteinico

legato a una serina

La proteina che trasporta gli acili (ACP) lega acido pantotenico su una serina

Biotina (vit H o vit B7)

•Fonti alimentari: fegato, rosso d’uovo, soia, lievito,

flora batterica intestinale

•AI : 30 microgrammi/die

•Coenzima: biocitina (biotinil -lisina)

•Funzione: reazioni di carbossilazione (piruvato carbossilasi, acetilCoA

carbossilasi)

•Carenza: rara, per terapie antibiotiche, nutrizione parenterale totale, o per

consumo di albume d’uovo crudo (presenza di avidina).

Assottigliamento dei capelli, alopecia, dermatiti, sintomi neuropsichiatrici

Deficienza di enzimi del metabolismo della biotina: olocarbossilasi sintetasi,

biotidinasi

•Tossicità: nessuna

Legame ammidico formato da olocarbossilasi e scisso da biotidinasi pancreatica

Anello ureidico + tiofenico

Biotina

ATP PPi

Biotinil AMP + residuo di lisina della

apo-carbossilasi

Olo-carbossilasi sintetasi AMP

Formazione delle olo-carbossilasi

Difetto genetico di olo-carbossilasi sintetasi: diminuita attività delle 4 carbossilasi

biotina-dipendenti.

Può essere eseguita la diagnosi pre-natale e trattata con somministrazione di biotina

(20 mg/die).

Olo-carbossilasi

Funzioni della biotina: coenzima delle carbossilasi

citosol

mitocondrio

mitocondrio

mitocondrio

Attivazione del bicarbonato a carbonil fosfato

Nuova funzione per la biotina: la Biotinilazione degli istoni

Regolazione dell’espressione genica

•Alti livelli di biotina e olocarbossilasi (HCS) sono presenti nel nucleo

•Istoni sono stati trovati biotinilati, soprattutto su lisina, portando al rimodellamento

della cromatina, e silenziamento genico

•Uno dei geni bersaglio: SMVT (Trasportatore Multivitaminico Sodio –Dipendente)

•La biotina quindi è in grado di modulare il suo ingresso intestinale: repressione di

SMVT ad alti livelli di biotina, derepressione in seguito a carenza.

Zempleni J et al., J. Nutr. 139: 163–166, 2009

Biotina: valutazione dello stato nutrizionale

•Bassa attività della propionil-CoA carbossilasi nei linfociti

•Escrezione con le urine di acido 3-idrossiisovalerico

(per bassa attività di metilcrotonil-CoA carbossilasi)