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EMULSIONES LIPdICAS EN NUTRICIN PARENTERAL Xavier Mateu de Antonio, BCNSP. Servei de Farmcia Hospital del Mar. Consorci Parc Mar de Salut. Barcelona

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1 REvISIN hISTRICA ...................................................................................................................................................................................................................... 3

2 METABOLISMO LIPdICO ............................................................................................................................................................................................................. 4

3 COMPLICACIONES ASOCIAdAS A LA AdMINISTRACIN PARENTERAL dE LPIdOS .................. 63.1 hipertrigliceridemias .............................................................................................................................................................................................................. 63.2 Alteraciones hepticas ........................................................................................................................................................................................................ 83.3 Alteraciones del sistema inmunitario ............................................................................................................................................................ 9

4 TIPO dE EMULSIONES LIPdICAS ................................................................................................................................................................................ 104.1 Primera generacin ................................................................................................................................................................................................................... 1 14.2 Segunda generacin ................................................................................................................................................................................................................. 124.3 Tercera generacin ..................................................................................................................................................................................................................... 14

5 EXPERIENCIA PRCTICA ........................................................................................................................................................................................................... 16

6 CONCLUSIONES ........................................................................................................................................................................................................................................ 16

7 BIBLIOgRAFA ............................................................................................................................................................................................................................................ 17

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Depsito legal: B-20965-2010ISSN 2013-8199

Emulsiones lipdicas en Nutricin Parenteral

El objetivo de esta revisin es la de resumir la situacin actual del uso de emulsiones lipdicas en NP en pacientes adultos.

Hoy en da el uso de emulsiones lipdicas es una prctica habitual y rutinaria en nutricin paren-teral (NP), pero esto no siempre fue as. Las primeras administraciones intravenosas de acei-te de las que se tiene constancia fueron realiza-das en el siglo xvii en Montpellier. William Courten y Hans Sloane administraron aceite de oliva a tres perros con un resultado infausto para los animales1. La primera infusin intravenosa en humanos de una emulsin grasa fue la realizada por Edwar W. Hodder en 1873 en la epidemia de clera asitico que azot Toronto en aquella poca. Este mdico administr intravenosamen-te leche templada de vaca a tres pacientes mori-bundos de los que dos sobrevivieron2. A finales del siglo xix y principios del xx se reconoci el efecto ahorrador de nitrgeno de distintos acei-tes administrados subcutnea o intravenosa-mente tanto a humanos como a animales y que la grasa inyectada era mayoritariamente capta-da por los pulmones3. Sin embargo, con las tc-nicas que se disponan en aquella poca, la

administracin de grasa parenteral era conside-rada poco apropiada para influir en el metabo-lismo en la prctica clnica3. Entre los aos 20 y 60 del siglo xx se avanza considerablemente en la investigacin y desarrollo de emulsiones lip-dicas intravenosas, principalmente gracias a autores norteamericanos como Meng, Geyer y Canham y japoneses como Yamakawa, Nomura y Sato4, 5. La primera emulsin lipdica intrave-nosa que se intent comercializar fue de origen japons, a finales de los aos 20. Se llam Yanol 3% y estaba compuesta de aceite de ricino y lecitina de huevo, pero tuvo que ser retirada porque causaba convulsiones, fiebre y shock6. Hasta principios de los aos 60 todas las emulsiones lipdicas estudiadas causaban gra-ves efectos adversos cuando se administraban a ciertas dosis y, por tanto, se crea que nunca sera posible producir una emulsin segura para uso intravenoso5. Sin embargo, poco despus se comercializ la primera emulsin lipdica. Era de origen norteamericano y se llam Lipomul en EEUU e Infonutrol en Europa. Estaba compues-ta por aceite de algodn y como emulgentes lecitina de soja y poloxamer-188 (polmero polioxietileno polioxipropileno). Fue retirada por la FDA en 1964 por su toxicidad, ya que produca una alta tasa de reacciones adversas como escalofros, fiebre, disnea, hipotensin, dao heptico, sangrado y anemia hemoltica4, 6. Estos resultados negativos desalentaron el uso de emulsiones lipdicas en EEUU durante mucho tiempo4. La primera emulsin segura fue desa-rrollada por el sueco Arvid Wretlind y sus cola-boradores en 1961. Se llam, y se sigue llaman-do, Intralipid y est compuesta por aceite de soja y lecitina de huevo como emulgente4, 5. Y

La primera emulsin segura se llam, y se sigue

llamando, Intralipid y est compuesta por aceite de soja y lecitina de huevo

como emulgente

REvISIN hISTRICA1

EMULSIONES LIPdICAS EN NUTRICIN PARENTERALXavier Mateu de Antonio, BCNSP. Servei de Farmcia Hospital del Mar. Consorci Parc Mar de Salut. Barcelona

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La nomenclatura, estructura y funciones bsicas de los cidos grasos y lpidos no son objeto especfico de esta revisin. En la tabla 1, se pre-senta un resumen de cidos grasos importantes

en nutricin y de su clasificacin y nomenclatu-ra, pero el lector interesado en una explicacin ms amplia puede consultar referencias espec-ficas8, 9.

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fue a partir de entonces que las emulsiones gra-sas han entrado a formar parte de la NP, inicial-mente en Europa y posteriormente a nivel mun-dial4. Una dcada despus, en 1972, Solassol y su equipo del Instituto del Cncer de Montpelier mezclaron esta emulsin con el resto de nutrien-tes parenterales en un solo contenedor para su

uso a largo plazo en pacientes neoplsicos y no neoplsicos7. Este mtodo que inicialmente fue conocida como escuela de Montpelier, es el que hoy se conoce como NP todo en uno o all-in-one4, 7. Inicialmente muchos fueron escp-ticos en su uso pero hoy en da es la que se ha acabado imponiendo4.

Tabla 1 - cidos grasos de importancia nutricional

Nombre comn Abreviatura Nmero lipdico dobles enlaces Saturacin

cidos grasos de cadena corta (SCFA)Actico -- C2:0 -- Saturado --

Propinico -- C3:0 -- Saturado --

Butrico -- C4:0 -- Saturado --

cidos grasos de cadena media (MCFA)Caproico -- C6:0 -- Saturado --Caprlico -- C8:0 -- Saturado --Cprico -- C10:0 -- Saturado --Lurico -- C12:0 -- Saturado --

cidos grasos de cadena larga (LCFA)Mirstico -- C14:0 -- Saturado --Palmtico -- C16:0 -- Saturado --Palmitoleico -- C16:1 9 Monoinsaturado 7Sapinico -- C16:1 6 Monoinsaturado 10Esterico -- C18:0 -- Saturado --Oleico -- C18:1 9 Monoinsaturado 9Linoleico LA C18:2 9, 12 Poliinsaturado 6 - Linolnico ALA, LNA C18:3 9, 12, 15 Poliinsaturado 3 - Linolnico o gamolnico gLA C18:3 6, 9, 12 Poliinsaturado 6

cidos grasos de cadena muy larga (vLCFA)Araqudico -- C20:0 -- Saturado --Gondoico -- C20:1 11 Monoinsaturado 9Dihomo--linoleico dgLA C20:3 8, 11, 14 Poliinsaturado 6cido de Mead -- C20:3 5, 8, 11 Poliinsaturado 9Araquidnico AA C20:4 5, 8, 11,1 4 Poliinsaturado 6Timnodnico o eicosapentaenoico EPA C20:5 5, 8, 11, 14, 17 Poliinsaturado 3Behnico -- C22:0 -- Saturado --Ercico -- C22:1 13 Monoinsaturado 9Adrnico -- C22:4 7, 10, 13, 16 Poliinsaturado 6cido de Osbond -- C22:5 4, 7, 10, 13, 16 Poliinsaturado 6Clupanodnico o docosapentaenoico dPA C22:5 7, 10, 13, 16, 19 Poliinsaturado 3Cervnico o docosahexaenoico dhA C22:6 4, 7, 10, 13, 16, 19 Poliinsaturado 3Lignocrico -- C24:0 -- Saturado --Nervnico -- C24:1 15 Monoinsaturado 9Nisnico -- C24:6 6, 9, 12, 15, 18, 21 Poliinsaturado 3


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Las partculas lipdicas de las emulsiones gra-sas intravenosas, a diferencia de los quilomi-crones plasmticos, no tienen una cobertura proteica ya que no se han desarrollado formu-laciones que contengan apolipoprotenas en su composicin. Esta diferencia hizo creer inicial-mente que estas emulsiones seran difcilmen-te metabolizables, pero pronto se vio que esto no era as5. Tambin se crea que las emulsio-nes lipdicas contenan slo un tipo de partcu-las, pero al analizarlas ms detenidamente se comprob que estaban compuestas de dos tipos: Los quilomicrones artificiales, ricos en triglicridos y proporcionalmente con poco emulgente y los liposomas, ricos en emulgente y proporcionalmente con pocos triglicridos10, 11. Ambas partculas sufren procesos metablicos parecidos pero con algunas diferencias rele-vantes.

Los quilomicrones artificiales una vez en el torrente sanguneo son rpidamente recubier-tos por apolipoprotenas similares a las de los quilomicrones naturales y provenientes de las HDL y VLDL, metabolizndose de una manera parecida a stas11, 12. En la pared interna del endotelio vascular extraheptico se halla la lipoprotein lipasa, un enzima a la que los quilo-micrones se unen en su paso sanguneo. Este enzima hidroliza los triglicridos externos de la partcula grasa generando cidos grasos libres y monoglicridos que son rpidamente capta-dos por los tejidos circundantes o transporta-dos al hgado unidos a la albmina11. La cantidad y actividad de la lipoprotein lipasa depende de los estados hormonal, nutricional y del tejido en cuestin. Su actividad es especialmente importante en el tejido muscular incluido el corazn, en los pulmones y en el tejido adipo-so10. La afinidad de este enzima vara segn los diferentes lpidos, siendo los tri-, di- y monogli-cridos sus principales sustratos10. Los quilomi-crones artificiales, durante su circulacin en el torrente sanguneo y por el proceso descrito, van perdiendo los triglicridos externos que van siendo substituidos por triglicridos del interior de la partcula. Al mismo tiempo, inter-cambian fosfolpidos con otras partculas lipdi-cas, como las HDL, LDL y las membranas celu-lares, a la vez que adquieren colesterol y este-res de colesterol de ellas. El resultado final son partculas mucho ms pequeas, pobres en tri-

glicridos y fosfolpidos, y ricas en colesterol. Estas partculas, llamadas remanentes o remnants en ingls, pierden parte de las apolipoprotenas por transferencia a las HDL y son transportadas por el torrente sanguneo al hgado. En este rgano, otro enzima, la lipasa heptica, hidroli-za los triglicridos y fosfolpidos restantes11. Algunas partculas, especialmente las de mayor tamao y los remanentes restantes, son posi-blemente captadas por el retculo endotelial, especialmente por macrfagos pulmonares, clulas de Kupffer y polimorfonucleares. La semivida de estos quilomicrones artificiales es de aproximadamente 1 hora11.

Los liposomas provienen del exceso de emul-gente que contienen las emulsiones lipdicas y representan una reserva importante de ste que ayudar a estabilizarlas cuando se mezclen con otros nutrientes en la preparacin de la NP11. Estos liposomas son unas seis veces meno-res en dimetro que los quilomicrones artificia-les (40 nm frente a 250 nm) y contienen slo un 8% de triglicridos13. Estos liposomas una vez en el torrente sanguneo adquieren apolipo-protenas y colesterol extrados de otras part-culas y de membranas celulares y a la vez exportan fosfolpidos a las HDL y clulas plas-mticas. Su metabolismo intravascular tambin implica la accin de la lipoprotein lipasa y la lipasa heptica, aunque estas tienen mucha menos afinidad por los fosfolpidos y, por lo tanto, estos son proporcionalmente menos hidrolizados. Aun as, esta hidrlisis desestabili-za algunas partculas que al romperse generan pequeas porciones de bicapa fosfolipdica que inhiben la accin de las lipasas sobre los quilo-micrones artificiales retrasando su metabolis-mo10, 11. El resultado final de los liposomas es la generacin de partculas muy enriquecidas en colesterol, steres de colesterol y fosfolpidos que son muy parecidas a la lipoprotena X. Esta lipoprotena X es una lipoprotena anmala que se presenta en colestasis heptica y algunas alteraciones enzimticas como la deficiencia de lecitin-colesterol aciltransferasa10-12. Los liposo-mas y la lipoprotena X son captadas por el retculo endotelial y posiblemente por algunas otras clulas como los hepatocitos. La vida media de estos liposomas es aproximadamente de 2-3 das11, mucho ms larga que la de quilo-micrones artificiales.

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La NP se ha relacionado con una serie de efectos adversos, especialmente metablicos, aunque tambin infecciosos y tcnicos14, 15. Aqu tratare-mos especficamente los relacionados con el uso de emulsiones lipdicas.

3.1. hipertrigliceridemiaSe considera hipertrigliceridemia cuando los niveles plasmticos de triglicridos superan los 150 mg/dL (1,7 mmol/L)16. Actualmente no existe una estratificacin consensuada del grado de hipertrigliceridemia en NP. Alternativamente se podran usar estratificaciones ya existentes como la de Adult Treatment Panel (ATP) III del National Cholesterol Education Program de riesgo cardiovascular16 o la CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) del National Cancer Institute para evaluar los efec-tos adversos de la terapia anticancerosa17, pero todas ellas presentan problemas para ser apli-cadas en NP. La clasificacin de la OMS para evaluar efectos adversos farmacolgicos no contempla la hipertrigliceridemia (Who Toxicity Grading Scale For Determining The Severity Of Adverse Events (http://www.icssc.org/Documents/Resources/aeManual2003AppendicesFe -bruary_06_2003%20final.pdf). Se podran pro-poner un par de clasificaciones adicionales ms prcticas y enfocadas a NP18, 19 (ver Tabla 2).

Las causas de la hipertrigliceridemia pueden ser varias, pero destacan:

- El uso de emulsiones lipdicas al 10% y relacin fosfolpido triglicrido (ratio FL/Tg) de 0,12. La metabolizacin ms lenta de los liposomas en las emulsiones lipdicas genera una tasa alta de hipertrigliceridemia, colesterolemia y fosfolipemia principalmente en las emulsiones que contienen proporcio-nalmente ms fosfolpidos como emulgen-tes11, 12. Estos efectos adversos eran especial-mente notables y rpidos con las emulsiones20 al 10% y mucho menores con emulsiones ms concentradas21, como por ejemplo al 30%. Las antiguas emulsiones lipdicas al 10% propor-cionaban 3 veces ms liposomas que las emulsiones al 20% y 10 veces ms que una

emulsin al 30%11. Esto es as porque la emul-sin contiene la misma cantidad de emulgen-te por volumen independientemente de la concentracin lipdica. La ratio FL/TG se reve-l, por tanto, como un parmetro importante. Las emulsiones al 10% tienen una ratio FL/Tg de 0,12; las del 20%, 0,06 y la del 30% 0,04. La ratio FL/Tg de los quilomicrones naturales est entre 0,03 y 0,0821. Como se ha explicado anteriormente, la infusin intra-venosa de emulsiones con una ratio alta se asoci a la aparicin de hipertrigliceride-mia10, 11, 20. Se debera evitar su uso en favor de emulsiones ms concentradas con una ratio inferior11, 12. Otra fuente lipdica con una ratio FL/TG inadecuada y que pasa a veces inad-vertida es el excipiente del propofol, un anes-tsico sedante usado en sedo-analgesia en UCI. Estas emulsiones22, 23 suelen ser al 10% con una ratio FL/TG de 0,12. El uso de propo-fol se ha asociado a hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia e incluso pancreatitis, especialmente en caso de administracin de grandes volmenes14, 24, 25. Si se administra concomitantemente propofol y NP con lpidos, se debera monitorizar la trigliceridemia y el aporte total de lpidos para evitar sobrecar-gas lipdicas14, 22, 26.

- dosis lipdica. Las dosis lipdicas actualmen-te recomendadas varan de 0,7 g/kg/d a 1,5 g/kg/d tanto para pacientes crticos27 como para no crticos28 y no deberan sobrepasar-se. Estn muy lejos de los 2,5 g/kg/d reco-mendados como mximo hasta no hace mucho tiempo29, 30. La administracin de dosis >2 g/kg/d se ha asociado a hipertrigliceridemia31. En un estudio nacional32, la administracin de dosis lipdicas >1,5 g/kg/d present una ten-dencia a la hipertrigliceridemia con una razn de ventaja (odds ratio) de 3,03.

- velocidad de infusin. Parece prudente no exceder en general una tasa de infusin33 de 0,05-0,06 g/kg/h y no debera sobrepasar-se una tasa12, 14, 30 de 0,1-0,125 g de lpido/kg/h, a partir de la cual aumenta la toxici-dad relacionada con lpidos33, 34. La tasa de infusin se ha de tener en cuenta especial-

COMPLICACIONES ASOCIAdAS A LA AdMINISTRACIN PARENTERAL dE LPIdOS3


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mente en NP ciclada, habitualmente utilizada en NP domiciliaria, y en la administracin de lpidos separadamente del resto de la NP, tal y como se ha venido haciendo histricamente en EEUU34, 35.

- Factores clnicos. Otra serie de factores no directamente asociados a la NP sino al pacien-te o su tratamiento se han relacionado con la aparicin de hipertrigliceridemia. Entre estos factores destacan la insuficiencia renal (razn de ventaja: 10,56), la administracin de corticoides >0,5 mg/kg/d (razn de venta-ja: 7,98), sepsis (razn de ventaja: 4,48), pan-creatitis (razn de ventaja: 4,48) e hiperglu-cemia >180 mg/dL (razn de ventaja: 2,63)32. La hipertrigliceridemia se ha relacionado tambin con la presencia de fstulas entero-cutneas36, diabetes, obesidad, alcoholis-

mo, fallo multiorgnico, sobrecarga glucdi-ca y medicaciones como ciclosporina, tacrolimus, sirolimus y el ya comentado propofol14.

Una vez detectada la hipertrigliceridemia, no est muy claro cul debe ser la actuacin. Segn la fuente consultada se recomienda la supresin de la administracin de lpidos cuando el valor de la trigliceridemia es >300 mg/dL (>3,4 mmol/L)37, >400 mg/dL (>4,5 mmol/L)14, 29, 30, 38-41, >440 mg/dL (>5 mmol/L)42, >500 mg/dL (>5,6 mmol/L)43 o incluso > 1000 mg/dL (11,4 mmol/L)28. Tambin se reco-mienda la disminucin del aporte de lpidos con trigliceridemia alterada en valores inferiores, pero tampoco est establecida cual debe ser esta disminucin. Una propuesta de posible dosificacin lipdica se presenta en la Tabla 2.

Tabla 2 - Clasificaciones de la hipertrigliceridemia y propuesta de dosificacin de emulsin lipdica

Trigliceridemia mg/dL (mmol/L)

ATP III NCEP16

CTCAE NCI17

Clasificacin alternativa I18

Clasificacin alternativa II19

Propuesta de dosificacin19

(g/Kg/d)

2,3-2,8)

Alta

AlteracinLeve hasta 0,75

>250 - 300 (>2,8-3,4)

Complicacin moderada

>300 - 350 (>3,4-4)

Grado II

Moderada hasta 0,5>350 - 400

(>4-4,5)

>400 - 450 (>4,5-5)

Complicacin grave

Grave STOP

>450 - 500 (>5-5,6)

>500 - 1000 (>5,6-11,4)

Muy alta

Grado III

>1000 (>11,4)

Grado IV

Tabla 2 - ATP III NCEP - Adult Treatment Panel (ATP) III del National Cholesterol Education Program de riesgo cardiovascular16

CTCAE NCI - Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute17

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3.2. Alteraciones hepticasLa administracin de NP se ha asociado a alte-raciones hepatobiliares15, 44. Las complicaciones de este tipo ms habituales son, si las clasifi-camos anatmicamente, alteraciones hepti-cas, como esteatosis y esteatohepatitis, y biliares, como colestasis, colelitiasis y cole-cistitis45. La prevalencia de estas alteraciones se ha reportado en el 25% - 100% de los pacientes adultos que reciben NP46. En estudios espaoles, su prevalencia en pacientes crticos con NP fue47 del 30% y en pacientes con NP domiciliaria fue de 36%.

Su diagnostico est basado principalmente en el anlisis de los valores de bilirrubina y enzi-mas hepticos, aunque los puntos de corte de estos marcadores pueden variar de un centro o estudio a otro49. Adems, la correlacin entre las alteraciones en estas pruebas de laboratorio y los hallazgos histo-patololgicos en biopsias hepticas es baja45. La etiologa de estas alteraciones no est bien dilucidada an hoy en da y se cree multifactorial44-46, 50. Estas alteraciones se han relacionado con factores asociados tanto al paciente como son sepsis; sobrecrecimiento bacteriano intestinal; pre-sencia de sndrome de intestino corto; falta de estimulacin enteral e hiperinsulinismo, como a factores asociados a la propia NP como son duracin de la terapia; sobrecarga calrica; sobrecarga de carbohidratos; sobrecarga o deficiencia de aminocidos; deficiencia de car-nitina; deficiencia de colina; deficiencia de taurina; excesiva administracin de Mn y Cu e infusin continua15, 46, 50. En relacin a los lpi-dos, tres factores se han relacionado con la disfuncin heptica:

- dosis lipdica. En un estudio en pacientes con NP domiciliaria, la administracin de dosis de lpidos >1 g/Kg/d se asoci con un aumento importante de las alteraciones hepticas y con un riesgo relativo entre 2 y 5 veces superior de sufrir algn tipo de altera-cin heptica grave46, 50. Esta dosificacin se ha incorporado a las directrices europeas actuales como valor que no hay que sobrepa-sar51. Tambin parece importante la relacin calrica carbohidratos:lpidos que se reco-mienda no supere el 60:40 en pacientes

domiciliarios51. El mecanismo por el que se produce esta toxicidad relacionada con la dosis lipdica no est claro, pero se podra deber a alteraciones en los macrfagos hep-ticos, la eliminacin biliar de fosfolpidos o el bloqueo de la capacidad heptica para movi-lizar lpidos50.

- Composicin lipdica. Las emulsiones lipdi-cas basadas en la soja, con alto contenido en cidos grasos -6, se han asociado a mayor toxicidad heptica, especialmente cuando se usan por largos periodos46, 50, 51. Para dismi-nuir esta toxicidad se ha propuesto el uso alternativo de emulsiones lipdicas con menor contenido de cidos grasos -6 como son las compuestas por mezclas de cidos grasos de cadena media (MCT) y larga (LCT), basadas en aceite de oliva, conteniendo ci-dos grasos -312, 46, 50 o incluso slo de cidos grasos -352. Faltan ensayos clnicos para determinar que composicin lipdica es la ms segura para prevenir o revertir la toxici-dad heptica de la NP50. Recientemente se ha publicado un estudio espaol que, aunque con pocos pacientes y en un periodo corto, no ha demostrado superioridad de unas emulsiones sobre otras en este punto en paciente quirrgico53, 54.

- La fitosterolemia. Las emulsiones lipdicas son mayoritariamente de origen vegetal y contienen fitosteroles en cantidades conside-rables46, 50, 55. Se ha evaluado que para un adulto de unos 70 kg al que se le administre una emulsin lipdica intravenosa a 1 g/kg/d podra recibir una dosis 10 veces superior de fitosteroles que la que recibe en una dieta oral estndar55. Estos fitosteroles se han rela-cionado con la toxicidad heptica de la NP, ya que se considera que pueden alterar la pro-duccin de colesterol y cidos biliares y con-tribuir a la colestasis46, 56. En un estudio espa-ol reciente, se ha asociado la cantidad total de fitosteroles infundidos a travs de la emul-sin lipdica con el aumento de la fitosterole-mia y de marcadores hepticos, especialmen-te bilirrubina y AST57. Tambin podra tener importancia la relacin colesterol:fitosterol en la emulsin55, aunque este parmetro est poco estudiado.


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3.3. Alteraciones del sistema inmunitarioEs bien conocido que las emulsiones lipdicas tienen influencia sobre el sistema inmunitario. En altas dosis todos los tipos de lpidos parecen tener efectos deletreos sobre la funcin inmu-nitaria12. En un estudio en pacientes traumatol-gicos graves, la administracin de lpidos en NP aument el nmero de infecciones, das de ven-tilacin mecnica y das de hospitalizacin58. En un metanlisis ya clsico sobre el uso de NP en pacientes crticos tanto mdicos como quirrgi-cos se observ que la no adicin de lpidos a la NP tena un efecto protector frente a las compli-caciones en comparacin a la adicin de lpidos que no tena ningn efecto (riesgos relativos 0,59 frente a 0,96, respectivamente), sin afectar por ello a la mortalidad. Se plante que este resultado podra estar relacionado con la inmu-nidad59. Los mismos autores realizaron poste-riormente un metanlisis del uso de NP en pacientes quirrgicos donde no se encontr nin-gn efecto ni en mortalidad ni en morbilidad por el uso o no de lpidos intravenosos60. Los resul-tados negativos encontrados inicialmente se han atribuido a que se analizaron estudios antiguos donde se usaron emulsiones basadas en aceite de soja en dosis superiores a las recomendadas hoy en da61. El uso de NP sin lpidos puede tener tambin efectos adversos importantes14, 62. Ms recientemente se ha publi-cado un metanlisis sobre el efecto de las emul-siones lipdicas sobre la funcin inmunitaria en humanos63. En l se encontr que el supuesto efecto deletreo de las emulsiones lipdicas no poda ser confirmado ni en pruebas inmunitarias ni resultados clnicos como mortalidad, estancia en UCI u hospitalaria, aunque el tipo de estudios, su nmero y las poblaciones analizados eran muy heterogneos63.

Los lpidos infundidos intravenosamente son metabolizados en su mayor parte como sustra-tos energticos, pero una pequea parte se incorpora a las membranas celulares. Esta incor-poracin estara relacionada con la duracin y con el tipo de lpido administrado. La incorpora-cin de cidos grasos a las membranas celulares est facilitado de mayor a menor en el orden siguiente61 -3 > -6 > -9. Sin embargo, no hay muchos datos sobre esta incorporacin en con-

diciones parecidas a las de la clnica habitual en pacientes en NP, ya que este anlisis presenta ciertas dificultades tcnicas. La incorporacin a las membranas plasmticas de cidos grasos -6 provenientes de emulsiones de aceite de soja est poco reportada64. Estas emulsiones, como ya se ha explicado anteriormente, son las primeras que se comercializaron y en ese momento las tcnicas analticas no estaban tan avanzadas. En cuanto a los cidos grasos de cadena media (MCT) u otros cidos grasos satu-rados provenientes de emulsiones intravenosas, se desconoce si se incorporan a las membranas celulares64, pero si lo hacen sera mnimamente. Los cidos grasos -9, principalmente oleico, se incorporan tambin a estas membranas, aunque se desconoce en qu tiempo mnimo65. En diver-sos estudios in vivo la incorporacin de cidos grasos -3 provenientes de las emulsiones lipdi-cas a membranas de clulas plasmticas ocurri de 2-3 das64, 66 a 6 das67.

Los mecanismos por los que las emulsiones lipdicas alteraran la inmunidad son varios:

- Fluidez de membranas. La incorporacin de los lpidos de la emulsin a las membranas celulares puede hacer variar la fluidez de estas, dependiendo de cada tipo de lpido. Este proceso tendra especial importancia en los linfocitos. Los lpidos incorporados podran alterar las balsas de lpidos (lipids rafts, en ingls) de la membrana linfocitaria. Estas bal-sas son microdominios lipdicos dinmicos de la membrana celular, especialmente ricos en receptores y protenas de sealizacin. Su alteracin provocara a la vez la alteracin de los receptores y las protenas que contiene, y por tanto, de la sealizacin celular. Hay pocos estudios sobre este punto, pero parece que los cidos grasos -6 tendran efectos menos deseables que otro tipo de lpidos, como los -3. La adquisicin por la membrana de -3 reorganizara estas balsas lipdicas, desplazan-do al colesterol y dando como resultado final cambios en la homeostasis de sealizacin celular64, 68-70.

- Sealizacin celular. Los cidos grasos AA, EPA y DHA son precursores de los eicosanoi-des, mediadores celulares, principalmente prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos. Frente a los estmulos adecuados, la fosfolipa-

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sa A2 moviliza los anteriores cidos grasos de la membrana celular y se vuelven enton-ces accesibles a la accin de la cicloxigenasa y lipoxigenasa que generarn los eicosanoi-des correspondientes. del AA, el mayorita-rio en las membranas de los leucocitos, provienen prostaglandinas y tromboxanos de la serie 2 y leucotrienos de la serie 4. En general se considera que estas series tie-nen una accin pro-inflamatoria y de desre-gulacin de la funcin inmunitaria. En con-trapartida, los provenientes de EPA, pros-taglandinas y tromboxanos de la serie 3 y leucotrienos de la serie 5, tendran efectos de regulacin inmunitaria y mucho menos pro-inflamatorios12, 68, 69. A la vez EPA y DHA inhibiran la generacin de eicosanoides de la va metablica del AA69. Adems, en los lti-mos aos se han identificado unos nuevos mediadores celulares llamados resolvinas, provenientes de cidos grasos -3, y de potente accin antiinflamatoria68, 71, 72.

- Transduccin y transcripcin. Se han deter-minado que los lpidos pueden influir en varios mecanismos donde estn implicadas seales de transduccin y/o transcripcin. Los lpidos, especialmente MCT, pueden influenciar la sealizacin celular mediada por Ca2+ y protein-kinasas de neutrfilos acti-vados. Tambin se ha demostrado la accin de cidos grasos -3 sobre los receptores de tipo toll (toll-like receptors, en ingls) res-ponsables del reconocimiento de patrones de patgenos (PAMPs, pathogen-associated molecular patterns, en ingls). Se ha descrito que los -3 tambin interactuaran con los receptores del factor activado de prolifera-cin de peroxisomas (PPAR, peroxisome pro-liferatoractivated receptors, en ingls) de la membrana nuclear que regulan el proceso

inflamatorio o la utilizacin de energa68, 71 y paralelamente inhibiran la accin del factor nuclear kappa B (NFB o nuclear factor-kappa B, en ingls), implicado en la transcrip-cin de factores de vas proinflamatorias68.

- Estrs oxidativo. Como parte de la respues-ta inmunolgica natural, macrfagos y neu-trfilos producen especies reactivas de oxigeno (ROS o reactive oxygen species, en ingls) que oxidan membranas, protenas y dNA. Estas especies son neutralizadas por otras molculas antioxidantes para prevenir un excesivo dao tisular. En estados de agre-sin se producen grandes cantidades de ROS. Si no hay el suficiente poder antioxi-dante, el dao tisular estar incrementado y se producirn efectos deletereos41. La pre-sencia de cidos grasos poliinsaturados, espe-cialmente -3 como EPA y DHA, con varios dobles enlaces en la molcula aumenta la susceptibilidad a la peroxidacin lipdica y el estrs oxidativo41. Esto ha llevado a la adicin de cantidades crecientes de -tocoferol a las emulsiones lipdicas ms recientes12, 41, 73. Otras isoformas de tocoferol tambin pueden estar presentes provenientes de los aceites de par-tida, pero representan menos proteccin frente a la peroxidacion73. Se considera sin embargo que exceder el contenido de -tocoferol de 200 mg/L podra potenciar paradjicamente el efecto pro-oxidante12. Por otra parte cuanto ms alta sea la rela-cin -tocoferol: cidos grasos poliinsatu-rados (ratio -tocoferol: PUFA) ms pro-teccin frente a la peroxidacin74.

- Otros mecanismos. Las emulsiones lipdicas repercutiran en otros mecanismos inmunita-rios como son la modulacin de la apoptosis68, activacin de la fagocitosis68 o la quimiotaxis12.

10

TIPOS dE EMULSIONES LIPdICAS4Hasta hoy se han sucedido tres generaciones de emulsiones lipdicas intravenosas12, 75. El perfil de cidos grasos que contienen ha evolucionado segn se ha ido teniendo ms conocimiento de su metabolismo, as como de su importancia en la

regulacin de los procesos desencadenados por la agresin y la inmunidad. En la Tabla 3 se pre-senta la composicin aproximada de las emulsio-nes lipdicas.


4.1. Primera generacinEmulsiones lipdicas basadas en aceite de soja o de crtamo

Son las primeras emulsiones lipdicas comer-cializadas, como ya se ha explicado anterior-mente. Inicialmente su finalidad era proporcio-nar cidos grasos esenciales (AGE) para evitar su dficit y posteriormente se aceptaron como una fuente concentrada de energa5, 75. Su com-posicin contiene una alta proporcin, aproxi-

madamente un 50 - 60 %, de cidos grasos de cadena larga -6, principalmente linoleico, cido graso esencial. Este porcentaje tan alto de ci-dos grasos -6 se ha asociado a alteraciones del sistema inmunitario12, 75, como tambin ya se ha explicado. Las observaciones acumuladas sobre estos y otros efectos adversos derivados del alto porcentaje de -6 de estas primeras emulsiones lipdicas condujeron a la necesidad de desarrollar nuevas emulsiones con mucho menor contenido de -6. Actualmente este tipo

Tabla 3 - Composicin media aproximada de las emulsiones lipdicas al 20% para nutricin parenteral

Emulsin lipdica Soja Mezcla fsica MCT/LCT Oliva/SojaMezcla qumica

MCT/LCTSoja/MCT/

Pescado - MSFSoja/MCT/Oliva/Pescado - SMOF

Especialidades Intralipid 20%

Soyacal 20% Lipofundina

LCT/MCT 20%Clinoleic

20% Structolipid Lipoplus SMOFLipid 20%

Origen del aceite (%)

Soja 100 50 20 64 40 30

Coco -- 50 -- 36 50 30

Oliva -- -- 80 -- -- 25

Pescado -- -- -- -- 10 15

Composicin de cidos grasos (%)

Caprlico C8:0 -- 29 -- 26 30 16

Cprico C10:0 -- 20 -- 10 20 11

Lurico C12:0 -- 1 -- -- -- --

Mirstico C14:0 -- -- -- -- -- 1

Palmtico C16:0 11 7 12 7 6 9

Palmitoleico C16:1 -- -- 1 -- -- 1

Esterico C18:0o 4 2 2 3 3 3

Oleico C18:1 24 11 65 14 8 28

Linoleico C18:2 53 26 17 35 24 19

Linolnico C18:3 8 4 3 5 4 2

Araquidnico C20:4 1 0,5 0,5 -- -- 0,5

EPA C20:5 -- -- -- -- 3 2

dhA C22:6 -- -- -- -- 2 2

-Tocoferol mg/L 25 200 30 10 190 200

Ratio -Tocoferol / PUFA mg/g 0,20 3,25 0,75 0,15 2,90 3,90

Relacin 6/3 7 7 9 7 2,7 2,5

generacin 1 2 2 2 3 3

Comercializado en Espaa 1966 1991 1998 2000 2005 2005

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Nutri info 2

de emulsiones muy altas en cidos grasos -6 estn relativamente desaconsejadas en pacien-tes crticos o con altos niveles de agresin como los quirrgicos graves, politraumatiza-dos, quemados o spticos12, 27, 28, 41, 42, 62, 76-79. En la Figura 1 hay una representacin esquemtica de las acciones de los distintos tipos de lpidos a travs de la generacin de eicosanoides.

4.2. Segunda generacinLas emulsiones de esta generacin se desarrolla-ron con el objetivo de reducir el contenido de cidos grasos -6 con respecto a las de primera generacin y para ello se emplearon varias estra-tegias75.

- Emulsiones lipdicas basadas en una mezcla fsica aceite de soja y MCT (Lipofundina)

Cronolgicamente esta emulsin es la que apa-reci despus de las de primera generacin. Se compone de una mezcla al 50% de aceite de soja y 50% de aceite de coco o de palma que contiene una altsima proporcin de MCT12. La sustitucin de parte de los lpidos -6 por estos MCT confiere ciertas ventajas tericas a esta mezcla. La solubilidad acuosa de los MCT es 100 veces mayor que los LCT, lo que permite un transporte celular parcialmente independiente de protenas transportadoras68. Al ser cidos grasos saturados son resistentes a la peroxida-cin lipdica68, no participan en la sntesis de eicosanoides12, no son almacenados como trigli-cridos y tienen un efecto cetognico12, 78, 80, 81.

La metabolizacin de esta emulsin es par-cialmente independiente de carnitina y tie-nen un aclaramiento plasmtico ms rpi-do12, 68. Aproximadamente se eliminan de plasma un 25%-50% ms rpido que las emulsiones de aceite de soja80, 81. Esta emulsin parece mejo-rar el balance nitrogenado, la tolerancia heptica12 y el perfil inmunolgico68, 78 respec-to a las emulsiones de aceite de soja, sin embargo, no ha demostrado mejores resulta-dos clnicos63.

En cuanto a seguridad, su uso, sobre todo a altas dosis, debe limitarse en diabetes, acido-sis y cetosis12, 41, 68. Adicionalmente, podra dis-minuir la capacidad de los neutrfilos de elimi-nar Candida albicans82. Tambin, en estudios in vitro, se ha propuesto que podra aumentar la

produccin de radicales de oxigeno y alterar as la funcin fagocitaria12, aunque no se ha estu-diado in vivo.

- Emulsiones lipdicas basadas en aceite de oliva y soja (Clinoleic)

Otra solucin para reducir el contenido de ci-dos grasos -6 fue la de basar la emulsin en aceite de oliva (80%), complementado el aporte de AgE con aceite de soja12 (20%). Esta emulsin contiene como componente mayoritario el cido oleico, monoinsaturado (MUFA) de la familia -9 y le conferira ciertas ventajas tericas como son la resistencia a la peroxidacin lipdica12, 41, 68, un efecto que se con-sidera neutral y poco txico sobre el sistema inmunitario12, 41, 68, 78, 83 y menor generacin de mediadores celulares proinflamatorios12, 41, 68. Se ha postulado tambin que algunos compuestos fenlicos contenidos en el aceite de oliva podran proporcionar ventajas adicionales como antioxidantes y antinflamatorios84.

Su aclaramiento plasmtico es aproximada-mente un 20% ms lento que el de emulsio-nes de aceite de soja en infusiones a dosis cercanas al mximo metablico85, pero en estudios en condiciones clnicas parecidos a las habituales no parece que hayan diferen-cias en este parmetro84. Pocos estudios de eficacia se han publicado de esta emulsin lip-dica, en cambio los estudios se han centrado en tolerabilidad y seguridad68, 84. Parece que en pacientes crticos generales19 o quemados86 su uso no ha demostrado diferencias con res-pecto a emulsiones de aceite de soja o mez-cla fsica aceite de soja y MCT, respectiva-mente, en relacin a marcadores inflamato-rios, nmero de infecciones, estancia en UCI,

Pocos estudios de eficacia se han publicado de esta

emulsin lipdica (aceite de oliva y aceite de soja), en

cambio los estudios se han centrado en tolerabilidad y

seguridad68, 84

12


Figura 1 - Modulacin de la sntesis de eicosanoides por diferentes tipos de lpidos

13

Resolucin

Inflamacindesregulacininmunitaria

Control de la inflamacin y regulacin

inmunitaria

MCT

Energa Energa

Resolvinas Prostanoidesserie 2

Prostanoidesserie 3

Leucotrienosserie 4

Leucotrienosserie 5

Lipoxinas

Cicloxigenasa - COX Lipoxigenasa - LOX

-9OleicoC18:1

-6AA

C20:4

-3EPA, DHA

C20:5, C22:6

Nutri info 2

estancia hospitalaria y mortalidad. En un reciente metanlisis, aunque con slo dos estu-dios evaluados para esta emulsin, tampoco se ha podido detectar ningn efecto sobre estan-cia o mortalidad63. En cuanto a seguridad se considera que es una emulsin segura y bien tolerada78, 84.

- Emulsiones lipdicas basadas en una mezcla qumica aceite de soja y MCT. Lpidos estruc-turados (Structolipid)

Son emulsiones compuestas de lpidos sintti-cos obtenidos a travs de la hidrolisis de aceite de soja y aceite de coco, equivalente a aceite de soja 64% y aceite de coco 34% en peso, y reesterificacin posterior al azar. El resultado es una grasa que contiene cidos grasos LCT y MCT en el mismo gicerol y en una proporcin resultante equimolecular12, 68, 87.

Su aclaramiento plasmtico parece ser superior al de la mezcla fsica de aceite de soja y MCT68, 87-89. Sin embargo en un metan-lisis reciente no se encontraron diferencias en la trigliceridemia en comparacin con emul-siones de aceite de soja, pero si se constat un aumento de cidos grasos libres y gran aumento del gasto energtico en reposo con su uso90, lo que apuntara a su metaboliza-cin ms rpida. Se ha reportado una mejo-ra del balance nitrogenado con el uso de estas emulsiones respecto a las de mezcla fsica o basadas en soja12, 68, 87-89, pero en el metanlisis antes citado no se obtuvieron diferencias a este respecto por el tamao limi-tado de la muestra90.

En cuanto a seguridad y tolerabilidad se con-sidera una emulsin segura y bien tolera-da12, 68, 87, 90. Se ha constatado que su uso aumen-ta el glicerol plasmtico y los cuerpos cetnicos pero con un tamao del efecto (effect size, en ingls) pequeo con respecto a las emulsiones de soja90. Parece que las alteraciones hepti-cas89, 91 y sobre el sistema inmunitario68 seran menores que las de las emulsiones de mezcla fsica o de soja.

4.3. Tercera generacinLa tercera generacin de lpidos se ha desarrolla-do recientemente con el objetivo de modular la respuesta inflamatoria frente a la agresin, para ello se ha aumentado el aporte de cidos grasos

-3 con la inclusin de aceite de pescado en las emulsiones12, 61, 75. Es decir, esta generacin se orienta claramente a buscar un efecto farmaco-nutriente.

Se ha sugerido que la especie humana evolucion consumiendo una dieta con una relacin de ci-

dos grasos -6 y -3 (ratio -6/-3) cercana a 1, mientras que la dieta occidental actual tiene una relacin de 15 - 20. Este cambio se ha asociado con un aumento de enfermedades crnicas como aterosclerosis, hipertensin, obesidad, diabetes, artritis y otras enfermedades autoinmunes y cn-cer92. Segn los estudios y dependiendo de la patologa, la mejor ratio -6/-3 varia92 de 2 a 5 y en el caso especfico de pacientes con res-puesta inflamatoria sistmica61 de 2 a 4. Sin embargo, hoy en da esta relacin pierde peso78, 93 en favor de las ingestas absolutas de cidos gra-sos especficos -3 y -6. Por otro lado, como se ha explicado antes, los lpidos -6 y -3 son pre-cursores de gran cantidad de mediadores celula-res que afectan al desarrollo y control de proce-sos inflamatorios e inmunitarios, a la vez que influyen en la expresin gnica69, 92, 94. A la hora de formular las emulsiones lipdicas de tercera gene-racin haba suficiente base terica para suponer que la incorporacin de cantidades ms altas de cidos grasos -3 que en emulsiones de genera-ciones previas podra modular positivamente la inflamacin y la inmunosupresin presentes post-agresin61.

La evaluacin de resultados clnicos derivados del uso de las emulsiones de 3 generacin es todava relativamente escasa por la dificultad de

Con el objetivo de modular la respuesta inflamatoria frente a la agresin, se ha aumentado el aporte de cidos grasos -3 con la

inclusin de aceite de pescado en las

emulsiones12, 61, 75. Esta generacin se orienta

claramente a buscar un efecto farmaconutriente

14


realizar estudios nutricionales potentes y bien diseados. Aun as, en un metanlisis reciente63 parece haber una tendencia a un pequeo efecto de tamao en parmetros inmunitarios pero no en clnicos al comparar emulsiones con aceite de pescado con emulsiones de soja. En otro metan-lisis todava ms reciente95 el uso de emulsiones lipdicas con aceite de pescado en pacientes postquirrgicos de ciruga mayor electiva demostr reduccin de las complicaciones infecciosas (riesgo relativo 0,49 IC95% 0,26 - 0,93), reduccin de la estancia en UCI (das -2,7 IC95% -3,47 -0,67) y una tendencia a la reduc-cin de la estancia hospitalaria (das -3,06 IC95% -7,09 - 0,98), pero no hubo diferencias en morta-lidad. En pacientes crticos hay pocos estudios, pero se han reportado78 la disminucin de infec-ciones y del uso de antibiticos, mejor inter-cambio gaseoso, reduccin de la estancia en UCI e incluso reduccin de la mortalidad frente a emulsiones de generaciones anteriores, pero faltan ms trabajos para confirmar estos resulta-dos. Un punto importante a tener en cuenta en este tipo de pacientes78 sera el porte total de -3. dosis >0,05 g/Kg/da ya podran producir beneficios y dosis de 0,14 - 0,30 g/kg/da serian ptimas96, aunque tambin hacen falta ms estudios para confirmar estos resultados.

En cuanto a seguridad, estas emulsiones se consideran seguras y no se han reportado efectos adversos significativos12, 71, 78 e incluso han mejorado o revertido la toxicidad heptica de la NP52.

Actualmente en Espaa hay dos emulsiones que contienen aceite de pescado:

- Emulsiones lipdicas basadas en aceite de soja, MCT y aceite de pescado - Emulsiones MSF (Lipoplus)

Emulsin basada en la de segunda generacin de mezcla fsica de aceite de soja y MCT, susti-tuyendo parte de soja por aceite de pescado para conseguir una concentracin final de 40%, 50% y 10% respectivamente. Se ha estudiado que esta emulsin aumenta el contenido de EPA y DHA en los fosfolpidos plasmticos y en las membranas eritrocitarias y modula la pro-duccin de leucotrienos proinflamatorios71 sin repercusiones negativas en intercambio gaseo-so o en hemodinamia97. Recientemente un estu-dio en crticos mostr una tendencia a la reduc-cin de la estancia hospitalaria con su uso98.

Otro estudio con esta emulsin gener una cierta polmica sobre el uso de este tipo de emulsiones99. En este estudio, con 256 pacien-tes post-quirrgicos de ciruga mayor abdomi-nal, el uso de la emulsin MSF redujo la estan-cia hospitalaria, pero no la de UCI, con respecto a un grupo comparador que recibi una emul-sin de soja, pero el grupo experimental tuvo una tendencia a una mayor mortalidad100 (4,7% frente a 1,6%, p=0,14). Sin embargo, esta ten-dencia no fue confirmada en un metanlisis posterior95.

- Emulsiones lipdicas basadas en aceite de soja, MCT, aceite de oliva y aceite de pescado - Emulsiones SMOF (SMOFlipid)

Est basada en una mezcla fsica de aceites de soja, MCT, oliva y pescado en proporciones 30%, 30%, 25% y 15% respectivamente. Este es un nuevo concepto de emulsin que com-bina las condiciones de una emulsin ideal a la luz de los conocimientos actuales, con una composicin de cidos grasos balancea-da y ms fisiolgica y una ratio -6/-3 dentro el rango ptimo12, 71, 101.

Esta emulsin se metaboliza un 40% ms rpi-do que las de soja102. Se ha constatado que aumenta los niveles plasmticos de -3, dis-minuye los de -6, reduce las concentracio-nes de mediadores proinflamatorios, tiene impacto neutro en variables inflamatorias e inmunitarias103 y en varios estudios clnicos, ha presentado reduccin de la estancia hos-pitalaria12, 68, 78. En el mayor trabajo publicado con esta emulsin, se compar de forma aleato-

15

Las emulsiones SMOF es un nuevo concepto de emulsin que combina las condiciones de una emulsin ideal a la

luz de los conocimientos actuales, con una

composicin de cidos grasos balanceada y ms

fisiolgica y una ratio -6/-3 dentro el rango

ptimo12, 71, 101

Nutri info 2

CONCLUSIONES6 desde el inicio del uso de emulsiones lipdi-

cas parenterales se ha avanzado mucho en el conocimiento de su metabolismo, reper-cusiones en el sistema inmunitario, modu-lacin de la inflamacin post-agresin, efectos adversos, etc. Todo ello ha llevado a las formulaciones lipdicas a ser consideradas menos por su aporte calrico y ms por su actividad biolgica. Es aqu donde la composi-cin de cidos grasos de cada emulsin ha cobrado especial importancia.

Hoy en da hay suficiente evidencia para esta-blecer que las antiguas emulsiones con alto contenido en -6, especialmente linoleico, deberan ser total o parcialmente substitui-das por emulsiones con mucho menor conte-nido en cidos grasos de esta familia, como ya se propone en varias directrices.

Los conocimientos actuales sugieren que el uso de emulsiones que contengan altas cantidades de -3, como la emulsin tipo SMOF, pueden producir beneficios clnicos en pacientes post-quirrgicos graves o en estados de agresin o inflamacin sistmi-ca elevada. En este caso es de especial importancia una emulsin con una composi-cin de cidos grasos balanceada y fisiolgica y con una ratio -6/-3 ptima.

En base a los conocimientos actuales, una emulsin con una composicin de cidos grasos balanceada y fisiolgica y con una ratio -6/-3 ptima, como la emulsin tipo SMOF, es la emulsin lipdica ms cer-cana al lpido ideal en NP.

En mi experiencia, dos puntos son esenciales a la hora de seleccionar una emulsin lipdica para NP: el tipo de pacientes que tengamos y la com-posicin de cidos grasos de la emulsin. El pri-mer punto nos condicionar el segundo. Si nues-tros pacientes son mayoritariamente pacientes con un alto grado de agresin, como pueden ser pacientes crticos o quirrgicos de ciruga mayor, parece razonable optar por emulsiones con un perfil lipdico no proinflamatorio, sino antiinfla-matorio. Es decir, que contengan cidos grasos -3 y una relacin -6/-3 favoreciendo el efecto antiinflamatorio. Por otra parte tampoco se debera de olvidar el resto de cidos grasos, que deberan ser lo ms balanceado posible. La pre-sencia de una relativa gran cantidad de cidos

grasos poliinsaturados precisa de tocoferol en alta proporcin para evitar la peroxidacin lipdi-ca. Los lpidos de tercera generacin tipo SMOF parecen cumplir todos estos requisitos. A la hora de utilizarlos en NP, en mi experiencia, son bien tolerados y la toxicidad hepatobiliar es baja y de poca gravedad a las dosis recomen-dadas de aproximadamente 1 g/Kg/d. Se meta-bolizan ms rpido que otras emulsiones. En algunos casos esta ventaja metablica es til, ya que pueden servir de emulsin de rescate en pacientes que presenten hipertrigliceridemia moderada con otro tipo de emulsin y evitar, as, la reduccin o suspensin del aporte lipdico y la consiguiente prdida calrica de la NPT.

EXPERIENCIA PRCTICA5

16

rizada y doble ciego con una emulsin de soja en 249 pacientes post-quirrgicos de ciruga abdominal o torcica104. Se demostr que la tri-gliceridemia era comparable en los dos grupos y no haba alteraciones graves en parmetros de laboratorio, pero se detect una tendencia a

un mejor perfil heptico y a la reduccin de la estancia hospitalaria104. En otros estudios se ha corroborado que es una emulsin segura y bien tolerada68, 71, 78 con mejor tolerabilidad heptica que las emulsiones de soja105, 106 y que las de soja/oliva107.


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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. SMOFlipid 200 mg/ml emulsin para perfusin.2.COMPOSICINCUALITATIVAYCUANTITATIVA.1000mldeemulsinparaperfusincontie-nen: Aceite de soja, refinado: 60,0 g; Triglicridos de cadenamedia: 60,0 g; Aceite de oliva,refinado:50,0g;Aceitedepescado,ricoencidosomega-3:30,0g.Aporteenergticototal:8,4MJ/l(=2000kcal/l).ValordelpH:aprox.8.Osmolalidad:aprox.380mosm/kg.Paraconsultarlalistacompletadeexcipientesverseccin6.1.3.FORMAFARMACUTICA.Emulsinparaperfu-sin.Emulsinblancahomognea.4.DATOSCLNICOS.4.1Indicacionesteraputicas.Aportedeenerga,cidosgrasosesencialesycidosgrasosomega-3enpacientes,comopartedeunrgimendenutricinparenteral,cuandolanutricinoraloenteralesimposible,insuficienteoestcontraindicada.4.2Posologayformadeadministracin.Ladosificacinyvelocidaddeperfusindebernestablecerseenfuncindelacapacidaddelpacienteparaeliminarlagrasainfundida(verseccin4.4).Adultos.Ladosisestndares1,0-2,0gdegrasa/kgdepesocorporal(p.c.)/da,correspondientea5-10ml/kgdep.c./da.Lavelocidaddeperfusinrecomendadaes0,125gdegrasa/kgp.c./hora,equivalentea0,63mldeSmoflipid/kgp.c./horaynodebesobre-pasar0,15gdegrasa/kgp.c./hora,equivalentea0,75mldeSmoflipid/kgp.c./hora.Poblacinpeditrica.Neonatosybebs.Ladosisinicialdebeser0,5-1,0ggrasa/kgp.c./da,seguidadeunincrementosucesivode0,5-1,0ggrasa/kgp.c./dahasta3,0ggrasa/kgp.c./da.Serecomiendanoexcederladosisdiariade3ggrasa/kgp.c./da,correspondientea15mldeSmoflipid/kgp.c./da.Lavelocidaddeperfusinnodebeexceder0,125ggrasa/kgp.c./da.Enprematurosyneo-natosconbajopesodenacimiento,Smoflipiddebeserinfundidodeformacontinuadurante24horas.Nios.Serecomiendanoexcederladosisdiariamximade3ggrasa/kgp.c./da,corres-pondientea15mldeSmoflipid/kgp.c./da.Ladosisdiariadebeserincrementadagradualmentedurantelaprimerasemanadeadministracin.Lavelocidaddeperfusinnodebeexceder0,15ggrasa/kgp.c./da.Formadeadministracin.Perfusinintravenosaenunavenaperifricaocentral.4.3Contraindicaciones.Hipersensibilidadalaprotenadepescado,dehuevo,desojaodecacahuete,oacualquierade lassustanciasactivasoexcipientes.Hiperlipidemiagrave.Insuficiencia heptica grave. Alteraciones graves de la coagulacin sangunea. Insuficienciarenalgravesinposibilidaddehemofiltracinodilisis.Shockagudo.Contraindicacionesgene-rales de una terapia de perfusin: edema pulmonar agudo, hiperhidratacin e insuficienciacardiacadescompensada.Condiciones inestables (porejemplo, condicionespost-traumticasgraves,diabetesmellitusdescompensada,infartoagudodemiocardio,ictus,embolia,acidosismetablica, sepsis grave y deshidratacin hipotnica). 4.4 Advertencias y precaucionesespecialesdeempleo.Lacapacidadparalaeliminacindelpidosesunacaractersticaindivi-dualy,portanto,debermonitorizarsedeacuerdoconlasrutinasclnicas.Estosellevaacabogeneralmente comprobando los niveles de triglicridos. Debe prestarse especial atencin apacientesconunmarcadoriesgodehiperlipidemia(comopacientescondosificacinelevadade lpidos, sepsis grave y bebs con peso de nacimiento extremadamente bajo). Durante laperfusin, laconcentracinde triglicridossricos,engeneral,nodeberexceder3mmol/l.Deberconsiderarseunareduccindeladosisounainterrupcindelaemulsinlipdica,silasconcentraciones de triglicridos en suero o en plasma, durante o despus de la perfusin,exceden3mmol/L.Unasobredosispuededarlugaraunsndromedesobrecargalipdica,(verseccin4.8).HastaelmomentoactualexistepocaexperienciaentratamientosconSmoflipiddurantemsde14das.Esteproductocontieneaceitedesoja,aceitedepescadoyfosfolpidosdehuevo,quemuyraramentepuedencausarreaccionesalrgicas.Sehanobservadoreaccio-nesalrgicascruzadasentrelasojayelcacahuete.Smoflipiddeberadministrarseconprecau-cin si elmetabolismo lipdicoestalterado, comoencasosde insuficiencia renal, diabetesmellitus, pancreatitis, alteracin de la funcin heptica, hipotiroidismo y sepsis. Existe unaexperiencia limitadaeneltratamientodepacientescondiabetesmellitusoconinsuficienciarenal.Laadministracindecidosgrasosdecadenamediadeformaaislada,puedeprovocaracidosismetablica.EsteriesgosereduceenunagranpartemediantelaperfusinsimultneadeloscidosgrasosdecadenalargaincluidosenSmoflipid.Laadministracinconcomitantedecarbohidratos eliminar este riesgo. Por lo tanto, se recomienda la perfusin simultnea decarbohidratos o una solucin de aminocidos que contenga carbohidratos. Deben realizarseanlisisdelaboratoriodeformaregular,generalmenteasociadosconlamonitorizacindelanutricinintravenosa.Estoincluyenivelesdeglucosaensangre,pruebasdefuncinheptica,equilibrio cido base, balance de fluidos, recuento sanguneo y electrolitos. Ante cualquiersignoosntomadereaccinanafilctica(comofiebre,escalofros,erupcincutneaodisnea)debeinterrumpirseinmediatamentelaperfusin.Smoflipiddebeadministrarseconprecaucinenneonatosyprematurosconhiperbilirrubinemia, yencasosdehipertensinpulmonar. Enneonatos,particularmenteenprematurosconnutricinparenteralde largaduracin,debermonitorizarseel recuento sanguneodeplaquetas, losensayosde la funcinheptica, y lostriglicridos en suero. Los altos niveles de lpidos en plasma pueden interferir con algunosanlisissanguneosdelaboratorio,ej.Hemoglobina.Debeevitarselaadicindeotrosmedica-mentoso sustanciasaSmoflipid sinoseconoce la compatibilidad (ver secciones6.2y6.6).4.5 Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin. La heparina,administradaadosisclnicas,produceunaumentotransitoriodelaliberacindelipoproteinli-pasaalacirculacin.Estoprovocainicialmenteunaumentodelaliplisisplasmtica,seguidodeunadisminucin transitoriaenelaclaramientode triglicridos.Elaceitedesoja tieneuncontenidonaturalenvitaminaK1.Sinembargo,elcontenidoenSmoflipidestanbajoquenoseespera una influencia significativa en el proceso de coagulacin en pacientes tratados conderivadosdelacumarina.4.6Fertilidad,embarazoylactancia.NoexistendatosdisponiblessobrelaadministracindeSmoflipidenmujeresembarazadasoenperiododelactancia.Nosedisponedeestudiosenanimalessobretoxicidaddurantelareproduccin.Lanutricinparente-ralpuedesernecesariaduranteelembarazoylalactancia.Smoflipidslodeberadministrarseamujeresembarazadasoenperiodode lactanciadespusdeunacuidadosaconsideracin.4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas. No procede.4.8 Reacciones adversas. Reacciones adversas observadas durante la administracin deemulsiones grasas: Trastornos respiratorios, torcicos y mediastnicos. Raras (1/10.000 a

NUTRICIN PARENTERALLa llevamos en la sangre

SMOFlipid: una combinacin nica

Aceite de pescadoCon efectos moduladores de la respuesta inmunitariaI,II

+ Vitamina E (aprox. 200 mg -tocoferol/L)Evitando la peroxidacin lipdica de los cidos grasos

Aceite de olivaAporte de cidos grasosmonoinsaturados

Aceite de sojaAporte de cidosgrasos esenciales

MCTFuente de energa rpiday de fcil absorcin

25%

15%

30%

30%

ptimo ratio 6/3 de 2,5:1 VII

Beneficios de SMOFlipid

Protege la funcin hepticaIII,IV Modula la respuesta inflamatoriaI,II,VI Controla los niveles

plasmticos de triglicridosIII,IV,V

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ED

: 09/

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Indicacin

peditrica