Nuevos Fármacos en el Tratamiento de la Hipertensión Arterial Pulmonar

Tomas PulidoDepartamento de Cardioneumología

D'Alonzo GE et al. Intern Med 1991;115:343–9. Thenappan T et al. Eur Respir J 2010;35:1079–87. Ruiz-Cano MJ et al. J Heart Lung Transplant 2009;28:621–7. Verdecchia A et al. Lancet Oncol 2007;8:784–96.

Las tasas de supervivencia en la HAP son peores que las de muchas neoplasias

Tasa de supervivencia a 5 años (%)

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Melanoma

Cáncer mamario

Cáncer de próstata

HAPI

Cáncer cervical

Cáncer colorectal

HAPA(enfermedad del tejido conectivo)

Cáncer de estómago

Cáncer pulmonar

La supervivencia media de los pacientes con HAP no

tratada es de 2.8 años

HAPA, hipertensión arterial pulmonar asociada; HAPI, hipertensión arterial pulmonar idiopática.

3

O’Callaghan DS et al. Nat Rev Cardiol 2011;8:526–38. Galiè N et al. Eur Heart J 2009;30:2493–537.Ghofrani HA et al. Oral presentation at American College of Chest Physicians (CHEST), Atlanta, USA; 26–31 October, 2012.

AC, adenilato ciclasa; AMPc, monofosfato de adenosina cíclico; GMPc, monofostato de guanosina cíclico; PDE5, fosfodiesterasa tipo 5; GCs, guanilato ciclasa soluble.

Cuatro tipos de tratamiento para cuatro blancos distintos mostraron eficacia en estudios de Fase 3 de HAP

Análogos de prostaciclina

Estimuladores de GCs

Antagonistasde receptoresde endotelina

Inhibidores de PDE5

Estimulan al GCs para restaurar al GMPc

Estimulan al AC para restaurar al AMPc

Bloquean los efectos de actividad de la PDE5

Bloquean los efectos de actividad aumentada de la endotelina 1

Estimulación

Inhibición

4

*Nivel de evidencia basado en la CF en la mayoría de los pacientes en los estudios†Aprobados solo: por la FDA (macitentan, riociguat, treprostinil inhalado); Nueva Zelanda (iloprost i.v.); en Japón y Corea del Sur (beraprost)

Recomendación(Evidencia*)

CF II CF III CF IV

I (A o B) Ambrisentan BosentanMacitentan†

Riociguat† SildenafilTadalafil

Ambrisentan, Bosentan,Epoprostenol i.v. ,Iloprost inhaled, Macitentan†

Riociguat†, Sildenafil,Tadalafil,Treprostinil s.c., inhaled†

Epoprostenol i.v.

IIa (C) Iloprost i.v.† Treprostinil i.v.

Ambrisentan, Bosentan,Iloprost inhaled and i.v.†

Macitentan†, Riociguat†, Sildenafil, Tadalafil,Treprostinil s.c., i.v., inhaled†

IIb (B) Beraprost†

IIb (C) Terapia de combinación inicial

Terapia de combinación inicial

Galiè N, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D60-72.

5º Simposio mundial de HP: Algoritmo de tratamiento basado en evidenciaTerapia inicial con medicamentos aprobados para HAP

1990 1996 2000

Epoprostenol

‘01 ‘02 ‘03 ‘04 ‘05 ‘06 ‘08 ‘09

Bosentan

Terbogrel

Treprostinil

AIR

BREATHE1

ALPHABETBeraprost

Sildenafil

BREATHE2

STRIDE1 SUPER

SERAPH

STEP

Sildenafil

STRIDE2

COMBI

BREATHE5

ARIES

EARLY

PACES PHIRST

Epoprostenol

Epoprostenol

MonoterapiaMonoterapia y/o combo secuencial

Combinación de inicio

TRIUMPH

‘10

Modified from N.Galiè, M.Palazzini, A.Manes, Eur Heart J 2010

‘11 ‘12 ‘13 ‘14

VARDENAFIL

SELEXIPAGFREEDOM C1

FREEDOM MFREEDOM C2

IMATINIB

PATENTSERAPHIN

AMBITIONIMPRES

Iversen

Estudios clínicos de fármacos en HAP

1990 1996 2000

‘01 ‘02 ‘03 ‘04 ‘05 ‘06 ‘08 ‘09

Treprostinil

BREATHE1

Beraprost

Sildenafil

STRIDE1 SUPER

SERAPH

Sildenafil

STRIDE2 ARIES

PHIRST

l

MonoterapiaMonoterapia y/o combo secuencial

Combinación de inicio

‘10

Modified from N.Galiè, M.Palazzini, A.Manes, Eur Heart J 2010

‘11 ‘12 ‘13 ‘14

SELEXIPAG

FREEDOM M

PATENTSERAPHIN

Estudios clínicos de fármacos en HAPExperiencia del INCICH

Comparación de la respuesta a diferentes grupos de terapia farmacológica específica en pacientes con hipertensión

arterial pulmonar

Comparación de la respuesta a diferentes grupos de terapia farmacológica específica en pacientes con hipertensión

arterial pulmonar

Pulido et al. N Engl J Med 2013;369:809

Meta primaria: morbilidad/mortalidad

y

Necesidad de nuevos tratamientos:•Prostanoides orales o inhalados•Inhibidores de FDE-5 orales•ARE después de descontinuar Tx•Diuréticos iv

O

O

O

O

Disminución en C6M de al menos 15%, en dos pruebas, dos días diferentes

y

Empeoramiento de HAP que incuye:•Aumento en clase funcional, o •Aparición o empeoramiento de síntomas de ICD

Todos los eventos adjudicados por un comite cegado independiente

Tiempo para el primer

evento de M/M

Muerte: todas las causas

Septostomía atrial

Trasplante pulmonar

Inicio de prostanoides iv o sc

Empeoramiento de HAP

Hasta el fin del tx doble ciego;C6M: caminata de 6 minutos; ARE: antagonista de receptores de endotelina; i.v.: intravenoso; s.c.: subcutáneoHAP: hipertensión arterial pulmonar; FDE-5: fosfodiesterasa-5; Pulido et al. N Engl J Med 2013:369:809

Características demográficas y basales

Todos los pacientes

n = 742

Placebon = 250

Macitentan 3 mg

n = 250

Macitentan 10 mg

n = 242

Sexo femenino, % 77 74 75 80

Edad, años, promedio ± DE 45.6 ± 16.1 46.7 ± 17.0 44.5 ± 16.3 45.5 ± 15.0

Tiempo desde el diagnóstico, promedio ± DE

2.7 ± 4.0 2.6 ± 3.7 3.0 ± 4.5 2.6 ± 3.6

6-MWD, m, promedio ± DE 360 ± 100 352 ± 111 364 ± 96 363 ± 93

OMS FC, %*

I/II

III/IV

53

47

52

48

56

44

50

50

Terapia subyacente para HAP, %

Inhibidores 5-FDE-5

Protanoides orales/inhalados

64

61

5

62

60

3

66

62

7

64

62

6

Todos los pacientes, n = 739; placebo, n = 249; macitentan 3 mg, n = 248; macitentan 10 mg, n = 242

Pulido T. et al N Eng J Med 2013; 369:809

Reducción del riesgo de evento de la variable vs placebo

Variable primaria: Morbilidad y mortalidad hasta el final del tratamiento

Tiempo desde el inicio del tratamiento (meses)

Pac

ien

tes

sin

el e

ven

to (

%)

00

20

40

80

100

60

12 18 24 30 366

Macitentan 10 mg

Macitentan 3 mg

Placebo

pacientes en riesgo

242 208 187 171 155 91 41250 213 188 166 147 80 32250 188 160 135 122 64 23

Diferencia de tratamiento

3 mg 10 mg

Cociente de riesgo (CR) 0.704 0.547

Valor de p de log-rangos 0.0108 < 0.0001

Macitentan 10 mg: 45%

Macitentan 3 mg: 30%

Pulido T. et al N Eng J Med 2013; 369:809

Morbilidad y mortalidad en pacientes sin terapia subyacente para HAP

Macitentan 10 mg: 55%

Tiempo desde el inicio del tratamiento (meses)0

0

20

40

80

100

60

12 18 24 30 366

Pac

ien

tes

sin

eve

nto

(%

)

Macitentan 10 mg

Macitentan 3 mg

Placebo

pacientes en riesgo88 74 68 64 58 38 1786 74 63 59 56 29 1396 66 54 45 42 24 13

Diferencia de tratamiento

3 mg 10 mg

Cociente de riesgo (CR) 0.53 0.45

Valor de p log-rangos 0.0067 0.0007

Reducción del riesgo del evento de la variable primaria vs placebo

Macitentan 3 mg: 47%

Pulido T. et al N Eng J Med 2013; 369:809

Morbilidad y mortalidad en pacientes con terapia subyacente para HAP

Macitentan 10 mg: 38%

Pac

ien

tes

sin

el e

ven

to (

%)

Tiempo desde el inicio del tratamiento (meses)0 12 18 24 30 36

0

20

40

80

100

60

6

Macitentan 10 mg

Macitentan 3 mg

Placebo

pacientes en riesgo154 134 119 107 97 53 24164 139 125 107 91 51 19165 122 106 90 80 40 10

Diferencia de tratamiento

3 mg 10 mg

Cociente de riesgo (CR) 0.83 0.62

Valor de p log-rangos 0.2672 0.0094

Reducción del riesgo del evento variable primaria vs placebo

Macitentan 3 mg: 17%

Pulido T. et al N Eng J Med 2013; 369:809

Phase III study with selexipag: GRIPHON

1. NCT01106014. www.clinicaltrials.gov 2. Actelion data on file.

*Nivel de evidencia basado en la CF en la mayoría de los pacientes en los estudios†Aprobados solo: por la FDA (macitentan, riociguat, treprostinil inhalado); Nueva Zelanda (iloprost i.v.); en Japón y Corea del Sur (beraprost)

Recomendación(Evidencia*)

CF II CF III CF IV

I (A o B) Ambrisentan BosentanMacitentan†

Riociguat† SildenafilTadalafil

Ambrisentan, Bosentan,Epoprostenol i.v. ,Iloprost inhaled, Macitentan†

Riociguat†, Sildenafil,Tadalafil,Treprostinil s.c., inhaled†

Epoprostenol i.v.

IIa (C) Iloprost i.v.† Treprostinil i.v.

Ambrisentan, Bosentan,Iloprost inhaled and i.v.†

Macitentan†, Riociguat†, Sildenafil, Tadalafil,Treprostinil s.c., i.v., inhaled†

IIb (B) Beraprost†

IIb (C) Terapia de combinación inicial

Terapia de combinación inicial

Galiè N, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D60-72.

5º Simposio mundial de HP: Algoritmo de tratamiento basado en evidenciaTerapia inicial con medicamentos aprobados para HAP (Experiencia del INCICH)

La supervivencia en pacientes con HAP ha mejorado con la terapia moderna.

1. Benza R et al. Chest 2012;142:448–56. 2. Galiè N et al. Eur Heart J 2009;30:394–403. 3. D’Alonzo GE et al. Ann Intern Med 1991;115:343–9.4. Humbert M et al. Circulation 2010;122:156–63. 5. Thenappan T et al. Eur Respir J 2010;35:1079–87. 6. Ruiz-Cano MJ et al. J Heart Lung Transplant 2009;28:621–7.

HAPI, hipertensión arterial pulmonar idiopática; REVEAL, Registry to Evaluate Early and Long-Term Pulmonary Arterial Hypertension Disease Management.

N=2635

Tasas de supervivencia en la HAP del registro REVEAL (EUA)

Su

per

vive

nci

a