Dr. Dilek Yalnızoğlu Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi

Pediatrik Nöroloji Bilim Dalı

Nörofibromatozis Tip 1’de Epilepsi Sorunu

Nörofibromatozis tip 1’de Epilepsi Sorunu

Toplumda epilepsi 1%, ~%25 ilaca dirençli

NF1 hastalarında % 3-14 Riccardi, 1981; Huson ve ark, 1988, Korf ve ark 1993, Friedman ve Birch 1997; Kulkantrakorn ve Geller, 1998; Hsieh ve ark, 2011, Ostendorf ve ark, 2013; Pecoraro ve ark 2017

NF1’de Santral Sinir Sistemini tutan Nörolojik Komplikasyonlar

• 69 hasta (28K/41E), 25.1±15 y

• MRG, n=24

14 hastada 52 NBO (globus pallidus, talamus>serebellum, subkortikal beyaz cevher)

6 hastada tümör (1 optik glioma, 1 menengioma, 4 diğer intrakranial gliomalar,)

• Epilepsi %8.7

• Serebral infarkt: %7.2

• NBO: Tümöre transformasyon riski

Görüntüleme bulguları her zaman klinikle korele değil ancak komplikasyon takibinde MRG hayati önemde

Hsieh ve ark 2007

NF1 ve Epilepsi

• 3 yıllık takip: 26 Epilepsi/184 (%14) , 3 FN/184

• Epilepsi (-) : 18.2±15.8 y

• Epilepsi (+) : 16.8±10.6 y Epilepsi (-/+) NF1 ile yaş ve cinsiyet farkı yok

• Nöbet başlangıcı: ortalama 6.6 y (1 ay-30 y)

• Epilepsi için belli bir yaş grubunda yığılma yok

Pecoraro ve ark, Epilepsy & Behavior, 2017

Epilepsi Sınıflaması

• Fokal epilepsi 17/26 (41%), 7/17 dirençli

• Jeneralize epilepsi 6/26

• Lennox-Gastaut Sendromu 2/26 (8%)dirençli

• West sendromu 1/26 (4%), dirençli

• 10/26 (38%) ilaca dirençli

Pecoraro ve ark, Epilepsy & Behavior, 2017

Nöbet Tipleri Fokal:

54% bilinç düzeyi değişikliği + 15% sekonder JTK 12% bilinç düzeyi değişikliği – Jeneralize: 19% primer JTK 8% atonik tipik absans, atipik absans, miyoklonik, infantil spazm birer hastada Pecoraro ve ark, Epilepsy & Behavior, 2017

MRG Bulguları n=26

• NBO: 15

• Optik glioma: 6

• Serebral hemisfer tümörleri: 8 (%31 vs %10)

• MTS: 6 (%23 vs %5)

• İnfarkt: 1

• Hidrosefali: 1

• FKD: 1

Pecoraro ve ark, Epilepsy & Behavior, 2017

Pecoraro ve ark, Epilepsy & Behavior, 2017

4/6 MTS dirençli epilepsi, 3/4 epilepsi cerrahisi, 2/3 patolojide MTS+FKD Literatürde 8/10 hasta (NF1+MTS ilişkili dirençli epilepsi) epilepsi cerrahisi ile nöbetsiz

Epileptik Nöbetler ve NF1 ilişkisi 1986-2006 arası 630 hasta

332M/298 F, ort 29.5±19.0 y

37/ 630 (% 5.9) epilepsi, 22 M/15 F

Nöbet başlangıcı: 2 ay-72 yıl, ort 14.8 y

Nöbet tipleri:

17 Fokal±sekonder jeneralize

15 Jeneralize (13 JTK, 2 absans)

2 İnfantil spazm

3 Sınıflanamayan

Hsieh ve ark, Seizure, 2011

MRG n=172 23 Epilepsi+/149 Epilepsi – NBO %69.6 vs %72.54 Intrakranial tümör +, n=11 4/11 (%36) Epilepsi Intrakranial Tümör-, n=161 19/161 (%11.8) Epilepsi *OPG, hipofiz adeomu, serebellar tümörler hariç

24/37 (%67.9) AEİ tedavisi ile kontrol altında 10 hasta (%27) AEİ tedavinin kesilmesi önerilmiş 6 hasta dirençli, 7 hasta takipsiz Epilepsi cerrahisi geçiren vaka yok

Hsieh ve ark, Seizure, 2011

NF1 Hastalarında Epilepsi

• 1997-2012 arasında 536 hasta • 0.5-86 y (ort 23 y, median 17 y) • 51/536 (%9.5) en az bir provakasyonsuz nöbet • 77% ilk nöbet çocukluk ve adölesan çağda • Kesin nöbet başlangıç yaşı belli olan 38 hastanın yaşı 0.3-58 y, ort 14

y, median 9.5 y • Kognitif etkilenme değerlendirmesi olan 27/37 hastada (%73) • Nöbeti olan hastalarda anneden geçiş %53, babadan %13, spontan

%33 • Genel geçiş anneden %33, babadan %17, %50 yeni mutasyon

Ostendorf, 2013, Epilepsia

35/536 (%6.5) epilepsi

29/35 (%57) fokal nöbet

18/35 (%41) <18 yaş

45 hastadan 64 EEG

%44 EEG Normal

%27 fokal anomali

%19 jeneralize anomali

%5 multifokal anomali

%11 fokal+jeneralize Ostendorf, 2013, Epilepsia

Ostendorf, 2013, Epilepsia

NF1 hastalarında (A) ve 19 yaş altında nöbet tipleri (B)

MRG bulguları n=46

• UBO 24 %52 • Optik glioma 13 %28 • Diğer intrakranial tümör 13 %28 • Gelişimsel malformasyon 2 %4 • Diğer 13 %28 iskemik infarkt 4, hemorajik infarkt 1, atrofi 1, asimetrik mesial TL 1, sol insular kalınlaşma 1, NF1 için tipik olmayan beyin bölgelerinde T2 hiperintensiteleri 5

• Normal 7 %15

Pre/post nöbet MRG’si olan 10 hastadan 4’ünde (%40) yeni lezyon: T2H, beyin sapında kitle, T astrositom, F meningiom Ostendorf, 2013, Epilepsia

AEİ Tedavi

• %34: ilaçsız/tek AEİ ile nöbetsiz

• %59: ≥3 AEİ/epilepsi cerrahisi

Daha önceki yayınlarda nöbetsizlik oranı %60 !

Ostendorf, 2013, Epilepsia

İlaç dışı Tedaviler

Modifiye Atkins diyeti: 1 hasta Cerrahi girişim geçiren 15 hasta: • 7 hastada tümör rezeksiyonu/ lobektomi 2 Temporal rezeksiyon nöbetsiz

• 2 hastada MTS için temporal lobektomi • 2 hastada VNS • 3 hastada V/P shunt, 3 ventrikülostomi • 1 hasta suprasellar biopsi/debulking Ostendorf, 2013, Epilepsia

NF1 ve Infantil Spazm 1990-2006 arasında 2 merkezde NF1 tanısı ile izlenen toplam

1050 çocukta 10 vaka • NF1’de IS prevalansı: %0.76 • Genel popülasyonda IS: %0.02-0.05 • 2-26 yaş, nöbet 3-9 ay • Kognitif ve davranışsal regresyon %50 • Tedavi: ACTH, VPA, VGB, LTG • 5/10 steroide cevap, 7/10 hastada 2-10 yıl AEİ tedavisi • LGS, fokal ve miyoklonik nöbetler • MRG: UBO, ventriküler genişleme • 3 yeni mutasyon, genotip-fenotip korelasyonu (-) Ruggieri ve ark, Child’s Nervous Sytem, 2009

NF1’de Epilepsi Cerrahisi 8/25 Avrupa merkezinden 12 hasta

Epilepsi cerrahisi vakalarının %0.5’i (0.08-1.6)

8K/4E, 30.4±12.9 y

Ortalama nöbet başlangıç yaşı: 10.2 y±10.8

Epilepsi cerrahisi yaşı: 23.7y± 11.7

11 hastada KPN, 5 hastada sekonder JTK

1 hastada epileptik spazm

Nöbet sıklığı:

5 hasta günlük

5 hasta haftalık

2 hasta aylık

Tedavi: Çoğunluğu politerapi Barba ve ark, 2013, Epilepsy Research

V-EEG:

10/12 Temporal

1/12 TPO

1/12 bitemporal

1 SEEG

1 Subdural grid

2 ECoG

Barba ve ark, 2013, Epilepsy Research

7/12 hastada MRG’de uyumlu lezyon

1/12 hastada MRG normal, temporal foküs

4/12 hastada invazif kayıtlar

8/12 Komplet rezeksiyon

Komplikasyon:

1/12 hidrosefali

Barba ve ark, 2013, Epilepsy Research

Sonuçlar:

• Takip süresi: 1-10 yıl • 1. yıl 8/12 nöbetsiz, 4/12 fark yok • 5. yıl 6 hastada AEİ azaltılmış, birinde nüks • %66 hastada kognitif etkilenme (NF1’de beklenen %50)

Patoloji: Hipokampal anormallikler 7/7 hasta DNET 5 hasta bu seride DNET %60 vs %14-18 epilepsi cerrahisi

Kortikal gelişim anormallikleri 3 hasta Sekonder ve nonspesifik 5 hasta Düşük grade’li astrositoma 1 hasta Barba ve ark, 2013, Epilepsy Research

NF1+Epilepsi+MTS tanısı olan 2 vakada epilepsi cerrahisi sonrası nöbet rekürrensi Gales, Prayson, 2017, Journal of Clinical Neuroscience

Vaka2.Nodüler heterotopi Vaka1. Anormal lineer organizasyon gösteren nöronlar

NF1’de Epilepsi Mekanizmaları NF1 geni 17. kromozom

Neurofibromin:

• sitoplazmik tümör suprese edici protein

• Proto-onkogen Ras’ı suprese eden

GTPase aktive edici protein, Ras’ı aktif formdan

inaktif forma çevirir

• Nöron, glia (oligodendrosit)

‘Ras-opathy’:

• Hücre büyümesi

• Diferensiyasyon

• Mitogen activated protein kinase (MAPK)/extracellular-signal regulated kinase (ERK)

• mTOR

Stafstrom ve ark, 2017, frontiers in Neurology

NF1’de Epilepsi Mekanizmaları Neurofibromin-Kortikal gelişim ilişkisi:

Sinaptik plastisite

Öğrenme

Bellek

Nörotransmitterler

Sinaps oluşumu

NF1’de hipereksitabilite, nöbetlere yatkın olma mekanizması? Stafstrom ve ark, 2017, frontiers in Neurology

NF1 +/- farede olası mekanizmalar:

• ↑ GABA salınımı ve seviyesi, ↑ sinaptik GABA

• Kognitif etkilenme, öğrenme, LTP açıklamada kullanılan bir bulgu

• nöbetlere yatkınlıkla ilgili bilgi Ø Stafstrom ve ark, 2017, frontiers in Neurology

NF1 +Epilepsi ile izlenen 19 hasta

10 erkek + 9 kız

7 hastada NF1 olan aile bireyi öyküsü (%37)

12 hastada öğrenme güçlüğü (%63)

Hacettepe NF1 ve Epilepsi Serisi

Nöbet sıklığı 1 hastada her gün

3 hastada haftada bir

1 hastada ayda bir

1 hastada iki ayda bir

13 hasta nöbetsiz

Status Epileptikus öyküsü olan

yok

13 hasta nöbetsiz izlemde (%68) – 11’i halen ilaç tedavisi alıyor

Nöbetler hemen tamamında jeneralize

EEG: 12 hastada epileptiform aktivite Fokal: 10 Jeneralize:2

En sık tercih edilmiş ilaçlar: Valproat, Lamotrijin, Levetirasetam

Nöbet özellikleri

3 hastanın görüntülemesi normal, diğerlerinde hamartomatoz lezyonlar

2 hastada vasküler lezyonlar (Moyamoya:1 hemoraji sekeli:1)

2 hastada astrositom

5 hastada optik gliom Bilateral:3 Unilateral:2

Görüntüleme özellikleri (MRG)

Sonuçlar

• EEG ve MRG bulguları 3 (%16) hastada korele

• Genellikle hamartomatoz lezyon ve epileptiform aktivite uyumlu değil

• NF1 olan hastalarda epilepsi ilaç tedavisine genellikle iyi yanıt vermektedir.

• Çocukluk yaş grubunda ilaç tedavisine dirençli vakalar daha ayrıntılı değerlendirilmelidir.

Özet

• NF1’de epilepsi toplumda görülenden daha sık %3-14 • Nöbet başlangıcı çocukluk çağında • Fokal nöbetler ve fokal EEG bulguları • MRG’de tümör ve MTS ile ilişkili • Kognitif etkilenme oranı yüksek • İlaç tedavisine cevap iyi izlenimi var; ancak ilaç

tedavisine/cerrahiye dirençli vakalar dikkat çekici oranda • Epilepsi cerrahisi sonuçları temporal lob gliomaları ve MTS

vakalarında daha başarılı • NF1’de epilepsinin olası mekanizmaları: Ras’ın aşırı aktivasyonu,

kortikal malformasyonlar ve nörofibrominin kortikal gelişimdeki rolü yer almaktadır