nr 3, 1999 Årgång 12 anita harding - orionpharma neurologi - 1999.pdf · med stora hemorrhagiska...

ORION PHARMA NEUROLOGI NR 3 1999 1

EPILEPSI

Nr 3, 1999 Årgång 12

Anita Harding

Anita Harding (1952-1995), Storbritanniens första kvinnligaprofessor i neurologi, blev bara 42 år gammal men ändå varden vetenskapliga omfattningen av hennes arbete något som fåklarar av under ett långt liv. Hennes bok om hereditära ataxierfrån 1984 är en klassiker och dessutom skrev hon ytterligare 3monografier, cirka 240 artiklar och 65 bokkapitel! AnitaHarding föddes i Birmingham och var verksam vid NationalHospitals for Nervous Diseases i London. Hon lade grundenför den neurogenetiska verksamheten i Storbritannien. Blandhennes insatser är upptäckten av E-vitaminets roll vid vissaspinocerebellära ataxier och betydelsen av mitokondriellaDNA-mutationer vid mitokondriella myopatier. Hon avled tillföljd av en intestinal cancer.

Movement disorders

Basala ganglierna

Tremor

Ataxi

Dystoni

Tics

Rigiditet

Parkinson-behandling

Ep–stroke–mortalitet

VARIA

ALKOHOL

ESBRA 99

Konferenser

Special

ORION PHARMA NEUROLOGI NR 3 19992

ORION PHARMA NEUROLOGI ges ut av:

Orion Pharma AB, Box 334, 192 30 Sollentuna.Telefon 08-623 64 40. Telefax 08-623 64 80.E-post: [email protected]

Den elektroniska versionen avORION PHARMA NEUROLOGI: www.orion.se

Redaktör: Bengt Sternebring, Alkohol- och Narkotika-kliniken, Universitetssjukhuset MAS, Malmö.

Ansvarig utgivare: Erland Bengtson, Orion Pharma AB.

Redaktion: Lars Forsgren, Neurologkliniken, Norrlandsuniversitetssjukhus, Umeå, Mårten Kyllerman, Barnmed.klin., Östra sjukhuset, Göteborg, Jan-Eric Wedlund,Neurologkliniken, Huddinge sjukhus, St Sköndals Sjh,Stockholm.

Omslagsbild: Anita HardingUpplaga: 6 500 exemplar per utgivningTryck: AM-tryck, Hässleholm, 1999ISSN 1401-940XArtiklar med fullständigt författarnamn får ej kopieras utantillstånd (®ORION PHARMA) medan artiklar med signaturfår kopieras fritt med angivande av källa.

Valet av artiklar är fritt och personligt och utgår frånredaktionens egna intressen och inriktningar. En gemen-sam målsättning är dock att innehållet skall vara av såvälkliniskt som vetenskapligt intresse. Originalartiklar kanbeställas från närmaste universitetsbibliotek eller frånOrion Pharma, Medicinsk Service.

Nr 3, 1999EPILEPSI

Epileptiska anfall vid stroke är associerade med ökadmortalitet ............................................................................. 3

Risk för oprovocerade epileptiska anfall efter provocera-de anfall ............................................................................... 3

Movement disorders Special

Movement disorders ......................................................... 4

Vad gör egentligen de basala ganglierna? ................ 5

Tremor ............................................................................. 9

Ataxi – fenomenologi .................................................. 11

Ataxi ............................................................................... 12

Dystoni ........................................................................... 15

Tics och Gilles de la Tourettes sjukdom .................. 18

Myoklonus .................................................................... 19

Akinesi och rigiditet .................................................... 20

Behandling av Parkinson 1999 .................................. 22

ALKOHOL

Biologisk alkoholkonferens i Barcelona ....................... 26

VARIA

Konferenser ....................................................................... 28

Det är inte utan stolthet vi för sjunde året i radkan presentera ett specialnummer: Det förstahöstnumret av ORION PHARMA NEURO-

LOGI har underrubriken Movement disorders och är ensammanställning av dagens kunskap i ämnet. På si-dan 10 finner Du samtliga ämnen för specialnumren.

För att få en så fullödig bild av begreppet Movementdisorders har vi inte bara utvidgat sidantalet utan

även i stort sett avstått från övriga ämnen förutomnågra viktiga artiklar inom epilepsiområdet och alko-holområdet inklusive ett referat från den europeiskaalkoholkonferensen ESBRA i Barcelona.

I nästa nummer kommer vi att redovisa vilka somfått årets ORION PHARMA NEUROLOGIs stipendier

för forskning och resor. Numret utkommer i början avdecember.

Glöm inte att titta igenom konferenstipsen, vilkasom vanligt presenteras på sista sidan. För att

hålla en god framförhållning, presenterar vi inga kon-ferenser i näraliggande tid (inom sex månader). Öns-kar Du en uppdatering av denna tidsperiod, tittagärna tillbaka i tidigare nummer av tidskriften.

Redaktören


EPILEPSI

I denna studie fann man att epileptiska anfall under de första

två dygnen efter insjuknande istroke var en självständig riskfak-tor för mortalitet under den aktuel-la sjukdomsperioden. Kortvarigprofylaktisk antiepileptikamedici-nering i högriskgruppen kan över-vägas för att försöka reducera mor-taliteten hos personer över 75 årmed stora hemorrhagiska infark-ter som drabbar parietal- eller tem-poralloberna.

Antiepileptisk medicineringkommer dock bara marginellt attpåverka mortaliteten för det storaflertalet då de flesta som dog (94%i den aktuella studien) under deförsta tre veckorna inte hade haftepileptiska anfall under de förstatvå dygnen.

lf

Epileptiska anfall vid strokeär associerat med ökad mortalitet

Arboix A, Comes E, Massons J, Garcia L, Oliveres M. Relevance of early seizures for in-hospital mortality in acute cerebrovascular disease. Neurology 1996; 47: 1429–35

I ett konsekutivt (sjuårsperiod vid en akut strokeenhet i Barcelo-na) strokematerial omfattande 1099 patienter undersöktes samban-det mellan epileptiska anfall som inträffat inom 48 timmar efterinsjuknande i stroke, och mortalitet.Sammanlagt 27 patienter (2,5%)hade epileptiska anfall under första två dygnen efter strokeinsjuk-nande. Hög ålder, konfusion, hemorragiska stroke, stora stroke,stroke som drabbar parietal- och temporal-lober samt neurologiskaoch medicinska komplikationer (infektioner och kardiovaskulära”händelser”) var signifikant vanligare hos patienter med epileptis-ka anfall. Mortaliteten under vårdtiden på sjukhus (cirka tre veck-or) var signifikant högre i gruppen som hade haft epileptiskaanfall, 33% vs 14% (p=0,02).

Vid multivariat analys identifierades följande oberoende fakto-rer vara av betydelse för mortaliteten under sjukhusperioden (isjunkande betydelse): medvetandepåverkan, intraventrikulärblödning, epileptiska anfall, kranialnervspares (central facialispa-res ej medräknad), hemipares/plegi, stroke i arteria cerebri mediaområdet, annan sjukdom (hjärtsvikt, förmaksarrytmi, kroniskobstruktiv lungsjukdom eller leversjukdom), kräkningar, högålder.

KOMMENTAR

Feberkrampsgruppen var ex-kluderad från denna studieeftersom det där redan finns

studier av risken för senare opro-vocerade anfall (epilepsi). För barnmed korta feberkramper är riskök-ningen för oprovocerade anfall tregånger risken jämfört med barn somaldrig haft feberkramper medanbarn som haft långvariga feber-kramper har 14 gångers riskökningför senare oprovocerade epileptis-ka anfall.

Risken att insjukna i epilepsi vari den refererade studien störst un-der de första åren efter det provoce-rade anfallet.

Det är oklart hur durationen avprovocerade anfall ger den ökaderisken för epilepsi: uttalad hjärn-skada, långvariga anfall kan orsa-ka en större hjärnskada, sämre ”av-stängningsmekanism” av långaanfall.

lf

Risk för oprovocerade epileptiskaanfall efter provocerade anfall

Hesdorffer DC, Logroscino G, Cascino G, Annegers JF, Hauser WA. Risk of unprovoked seizureafter acute symptomatic seizure: effect of status epilepticus. Ann Neurol 1998; 44: 908–12

Risken att drabbas av oprovocerade epileptiska anfall påverkas avmånga faktorer. Att ha haft ett provocerat epileptiskt anfall är ensådan faktor. Den neuroepidemiologiska gruppen vid Columbiauniversity i New York under ledning av Allen Hauser undersökte hurlängden av provocerade epileptiska anfall påverkade risken för senareoprovocerade anfall.

Under en 20-årsperiod identifierades i Rochester, Minnesota 416personer med ett första akut symtomatiskt epileptiskt anfall. Allaformer av akuta anfall utom feberkramper inkluderades. Status epi-leptikus definierades som ett anfall som varade i minst 30 minutereller upprepade anfall under minst 30 minuter med medvetandestör-ning mellan anfallen. Alla personer hade en uppföljning på minst 10år.

Status epileptikus sågs hos 95 personer (medelålder 45 år) och 321personer (medelålder 40 år) hade provocerade anfall kortare än 30minuter. Hela 90% av status epileptikusgruppen hade anfall somvarade i minst två timmar. Vid 10 års uppföljning var risken föroprovocerade anfall 41% för de som haft ett akut provocerat statusepileptikus och 13% för de med kortare provocerade anfall. Akutprovocerat status epileptikus ökade risken för senare oprovoceradeanfall 3,3 gånger (95% konfidensintervall 1,8–6,1) jämfört med kortareprovocerade anfall (justerat för ålder, kön och etiologi). Bland perso-ner med akut provocerat status epileptikus var risken för senareoprovocerade anfall störst hos de med anoxisk encefalopati.


Movement disordersSpecial

SpecialMovement disorders

Åretsspecialnummer

FörfattareEn stor andel av de neurologiska sjukdomarna/syndro-men yttrar sig som olika former av störd motorik. Deenskilda sjukdomarna identifieras framför allt på karak-

tären av rörelsestörningarna. Det avvikande rörelsemönstretför en specifik sjukdom igenkänns visuellt p.g.a. unika spatio-temporala karakteristika. Trots att vi känner igen en rörelse-störning har vi ofta svårt att beskriva denna med ord. När duläser om de olika rörelsestörningarna i denna skrift (och iandra) märker du hur begränsat vårt språk är. Det optimalahade varit om vi kunnat illustrera varje kapitel med en litenbildsekvens. Det var dock inte möjligt. Illustrationer av olikarörelsestörningar blir allt vanligare i CD-ROM utgåvor av olikaläroböcker i neurologi samt finns som videosupplement tillden utmärkta tidskriften Movement Disorders som den intres-serade kan ta del av.

Movement Disorders är en beteckning som främst användsför sjukdomar som också kallas extrapyramidala eller basal-ganglionära. Någon entydig definition av vad som ingår ibegreppet Movement Disorders finns dock inte. De rörelse-störningar som ingår i detta nummer av ORION PHARMANEUROLOGI är dock typiska exempel på vad som faller inomfamiljen Movement Disorders. Naturligtvis har det inte funnitsutrymme till att täcka mer än en liten del av hela detta sjuk-domsområde. Valet av sjukdomar baseras på att de är relativtvanliga och att en översikt därför kan vara till klinisk nytta förden enskilde neuroläkaren. En introducerande översikt överbasala gangliernas anatomi, fysiologi och patofysiologi ger enfascinerande inblick i ett maskineri som har betydelse förmycket mer än enbart motorik.

Från att rörelsestörningar har varit sjukdomar/syndromsom enbart karakteriserats av den kliniska bilden har bioke-misk, genetisk och radiologisk/nuklearmedicinsk utvecklingkompletterat vårt vetande om de enskilda åkommorna och letttill identifiering av nya subgrupper av sjukdomar och föränd-rade klassifikationssystem. Ett exempel är de spinocerebelläraataxierna som idag har en klassifikation som baseras på gene-tiska test och där vi känner till de orsakande mutationerna.Nästa stora steg är att få veta hur dessa mutationer åstadkom-mer sjukdom vilket förmodligen kommer att möjliggöra sym-tomatisk behandling för idag obehandlingsbara sjukdomaroch möjligen också behandling som ingriper i sjukdomsorsak-ande processer.

Specialnumret om Movement dis-orders inleds med en översikts-

artikel om de basala gangliernaskomplexa värld. Det är skriven avJoakim Tedroff, som är docent ochvikarierar som specialistläkare påNeurologiska kiniken, Huddingesjukhus.

Bo Johnels är universitetslek-tor och ansvarig för vården avpatienter med neurologiska mo-toriksjukdomar i Göteborg. Hansforskningsintresse är främst pa-tofysiologi och diagnostik viddessa sjukdomar.

Lars Forsgren ger en översiktöver aktuell kunskap om de he-reditära ataxisjukdomarna. Hanär professor och överläkare i neu-rologi vid neurologiska kliniken,neurocentrum, Norrlands uni-versitetssjukhus i Umeå.

Mårten Kyllerman är docent ipediatrik och överläkare i neu-ropediatrik vid Drottning Silvi-as Barn- och Ungdomssjukhus,Sahlgrenska universitetssjukhu-set i Göteborg. Ett av hans speci-alintresse är extrapyramidalasjukdomar hos barn.

Specialsektionen avslutas meden översikt över principerna förmodern parkinsonbehandling avJan-Eric Wedlund, som är neu-rolog och överläkare vid Neuro-logiska Rehabiliteringsklinikenvid Stora Sköndals sjukhus iStockholm.



De basala gangliernas funk-tion kan kanske mest be-skrivas som en slags atten-

tionmekanism vars uppgift är faci-litera synkroniseringen av till om-givningen passande omedvetnamotoriska och mentala program.Två andra saker förefaller ocksåbeskriva basala gangliernas bety-delse; inlärning och perception. In-lärning, eftersom aktiviteten av vis-sa nervceller i de basala gangliernapåverkas under lång tid efter avyttre omständigheter som leder tillett förändrat beteende, särskilt närett beteende belönats på något sätt.Perception, då en stor andel nerv-celler i de basala ganglierna kanaktiveras av viktiga yttre stimuli,neurofysiologiska förändringarsom effektivt ändrar riktning påpågående automatiska program.Genom denna förmåga att skapaprioritet för ”sina” signaler i hjär-nans komplexa arbetsmaskineri,anses dysreglerade signaler från debasala ganglierna ha en avgörandebetydelse för ett stort antal psykia-triska och motorikstörningssym-tom.

De basala ganglierna utgör tvi-velsutan några av de mest kom-plexa och minst förstådda struk-turerna i hjärnans arkitektur. I mot-sats till hjärnbarken, vars strukturerkan anses funktionellt och anato-miskt relaterade på specifika sätt,har de basala ganglierna tillmätts

Vad gör egentligen debasala ganglierna?

Av Joakim Tedroff

De basala ganglierna utgör ett komplext nätverk avsubkortikala kärnor med betydelse för mental ochmotorisk aktivitet. Ett antal anatomiskt och funktio-nellt segregerade kortiko-basala gangliekretsar ansessvara för styrningen av ett stort antal funktionellamodaliteter av mental och motorisk natur. De basalaganglierna har ofta tillmätts betydelse för omedvetnaeller automatiska processer.

en oerhört stor mängd funktionellabetydelser. Det är sannolikt att man,mot bakgrund av varmed den hete-rogenitet och den påtagliga situa-tionsberoende aktivitetsgrad somnervceller i de basala gangliernauppvisar, inte någonsin helt kanbeskriva vad de gör. Utan tvekan ärdock den kliniska betydelsen avdysfunktioner i de basala ganglie-rna och dess relaterade struktureroerhört stor. Men liksom KinnearWilson (1925) som benämnde debasala ganglierna som ”the darkbasements of the brain” vet vi dockforfarande inte riktigt vad de gör.Med hjälp av de senaste tio årenskunskapsutveckling har man på ettövergripande sätt börjat förstå denunderliggande naturen bakom debasala gangliernas betydelse.

De basala ganglierna (putamen,nucleus caudatus, claustrum, globuspallidus, substantia nigra och nucleussubthalamicus) är viktiga för kon-trollen av mental och motorisk ak-tivitet. De erhåller inflöde från sto-ra delar av hjärnbarken, skickarprocessade signaler via huvudsak-ligen två viktiga relästationer- tha-lamus och substantia nigra pars re-ticulata, tillbaka till hjärnbarken el-ler till hjärnstamsområden sompedunculopontina kärnor (för kon-troll av balans och gång) och colli-culus superior (för kontroll av sacka-der). Det anses föreligga ett flertalanatomiskt och funktionellt segre-

gerade system bland annat moto-riska, limbiska, occulomotoriskaoch prefrontala loopar som alla för-binder specifika delar av hjärnbar-ken med delar av de basala ganglie-rna.

Situationsrelaterad aktivitetI och med denna intrikata förbin-delse med hjärnbarken och då fram-förallt framhjärnan blir funktionenhäri intimt förknippad med sådanahögre funktioner, men hur?

En instruktiv metod för att lärasig förstå nervcellers normala funk-tion är genom att mäta enskildanervcellers aktivitetsmönster påvakna djur. Vad gäller de basalaganglierna har framförallt motorik-systemet studerats på detta sätt.Nervcellerna inom de basala gang-lierna uppvisar en påfallande hete-rogenitet vad gäller modaliteten pådet stimuli som måste presenterasför att nervcellen skall ändra sittaktivitetsmönster (Tabell). I sensori-motoriska delen av putamen finnsnervceller som aktiveras i relationtill rörelse (amplitud, riktning, has-tighet), medan nervceller i främreputamen och nucleus caudatus ak-tiveras av yttre omständigheter vil-ka relaterar till preparation av rö-relser. I ventrala striatum finns nerv-celler som aktiveras av visuellastimuli, särskilt sådana av emotio-nell signifikans. Gemensamt fördessa neurofysiologiska studier äratt nervcellerna uppvisar en höggrad av heterogenitet med cellersom fyrar i samband med den aktu-ella motoriska aktiviteten, efter detatt denna har startat eller i sam-band med start och avslutning avrörelser. Dessa neurofysiologiskafenomen anses stärka uppfattning-en att nervcellerna i de motoriskadelarna av de basala ganglierna för-ser framhjärnan med instruktioner



noigerlatairtS snereffA ilumitsednarevitkA ratnemmoK

suelcuN,sutaduac

nematupalartnev

xetroknyS mosilumitsalleusiVhcokelrots,gräf

gniretneiro

retferareutibaHgninperppu

suelcuNsutaduac

alatnorferPxetrok

retehgidnätsmoerttYllitredelmos

gnirdnäröfedneeteb

msitumksitenikAnoiselretfe

mutairtsalartneVsnebmuccacn(

)mm

,aladgymAsupmakoppiH

.kcyrtnialleusivayNdemkcyrtnialleusiVdröbennillenoitome

retferareutibaHgninperppu

aksirotoMnematup

xetrokrotomerP ,gnintkir(esleröRhcodutilpma

eslerörlliteslederebröf

noiselretfeinotsyD

nematupermärF xetrokrotomerP ertty(esleröRmosretehgidnätsmo,noitaraperpllitredel

)tehgitsah

Tabell

baserade på en kontinuerlig avläs-ning av pågående aktivitet i senso-rimotorkortex, för att med dessainstruktioner, styra formen på på-gående och förbereda för nästamotoriska program. Det föreliggerockså en relativt hög andel nervcel-ler i de basala ganglierna vars upp-gift förefaller att inhibera icke önsk-värd aktivitet. Härigenom blir debasala gangliernas roll mer att för-medla program av omedveten(”subconcious” i eng. litt.) natur.

Ögonrörelser- ett sätt att stu-dera de basala gangliernaEn viktig aspekt är att dessa cellerförefaller också ha förmåga att, avviktiga yttre stimuli, ändra inrikt-ning på redan pågående program.Ockulomotorloopen genom de ba-sala ganglierna utgörs av inflödefrån delar av frontala kortex (frontaleye field) till nucleus caudatus ochdärifrån till substantia nigra parsreticulata och colliculus superior.Det senare området är mycket vik-tigt för sackadinitiering, förmåganatt snabbt rikta ögonen mot ett ob-jekt. Men colliculus superior erhål-ler även inflöde direkt från hjärn-barken, en innervering som i sigsjälv kan förmå ögonen att riktasackader. Nigro-colliculära nervcel-ler fyrar kontinuerligt och det ärnär denna fyrning kortvarigt upp-hör som colliculus superior facilite-ras. Det räcker inte med en nigro-colliculär aktivitetsminsk ning föratt sackader skall kunna fyras iväg.Den måste sammanfalla med enkortikal ”vilja” att initiera sacka-den. Om dessa faktorer samman-

faller blir sackaden snabbare medkortare latens och med högre preci-sion på målet. Det kan i detta sam-manhang vara svårt att förstå vadde basala gangliernas betydelse förinitieringen av sackader skulle vara.Man har därför undersökt i vilkasituationer som nigro-colliculäraneuron minskar sin aktivitet. Hosprimater ses tydliga reduktionerframförallt vid två situationer; isamband med upptäckten av att-raktiva objekt i omgivningen ochvid användande av minnet för attrikta ögonen mot en punkt där ettattraktivt objekt tidigare befunnitsig.

Av detta ovan kan man dra någraslutsatser; under normala omstän-digheter sysslar de basala ganglie-rna med att synkronisera automa-tiska program genererade huvud-sakligen från hjärnbarken. Detta kanröra sig om automatiska eller omed-vetna program för rörelser ellermental aktivitet, anpassade tillomgivningen. Men under vissa ytt-re omständigheter kan signalför-ändringar i de basala gangliernaceller facilitera en förändring avsådana pågående automatiska pro-gram.

Kliniska effekter av lesionerLiksom andra hjärnområden haräven de basala gangliernas roll stu-derats med hjälp av lesionsförsökoch genom noggranna studier avpatienter med specifika skador. Vadhänder då när utflödet från de basa-la ganglierna förstörs? I ett klas-siskt försök (Canvan et al 1989) gjor-des bilaterala lesioner på primater i

de delar av thalamus som erhållerprojektioner från mediala globuspallidus och på så vis förstördeshela det viktigaste utflödet från debasala ganglierna. Efter operatio-nen var alla indviderna uttalat aki-netiska men hade paradoxalt åter-hämtat sig efter 9–33 dagar utandefekter i spontanmotorik, beteen-de eller precision. Vid en ytlig bet-rak- telse hade aporna efter dennaperiod inga synliga motoriska han-dikapp.

Kliniska studier av patienter medisolerade lesioner i de basala gang-lierna ger ett flertal symptombe-skrivningar. Gemensamt för dessaär att patienterna drabbas av någongrad av motorisk eller mental in-flexibilitet. Studier av patienter medisolerade lesioner i basala ganglie-rna visar på några typiska kliniskamanifestationer. Lesioner i nucleuscaudatus ger i många fall (men intealla) neuropsykiatriska symtom,blad annat obsessivitet och kom-pulsivitet och inte sällan, om lesi-onerna är bilaterala, en beteendestörning karaktäriserad av akine-tisk mutism (”abulia”), ett tillstånddär varken yttre eller interna sti-muli kan förmå patienten att företasig något. Skador i putamen, dethuvudsakliga sensorimotoriskaområdet av de basala gangliernager oftast upphov till dystoni. Kun-skapen om de basala gangliernasroll kommer också från den ökandeerfarenheten från stereotaktiskaoperationer vid Parkinsons sjuk-dom. Det har länge varit känt attlesioner i globus pallidus och thala-mus paradoxalt nog kan förbättrasymptomen vid Parkinsons sjuk-dom utan att försämra motoriken.Hur kommer det sig då att lesionerinom ett system som är så intimtförknippat med kontrollen av mo-torik och beteenden ger så skildakliniska uttryck och ofta endast dis-kreta symptom trots avsevärda le-sioner?

De basala ganglierna- endel av ett större distribueratsystemRedan 1921 varnade Walshe för attett deficit inducerat av specifika le-sioner i hjärnan nödvändigtvis intebehöver betyda det motsatta tillområdets egentliga funktion. Mo-dern teori om hjärnans funktion har



PET-bild som visar bindning av liganden [11C]CIT-FE, som binder sig till dopaminneu-ronens nervterminaler. Striatum (nucleus caudatus och putamen) är markerat med konturer.

idag allt mer orienterats mot attkomplexa beteenden styrs av stor-skaliga parallellprocessande nät-verk. Sannolikt är de basala gang-lierna och dess egna parallella dist-ribuerade och funktionellt skildanätverk, del av sådana processer. Iett sådant system kan verksamhe-ten fortsätta, dock suboptimalt, medavsaknad av en komponent. Dettakan vara förklaringar till varför le-sioner i de basala ganglierna kan geså olika och situationsberoende kli-niska uttryck. Liknande analogierfinns också i beskrivningen av py-ramidbandlesioner, denna för mo-toriken så viktiga kortikospinalabana. Om det nu är på detta sätt attde basala ganglierna bara utövarsin kontroll i parallellt samspel medandra system och att funktionsbort-fall härifrån inte nödvändigtvis be-höver betyda något, därför att ex-empelvis motoriksystemet kanfungera, dock suboptimalt, ocksåutan denna basala gangliekontroll-hur kommer det sig då att brist pådopamin som vid Parkinsons sjuk-dom, och som ger upphov till stör-ningar i det striato-pallido-thala-miska utflödet, ger sådana gravastörningar i motoriken, medan le-sioner i pallidum eller i thalamus iallmänhet inte nämnvärt påverkarmotoriken?

LesionsparadoxenConovans apor hade spontant åter-hämtat sig efter massiva bilateralalesioner av utflödet från de basalaganglierna. Det förelåg inga synba-ra defekter i djurens spontanmoto-rik, de föreföll lika bra på att utförafinmotoriska moment som de varinnan lesionerna. Man lade dockmärke till en viktig sak med dessaprimater; när man undersökte möj-ligheten för dem att lära sig ett en-kelt visuellt betingat motoriskt testvisade de på mycket dålig inlär-ningsförmåga.

Det verkar därför som om manegentligen inte behöver de basalaganglierna för att kunna klara ele-mäntära och redan inlärda mentalaoch motoriska processer. I den fris-ka hjärnan förefaller de basala gang-lierna bara kontrollera formen påparametrar av sådana processer,ändra inriktningen i vissa lägen,men hjärnan förefaller klara sighyggligt utan dessa funktioner.

Uppenbarligen uppstår problemeni andra situationer. Det uppenbaraär inlärning av nya motoriska ochmentala processer. Det andra är dåpatologiska förändringar av signal-flödet från de basala ganglierna gårin och stör de thalamo-kortikalaförbindelserna. Tremor och levo-dopa-inducerade dyskinesier vidParkinsons sjukdom är exempel påsymptom som kan botas genom le-sioner i de basala ganglierna. Såda-na lesioner, om rätt placerade, harkaraktären av att inte skapa defek-ter utan att endast reducera det pa-tologiska symptomet. Det är somom de patologiska signalföränd-ringarna kunde skapa prioritet i detstora distribuerade motoriksyste-met och störa funktionen i det. Efteratt ha kapat dessa ”störsignaler”kan hjärnan arbeta mer obehindrat,det är i detta sammanhang inte kon-stigt att lesioner i thalamus ellerpallidum förbättrar patienten, bätt-re med inga signaler alls än dessaförvrängda signaler. Trots allt kla-rar sig motorsystemet hyggligt utande basala ganglierna.

Dopamin och debasala gangliernaDopaminerga nervceller projicerastill alla delar av de basala ganglie-rna med en överväldigande prefe-rens för striatumområdet (nucleuscaudatus och putamen). Striatum-området är den del av de basalaganglierna som först erhåller detkortikala inflödet, för att sedan pro-cessa detta vidare genom de stria-to-pallidala och striato-nigrala ut-flödesprojektionerna. I relation tillövriga delar av hjärnan badar stria-tumområdet i dopamin.

Dopaminerga neuron förefallerha några karaktäristiska sätt attkommunicera på. För det mesta fö-religger ett kontinuerligt toniskt fyr-ningsmönster, med ibland ocksåskurar av högfrekvent aktivitet(”burst firing”), förenat med ökaddopaminfrisättning. Schultz ochmedarbetare har i en serie artiklarpå ett övertygande sätt visat att dedopaminerga neuronen predikte-rar belöning men också frånvaro avförväntad belöning. Med använ-dande av avläsning av enskildadopaminerga nervcellers aktivitets-


Movement disordersSpecialmönster på vakna primater kundeman visa att de dopaminerga neu-ronen påtagligt ökade sin fyrnings-hastighet till ”bursts” om djurenbelönades på något sätt i sambandmed ett beteende. Dess dopamin-toppar skedde både om belöningenvar väntad eller slumpmässig. Omdjuren lärde sig att ett visst beteen-de eller stimulus var förenat medbelöning fyrade dopaminneuroneni samband med aktiviteten innanbelöningen erhållits. Det intres-santa är att de dopaminerga neuro-nen kortvarigt helt stannade uppmed sin fyrning om en belöningförväntats, men sedan inte kom.

De dopaminerga neuronen sti-muleras således av belöning menpredikterar också på olika sätt ”fel”i belöningar. På detta sätt blir dedopaminerga neuronen den ”un-dervisningssignal” de basala gang-lierna behöver för att rätt föra sam-man automatiska beteenden. Dedopaminerga neuronen talar omvad som är eller inte är viktigt ellerattraktivt, men kan också få ett visstbeteende att ”sjunka undan” omdet inte ges belöning.

Dopamin och inlärningLåt oss gå åter till ockulomotorkret-sarna. Som tidigare framgår är sig-naler från de basala ganglierna ettav de inflöden som påverkar sack-adrörelser. I ett nyligen publiceratarbete undersökte Kawagoe ochmedarbetare (Kawagoe et al. 1998)hur nervceller i de basala ganglie-

rna på vakna primater reageradepå primaternas sackader och hurdessa påverkades av belöningar.Här kunde man visa att belöningeller förväntad belöning på ett på-tagligt sätt påverkade de striato-nigrala cellernas aktivitetsmönster,detta förändrade aktivitetsmönstervar också associerat med att desackader som djuren gjorde motförutbestämda mål hade kortarelatens, snabbare hastighet och stan-nade mer precist på målet. Och härkommer en viktig poäng: de basalaganglierna inflytande var alltså inte

nödvändigt för att djuren skullekunna rikta sackader, men denminskning av de nigro-collikuläraneuronens fyrning som en basalagangliesignal orsakar, hjälper tillatt facilitera sackaden. Ett tidigarebelönat beteende gjorde alltså attdenna facilitering gick ännu bättre.

Vad händer då om dopaminetförsvinner? Ett typexemel är Par-kinsons sjukdom som framföralltorsakar dopaminbrist i sensorimo-toriska områden av striatum. Den-na dopaminbrist förorsakar ett på-tagligt förändrat mönster i storadelar av de basala ganglierna. Densignal som thalamus erhåller frånde basala ganglierna, och som skallfacilitera samordningen och exeku-tionen av rätt program, blir då heltannorlunda. Det är troligt att dopa-minbristen förorsakar stora bortfalli de belöningspredikteringar somär så viktiga för att cellerna i debasala ganglierna rätt skall kunnagruppera ihop och facilitera adek-vata automatiska beteenden. Resul-tatet blir troligtvis att denna facili-terande aktivitet ”sjunker undan”,kvar blir en rest, en miniatyr av vadsom tidigare lärts in; mindre, färreoch långsammare rörelser.

De basala gangliernai praktikenUnder normala betingelser har vivåra basala ganglier för att ta framoch facilitera automatiska beteen-de bestående av tidigare inlärdaprocesser. Det kan exempelvis gäl-

la gång, cykling, ögonmotorik ochtankeprocesser. Vi behöver inte helatiden tänka på dessa saker, de basa-la ganglierna ser till att de är adek-vata i förhållande till omgivningen.Vi har lärt oss sådana beteendenhuvudsakligen genom belönings-relaterad inlärning, belöningen ärhärvid ett vitt begrepp, de dopami-nerga nervcellerna bryr sig inte ombelöningens natur. Under vissaomständigheter, och dessa beting-as av förändringar av viktig ellerattraktiv karaktär i omgivningen,kan signalförändringar i de basala

ganglierna facilitera en förändringav pågående program. Lesionerinom de basala ganglierna betalasmed minskad flexibilitet, de frek-venta bytena mellan program blirmindre automatiska och nyinlär-ningsförmågan försämras, menvanligtvis utan katastrofala följder.Dopaminbrist eller dopamindys-funktion ändrar radikalt på de sättbasala ganglierna väljer ut och faci-literar våra beteenden eftersomdopaminets signalmönster mer ännågot annat har förmåga att för-ändra sättet varmed nervcellerna ide basala ganglierna arbetar. Pa-tienten med förändrad dopamin-funktion, eller efter andra föränd-ringar av basala gangliernas signal-mönster, blir slav under patologis-ka automatiska processer; anting-en överdrivna sådana som vid koreaeller avsaknad av sådan facilitering,som vid parkinsonism. Patienternakan också vara fastlåsta vid en be-gränsad repertoar, som vid dystonieller obsessivitet.

Människans hjärna och särskiltdess frontallob inrymmer en betyd-ligt större arena för lagring och fram-tagning av komplexa beteendenjämfört med de primater som stu-deras i neurofysiologiska studier.Därför kan exempelvis ockulomo-torkretsarna endast tjäna som ettillustrativt exempel hur systemetkan tänkas fungera. Vi har utrus-tats med en unik förmåga för plane-ring men också med en förmåga attskjuta upp belöningar till framti-den och vi kan därmed, till skillnadfrån primater, genomföra betydligtkomplexare beteenden över betyd-ligt längre tid och ändå sätta deneventuella belöningen i relation tillallt detta. Hur många av oss harinte märkt att vår förmåga att ge-nomföra komplexa saker förbättrasom man uppmuntras eller belönaspå något sätt – eller motsatsen?

Till detta, och mycket mer har vide basala ganglierna.

De basala ganglierna faciliterartidigare inlärda automatiska

beteenden



Olika typer av tremorMan skiljer vanligen på vilotremoroch aktionstremor. Aktionstremorindelas i sin tur i ett flertal typer, sefaktarutan.

Vilotremor förekommer när enextremitet vilar avlastad tyngd ochdämpas eller försvinner vid mus-kelaktivering. Den ses så gott somaldrig i huvud eller bål. Frekvensenär låg (4–7 Hz) och tremorn uppfat-tas som en grovvågig skakning avextremiteten. Vilotremor är karak-teristisk för Parkinsons sjukdom ochförekommer vanligen inte vid an-dra tremorformer om inte skak-ningarna vid dessa är mycket kraf-tiga. När den förekommer i handenfår den ofta ett karakteristiskt utse-ende, där tummen rör sig i småcirklar mot de övriga fingrarna,”pillertrillartremor”. Vid kraftigParkinsontremor återkommer skak-ningarna vanligen inom några sek-under vid aktivering av extremite-ten. Man talar då om ”aktiveradtremor”. Dess natur är satt underdebatt, vissa anser den som en akti-verad, förstärkt fysiologisk tremor(Forssberg 1999).

En form av vilotremor kan också

TremorAv Bo Johnels

Tremor definieras som en oscillatorisk rörelse i någondel av kroppen, framkallad av en alternerande aktive-ring av flexor och extensormuskulatur runt en led.Även om man kanske främst förknippar tremor medParkinsons sjukdom så är denna typ av skakningarrelativt vanligt förekommande. I en undersökning avfriska frivilliga sågs en påvisbar postural tremor hos96% och av måttlig” amplitud i 28%” (Louis et al.1998). Tremor är vanligen ett ofrivilligt fenomen ävenom det någon gång kan förekomma som funktionelltsymtom.

uppkomma vid mesencefal skadaoch vid lesion i pedunculus cere-bellaris superior, t.ex. vid Benediktssyndrom. Likaså kan en långsamvilotremor (och stundom aktions-tremor) uppträda vid skador på läg-re hjärnstamsnivå omfattande bl.a.oliven och cerebellum (myorytmi,1–3 Hz).

Ingen funktionsnedsättningVilotremor brukar inte ge upphovtill en funktionsnedsättning i den

extremitet som drabbas, det brukargå bra att äta, dricka, skriva, knäp-pa knappar m.m. Den kan däremotvara problematisk i sociala sam-manhang och synnerligen irriteran-de. Om den uppträder som aktive-rad tremor blir den dock ofta han-dikappgivande. Patologiska studier(Jellinger et al. 1999) har visat att

den tremordominanta formen avParkinsons sjukdom, vilken ansessom den mest benigna formen medlångsam progress och lägre handi-kapp, karakteriseras av bortfall avdopaminceller i den laterala s.k. A8-delen av substantia nigra till skill-nad från bortfallet vid den mer all-varliga ”akinetiskt rigida” formendär skadan omfattar celler i det s.k.A9-området. Axonerna från dessaområden innerverar olika delar avstriatum.

Postural tremorPostural tremor är den vanligasteformen. Den karakteriserar essen-tiell tremor, en tremorsjukdom påhereditär (autosomalt dominant)bas som uppträder med en preva-lens på ca. 1%. Endast i svåra falluppträder här skakningar i vila.

Vanligast ser man darrning avhanden med ca 5-10 Hz frekvensnär patienten lyfter ett glas ellerhåller händerna framsträckta. Ävenhuvudet kan vara engagerat, oftastmed en ”nej-nej” skakning, liksomtalet kan påverkas. Essentiell tre-mor förekommer även associeratmed övriga symtom vid Parkinsonssjukdom och dystonisjukdomar(Deuschl et al. 1998). Det är välbe-kant att essentiell tremor vanligendämpas av alkohol i små mängderliksom av ospecifika betablockare,bland vilka propranolol är effekti-vast (Jankovic&Marsden 1993).

Kinetisk tremorKinetisk tremor (intentionstremor,cerebellär tremor) uppkommer van-ligen till följd av lesioner i lillhjär-nans efferenta bansystem (Lou&Jankovic 1993). Frekvensen är van-ligen 5-8 Hz, d.v.s. liknande denvid Parkinsons sjukdom. Oscilla-

Vilotremor är ettsocialt

bekymmer



TabellTerminologi

A. VilotremorB. Aktionstremor

1. Postural2. Kinetisk

a. initialb.dynamiskc. terminal (intentionstremor)

C. Sysselsättningsrelaterad (TaskSpecific)

D. Hjärnstamstremor (Ortostatisktremor)

E. Isometrisk tremor m.fl. specialfall

tionen är av dystaktisk karaktär.Den tilltar vanligen vid ansträng-ning och försök till precision i rörel-sen, t.ex. vid finger-näs-testet, ochden är mer oregelbunden och ”ryck-ig” än övrig tremorformer.

Ortostatisk tremorOrtostatisk tremor är en snabb (14–16 Hz) darrning i ben och bål, menäven kranialmuskler kan vara en-gagerade. Den ses vanligen i ståen-de och patienterna klagar ofta över

balansosäkerhet och benkramper(Boroojerdi et al. 1999). Det senaresymtomet uppkommer möjligen tillföljd av tetanisk kontraktion av vad-musklerna. Symtomet kan svara pålevodopa vilket indikerar engage-mang av substantia nigra.

Sysselsättningsrelaterad tremoranses sannolikt vara förenad meddystoni, t.ex. vid skrivkramp, ochegentligen således vara en oscilla-torisk dystoni (kokontraktion avmusklerna).

LäkemedelsbehandlingVilotremor vid Parkinsons sjukdombehandlas i första hand med levo-dopa. Ibland kan bättre effekt er-hållas vid kombination med dopa-minagonister t.ex. pramipexol.Antikolinerga preparat och atypi-ska neuroleptika (klozapin) har vi-sats ha anti-tremoreffekt om än av

lägre grad än dopaminerga prepa-rat. klozapin är potentiellt riskabeltdå det kan ge agranulocytos, seFASS.

Postural tremor behandlas i för-sta hand med betablockare (se ovan)men också primidon kan prövas.Primidon är starkt sedativt, gördärför en mycket försiktig upp-trappning från ca 25-62,5 mg tillnatten. Tillägg av små doser benso-diazepiner kan vara av värde för attminska stress och ångestrelateradförstärkning av skakningarna.

Botulinumtoxinbehandling kanprövas om ovanstående farmaka-behandling ej ger tillräckligt gottresultat och de aktuella muskel-grupperna ej har för omfattandevolym.

Kirurgisk behandlingThalamotomi och kontinuerlig elek-trostimulering (Deep Brain Stimu-lation, DBS) i thalamus (VIM) ellernucleus subthalamicus (STN) geroftast en mycket god dämpning avskakningarna både vid Parkinsonssjukdom och vid essentiell tremor.Dämpningen är ca 85% och totaltremorfrihet kan uppnås i enstaka

fall. Elektrostimulering har förde-lar framför thalamotomi eftersomstimuleringen kan justeras till lägeoch intensitet efter behovet i detenskilda fallet och också kan gesbilateralt om så är nödvändigt.Stimuleringen bör ges i STN vidParkinsons sjukdom eftersom dendå har effekt även på rigiditet ochakinesi (Krack et al. 1998).

Tremor kan framgångsriktbehandlas med

farmaka eller med kirurgiSpecial

Sedan 1993 har ORIONPHARMA NEURO-LOGI årligen presen-

terat ett specialområde,som i mån av tillgång finnsatt erhålla som särtryck*.Beställ direkt frånOrion Pharma,Medicinsk Service,Box 334,192 30 SollentunaTel 020–49 83 60Fax 08-623 64 80,E-post: [email protected]

De hittills utkomnaspecialnumren är1993 Barnneurologi1994 Parkinsons sjukdom*1995 Alkohol och CNS*1996 CNS och trafik*1997 Genetik för kliniker*1998 Neuroimmunologi

för kliniker*1999 Movement disorders



Dekomposition och bristandesynergi är synonymer tillataxi och innebär att rörel-

sen är defekt i sin precision ochklumpig till följd av bristande sam-ordning av ingående musklers akti-vitet. Ett exempel på detta är bristan-de förmåga att utföra alterneranderörelser, vilket kallas dysdiadocho-kinesi, vanligen undersökt med pro-nations-supinationsrörelser i armar-na.

Dys/hypo/hyper-metri innebäratt rörelsen ej når sitt mål utan avvi-kelser i rörelsebanan. Detta kallasibland för intentionstremor men rö-relsen har inte den oscillerande ryt-miska karaktär som kännetecknartremor. Rörelsen är ryckig och harkaraktären av dysmetri snarare äntremor. En båltremor eller huvud-tremor av rytmisk karaktär kan före-komma vid cerebellära skador.

Rebound innebär en nedsatt för-måga att bromsa en rörelse. Reboundtestas med Holmes (eller Stewart-Holmes) rebound test då man plöts-ligt släpper motståndet mot en armsom försöker böja i armbågsleden.Normalt bromsas rörelsen snabbt avtriceps men vid cerebellär skada ak-tiveras triceps sent och ofullständigt

Ataxi– fenomenologi

Av Lars Forsgren

Ataxi är ett grekiskt ord som betyder frånvaro av ord-ning, eller som en norrlänning skulle uttrycka det,oordning. Det som är i oordning är samordningen avviljemässiga rörelsers olika komponenter, vilket vibrukar kalla för en koordinationsstörning. Bristandesamordning av olika musklers aktivitet leder till atten ändamålsenlig rörelse inte kan utföras. Muskelak-tiviteten är störd på flera sätt och detta leder till olikarörelsestörningar (tabell).

Tabell

med nedsatt bromsning av rörel-sen som följd.

Förutom koordinationsstör-ningar vid ataxi i extremiteter, båleller huvud kan även ögonmoto-rik och tal påverkas. Talet kan varalångsamt, sluddrande, monotontoch ibland är röststyrkan för olika

stavelser kraftigt varierande. Nys-tagmus (vanligen blickriktnings-nystagmus) och dysmetri av ögon-rörelser kan ge övergående ned-sättning i synskärpan ochaccentuerad ostadighetskänsla.

Cerebellär ataxi innebär att atax-in orsakas av skador och sjukdo-mar i cerebellum eller i de propri-oceptiva bansystem i ryggmärgen

– de spinocerebellära banorna –som går till cerebellum på sammasida. Cerebellär ataxi kan ocksåorsakas av lesioner i cerebellumsafferenta och efferenta förbindel-ser med hjärnstammen.

Termen sensorisk ataxi brukaranvändas för ataxi som (till skill-nad från cerebellär ataxi) kan kom-penseras av synen och som förvär-ras i mörker eller blundande. Lesio-nen vid sensorisk ataxi sitter iproprioceptiva banor som når cor-tex (medveten proprioception).Dessa bansystem är perifera ner-ver, ryggmärgens baksträngar ochdess vidare förlopp kontralateralt ihjärnstammen upp till thalamus.

Vid ataxi är rörelsen störd i

• initiering• avslutning

• omfång• hastighet• duration• kraft

• dekomposition• dyssynergi/asynergi• dysmetri/hypermetri/hypometri• dysdiadochokinesi/

adiadochokinesi• tremor•rebound

manifesteras i


Nedanstående översikt överataxi är på intet sätt full-ständig. Här redovisas de

vanligaste formerna av progredie-rande ataxi, där ataxi även är detdominerande symtomet. Tonviktenligger på hereditära ataxier. Akutuppkommen ataxi som kan sesbland annat vid cerebrovaskulärtinsjuknande berörs ej.

UtredningAtaxiutredningens mål är att iden-tifiera en specifik sjukdom/syn-drom för att därigenom möjliggörabehandling om sådan finns, ge ge-netisk rådgivning i hereditära fall,eller ge allmän prognostisk infor-mation för planering av framtiden.Kännedom om ataxins klinik (typoch utbredning), debutålder, debut-sätt (kongenital, akut, subakut, epi-sodisk eller kroniskt progressiv),hereditet, samt associerade neuro-logiska eller icke-neurologiska sym-tom ger vägledning i diagnostikenoch uppläggningen av diagnosti-ken.

Behandlingsbara orsaker till ataxiär sällsynta men bör naturligtvisuteslutas (Tabell 1). I tabellen ingårsjukdomar där behandling kan ledatill förbättrad funktionsförmåga,eller förhindra/reducera fortsattprogress.

Utredningen av alla patientermed oklar ataxi bör inkludera föl-jande undersökningar (Tabell 2).

AtaxiAv Lars Forsgren

Ataxi är ett symtom som kan förekomma vid ett stortantal sjukdomar. De flesta former av ataxi debuterarsom en ataktisk gångstörning. Dysartri är ett annatvanligt och tidigt symtom. Ataxi beror antingen pålesioner i cerebellum, i cerebellums afferenta ellerefferenta bansystem eller i störningar i det proprio-ceptiva inflödet via ryggmärgens baksträngar. Vidlesioner i förbindelser mellan cerebellum och denkontralaterala storhjärnshemisfären finns ofta enpares som dominerar och döljer ataxin.

Neuroradiologisk utredning iform av magnetkameraundersök-ning (MRI) bör utföras på alla fallmed ataxi av oklar genes för attbland annat utesluta expansiv pro-cess i bakre skallgropen.

Hos en patient utan känd före-komst av ataxi i släkten kan avvi-kande signalintensitet vid MRI tydapå MS, tumör eller stroke, och atrofiav cerebellum eller hjärnstam kantyda på alkoholmissbruk, hypo-thyreos, sporadisk ataxi av oklargenes, eller en recessivt ärftlig ataxidär Friedreichs ataxi är klart vanli-gast (dominanta ataxiformer ärmöjligt men mindre troligt). OmMRI-undersökningen är normal börman ha tänkt tanken Creutzfeldt-Jakobs sjukdom.

Hos patienter med känd ataxi isläkten kan avvikande signalinten-sitet vid MRI bl. a. tyda på familjärMS, tumör (von Hippel-Lindaussjukdom) eller stroke (CADASIL).Atrofi av cerebellum eller hjärn-stam ses främst vid hereditära ataxi-former. Dessa kan vara episodiska(episodisk ataxi av typ 1 eller 2)eller progredierande. Vid recessivnedärvning är Friedreichs ataximest sannolikt och vid ett domi-nant nedärvningsmönster någon avde autosomalt dominanta cerebel-lära ataxierna. Vid nedärvning somalltid sker via mamman bör mito-kondriell sjukdom övervägas.

Recessivt nedärvda ataxierFriedreichs ataxi (FA) är inte baraden vanligaste recessivt nedärvdaataxisjukdomen utan den vanligas-te nedärvda ataxin överhuvudta-get med en prevalens på 2/100 000.Klassisk FA debuterar före 25 årsålder. Förutom ataxi och dysartrises bortfall av reflexer i benen tillföljd av en sensorisk axonal neuro-pati samt pyramidbanepåverkan iform av positiv Babinski. Andravanliga fynd är reflexbortfall i ar-marna, bortfall av ledkinestesi ochvibration i benen samt skolios.

Kardiomyopati är debutsymto-met hos 5%. Symtom och under-sökningsfynd framgår av tabell 3.

Några varianter av Friedreichsataxi har fått egna namn. LOFA stårför late onset FA och kännetecknasav debut efter 25 års ålder, mildasymtom och långsam progress.FARR innebär FA med retained re-flexes. Denna form har också oftasen debut, milda symtom och lång-sam progress.

Vid FA (inklusive dess varianterLOFA och FARR) beror sjukdomenpå en mutation i kromosom 9 somorsakar ett ökat antal repetitionerav de 3 basparen GAA i en gen somkodar för proteinet frataxin. Nor-malt innehåller genen 6–34 GAA-sekvenser men hos den sjuke ärantalet över 100. Följden blir ettminskat uttryck av frataxin (loss offunction). Eftersom sjukdomen ärrecessiv är allelen som ärvts frånvardera föräldern expanderad. Ex-pansionen på den kortare allelen ärkorrelerad till ålder vid debut, ål-der för rullstolsberoende samt före-komst av skolios, kardiomyopatioch diabetes. Ovanligare är att sjuk-domen orsakas av en expansion avden ena allelen och en punktmuta-tion av den andra allelen. Ingenanticipation (se nedan) finns vidFA.

Ataxia Telangiectasia debuterar



AlkoholmissbrukMultipel sklerosExpansiva processer i bakre skall-

gropen (tumörer, cystor,hydrocefalus)

Selektiv E-vitaminbristAbetalipoproteinemiHypothyreosWilsons sjukdomParaneoplastiska tillstånd

Tabell 1Behandlingsbara orsakertill ataxi

Tabell 2

Utredningen anpassas till fynden – gert. ex. MRI-undersökningen genesen görs ejövriga undersökningar. Utredningen vidgas(organiska syror, långkedjiga fettsyror,lysosomala enzymer m.m.) om ej ovanstå-ende ger genesen.

MRINeurografiEKGRöntgen pulmGenetisk analysThyroideaproverE-vitaminALAT, ASAT, gamma-GTCeruloplasminLaktat

Utredning av alla patientermed ataxi av oklar genes

AtaxiDysartri (nästan alla inom 5 år från

debuten)Central pares (lätt), ssk i benen med

pos Babinski (kan saknas hosenstaka)

Sensibilitetsnedsättning: ssk positionoch vibration tidigt o alltid inom 2 årfrån debut

Övriga känselkvaliteter kan påverkassenare.

Reflexbortfall, ssk i benen hos nästanalla pat inom ett par år

Atrofi av distala små musklerHypotoni (tonus kan också vara normal

och i enstaka fall ökad)Störd ögonmuskelmotorik:

fixationsinstabilitet, nystagmusovanligt, ej oftalmoplegi

Optikusatrofi hos 30 % ± synstörningSensorineural hörselnedsättning hos

20%Kyfoscolios 85-100%Pes cavus och pes equinovarus >50%KardiomyopatiDiabetes mellitus 10%

Tabell 3Friedreichs ataxi: symtomoch undersökningsfynd

som ataxi redan vid 1-årsåldern vil-ket är sällsynt för FA. Förutom pro-gredierande ataxi med dysartri, sesvid TA även bradykinesi, choreo-atetos. Oculokutana telangieekta-sier tillkommer vid 3-6 års ålder.Mildare varianter med senare de-but finns. Mutationen sitter på kro-mosom 11 och kan ha betydelse föromhändertagandet av DNA-ska-dor.Dominanta ataxierKlassifikationen av hereditära ce-rebellära ataxier har varierat genomåren och har av de flesta upplevtssom en svårgenomtränglig termi-nologisk djungel. De första klassifi-kationerna baserades på neuropa-tologiska fynd. Svagheterna meden neuropatologisk grund för klas-sifikation var bl. a. att den endastkunde göras när patienterna varavlidna och en bristande samstäm-mighet mellan olika patologer i ka-rakteristiken av fynden. 1970 komen klassifikation där man användetermen olivopontocerebellär atrofi(OPCA I–V) som baseras på gene-tisk och klinisk information utöverpatologin. Även denna klassifika-tion är svår att använda beroendepå överlappning av kliniska ochpatologiska fynd mellan grupper-

na. Harding utvecklade OPCA-klassifikation av de dominant ned-ärvda cerebellära ataxierna på ba-sen av debutålder och den kliniskabilden i ett antal familjer och an-vände termen Autosomalt Domi-nanta Cerebellära Ataxier (ADCA).

De genetiska framstegen i analy-sen av familjer med autosomaltdominant cerebellär ataxi har un-der 90-talet resulterat i en genetisktbaserad klassifikation som benämnsSCA, som står för spinocerebelläraataxier (Tabell 4). Alla dessa ataxi-former visar sig bero på mutatio-ner, i de fall där mutationen identi-fierats, som ger upphov till expan-sion av en trinukleotidsekvens,CAG. Förutom SCA 1–7 har underdet senaste året även några andraautosomalt dominanta cerebelläraataxiformer identifierats som san-nolikt kommer att kallas SCA 8, 9o.s.v.

Gemensamt för alla dominantnedärvda CAG-expansionssjukdo-mar, med viss osäkerhet för SCA6,är att de uppvisar anticipation, d.v.s.en benägenhet att insjukna tidigareoch med allvarligare sjukdomsut-veckling successivt i generationer-na. Anticipation beror på att CAG-sekvensen blir längre i varje kom-

-kujSmod

kinilK -kujSmod

-silakoLnoita

noitatuM

kinilK

IACDA -omlatfo,irtrasyd,ixatA,ifortasukitpo,igelp

-Xhcoaladimarypmotmysaladimaryp

1ACS GAC,p6 ,igelpomlatfo,irtrasyd,ixatAixelferrepyhatfo

2ACS GAC,q21 dalatturemnem1ACSmoSixelferopyhatfo,noitapicitna

/3ACSDJM

GAC,q41 edalattuatfonem1ACSmoSrotS.motmysaladimaryp-X

tetilibairavksipytonef

4ACS ?,q41 ksirosnes,irtrasyd,ixatA,itaporuenyloplanoxa

motmysaladimaryp

IIACDA ,irtrasyd,ixatA,igelpomlatfo,itaponiter

motmysaladimaryp-X

7ACS GAC,p3 ,itaponiter,irtrasyd,ixatAaladimaryp,igelpomlatfo

itaporuenylopttäl,motmys

IIIACDA irtrasyd,ixatA 5ACS ?,11 irtrasyd,ixatA

6ACS GAC,p91 ,sumgatsyn,irtrasyd,ixatAmotmysaladimaryp,ipolpid

jerågnI ALPRD GAC,p21 ,ispelipe+irtrasyd,ixatA,)agnu(sunolkoym

snemedve,sotetaerohc)anxuv(

Tabell 4

Klassifikation av autosomalt dominanta cerebellära ataxier (ADCA) enligt Harding ochmotsvarigheter enligt genetiska fynd (SCA=spinocerebellär ataxi, DRPLA= dentato-rubropallidoluysian atrofi och MJD=Machado-Josephs disease).



pyT--tubeD

redlå-eRstaep

kinilK

1 52< 57> ,ixata,inotsyd,tetidigiRigelpomlatfo,ipolpid,sumgatsyn

2 05-02 37> ,ragninrötsenabdimaryp,ixatA,sumgatsyn,gninrötsräblub

,ipolpid,redaccasammasgnål,nakrevåpvrenrefirep,igelpomlatfo,renoitalucicsafalaugnilhcoalaicaf

gninrötsvitingokttäl

3 04> 27< nakrevåpvrenrefirep,ixatA

)4( nakrevåpvrenrefirep,msinosnikraP

Tabell 5

Kliniska former av SCA3/MJD

mande generation och ses främstvid nedärvning via fadern. Funk-tionen av det muterade proteinetvid SCA-sjukdomarna är okänd(med undantag av SCA 6 som drab-bar en kalciumkanal) men, liksomför andra CAG expansionssjukdo-mar, tror man att mutationen gersjukdom inte genom förlust av pro-teinets normala aktivitet utan ge-nom att proteinet får en ny funktionsom är skadlig (gain of function)

En genomgång 1998 av de kli-niskt genetiska laboratorierna iLund, Göteborg, Stockholm, Upp-sala och Umeå visade att man ana-lyserade för flertalet av de kändamutationerna som orsakar cerebel-lära ataxier. Den vanligaste autoso-malt dominanta ataxiformen somidentifierats i landet var SCA 7 följtav SCA 3 och SCA 2.

SCA 7SCA 7 har den mest instabila muta-tionen av alla CAG-expansionssjuk-domarna. Normalt är antalet CAG-sekvenser 4-17 och vid mutationkan det variera mellan 37-306. Sjuk-domen finns beskriven från mångaländer. Till följd av den stora varia-tionen i antalet CAG-sekvenser va-rierar debutåldern mellan 3 måna-der upp till 60 år. I de tidigt debute-rade fallen har sjukdomen enallvarlig utveckling med död inomett par år. Barnen har ofta en öppen-stående ductus arteriosus.

Ataxi och dysartri är de vanligas-te debutsymtomen och utvecklashos alla. Visusnedsättning p.g.a.retinal degeneration finns hos näs-tan alla. Över 45 år kan gå mellandebut av cerebellära symtom ochvisusnedsättning. Omvänt översti-ger latensen aldrig 9 år. Visuspå-verkan är vanligen debutsymtometom debuten sker före 20-30 års ål-der och stört färgseende föregårvisusnedsättningen.

Andra symtom som kan förekom-ma är störd ögonmuskelmotorik(nystagmus, förlångsammade sac-cader, supranukleär blickpares),övre motorneuron påverkan (livli-ga reflexer, positiv Babinski, spasti-citet), polyneuropati (känselned-sättning, muskelatrofi), dysfagi,extrapyramidala symtom, kognitivstörning, störd blåsfunktion, sfink-terstörningar, hörselnedsättningoch ansiktsmyokymier.

SCA 3/Machado-Josephs diseaseDenna sjukdom kal-las i litteraturen öm-som SCA 3 och öm-som Machado-Jo-sephs sjukdom. Ti-digare trodde man attdet rörde sig om tvåolika sjukdomar menden genetiska analy-sen visar att det ärsamma sjukdom medlikartad klinik. Denmuterade genen påkromosom 14 harnormalt 12-44 CAG-sekvenser. Hos desjuka har mutationen gett en ex-pansion till 55-84 CAG-sekvenser.Denna mutation visar i jämförelsemed SCA 7 bara en lätt instabilitetmed en nettoökning av 1-2 sekven-ser per generation och juvenila fallförekommer även vid maternellnedärvning.

SCA 3 debuterar mellan 5–65 år.Den varierande kliniska bilden be-ror bl. a. på varierande genetiskbakgrund i olika populationer ochdebutåldern (Tabell 5). Extrapyra-midala symtom är ovanligt i Euro-pa förutom Azorerna. Av de klinis-ka typerna är typ 2 klart vanligastoch utgör cirka 75% av alla SCA3.

SCA 2Den muterade genen på kromos-

omen 12 har expanderat till minst34 CAG-sekvenser jämfört med nor-mala 14–32. Kan debutera mellan 2-67 års ålder. Den kliniska bildenliknar andra autosomalt dominan-ta ataxiformer med ataxi och dysar-tri som huvudsymtom och en radandra symtom, t. ex. postural tre-mor, störd ögonmuskelmotorik,dysfagi, spasticitet, muskelatrofi,fasciculationer , myokymier, poly-neuropati, extrapyramidala sym-tom, kognitiv störning, störd blås-funktion.

Differentialdiagnostik mellanolika hereditära ataxierKliniskt är det många gånger svårtatt skilja olika ataxiformer från var-andra. Har patienten en ren cere-bellär ataxi med dysartri och få öv-riga symtom klassificeras det kli-niskt som ADCA III (Tabell 4). Omataxi och tidig förekomst av visus-

påverkan och retinopati är det tro-ligen SCA 7 (ADCA II). Ataxi ochen rad andra symtom talar förADCA I. Kliniskt kan man dockinte ställa någon säker diagnos påvilken ataxisjukdom en patient harsåvida det inte finns någon annan isläkten som är diagnosticerad medgenetiska test. Om osäkerhet omataxiformen råder bör genetiska testutföras.

Finns en kliniskt riktad misstan-ke om en specifik sjukdom sker ana-lysen i första hand för denna. Ominte bör man först undersöka omdet rör sig om Friedreichs ataxi,SCA 7 och SCA 3. Får man intenapp på dessa rekommenderas ana-lys av SCA 1, 2, 6 och DRPLA. Ana-lys bör även utföras av sporadiskafall med oklar genes eftersom från-varo av andra kända fall i släktenmed liknande sjukdomsbild inteutesluter en genetisk orsak.



Dystonin han vara generelltutbredd och då särskilt mar-kant i axial muskulatur med

våldsamma bålspänningar, som viddystonia deformans, eller vara fo-kal och lokaliserad till nacken, ett

ben, en arm eller en hand. Tonus-rubbning av muskulaturen blandasofta med koordinationsrubbning avmotoriken och man kan med fogtala om dyskinetiska-dystona syn-drom genom att atetos-korea-tre-mor och dystoni flyter in i varan-dra.

Dystoni - tillståndDe stora framstegen inom geneti-ken har medfört att man övergivitindelningen i idiopatisk och symp-tomatisk dystoni.

Primär dystoni är tillstånd då dys-toni är den enda neurologiska rubb-ningen, möjligen med undantag avtremor. Orsaken kan vara en neuro-kemisk dysfunktion.

Dystoni-plussyndrom är tillstånd

DystoniAv Mårten Kyllerman

Dystoni har definierats som ett syndrom med ihållan-de kontraktioner av muskulaturen som medför uppre-pade, spänt vridande rörelser eller kroppsställningar.Dystoni utlöses eller förstärks ofta av viljemässigarörelser och påverkas starkt av emotionella faktorer.Dystoni har en relation till sömn-vakenhet, som regelmed lindring under djup sömn. Nedsatt inhibition påbåde kortikal och subkortikal nivå medför en kokon-traktion av muskulära agonister och antagonister.

med dystoni tillsamans med an-nan neurologi, t ex dystoni medparkinsonism eller dystoni medmyoklonus. Även här kan en neu-rokemisk rubbning vara bakom-liggande orsak.

Sekundära dystonier är resultatetav anatomiska skador eller farma-kologisk påverkan på nervsyste-met.

Neurodegenerativa dystonier ärprogredierande tillstånd med ökan-de neuronbortfall i nervsystemet.Hereditära, neurometaboliska sjuk-domar ligger oftast bakom.

Paroxysmala dystonier känneteck-nas av spontana eller provoceradedystona attacker. Annan neurologikan förekomma samtidigt t. ex. tre-mor, spasticitet, dyskinesi.

Dystoni - exempelDet bästa exemplet på en primärdystoni är dystonia musculorumdeformans, kliniskt karaktäriseradi början på detta sekel. Debutensker oftast i barndomen och prak-tiskt taget alltid före 40 års ålder. Deförsta dystona symptomen brukarkomma från ett ben eller en arm ochgeneraliseras med undantag avmuskler som är innerverade av kra-nialnerver. Samma dominanta genorsakar dystonia deformans i bådeAskenasi och icke-Askenasi släkter– i motsats till vad man trodde tidi-gare – med 30–40% penetrans ochdärigenom s.k. fenotypiskt över-hoppade generationer. Genen är lo-kaliserad och kodar för ett proteasvars funktion vid sjukdomen maninte är klar över.

Tortikollis med vuxendebut kanförekomma som ett familjebundettillstånd och en form har nyligengenlokaliserats till kromosom 18p.

Dystoni med diurn variation, Sega-wa-typ anses nu ingå i en grupptillstånd med dystoni och parkin-sonism som svarar på L-dopabe-

Dystonia is a syndromeof sustained muscle

contraction, frequentlycausing twisting and

repetitivemovements or

abnormal posturesDystonia Medical Research

Foundation 1988

Primära dystonierDystonin förekommer utan andraneurologiska avvikelser.Patofysiologin är sannolikt neuro-kemisk: ”transmittor- eller synaps-sjukdom”.• Dystonia deformans(torsionsdystoni) DYT1, 9q34.1, familjav Clp proteas/värmechocksprotein,autosomalt dominant, 30-40%-igpenetrans.• Familjär kraniell och extremitets-dystoni DYT6, 8p21-q22, barndoms-eller vuxendebuterande• Familjär torticollis DYT7 I, 18p ellericke genlokaliserade familjetillstånd,autosomalt dominant, vuxen-debuterande

Dystoni-plussyndromDystonin förekommer tillsammans medandra neurologiska avvikelser.Patofysiologin är sannolikt neuro-kemisk.• Dystoni med parkinsonism❑ Dystoni som svarar på L-dopa

GTP cyclohydrolase I brist, DYT5autosomalt dominant 14q22, förstasteget i BH4(tetrahydrobiopterin)-syntesen

❑ Tyrosinhydroxylas-brist autosomaltrecessiv, genlokus på kromosom 21

❑ Andra sjukdomar med biopterinbristautosomalt recessiva, fyra typer,autosomalt recessiv, dopamin-agonist svarande form

• Dystoni med myoklona ryck,DYT11 autosomalt dominant, 9q34lokus utesluten dystoni-myoklonus,svarar på alkohol



Sekundära dystonierSekundära till identifierade lesionereller funktionsrubbningar i basalaganglier• Perinatal cerebral hjärnskada

Dyston cerebral pares (tonus-växlingssyndrom) status postkärnikterus eller perinatal asfyxi hosfullgånget barn

• Postnatal hjärnskadaEncefalitTraumaHypoxisk (drunkningstillbud)

• Cerebrovaskulära.AVM (arterio-venös missbildning)Moya-moyaTrombosbenägenhet

• DiverseNeurotoxiska (CO, överdosering avneuroleptika)HypoparathyroidismLesioner i basala ganglier

handling. En beteckning för dennagrupp är ”L-dopa responsive dys-tonia”. Låg dos L-dopa ger en nor-malisering av motoriken hos denunga eller äldre patienten. De för-sta symptomen kommer oftast frånbenen, som stelnar efter att barnet

varit i gång ett längre tag, oftast påeftermiddagen. Behovet av medici-nering är livslångt. Toleransutveck-ling och on-off-fenomen uppstårinte. Tillståndet är autosomalt do-minant med en variabel och köns-relaterad preferens för kvinnor.Inom gruppen har man identifieratolika mutationer av enzymet cyclo-hydrolas. Detta katalyserar det för-sta steget i biosyntesen av tetrahy-drobiopterin, vilket i sin tur funge-rar som ko-faktor i syntesen avbiogena aminer. Ett resultat är lågadopaminkoncentrationer i striatum.Enstaka fall har identifierats iSverige.

Dystoni med myoklonus som svararpå alkohol är ännu inte säkert genlo-kaliserad. Den leder i många fall tillett handikappande tillstånd. Debu-ten sker antingen med dystoni hossmåbarn eller med myoklonus ochskrivkramp hos skolbarn och kan ivärsta fall utvecklas till en svår

oscillerande båltremor-dystoni hosvuxna. Lindringen av alkohol le-der ibland till socialt tragiska kon-sekvenser. Genen har en omfat-tande spridning i vårt land ochtillståndet tycks ha letat sig in i densvenska skönlitteraturen (SvenDelblancs serie om Marias dött-rar).

Cerebral pares är en samlingsbe-teckning på lesioner eller utveck-lingsrubbningar som drabbar detomogna nervsystemet före 2 års ål-der. Omkring 10% av all CP bestårav extrapyramidala tillstånd. Van-ligast är tonusväxlingssyndromet,dyston CP, som består i en neona-talt reflexstyrd motorik, skiftning-ar i grundtonus och relativt välbe-varade kognitiva funktioner. Risk-gruppen för närvarande är defullgångna barn som utsätts för ensvår perinatal asfyxi och får hypox-iskt-ischemiska skador på striatum.De centrala kärnorna har selektivthöga perfusionskrav i denna ålder.Kärnikterus till följd av bilirubin-skador är nu ett passerat kapitel i

svensk sjukvård till följd av allmänprofylax, men en verklighet för debarn i invandrade grupper som föttsunder helt andra och osäkrare för-hållanden.

Lesch-Nyhans sjukdom drabbarenbart pojkar och beror på en de-fekt i metabolismen av hypoxantin.Det finns flera mutationen i genlo-kus för ett transferasenzym medlitet olika fenotyper. Ett typiskt för-lopp är hypotonus under första åretsom utvecklas till torsionsspasmeroch ökande spasticitet. Ett oförkla-rat drag är barnens benägenhet tillbitskador av läppar och fingrar.Urinsyra i serum och urin är ökadoch ibland sker debuten som njur-sten. De sekundära effekterna, meninte neurologin, påverkas av allo-purinol.

Juvenil Huntingtons sjukdom ytt-rar sig ofta som progredierandedystoni och rigiditet med hypoki-nesi. Det typiska är att det drabba-

Neurodegenerativa dystonier(I)Den patofysiologiska bakgrunden är enidentifierad neuronförlust • Könsbundet recessiva

Lubag, DYT3, Xq 13Filippinsk dystoni-parkinsonismPelizaeus-Merzbacher, Xq21.2-q22,

proteolipid proteindefekt medföddoch klassisk form

Lesch-Nyhan, Xq26-27, HGPRT-brist, självmutilerande

• Autosomalt dominantaJuvenil Huntington, 4p16.3,

huntingtin, rigid-dyston variantDRPLA (dentato-rubro-pallido-

luyisisk atrofi) kromosom 12 CAGrepeat expansion, dystoni-myoklonus, Japansk befolkning

• MitokondriellaLeigh’s, mtDNA och nDNALHON (Lebers hereditära optikus-

neurit)

Neurodegenerativa dystonier(II)Den patofysiologiska bakgrunden är enidentifierad neuronförlust• Autosomalt recessiva

❑ Wilson, 13q14.3Cu-transport-ATPas defekt

❑ Niemann-Pick typ C, 18p1,defekt esterifiering av kolesterolgenom störd lysosomal transport

❑ GM1, GM2, MLD kan ha dystonisom delkomponent

❑ Glutarsyreuri typ 1, 19p13.2selektiv basal ganglie- ochGABA-neuronskadande,glutaryl-CoA defekt

❑ Störd metabolism av grenadeaminosyror. Selektiv destruktionav basala ganglier vid metyl-malon- och propionsyreuri

❑ Ataxia telangiectasia, 11q22-23,defekt reparationsenzym av DNA

❑ Hallervorden-Spatz, 20p13-12.3Ca-Fe inlagringar i basala ganglierinklusioner med sferoider

de barnet har en far med adultsubklinisk form av sjukdomen, trotsatt det rör sig om en autosomaltdominant nedärvning.

En betydande andel av patientermed störningar i den mitokondri-ella andningskedjan har extrapyra-midala neurologiska symptom. Le-bers hereditära opticusneurit förekom-mer ibland i kombination med fokaldystoni eller dystoni med spastiskparapares och mutationer i mito-kondriellt DNA av komplex I. An-dra exempel är striatal nekros, somfinns beskrivet i flera generationer

Dystoni med myoklonus somlindras med alkohol



Paroxysmala dystonierDystonin uppstår som spontana ellerprovocerade attackerAndra neurologiska avvikelser kanförekomma samtidigt med tremor• Paroxysmal non-kinesigen

dyskinesi, PNKD, DYT8Mount-Rebacks dystona form.

2q33-35, lokus i ett cluster avNa-kanal gener

Långa attacker (10 minuter tilltimmar), sporadiska (någragånger per dag)

Utlösta av trötthet, hunger, kaffe,alkohol, tobak, men ej av rörelseeller aktivitet

Minskas av klonazepam oxazepam,acetazolamid

• Episodisk koreoatetos/spastiskparaplegi, CSE

1p21-13.3, lokus i cluster av K-kanal gener

Långa attacker (20 minuter),sporadiska (från två per dag tilltvå per år)

Utlösta av aktivitet, stress, sömn-brist, alkohol

Minskas av acetazolamid, fenytoin• Paroxysmal kinesigen

koreoatetos, PKC, DYT10Lokus?

Korta attacker (sekunder-minuter),frekventa (100 per dag)

Utlösta av plötslig aktivitetMinskas av karbamazepin, fenytoin

Genetisk klassifikationav dystonierDYT1Dystonia musculorum deformans 1, autosomalt dominant 9q34Askenasi, icke-AskenasiDYT2Dystonia musculorum deformans 2, autosomalt recessiv, locus?DYT3Torsionsdystoni, könsbunden, Xq13.1Lubag, huvudsakligen vuxendebuterande, FilippinskDYT4Dystonia musculorum deformans 4, autosomalt dominant, lokus?Enstaka släkter, ”whispering” dystoniDYT5Dopa-svarande, diurn variation, Segawatyp, 14q22.1-.2Cyclohydrolas I genDYT6Dystoni med vuxendebut 8p21-22Mennonit-släkterDYT7Dystoni med vuxendebut, familjär torticollis, 18pDYT8Paroxysmal non-kinesigen dyskinesi, PNKD, 2q33-35Mount-Rebacks dystona form.DYT9Episodisk koreoatetos/spastisk paraplegi, CSE. 1p21-13.3DYT10Paroxysmal kinesigen koreoatetos, PKC, lokus ?DYT11Essentiell myoklonus, alkohol-svarande, 9q34 uteslutenTidigt debuterande dystoni, skrivkramp, oscillerande myoklonus

med en maternell nedärvning ochdystoni med neurogen hörselned-sättning. Leighs syndrom, som kanförekomma med dystoni, kan hastörning av antingen mitokondri-ellt eller nukleärt DNA.

I flera neurodegenerativa sjukdo-mar kan extrapyramidala rubbning-

ar ingå som delkomponent ellerförekomma som ovanliga fenotypavarianter av mera kända förlopp(gangliosidoserna, metakromatiskleukodystrofi, ataxia telangiecta-sia). Det rör sig förstås i samtligafall om ovanliga tillstånd.

Det finns nu ett nytt intresse kringparoxysmala dystonier. Vi har till-gång till behandlingsstrategier som

kan ge väsentlig lindring. I någrafall har den nya genetiken kunnatgöra en störning i jonkanalfunk-tion till en trolig patofysiologiskmekanism.

Dystoni– genetisk klassifikationParallellt med den kliniska klassifi-kationen har det uppstått en gene-tisk nomenklatur, som snabbt byggsut i takt med att kopplingsanalysoch genlokalisation av dystonier gårframåt. Det står redan nu klart attdet måste ligga vitt skilda etiolo-gier bakom dessa tillstånd. Viktiganycklar till etiologi och patogenesfinns i den nya genetiken.

Det finns ett nyttintresse kringparoxysmala

dystonier



Enkla tics (kloniska tics) inne-bär kortvariga enkla muskel-aktiveringsmönster som t.ex.

axelryckningar, blinkningar, hark-ling, sniffning. De kan ibland hamer tonisk karaktär som vid blefa-rospasm, bruxism, episodisk dis-torsion av kroppshållningen m.m.

Komplexa tics innebär koordi-nerade, sekventiella och ofta ste-reotypa akter vilka kan påminnaom naturliga rörelser men med ona-turlig intensitet, plötslighet ellersom utlöses vid en onaturlig tid-punkt.

Gilles de la Tourettes syndrom(TS) anses idag vara ärftligt beting-ad och en av de vanligast förekom-mande neurologiska motoriksjuk-domarna (Movement Disorders).TS karakteriseras av ett brett spek-trum från enkla tics till mer kom-plexa akter av beteendestörning.Lindriga former av TS är av över-gående natur och kommer oftastinte till diagnos utan tolkas av för-äldrar, lärare m.fl. som psykisktbetingade allmänna beteendestör-ningar. Förekomsten av enkla ticshar uppskattats till 24% hos skol-barn (Shapiro et al. 1988). Debutensker i 96% av fallen före 11 ochaldrig efter 21 års ålder (Robertsonet al. 1989).

Tics och Gilles de la Tourettessjukdom

Av Bo Johnels

Med tics menar man korta, stereotypt återkommandemotoriska manifestationer, ryckningar, korta rörelsereller ljudfenomen (vokala tics). Tics utlöses vanligensekundärt till en successivt uppbyggd inre spänning(”premonitory sensation”) eller externa triggersitua-tioner. Till en viss grad kan patienten vanligen under-trycka sina tics eller fördröja utlösningen av dem. Närpatientens tics sedan utlöses försvinner eller dämpasden inre spänningsupplevelsen. Patienterna är oftakänsliga för suggestion och distraktion, som då däm-par symtomen.

Uppfylles samtliga diagnostiskakrav (se tabell 1) talar man om defi-nitiv TS, om de ej är fullständigtuppfyllda om trolig TS. Sannoliktföreligger på genetisk grund en storvariation av tics och eventuellt rördet sig om ett spektrum från enklatics över ADHH (”DAMP”) ochOCD (obsessivt kompulsivt bete-ende) till TS och symtom av alladessa typer kan förekomma vid oli-ka tidpunkt eller samtidigt hos ettbarn med TS. Den lindrigaste vari-anten domineras av enkla tics meddebut i tidiga barnaår och som kling-ar av successivt efter ett antal år(TTD, transient tic disorder). Defi-nitiv TS brukar debutera i 5-6 årsåldern och progredierar sedan framtill puberteten då symtomen bru-kar vara som mest uttalade, varef-ter de vanligen lindras. ADHD fö-regår ibland TS som då uppträdernågra år senare. TS patienterna haren bristande impulskontroll ochsjälvmutilerande beteende är inteovanligt.

Patogenesen till TS anses idagvara en organisk skada på genetiskbas (Jankovic 1999). Ärftlighetenanses vara dominant autosomalmed stark penetrans. Ev. föreliggerett inslag av hyperdopaminerg ak-tivitet i ventrala striatum med för-

ändring av funktionen hos D4-re-ceptorn kanske genom en föränd-ring av apoptosmekanismen underuppväxten (Grice et al. 1996, Ikono-midou et al. 1999).

BehandlingDet första steget till behandling ärmycket viktigt. Patienten, anhöri-ga, lärare och andra med vilka pa-tienten har nära kontakt måste gesnoggrann information om sjukdo-mens natur och att den oftast pro-

gredierar under en tid för att sedanförbättras. Läkaren måste engagerasig i att uppnå en så gynnsam skol/arbetssituation som möjligt. Patien-ten bör få ”pauser” under dagen föratt ”tillåta” utbrott av tics i avsiktatt minska den psykiska anspänn-ingen. Man bör ge information ompatientförening och web-resurser.

Värdera om aktiv medicinsk el-ler psykologisk behandling behö-ver sättas in. Även vid svåra sym-tom kan patienterna klara sig utanläkemedelsbehandling i ca 20% avfallen. Risken för tardiv dyskinesi

Tabell 1

Diagnosen TS ställs påföljande symtom:1. Både motoriska och vokala tics

förekommer samtidigt.2. Tics uppträder flera gånger per dag3. Lokalisation, antal och typ av tics

ändras över tiden.4. Debut före 21 års ålder (fråga annars

efter symtom under barndomen).5. Symtomen kan inte förklaras av

annan sjukdom.6. Motoriska och vokala tics iakttagna

av neurologiskt skolad läkare ellerinspelade på film/video.



är inte obetydlig i dessa fall vidlångtidsbehandling med neurolep-tika. Icke sederande neuroleptika(t.ex. flufenazin) är att föredra. Aty-piska neuroleptika (klozapin, olan-zapin) tycks ha sämre effekt än kon-ventionella sådana. Dopaminago-nister i låg dos kan prövas, specielltom patienten har symtom av rest-less legs (Lipinski et al. 1997). Dessaverkar sannolikt genom dopaminD2-inducerad ”bromsverkan” ge-nom dopaminneuronens autore-ceptorfunktion. Nikotinplåster kanprövas liksom botulinumtoxinbe-handling (Kwak et al. 1999). Janko-

vic har demonstrerat en patient somblivit fri från sina vokal tics (kopro-lali) efter Botoxbehandling av stäm-banden, naturligtvis på bekostnadav röststyrkan (Scott et al. 1996).Symtom tydande på ADHD hosdessa patienter kan behandlas medcentralstimulerande farmaka. Des-sa kan emellertid provocera tics. Debör därför titreras till lägsta effekti-va dos. Inslag av obsessivt kompul-siva symtom kan behandlas medSSRI-preparat.

Tabell 2Differentialdiagnoser till ticsEnkla tics1. Kloniska

MyoklonusChoreaFokalmotorisk epilepsi

2. DystonaDystoniAtetos

3. ToniskaMuskelspasm eller kramp

Komplexa ticsPsykisk manierism eller funktionell

störningPsykiatrisk stereotypiRestless legsEpilepsiTardiv dyskinesi

Friedreich definierade 1881 ter-men myoklonus som ett spe-cifikt symtom hos en patient

med essentiell myoklonus. Ordetmyoklonus kan översättas med ”enkvick, kortvarig muskelrörelse”.Fenomenet kan uppträda i all tvär-strimmig muskulatur. Det utgårfrån centrala eller perifera nervsys-temet och är vanligast förekomman-de i extremiteterna, spinal axiellmuskulatur och i mjuka gommen.

Till skillnad från tics så uppträ-der myoklonusfenomenet utan för-varning och kan inte kontrollerasav viljan. Choreatiska rörelser kanibland vara blixtsnabba och svåraatt skilja från mer kontinuerlig my-oklonus aktivitet, men de fortsätteri ett kontinuerligt flöde av aktivitetsom förflyttar sig slumpvis mellanolika muskelgrupper medan myo-klonus har en mer konstant lokali-sation. Myoklonus är ett relativtvanligt symtom på störning i nerv-systemet och man har beräknat fö-rekomsten till ca 1/10.000 inv.

Klinisk bild: myoklonus kan en-gagera hela kroppen eller delar avden ned till enstaka ryckningar i enmuskel. De kan uppträda repetitivtoch rytmiskt eller oregelbundet, ivila eller som svar på muskelakti-vering eller sensoriska stimuli.

PatofysiologiMyoklonus är ett kliniskt symtompå hyperexcitabilitet i nervsystemet,som kan förorsakas av mängd olikasjukdomar i nervsystemet. Orsakenpå cellnivå är ännu inte känd. Ret-ningen kan uppstå i alla delar avnervsystemet. När den uppkommeri hjärnan talar man om kortikal (epi-leptisk) myoklonus, likväl somhjärnstams- spinal eller perifer så-dan. Orsaken kan också vara multi-fokal. Kortikal myoklonus är i prin-cip ett fokalmotoriskt epileptisk fe-nomen och ryckningarna kan dåövergå i epilepsia partialis conti-nua eller mer generaliserad myo-klonus aktivitet som vid Unverricht-Lundborgs juvenila myoklonus-epilepsi (EPM1).

MyoklonusAv Bo Johnels

Hjärnstamsmyoklonus kan ta oli-ka former: en typ är hyperekpleximed kraftfulla, generaliserade ryck-ningar utlösta av plötsliga ljud ellerandra sensoriska stimuli. En annanrelativt vanlig typ är ”palatummy-oklonus” med ryckvis återkomman-de aktivering med någon sekundsmellanrum av mjuka gommen, ack-ompanjerad av ett klickande ljud iöronen var gång örontrumpetenöppnas.

Spinal myoklonus uppträdervanligen i en av två former: a/ ensegmentellt utlöst och begränsadtill motsvarande muskulatur ellerb/ med segmentell start och sprid-ning uppåt och/eller nedåt frånthorakal nivå.

Perifer myoklonus är mer säll-synt. Facialishemispasm anses somen typisk form. Mekanismen ansesvara att man inom det axonala ska-deområdet får en ephaptisk aktive-ring av nervcellen vilken spridersig till kringliggande nervfibrer.

Utredning: EMG, ibland kombi-nerat med EEG kan ofta bestämmavar i nervsystemet myoklonusakti-viteten uppstår och därmed under-lätta letandet efter den primära or-saken till symtomen.

BehandlingDär ingen primär orsak kan spårastalar man vanligen om essentiellmyoklonus. Denna behandlas van-ligen med antiepileptika (valproat,klonazepam) ofta i kombination.

Orsaker till myoklonusFysiologisksömnryckningar, hicka, spänning- ochsömn.Essentiellhereditär eller sporadisk formEpileptiskfragment av epilepsi, petit mal, Epilepsiapartialis continua. Benign familjärmyoklonusepilepsi, Progressiv myoklonepilepsi EPM1 (Unverricht-Lundborg),EPM2 (Lafora-body disease).SymtomatiskInlagringssjukdomar, neurodegenerativasjukdomar (spino-cerebellär sjukdom,basalgangliesjukdom, demenssjukdomar,Creutzfeldt-Jacobs sjukdom) Virus-encefalit, metabol sjukdom, toxisk genes,mitokondriesjukdomar, stroke, tumör.Spinal eller perifer nervlesion m.m.



Akinesin kan betraktas somett symptomkomplex inne-hållande ett flertal manifes-

tationer av motorisk förlångsam-ning och inflexibilitet, vilka kansvara påtagligt olika på symptoma-tisk behandling. Medan akinesin ihög grad präglar den individuellasymptomprofilen och ger upphovtill den parkinsondrabbades domi-nerande funktionella handikapp ärrigiditeten sannolikt den kompo-nent som har minst betydelse förpatientens upplevelse av sin sjuk-dom.

Den motoriska förlångsamning-en är karaktäristisk för Parkinsonssjukdom. Var och en som i journal-föringssammanhang i ord försöktbeskriva den parkinsondrabbadessymptom har säkert funnit att pa-tienten lider av ett flertal manifes-tationer av detta. Minskade medrö-relser, maskansikte, nedsatt blink-frekvens, små och upphackaderörelser, minskad automatism ochuttröttbarhet är några exempel. Mankan sammanfatta allt detta till ter-men akinesi, en term som användsför att beskriva det typiska motoris-ka syndromet.

Akinesibegreppet är, trots sincentrala roll, inte klart definierat. Itabellen sammanfattas några av demotoriska manifestationer som bru-kar inkluderas i akinesibegreppet.Förekomsten av vart och ett av dessaakinetsika manifestationer kan va-riera påtagligt mellan olika patien-ter liksom de individuella kompo-nenternas svar på symptomatiskbehandling. Den akinetiska präg-

Akinesi och rigiditetAv Joakim Tedroff

Akinesi och rigiditet räknas till kardinalsymptomenvid Parkinsons sjukdom. Båda symptomen orsakas avdopaminbrist, men det är mycket som talar för attsymptomen har skilda underliggande funktionellaoch anatomiska domäner.

lingen avgör således i hög grad pa-tientens individuella symptompro-fil. Akinesin är också den kompo-nent i parkinsonsyndromet som iallmänhet skapar det största funk-tionella handikappet.

Akinesi- ett dysexekutivtsyndromUtan tvekan är det dopaminbristenper se som orsakar akinesin. Frånett neurofysiologiskt perspektiv ärdet dock inte helt klarlagt hur deneuronala kretsar som påverkarakinesin är drabbade av dopamin-bristen. Att förklara akinesi i ter-mer av hypo- eller hyperaktiva neu-ronala kretsar kan därför knappastgöras. En vanlig neurofysiologisk

förklaringsmodell bygger på ana-lys av vilka komponenter som ska-par rörelse. I korta drag kan volon-tär aktivering tänkas utgöras av tvåkomponenter; skapande av denmotoriska planen och dess exeku-tion. För att sätta samman en rörel-se krävs därför medverkan av ettflertal neuronala funktioner; fron-tala och prefrontala kortex, basalaganglierna, thalamus och motorkor-tex formulerar den motoriska pla-nen och utför den.

Det är i detta sammanhang vik-tigt att påpeka att patienter med

Parkinsons sjukdom faktiskt upp-visar en närmast normal motoriskprogrammering. Innehåll, selektionoch sammansättning av enkla mo-toriska program är normalt och viden rörelse väljs de rätta musklernaoch det normala mönstret av ago-nist- och antagonistaktivering är be-varat. Den akinetiske patientensviktar dock i exekutionsfasen aven motorisk plan.

De komponenter som framföralltdrabbas förefaller ligga dels i fasenmellan planering och exekution,dels i själva utförandet. Detta bety-der att när väl ett motoriskt pro-gram har skapats, vilket sker påkorrekt sätt, har parkinsonpatien-ten svårigheter att snabbt koppladetta till exekution.

Resultatet blir ökad latens, svå-righeter att växla mellan motoriskaprogram, att utföra sekventiella rö-relser och att utföra flera motoriskamoment samtidigt. Men det före-ligger också brister i själva rörelse-

momentet, exekutionen. När välden exekutiva fasen inträder kaninte systemet leverera tillräckligtmed elektromyografisk aktivitet föratt aktivera den snabba fasen av enmuskelkontraktion. Rörelsen blirdärför långsam och upphackad medskurar av lågaktiv elektromyogra-fisk aktivitet.

Som ovan påpekats är de neuro-nala kretsar som svarar för var ochen av dessa defekter inte helt kän-da. Mycket pekar dock på att ettområde i frontalloben, den supple-

Akinesibegreppet är– trots sin centrala roll –

inte klart definierat



• Förlångsamning av rörelser(bradykinesi)

• Svårigheter att nå ett mål med en en-da kontinuerlig rörelse (hypokinesi)

• Uttröttbarhet efter repetitiva rörelser• Nedsatt förmåga att utföra flera

motoriska moment simultant• Minskad kinetisk automatism

(mimikfattigdom, minskadearmpendlingar vid gång etc.)

• Svårigheter att utföra sekvensiellarörelser

• Negativa symptom (bland annatminskad spontanmotorik, försämradpostural hållning och kontroll,försämrad fonation och artikulation)

• Ökad latens, ökad reaktionstid

TabellAkinesi-kliniskamanifestationer

mentära motorarean (SMA), har storbetydelse för syndromet akinesi.SMA erhåller via thalamus projek-tioner från sensorimotoriska delarav de basala ganglierna och det ärtroligt att denna del är betydelse-full för styrningen av det temporalamönstret av internt genererade sek-ventiella motoriska program. Par-kinsonpatienter har låg SMA-akti-vitet, mätt med PET, MRT eller EEGoch SMA-aktiviteten korrelerar välmed graden av akinesi.

RigiditetRigiditet räknas också som ett avkardinalfenomenen vid parkinso-nism. Till skillnad från akinesin ärdet dock oklart till vilken del dennabidrar till den parkinsonsjukes glo-bala handikapp. Patienter medParkinsons sjukdom känner i all-mänhet inte av sin rigiditet. Det ärockså viktigt att poängtera att aki-nesin och rigiditeten är två skildafunktionella komponenter i det kli-niska syndromet. Rigiditeten ger isig inte upphov till akinesin ochvise versa.

En del patienter kan ha påtagligrigiditet med endast måttlig akine-si, och hos mycket avancerade pa-tienter ser man inte sällan påtagligakinesi förenat med mycket diskretgrad av rigiditet.

Rigiditet är den typiska tonusök-ningen man finner vid parkinson-

syndrom och andra degenerativabasala ganglieåkommor. Den rigi-da tonusökningen kan beskrivassom en kontinuerlig ökning i mus-keltonus, lika stor i ledens alla planoch maximal redan vid början avpassiv rörelse. Graden av rigiditetförändras i allmänhet inte av var-med den hastighet som leden ma-nipuleras. I vissa fall kan en dyna-misk komponent förekomma, has-tighetsberoendet är i så fall omväntden man ser vid spasticitet, ökadrigiditet vid långsamma rörelser.

Dessa kliniska karaktäristika göratt den typiska rigiditeten ofta be-skrivs som blyrörsrigiditet. Rigidi-

tet kan finnas i axial, proximal ochdistal muskulatur. Påtaglig axialrigiditet är ett typiskt fynd vid pro-gressiv supranukleär paralys, med-an man vid Parkinsons sjukdomframförallt finner rigiditet i proxi-mal och distal extremitetsmuskula-

tur. Vid överlagrad tremor kan denrigida tonusökningen förefalla upp-hackad, så kallat kugghjulsfeno-men. Detta kugghjulsfenomen haren frekvens av 5-8 Hz, ungefär somfrekvensen av postural tremor. Ri-giditet kan ökas om man ber pa-tienten voluntärt röra en annan ex-

tremitet, till exempel genom atthålla den motsatta armen abduce-rad. Ett annat kliniskt fynd vid rigi-ditet är den förkortningsreaktionsom ibland kan ses vid passiv för-kortning av muskler, Westphalsfenomen och som syns bäst i bicepsbrachi och tibialis anteriormuskler-na. Passiv förkortning av dessamuskler leder en förkortningsre-aktion med en latens som hos ensträckreflex. Mekanismen bakomdetta fenomen är inte fullständigtkänd.

Några kliniska fynd skiljer rigi-ditet från andra vanliga muskelto-nusökningar. Vid frontallobsatrofi

kan en tonusökning uppkommasom karaktäriseras av ökat mot-stånd mot passiv rörelse kallat pa-ratoni eller gegenhalten. Till skill-nad från ”äkta” rigiditet ökar mot-ståndet när patienten uppmanasslappna av. Vid spasticitet är to-nusökningen hastighetsberoende,ju högre hastighet desto större mot-stånd mot passiv rörelse.

MekanismerRigiditet är ett fenomen som före-kommer vid kliniska tillstånd ka-raktäriserade av brist på dopamin,och orsakas därför av en förändradbasala gangliefunktion. Rigiditetkan därför påverkas av flera stereo-taktiska ingrepp som exempelvisthalmotomi eller pallidotomi.

En viktig observation kommerfrån försök med stereotaktiskt in-lagda stimulationselektroder på pa-tienter med avancerad Parkinsonssjukdom. Flera grupper har nu rap-porterat att elektrisk inhibition avden ventrala och posteriora delenav globus pallidus upphäver rigi-ditet på denna patientkategori. In-tressant nog upphäver inte sådanelektrisk inhibition akinesi utan sna-rare förvärrar den, varför det åt-minstone i ventrala pallidum fö-refaller föreligga ett reciprokt för-hållande mellan rigiditet ochakinesi.

Det är dock oklart vilka mekanis-mer som påverkas av detta föränd-rade basala ganglieutflöde och somger upphov till rigiditet. Flera nivå-er i centrala nervsystemet har före-slagits ligga bakom fenomenet, Bl.a.spinala mekanismer, kortikospina-la reflexer och retikulospinala me-kanismer.

Ett bärande tema är spinala me-kanismer, vilket i viss mån bekräf-tas av experimentella bevis. Redan1921 visades det att rigiditet vidParkinsons sjukdom kunde mins-kas efter dorsalrotssektioner ochman kunde under följande år ävenvisa att extraduralt eller subarach-noidalt placerat lokalanestetikakunde minska rigiditet. Att affe-renta impulser på något sätt är in-volverat i symptomet visas av attbåde aktiv och passiv mobiliseringökar rigiditeten i den kontralatera-la extremiteten.

Rigiditet är den typiskatonusökningen man finner

vid parkinsonsyndrom



Modern parkinsonbehand-ling har ökat livslängdenoch livskvaliteten för

parkinsonpatienterna. En stor pro-blemgrupp utgör den så kalladeparkinson plusgruppen där prog-nos och behandlingsmöjligheter ärbetydligt sämre. Man har fortfa-rande inte hittat någon säker neu-roprotektion. Sjukdomens mång-fasetterade problem ställer krav påen effektiv organisation runt par-kinsonpatienterna, som omfattarallt från insiktsfull omvårdnad tillhögspecialiserad neurokirurgi. Pa-tienterna kan under den allra störs-ta delen av sin sjukdomstid heltoch hållet skötas i öppenvård, menkräver ibland slutenvårdsresurserför analys och ändring av behand-ling. Depressioner har underskat-tats och behöver behandling i stör-re utsträckning än hittills. Demens-utveckling försvårar i hög gradbehandlingen, och brukar markeraen försämrad prognos. Behandling-en i komplikationsfas är svår; insti-tutionsvård blir ofta nödvändig.

Aktiviteten är hög både inomgrundforskning och klinisk forsk-ning. Något riktigt genombrott ibehandlingen har inte skett de se-naste åren, även om nya medici-ner, operationsmetoder och trans-plantationstekniker har förbättrats.

Behandling av Parkinson 1999Av Jan-Eric Wedlund

Behandlingen vid parkinsons sjukdom är i hög gradmedikamentell och instrumentell. Med ökande svå-righetsgrad ökar behovet av andra åtgärder. Omhän-dertagandet blir mångfasetterat och insikten har ökatatt för att nå mål på handikappnivå, det vill säga såbra livskvalitet som möjligt, måste behandlingenockså innefatta att information och utbildning omparkinsonsjukdomen ges till patienter och närståen-de. Stimulering av egenaktiviteter, hjälp till fysiskaktivitet, eventuellt med sjukgymnastik, råd om mil-jö, arbete, hjälpmedel, uppmärksamhet på psykiskaoch sociala komplikationer ställer krav att kringorga-nisation med andra yrkesgrupper än läkare blir nöd-vändig.

Parkinsonsjukdomen fortsätter attutmana och utgör ett fascinerandestudieområde omkring nervsyste-mets och hjärnans arbetssätt.

Effektiv behandlingSedan mer än 30 år har det funnitsmycket effektiv behandling för sym-tomen vid parkinsons sjukdom. Fle-ra behandlingsmetoder tillkommerhela tiden, både medicinska ochkirurgiska. Men hittills har ingenbot kunnat erbjudas. Sjukdomen ärobönhörligt progressiv, med högstvarierande hastighet och symtom-profil. I tidigt skede är behandling-en i regel enkel och mycket effektiv,i senare komplikationsfas kan be-handlingen vara utomordentligbesvärlig. En numera allmän upp-fattning är att behandlingen i tidigaskeden har betydelse för hur sym-tomutvecklingen sker. Detta i sintur påverkar val av behandling.

Den moderna behandlingen harså gott som helt reducerat den tidi-gare markerade överdödligheten.Även livskvaliteten har förbättratsunder lång tid, men i sena skeden ärproblemen många och svåra, ävenför anhöriga. Som vid alla kroniskasjukdomar påverkas inte bara densjuke, utan också de närstående.Sjudomsutvecklingen ger oftast pa-tienten tid till anpassning underlång tid. Tiden kan användas för att

hjälpa patient och familj till kun-skap om sjukdomen och dess be-handlingsmöjligheter, för att debättre ska kunna bemästra situatio-ner som uppstår.

ProblemEfter en varierande tid uppstår hosde flesta patienter sämre effekt avgiven medicinering: symtomlind-ringen blir kortare för varje givendos, eller att överrörelser, hyperki-nesier tillkommer. Även muskel-kramper, dystonier, som kan varasmärtsamma, dyker upp. Hosmånga blir lindringen opålitlig,varierande och inte förutsägbar, såkallade on-offproblem. Hos äldre ärdet inte ovanligt med förvirring,psykotiska symtom och demens. Ialla åldersgrupper förekommerdepression. Vid parkinsonliknandetillstånd, parkinson plus, förekom-mer många problem med autono-ma funktioner, onormal blodtrycks-reglering, tarm och urinbesvär, ba-lansproblem, och snabbare sym-tomutveckling, samtidigt som ef-fekten av levodopa är sämre ochkortvarigare.

KomplikationerFöre levodopaeran förekom knap-past on-offproblemen eller hyper-kinesierna eller dystonierna. Dessaär på något sätt kopplade till levo-dopabehandlingen (behandlings-komplikationer), där dosens bety-delse diskuterats. Det finns nu håll-punkter för att denna typ av kom-plikationer förekommer oftare omlevodopadosen hålls hög eller ärintermittent och hög samtidigt. Or-sak kan vara så kallad pulsatil sti-mulering av de postsynaptiska do-paminneuronen.

MålBehandlingen har mål på olika ni-våer. Så länge som bot inte kanerbjudas är naturligtvis det över-gripande målet att ge patienten engod symtomlindring utan biverk-ningar under så lång tid som möj-ligt. Syftet är då att livskvalitetenska försämras så litet som möjligt-



Dopaminprekursorer med periferdekarboxylashämmarelevodopa( Madopark, Sinemet)

Dopaminagonisterbromokriptin (Pravidel), ropinirol(Requip), kabergolin (Cabaser),pramipexol (Sifrol) är alla registreradei Sverige. Pergolide (Permax) kananvändas på licens. Apomorfin (extempore) för subkutan injektion(ingen licens).

MAO-B-hämmareselegilin (Selegilin,Eldepryl)

COMT hämmareentakapon ( Comtess)

AntikolinergaBensatropin (Cogetin), biperiden(Akineton), orfenadrin (Disipal),metexin (Tremoquil), trihexyfenidyl(Pargitan)

AmantadinVirofral

AntidepressivaTricykliska (med antikolinerg effekt):ex Tryptizol; SSRI: ex Cipramil,Fontex

AntipsykotikaEx klozapin (Leponex), olanzapin(Zyprexa)

TabellFarmakologisk behandlingDen medicinska arsenalen är omfat-tande. Man kan dela in preparatenefter verkningsmekanism i följandegrupper:

under hela det återstående livet.Eftersom erfarenheten nu säger

att val av mediciner och doser i dettidiga skedet har betydelse för res-ten av livet, innebär det att patien-ten redan när han får diagnosenmåste få möjlighet att ta ställningtill dessa kunskaper. Situationen ärinte alldeles enkel, eftersom läka-ren behöver diskutera symtomut-veckling och komplikationer ochsamtidigt måste inta en optimistiskoch stödjande hållning. Rätt tid-punkt för dessa diskussioner varie-rar från patient till patient.

Man får inte heller glömma attbehandlingsmålen kan skilja sigmellan patient och behandlare.Detta kan bli väldigt betydelsefulltspeciellt om patienten saknar kun-skap om sjudomens förväntade för-lopp. Läkaren kan föreslå en be-handling för att spara celler, mensom inte ger full symtomlindring,medan patienten själv vill slippaalla besvär. I dessa lägen kan detvara av värde att fundera överWHO:s indelning av sjukdom i oli-ka nivåer : pathology, impairment,disability och handicap. Ofta närpersonal talar om behandlingen ochdess risker vid Parkinsons sjukdomtalar vi på de två första nivåerna,pathology och impairment, medanpatienten nästan alltid talar om detvå senare nivåerna, funktionsned-sättning och handikapp. De två för-sta handlar om celler och organ, detvå senare om person och socialsituation.

Olika strategierDet finns i princip tre olika strate-gier för behandlingen. Den mestlångtgående är att förhindra sjuk-domen att över huvud taget visasig, det vill säga en verklig förebyg-gande behandling. Någon effektivsådan finns inte idag, bland annatberoende på att orsaken inte är klar-lagd, även om vi vet mycket omsjukdomsmekanismerna. I ställethar förhoppningar knutits till möj-ligheten att skydda nervcellerna ochbromsa sjukdomsutvecklingen ge-nom så kallad neuroprotektion. För-sök med detta har gjorts i stor skala,tex i Datatopstudien, och pågår allt-jämt med selegilin och dopamin-agonister.

Den andra strategin är att repare-ra eller återställa förlorad eller sjuk

vävnad. Försök med sådan behand-ling pågår i form av transplantatio-ner av nervceller till parkinsonsju-ka. Transplantation är fortfarandeen helt experimentell verksamhetsom sker under strikt vetenskapli-ga former.

Den tredje och vanliga behand-lingen är symtomlindrande medolika mediciner eller kirurgiska in-grepp. Till dessa tre principer fogasockså allmänna åtgärder vid kro-nisk sjukdom, som stöd och råd,hjälpmedel, träning av olika slag,och utbildning av patienter, anhö-riga och personal inom sjukvård,kommunal omsorg och socialtjänst.

Den första principen gör att tidigoch riktig diagnos blir betydligt vik-tigare nu än tidigare. Detta i sin turhar betydelse för hur organisatio-nen kring parkinsonsjukdomenordnas, och vilka resurser som ställstill förfogande.

Den andra principen är fortfa-rande experimentell, och innebärbetydande tekniska och etiska pro-blem. En huvudfråga gäller mäng-den celler som behövs för trans-plantationen, och hur man ska fådessa att överleva hela transplan-tationsförfarandet, från det aborte-rade fostret , fripreparationen avcellerna och slutligen själva infö-randet av cellerna i hjärnan på pa-tienten. Man har använt mänskligaceller från aborterade foster i 8-9:efosterveckan, och det behövs 4-8foster per transplantation. Att an-vända mänskliga foster reser etis-ka frågor. På grund av dessa för-hållanden och den stränga veten-skapliga kontrollen har endast cirka20 patienter kunnat opereras iSverige, trots start redan 1987. Där-vid har man kunnat visa att meto-den kan fungera, det vill säga cel-lerna överlever och patienten för-bättras. Metoden är inte redo förkliniskt bruk.

Den tredje principen är den kli-niska vardagen och har utvecklatsmycket under de senaste 10 åren.Allt eftersom resultat av undersök-ningar presenteras ändras uppfatt-ningen om den bästa vägen att gå.Någon konsensus har hittills inteuppnåtts i världen eller i Sverige.Behandlingsprinciperna grundasdels på kunskap om tänkta etiolo-giska och patogenetiska mekanis-

mer, dels på kunskap om olika far-makas egenskaper och verknings-mekanismer, dels på teoretiska för-hoppningar om neuroprotektionoch slutligen rena kliniska iaktta-gelser. Eftersom handfasta bevissaknas finns utrymme för mångauppfattningar. Kraven på veten-skaplig stringens har ökat men ef-tersom de svar man söker är svår-fångade, krävs vid läkemedelspröv-ningar randomiserade kontrol-lerade, dubbelblinda studier på sto-ra material. Det innebär dels attmånga centra måste involveras,men också att observationstidenmåste göras relativt lång. Arsena-len av tillgängliga mediciner harökat starkt under de senaste åren,liksom olika kirurgiska tekniker.Behandlingen har på så sätt fåttytterligare möjligheter, men harockså blivit svårare och kräver merspecialistkunskap. Frågan om vård-organisation dyker ånyo upp.

SymtombehandlingÄven när det gäller val av symtom-behandling behöver man tydliggö-ra sin behandlingsstrategi. Man kaninte göra ett vårdprogram som gäl-



ler alla patienter med parkinsonssjukdom. Behandlingen måste in-dividualiseras. De flesta strategierbrukar skilja mellan ”unga” och”gamla” parkinsonpatienter. Andraviktiga faktorer är den sociala situ-ationen, krav på full funktionsför-måga, eller tecken eller risk för kog-nitiva problem. Under sjukdomensförlopp dyker nya problem upp i enindividuell ordning. Målen medminsta möjliga försämring av livs-kvaliteten under hela det återståen-de livet påverkar valet av behand-ling tidigt. Faktorer som har visatsig ha betydelse är ålder vid insjuk-nandet, mängden tillförd levodo-pa, hur man doserar, samtidig till-försel av agonister eller selegilinoch demensutveckling. Unga ris-kerar snabbare dyskinesier, medanäldre mer riskerar demensutveck-ling. Parkinson pluspatienter haren sämre prognos oavsett behand-ling.

UngaIncidens och prevalens av parkin-sons sjukdom ökar med åldern, ochökande livslängd ger en ökadmängd parkinsonsjuka som behö-ver behandling. Men även unga kandrabbas. Då finns speciella problematt ta hänsyn till. Dels är den för-väntade överlevnaden lång, intesällan mer än 25–30 år och risken attråka ut för behandlingssvikt ochbiverkningar är stor. Å andra sidanär risken för demensutveckling inteså stor. Speciellt är dyskinesier ochon-off vanligt vid ung debutålder.Strategier för att förhindra kompli-kationer väger här tungt vid terapi-val, och kan gå före enkel och effek-tiv tidig behandling. Denna principkan krocka med patientens krav påfull symtomlindring av arbetsmäs-siga eller andra sociala skäl. Be-handlingen kan därför inledas medagonister eller selegilin, och kom-pletteras med levodopa när sviktbörjar uppträda. Någon gång un-der förloppet kan kirurgi behövaövervägas.

ÄldreHos äldre med kortare förväntadöverlevnad och därmed mindre tidatt utveckla komplikationer, kan enenkel och effektiv medicinbehand-ling vara att föredra.

Med tanke på risk för demensut-

veckling eller lindrigare kognitivaproblem väljer man gärna levodo-pa som har den bästa effekt-biverk-ningsprofilen avseende psykiskaproblem som förvirring, hallucina-tioner och psykos.

Parkinson plusDiagnosen kan vara svår tidigt, menklarnar efter en tid. Effekten av med-iciner är oftast bristfällig, och ris-ken för komplikationer är stor. Manbehöver därför vara observant påbåde effekter och bieffekter och haen allmänt återhållsam medicinstra-tegi. Att ha detta syndrom i åtankeär viktigt, särskilt om behandling-en inte lyckas eller svikt uppträdertidigt.

Kognitiv sviktDemens eller allvarlig kognitiv sviktgör parkinsonbehandlingen ytter-ligt problematisk och brukar inne-bära kortare överlevnad. Risken förförvirring eller psykos är betydan-de och kan innebära stora omvård-nasproblem såväl i hemmet som påinstitution. Vid dessa tillstånd är

medel med bästa effekt-biverk-ningsprofil avseende både motorikoch psykiska symtom att fördra,det vill säga levodopa. Ibland krävsdock tillägg av antipsykotiska med-el. Valet blir då ofta Leponex sominte försämrar parkinsonsymto-men, men som kan ge blodbiverk-ningar och kräver noggrann kon-troll av blodet.

DepressionDepression vid parkinsons sjukdomär vanligt men underskattat. Till-ståndet kan vara svårdiagnostice-rat. Depressionen behandlas enligtgängse principer, idag mest medSSRI preparat. Man måste tänka påselegilin som kan interagera meddessa och helst inte ska kombine-ras.

Andra symtomDen parkinsonsjuke kan drabbasav alla sjukdomar som drabbarandra. Därför kan inte varje sym-

tom som dyker upp automatiskthänföras till parkinsonsjukan, utanmåste värderas för sig. Anamnesoch utredning kan vara krångligareän vanligt. Så behöver exempelvisurinvägsproblem, som är vanliga,analyseras på vanligt sätt och utre-das lege artis.

AnhörigaFlera undersökningar visar att när-stående till parkinsonsjuka har likamycket sömnproblem, stressupp-levelser och nedsatt livskvalitet somden sjuke själv. De utför också bety-dande sjukvårdande och omvår-dande åtgärder. Att stödja och in-formera närstående är därför enviktig del i behandlingen.

Annan behandlingUnder hela sjukdomsförloppet ärolika typer av stödåtgärder av bety-delse. Det kan gälla sakinforma-tion, tips och förslag, hänvisningtill patientföreningar eller stödgrup-per, fysikalisk behandling, analysav arbetssituation eller behov avhjälpmedel, stöd, tröst och upp-muntran. Det kan vara befogat medneuropsykologisk utredning i vis-sa fall.

Val av farmakaVad ska man nu välja av alla dessapreparat (se tabell)? Det finns de-taljerade anvisningar och förslagtill preparatval, dosering och ord-ning i tex Läkemedelsboken, Läke-medelsverkets rekommendationerfrån 1997, på Internet via ForumParkinson, och Neurologförening-en kommer med ett förslag så små-ningom. Trenderna svänger rela-tivt snabbt, men grunderna hållerän, och de angavs i början av dennaframställning.

Utvecklingen har på senare årfrämst gällt tillkomst av nya ago-nister och COMT-hämmare. Ago-nisterna har inbördes delvis olikaegenskaper avseende halveringsti-der, verkningstider, receptoraffini-tet etc. Alla nya registrerade ago-nister har i stora prövningar visatsig effektivare än placebo, men säm-re än levodopa vid tidigbehand-ling. De har också effekt som til-läggsbehandling vid terapisviktmed levodopa. Det finns endast fåundersökningar som jämför ago-nisterna sinsemellan, och sannoliktkommer ej sådana undersökningar

Vid terapisvikt:ha Parkinson plus

i åtanke



heller. COMT-hämmare ökar till-gängligheten av dopamin på recep-tornivå genom att hämma nedbryt-ningen av levodopa. MAO-B-häm-mare minskar nedbrytningen avdopamin centralt. Dekarboxylas-hämmare hämmar nedbrytningenav levodopa perifert.

Den klassiska bristen vid parkin-sons sjukdom är brist på dopamin.Sannolikt föreligger också andratransmittorstörningar. Huvudbe-handlingen är att öka tillgången pådopamin i hjärnan. Det gör mangenom tillförsel av prekursorn levo-dopa. För att tillräckliga mängderska nå hjärnan behöver levodopahjälp av olika hämmare av levodo-pas och dopamins nedbrytnings-enzymer. Det finns nu tillgång till iprincip 3 olika modeller för detta:perifer dekarboxylashämmare,MAO-B-hämmare och COMT-

att kombinera levodopa med nå-gon agonist från start. Även dettahar prövats och anses spara levo-dopados och förskjuta tidpunktenför komplikationer, framför allt iform av dyskinesier. Inget talar föratt en speciell agonist skulle varabättre. Det finns ingen allmän kon-sensus om hur behandlingen skapåbörjas. Hos yngre patienter ver-kar trenden vara att börja mednågon agonist i monoterapi ellerkombinera levodopa med en ago-nist. Selegilinets roll är under om-prövning, men något slutgiltigt ärinte sagt om ämnet.

Hos äldre rekommenderas fort-farande levodopa som monoterapifrån start. Det gäller speciellt omrisk för psykiska biverkningar be-döms föreligga, eller det kan varasvårt för den äldre att följa ett kom-plicerat doseringsförfarande. Me-

sion med pump kan för vissa varatill stor nytta. Duodenal infusionav levodopa, med pump, förekom-mer i Uppsala. Som vid all teknisktavancerad behandling behövs enkringorganisation som fungeraroch kan ta hand om akuta medi-cinska eller tekniska problem.

KirurgiKirurgisk behandling av Parkin-sons sjukdom förekom redan på 40-talet. Leksell gjorde pallidotomi,övergick sedan till talamotomi(egentligen ett misstag, som visadesig ha mycket god effekt på tre-mor). Sedan levodopa införts i be-handlingen tappade kirurgin näs-tan helt sin betydelse. På senare århar den dock fått en ny aktualitet.Man har utvecklat och preciserattekniken och kan bättre lokaliseramålpunkterna. Stimuleringen geren hämning och fungerar som enlesion. Fördelen är att stimulering-en kan styras utifrån, och det finnsdels möjlighet att stänga av ström-men, dels att avlägsna elektroden.Patienten kan själv sätta på ochstänga av stimuleringen via enmagnet. Impulsgivaren läggs inunder huden.

Talamusstimulering eller tala-muslesion har främst svår tremorsom indikation. Man har också prö-vat målpunkter inom globus palli-dum, och på senaste tiden ocksånukleus subtalamikus. Stimuleringav subtalamikus påverkar samtli-ga symtom, och minskar dyskine-sierna påtagligt, samtidigt som le-vodopadosen kunnat sänkas. Enabsolut förutsättning är dock attpatienten har en kvarvarande tyd-lig effekt av levodopa, om än kort-varig. Anmärkningsvärda resultathar uppnåtts. Med stimulering hosavancerade patienter har motori-ken blivit lika bra eller bättre änmed levodopa i upp till 2 år. Bådeon-offsvängningar och dyskinesierhar en fortlöpande förbättring övertid.

Med målpunkter inom talamusuppnåddes endast obetydlig effektpå akinesi eller on-off problem. Pal-lidotomier påverkade on-off bättre.

Tankar om neuroprotektion fort-sätter och man prövar bland annattillväxtfaktorer i djurförsök, menäven på människa. Riluzole prövaspå människa.

Huvudbehandlingen vidParkinsons sjukdom är att öka

tillgången på dopamin i hjärnan


hämmare. Dekarboxylashämmar-na är använda i rutinbruk sedanlång tid och ingår i fasta kombina-tioner i Madopark och Sinemet.Med hjälp av MAO-B-hämmareoch COMT-hämmare finns nu yt-terligare två sätt att öka dopamin-halten i hjärnan.

Den första medikamentella be-handlingsprincipen är: öka dopa-minkoncentrationen med hjälp aven, två eller tre hämmare. Man vin-ner bättre tillgänglighet, jämnarekoncentration vid receptorn ochbehov av lägre total levodopados. Ikliniken kan detta märkas som min-dre off-tid, mer on-tid och mindredyskinesier. En logisk behandlings-modell vore därför att kombineralevodopa med dessa hämmare frånbörjan av behandlingen. Detta re-kommenderas dock ej idag. Nästabehandlingsprincip är att användaagonister som monoterapi från start.Både nya och gamla agonister harvisat sig ha effekt på symtomen,och för en begränsad grupp patien-ter kan sådan behandling vara till-räcklig i flera år. Det kan vara skälnog att hos unga patienter prövaagonister som monoterapi.

Den tredje principen kan vara

toden med agonister kräver ocksåmer läkarkontakt eller välutveck-lad kringorganisation med parkin-sonsköterska eller annan specialin-tresserad personal.

Antikolinergika rekommenderasinte annat än i specialfall.

Tillägg av apomorfin kan över-vägas hos patienter med otillräck-lig effekt av tabletter. Virofral harfått ett användningsområde vidfluktuationer med dyskinesier.

Behandlingen i komplikations-fas följer gamla riktlinjer fortfaran-de. Det nya är tillägg av COMT-hämmare som i vissa fall haft dra-matiska positiva effekter. Mångapatienter hade stor nytta av tolka-pon (Tasmar). Det blev en hel delbekymmer när det drogs in. Detkan fortfarande ges på licens. Enta-kapon (Comtess) finns tillgängligt,och enligt tillgängliga uppgifter hardet inte tolkaponets levertoxiskaegenskaper. Comtess doseras meden dos till varje dos levodopa.

Vid on-off och svåra dyskinesierverkar stimulering av n subtalami-kus ha en remarkabel effekt ochbör övervägas om metoden finnstillgänglig.

Apomorfin i injektion eller infu-


ALKOHOL

Kongress

Oxidativ stressSåväl föreläsningar som posters togupp problemen kring fria radikal-ers inverkan på levercellsskador vidalkoholmissbruk.

Forskningen kring fria radikal-ers inverkan på sjukdomsutveck-lingen efter alkoholkonsumtion harhållit på länge, men det är förstunder de senaste åren som ett kli-niskt genombrott har skett – nu finnsforskningsmetoder som ger resul-tat. Det finns således flera kliniskaoch experimentella studier som ta-lar för att fria radikaler har en nega-tiv effekt på levercellerna genomatt förmedla en oxidativ skada ge-nom de toxiska egenskaper alkoholhar och leder till sjukdomsbildersom steatos, nekros, apoptos ochfokala inflammationsprocesser.

Möjliga patogena mekanismervid de alkoholmedierade oxidativaskadorna bedöms vara

1. direkt hepatocellulär skada2. negativ förändring av cytokin3. förändrad immunreaktion4. antikroppsbildning mot oxi-

derade fosfolipiderBehandlingsmässigt finns ännu

inte så mycket, även om det före-kommer försök att hitta farmakasom minimerar överskottet av fria

Professor Esteban Mezey.Foto:Bengt Sternebring

En mellankonferens

Biologisk alkoholkonferensi Barcelona

Av Bengt Sternebring

Den vartannat år återkommande europeiska alkohol-konferensen blev 1999 ett mellanår: inga slagkraftiganyheter utan mera lägesrapporter från olika redankända forskningsområden. Det betyder dock inte attkongressen i sin helhet var ointressant. Bland de vik-tigare områdena som togs upp var ur alkoholsyn-punkt: oxidativ stress, nutrition och behandling av”suget”.

radikaler. En poster från Spanienpresenterade resultat som syneslovande vid behandling av cirros(klassifikation Child A och B) medsylimarin.

Forskningsområdet kring alko-hols toxicitet för levern är dock inteenbart fokuserat kring oxidativstress, utan betydelse har även re-dox-förändringar, acetaldehydfor-

mation, mitokondriella skador, cy-tokinförändringar, kupfercellakti-vitet, immunsvarsförändringar,membraneffekter och hypoxi.

Nutrition ochalkoholberoendeProfessor Esteban Mezey, Baltimore,gav en utmärkt state-of-the-art-fö-reläsning om malnutritionensbetydelse vid alkoholberoende. Detär ett mångfacetterat problem somligger bakom flera sjukdomsbilderunder såväl det akuta avgiftnings-skedet som under den protrahera-de abstinensen.

Dålig aptit resulterar i en viktför-lust som inte bara beror på minskatfödointag (alkoholens kalorier kom-penserar inte) utan flera andra me-kanismer är involverade (se ta-bell). Symtomen vid viktförlustenär epigastriska smärtor, illamåen-de och diarré. Dålig aptit hos alko-holberoende är, enligt Mezey,nästan alltid beroende på gastritbe-svär.

Alkohol leder till olika intestina-la skador som kliniskt yttrar sig idiarré. Så snart patienten slutatdricka alkohol normaliseras förhål-landena och någon utredning avdiarrén är inte indicerad såvida deninte har upphört efter två totalnykt-ra veckor. Diarrén beror framförallt på intestinal malabsorption ochintestinal sekretion men viktigt ärockså alkoholens förmåga att indu-cera och/eller förstärka laktosinto-lerans. Den intestinala diarrén kanockså orsakas av abnorm intestinalmotilitet.

Dåligt näringsintag leder ocksåtill en kraftig vitaminförlust och detär framför allt folsyrabristen som är


ALKOHOL

Hospitau de Sant Creu e Sant Pau, Barcelona

markant, därefter kommer pyridox-in (B6), tiamin (B1) och B12 . Beträf-fande tiamin (och utvecklingen avden förödande sjukdomen Wer-nicke-Korsakoff) försämrar alkoholvitaminets absorptionsförmåga idet akuta skedet. Mezey diskutera-de det amerikanska förslaget attvitaminisera framför allt ölet (ölinnehåller inget tiamin alls). Avframför allt etiska skäl blev det ing-et av med detta.

Den pankreasdysfunktion somockså ses vid alkoholberoende or-sakas vanligen av etanols toxicitetoch proteinbrist.

Substitution av vitaminer kan iakut skede vara viktig, men malab-sorptionsproblematiken i stort är iregel reversibel i och med att nyk-terheten inträtt och består.

BehandlingsaspekterÖsterrikes alkoholguru, professorOtto Lesch, har indelat en stor pa-tientgrupp i fyra typer beroende påhur de svarat på olika behandlings-insatser. Forskningen kring indel-ningen är mycket prematur och fle-ra studier behövs för att bekräftaden (Lesch indelar missbrukarna iallergi-, ångest-, depressions- ochadaptionsgrupper). Det är dock ettförsök att hitta de patientgrupper,som bäst svarar på de olika behand-lingsinsatser som är möjliga (nal-trexon, akamprosat, kognitiv bete-endeterapi etc). Någon form av ur-skiljningskriterium för respektivebehandlingsmetod är nog viktigsålänge vi nödgas konstatera, attdet trots allt inte är mer än 15% avett i detta sammanhang oselekteratpatientmaterial som har effekt avdagens anti-cravingpreparat.

Det är anmärkningsvärtatt de viktigaste studiernabeträffande akamprosatoch naltrexon har åtskilli-ga år på nacken. Nya rap-porter kommer (från Fin-land, Frankrike m.fl.), meninga grundläggande resul-tat och framför allt ingakonklusiva. Intressant varpresentationen av densvenska uppföljningsstu-dien på en tidigare rap-porterad (Stockholm 1997)men inte publicerad nal-trexonstudie (Månsson,Balldin, Berglund, Borg).Efter 48 veckor visar nal-trexon/kognitiv terapi(KBT)-gruppen vara min-dre benägen att dricka stör-re mängder alkohol ochupplevde mindre sug ef-ter alkohol jämfört medkontrollgruppen (place-bo/KBT). Trots att de vanligastebiverkningarna med magsmärtaoch nedsatt libido inte tycks varaförsumbara är det ingen patient somavslutat sin behandling av dessaorsaker.

Nya tankar kring akut abstinens-behandling kom från olika håll. Ettpå sina håll i Sverige problematisktmissbrukspreparat dyker nu uppsom ett behandlingsalternativ iÖsterrike och Italien. Det är GHB(gammahydroxysmörsyra). Myck-et talar för att GHB har en funktionsom neurotransmittor i CNS ochdetta är bakgrunden till att manprövat medlet, som visat sig ha engod förmåga att dämpa svår alko-holabstinens. I en studie från Öster-rike menar man att GHB och klo-metiazol (Heminevrin) är likvärdaur abstinensbehandlingssynpunkt.Resultaten antyder även att GHBskulle ha anti-cravingegenskaper.Man får dock inte bortse från miss-brukspotentialen och att introdu-cera ett så kraftigt riskpreparat får idetta skede te sig som tveksamt.

En annan farmakologisk substanssom introduceras vid abstinensbe-handling är dexmedetomidin(DEX), som påverkar den norad-renerga överaktiviteten (ångest, tre-mor, förhöjt blodtryck och ökadhjärtpåverkan). DEX är en selektivα2-adrenoreceptoragonist. Medlets

användningsområde hittills är inomanestesiologin. Resultaten i dessatidiga studier visar att preparatet ärjämförbart med bensodiazepiner.DEX är effektivt i den begynnandeabstinensen och effekten avtar efterhand. Det finns också antydan attDEX är neuroprotektivt (skyddarde adrenerga neuronen från etanol-inducerad degeneration). Prepara-tet är säkert och tolereras väl. Kanfortsatt forskning bekräfta de resul-tat som hittills presenterats, kanpreparatet bli ett gott alternativ iden akuta avgiftningen.

Det finns inte så många preparatsom i Europa är godkända för indi-kation alkoholberoende. Det är dis-ulfiram, akamprosat, naltrexon ochtiaprid. Det sistnämnda preparatetfinns registrerat i medelhavsländer-na men har inte haft någon störreframgång. En spansk studie tarännu en gång loven av förhopp-ningarna – inga positiva behand-lingsresultat.

Ett preparat i kommande är dä-remot med största sannolikhet nal-mefen, som har i stort sett sammafarmakologiska profil som naltrex-on, men har mindre biverkningar.

7th Congress of the Eurpean Society forBiomedical Research on AlcoholismBarcelona, Spanien, 16–19 juni 1999

q Minskat födointagq Felaktigt användande av etanols

kalorierq Intestinal malabsorption och

maldigestionq Metabola förändringar (speciellt

folsyra och pyridoxin)q Minskad lagring i levern av

näringskomponenterq Ökade förluster av framför allt

nitrogen och cat-joner

TabellOrsaker till viktförlust vidalkoholberoende


Orion Pharma AB, Box 334, 192 30 SollentunaTelefon 08-623 64 40. Telefax 08-623 64 80.

Medicinsk service: 020-49 83 60HEMSIDA: www.orion.se - E-POST: [email protected]

Medicinsk Service

POSTTIDNING B

Mental Retardation in ChildhoodOslo, Norge, 6–8 apr 2000Info: Rikshospitalet, Ola Skjeldal,Pilestredet 32, N-0027 Oslo 1,Norway. Fax: +47(22)86 90 02

American Academy of Neurology52nd Annual Meeting & ExhibitSan Diego, USA, 29 apr – 6 maj 2000Info: Amer Acad of Neurology,1080 Montreal Avenue, St Paul,MN 55116-2325, USA. Fax:+1(612)695-2791

5th Congress European Societyfor Clinical NeuropharmacologyOpatija, Kroatien, 17–21 maj 2000Info: E-post: [email protected],Hemsida: www.escnp5thco.netw.it

9th European Stroke ConferenceWien, Österrike, 24 – 27 maj 2000Info: ICOS Congress OrganisationService GmbH, WolfgangFraundorfer, Johannesgasse 14,A-1010 Wien, Austria, Fax: +43(01) 512 8091-80

ENS, 10th Meeting of theEuropean Neurological SocietyJerusalem, Israel, 11 – 16 juni 2000Info: Hopital Bicetre, Service deNeurologie, European Neurologi-cal Society, 78, rue du GeneralLeclerc, F-94275 Kremlin-Bicetre,France. Fax: +33 (01) 4670 0931

MDS, 6th International Congressof the Movement DisorderSocietyBarcelona, Spanien, 11 – 16 juni 2000Info: Movement Disorder Society,B. Dettwiler, c/o AKM CongressService, Postfach 6, Clarastr. 57,CH-4005 Basel, Switzerland. Fax:+41 (061) 691 81 89.www.movementdisorders.org

Meeting of the InternationalSociety for Pediatric Neurosur-geryGraz, Österrike, 18–21 juni 2000

Info: Eur Soc f Pediatric Neurosur-gery, Univ.-Klin. f. Neurochemie,Auenbruggerplatz 29, A-8036Graz, Austria. Fax: +43(0316)385-3368.

American Research Society onAlcoholism Annual ScientificMeeting (RSA)Denver, Colorado, USA, 24–29 juni2000Info: Debra Sharp, RSA Director,Research Society on Alcoholism,4314 Medical Parkway, Suite 300,Austin, Texas 78756-3332, USA

5th Eilat Conference on NewAntiepileptic DrugsEilat, Israel, 25–29 juni 2000Info: Target Tours Ltd, SarahKrein, 3 Ahuzat Bayit St, PO Box290, Tel Aviv 61290 Israel.Fax: (03)517 51 55

The 10th Congress of theInternational Society for Biomed-ical Research on AlcoholismISBRA 2000Yokohama, Japan, 2 – 8 juli 2000Info: ISBRA 2000 Secretariat, c/oKinki Nippon Tourist Co,International Communications,Tokyo Office, Takakyu Bldg. 7F, 19Kandamatsjunaga-cho, Chiyoda-ku, Tokyo, 101-0023, Japan. Fax:+81-3-3255-7128. E-post:[email protected]

World Alzheimer Congress 2000Washington, USA, 9–18 juli 2000Info: E-p: [email protected],Hemsida: www.alzheimer2000.org

1st International Brain Exposition& CongressHamburg, Tyskland, 27–31 aug 2000Info: CCH Congress Organisation,St Petersburger Strasse 1, 20355Hamburg, Germany. Fax: +49 403569-2343, E-post:[email protected], Hemsida:www.brain2000.org

Headache World 2000London, UK, 3–7 sep 2000Info: Headache World 2000,Congress Secretariat, MediTechMedia Ltd, 125 High Holborn,London WcIv 6QA, UK. Fax:+44(0)171 404 6946, E-brev:[email protected],Hems: www.headache2000.com

54th Annual Meeting of theAmerican Academy for CerebralPalsy & Developmental Medicine(AACPDM)Toronto, Kanada, 20–23 sep 2000Info: AACPDM, Sheril King, 6300North River Road, Suite 727,Rosemont, IL 60018, USA. Fax:+1(847)823-0536

4th European Congress onEpileptologyFlorens, Italien, 7–12 okt 2000Info: 4th European Congress onEpileptology, 20 Via Tevere, 00198Rome, Italy. Fax: +39 06 85356060.E-post: [email protected]

5th Congress of the EuropeanFederation of NeurologicalSocietiesKöpenhamn, 14–18 okt 2000Info: EFNS Head Office, NKHRosenhuegel, Riedelgasse 5, A-1130 Wien, Austria. Fax: +43 (01)88 92 581. E-post:[email protected]

125th Annual Meeting of theAmerican Neurological Associa-tion (ANA)Boston, USA, 15–18 okt 2000Info: Amer Neurological Associa-tion, 5841 Cedar Lake Road, Suite204, Minneapolis, MN 55416, USA.Fax: +1(612)545-6073

American Association of Neuro-logical Surgeons Congress:Congress of NeurologicalSurgeons (CNS)San Antonio, USA, 23–28 sep 2000Info: Congress of NeurologicalSurgeons, Dana Brown, MarketingServices, 22 South WashingtonStreet, Park Ridge, IL 20068-4287USA. Fax: +1(847)692-2589.

Annual Meeting and Courses ofthe American Clinical Neurophy-siology Society (ACNS)Los Angeles, USA, sep-okt 2000Info: Amer Clinical Neurophysio-logy Society, 1 Regency Drive, POBox 30, Bloomfield, CT 06002-0030USA. Fax: +1 (860)286-0787

4th European Congress onEpileptologyFlorens, Italien, 7–12 okt 2000Info: PTS Congress, Via FilippoCivinini 69, 00197 Roma, Italy. E-mail: [email protected]

EFNS 2000, 5th Congress of theEuropean Federation of Neurolo-gical SocietiesKöpenhamn, 14–19 okt 2000Info: DIS Conf Service, HerlevRingvej 2C, DK-2730 Denmark.Fax: 44925050

ANA, 125th Annual Meeting ofthe American NeurologicalAssociationBoston, USA, 15 –18 okt 2000Info: Amer. Neurol Assoc. 5841Cedar Lake Rd, Suite 204, Min-neapolis, MN 55416, USA.Fax:+1(612) 545-6073

20th Annual Meeting of Societyfor NeuroscienceNew Orleans, USA, 4–9 nov 2000Info: Soc f Neuroscience, 1890Palmer Avenue, Suite 202A,Larchmont, NY 10538-3031, USA.Fax: 1(914)833-0929

4th European Parkinsons DiseaseConferenceWien, Österrike, 9–12 nov 2000Info: European Parkinsons DiseaseAssn, c/o Martlet, Debbie Mullan,120 Church Street, BlenheimHouse, Brighton BN1 1WH, GreatBritain. Fax: (01273)570 082

4th World Stroke Congress of theInternational Stroke Society ISSMelbourne, Australien, 25–29 nov2000Info: ICMS Pty Ltd, ElaineSimkiss, 84 Queensbridge Street,Southbank, VIC 3006 Australia

nr 3, 1999 Årgång 12 anita harding - orionpharma neurologi - 1999.pdf · med stora hemorrhagiska...

Documents