novedades easl/croi 2014. tto monoinfectados....2014/03/01 · novedades easl/croi 2014. tto...
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Novedades EASL/CROI 2014.
Tto Monoinfectados.
Dr. MIGUEL GARCÍA DELTORO
Hospital General Universitario Valencia
Unidad Enfermedades Infecciosas
Tto Monoinfectados VHC.
1.-Múltiples fármacos. Nomenclatura.
Excepciones.
2.-EASL Guidelines (≠ AASLD).
3.-Los grandes estudios Fase III libres de IF.
4.-Otros estudios (telegráfico) priorizando SOF,
SMP y DCV.
5.-Ttos en Cirrosis Avanzada, Trasplante y
Retratamientos.
EASL/CROI 2014.
Tto Monoinfectados
SUMARIO….
1.-Múltiples Fármacos. Nomenclatura. Excepciones...
DAA VHC: Ya 3 Dianas Terapéuticas ≥ Fase 3.
NI // NNI
DAA: ¿Cómo distinguimos La diana?.
Ombitasvir Dasabuvir
PI (NS3/4): …..previr.
NI y NNI Polimerasa (NS5B): …..buvir
NS5A: …..asvir.
2.-EASL Guidelines (≠ AASLD)...
EASL HCV Guidelines 2014: Genotype 1
Genotype Options for Therapy
Genotype 1*
PegIFN/ribavirin + sofosbuvir: 12 wks (A1)
PegIFN/ribavirin + simeprevir†: 12 wks, followed by 12 wks of pegIFN/ribavirin in
previously untreated pts and prior relapsers (A1), or 36 wks of pegIFN/ribavirin in
previous partial responders and null responders (B1)
PegIFN/ribavirin + daclatasvir (genotype 1b only; B1): 12 wks followed by 12 wks of
pegIFN/ribavirin alone or a further 12 wks of pegIFN/ribavirin + daclatasvir
(response-guided therapy) (B2)
Sofosbuvir + ribavirin: 24 wks for interferon-intolerant pts only, where no other
interferon-free option available (B2)
Sofosbuvir + simeprevir: 12 wks (ribavirin may be added for previous nonresponders
& cirrhotics) (B1)
Sofosbuvir + daclatasvir: 12 wks in previously untreated pts; 24 wks in treatment-
experienced patients (including TVR/BOC-experienced patients) (ribavirin may be
added in previous nonresponders and cirrhotics) (B1)
EASL. J Hepatology. 2014;60:392-420.
*In settings where recommended options are not available, treatment with pegIFN/ribavirin + TVR or BOC
remains acceptable. †Not recommended in pts with genotype 1a and detectable Q80K polymorphism.
Genotype Options for Therapy
Genotype 2*Sofosbuvir + ribavirin: 12 wks (16-20 weeks in cirrhotic patients, especially treatment experienced) (A1)
PegIFN/ribavirin + sofosbuvir: 12 wks for cirrhotic and/or treatment-experienced patients (B1)
Genotype 3*Sofosbuvir + ribavirin: 24 wks (unsuitable for treatment-experienced cirrhotics, no specific alternative proposed) (A2)
PegIFN/ribavirin + sofosbuvir: 12 wks (A2)
Sofosbuvir + daclatasvir: 12 wks (24 wks for treatment-experienced patients) (B1)
Genotype 4*
PegIFN/ribavirin + sofosbuvir: 12 wks (B1). PegIFN/ribavirin + Simeprevir 12 wks followed by 12 wks of
pegIFN/ribavirin alone or a further 36 wks of pegIFN/ribavirin in prior partial and null responders amd
cirrotics (B1)
Sofosbuvir + ribavirin: 24 wks for interferon-intolerant patients (C2)
Sofosbuvir + simeprevir: 12 wks (ribavirin may be added in previous nonresponders and cirrhotics) (B2)
PegIFN/ribavirin + daclatasvir: 12 wks followed by 12 wks of pegIFN/ribavirin alone or a further 12 wks of pegIFN/ribavirin + daclatasvir (response-guided therapy) (B1)
Sofosbuvir + daclatasvir: 12 wks in previously untreated patients; 24 wks in treatment-experienced patients (ribavirin may be added in previous nonresponders and cirrhotics) (B2)
Genotype 5/6*
PegIFN/ribavirin + sofosbuvir 12 wks (B1)
Sofosbuvir + ribavirin: 24 wks for interferon-intolerant patients (C2)
.
*In settings where recommended options are not available, treatment with pegIFN/ribavirin remains acceptable.
EASL. J Hepatology. 2014;60:392-420
EASL HCV Guidelines 2014: Genotype 2-6
3.-Los grandes estudios Fase III libres IF...
1.- ION 1-3.
3.- SAPPHIRE 1-2.
4.- TURQUOISE 2.
2.- PEARL 3.
CROI/EASL VHC. Estudios Fase III sin IF.
5.- HALLMARK-DUAL.
ION-1 e ION-3: duración óptima del tratamiento con
Sofosbuvir + Ledipasvir en pacientes genotipo 1 naive
(estudios fase III, n= 1.512)
400/90 mg/día en 1 único comprimidoLedipasvir (LDV): inhibidor de NS5A
Sofosbuvir (SOF): inhibidor de NS5B
0
Semanas
248 12
ION-1:
N=865
SOF/LDV
SOF/LDV + RBV
SOF/LDV
ION-3
N=647
Seguimiento
20
Seguimiento
36
Seguimiento
SeguimientoSOF/LDV + RBV
SOF/LDV
SOF/LDV + RBV
SOF/LDV
Seguimiento
Seguimiento
Seguimiento
Mangia A. EASL 2014 #LB2. Kowdley KV. EASL 2014 #55A. Afdhal N. NEJM 2014 May 15;370:1889-98. Kowdley KV, NEJM 2014 May 15;370:1879-88
• Aleatorización 1:1:1:1
• Estratificación según: subtipo de genotipo 1 (G1a=80%) y presencia de cirrosis (16%)
No se incluyeron
pacientes con cirrosis
Elevada eficacia de Sofosbuvir + Ledipasvir
sin RBV durante 8 semanas en pacientes genotipo 1
naive sin cirrosis
0
20
40
80
100
RV
S 1
2 (
%)
60
12 semanas
211/217
99
n/N =
24 semanas
211/214
Sin RBV
Con RBV
9798
212/217
99
215/217
ION-1
8 semanas
201/216
94
202/215
93 95
206/216
12 semanas
ION-3
P= NS
Mangia A. EASL 2014 #LB2. Kowdley KV. EASL 2014 #55A. Afdhal N. NEJM 2014 May 15;370:1889-98. Kowdley KV, NEJM 2014 May 15;370:1879-88
ION-2: eficacia de Sofosbuvir + Ledipasvir± RBV
en pacientes con fracaso a tratamientos previos
• Aleatorización 1:1:1:1
• Estratificación según: subtipo de genotipo 1, cirrosis y tipo de respuesta previa:
- Genotipo 1a: 79%
- Cirrosis: 20%
- Fracaso a triple terapia previa: 53%
ION-2:
N=440
SOF/LDV
SOF/LDV + RBV
SOF/LDV
Seguimiento
Seguimiento
Seguimiento
SeguimientoSOF/LDV + RBV
0
Semanas
248 12 20 36
Afdhal N, et al. EASL 2014, Londres 10-12 Abril #109A. Afdhal N , et al. NEJM 2014 Apr 17; 370:1483-93.
ION-2: Sofosbuvir + Ledipasvir es igualmente eficaz
en no respondedores a biterapia o triple terapia
0
20
40
80
100
RV
S 1
2 (
%)
60
40/43
93
SOF/LDV
62/66 45/47 62/64 58/58 49/50
94
n/N =
No respuesta a PegIFN+RBV
No respuesta a triple terapia
SOF/LDV + RBV SOF/LDV
58/59 51/51
96 97100
98100
12 semanas 24 semanas
SOF/LDV + RBV
98
Afdhal N, et al. EASL 2014, Londres 10-12 Abril #109A. Afdhal N , et al. NEJM 2014 Apr 17; 370:1483-93
ION-2: el tratamiento durante 12 semanas es inferior
a 24 semanas en pacientes con cirrosis hepática
0
20
40
80
100
RV
S 1
2 (
%)
60
40/43
95
SOF/LDV
62/66 45/47 62/64 58/58 49/50
86
n/N =
No cirróticos
Cirróticos
SOF/LDV + RBV SOF/LDV
58/59 51/51
100
82
99 99 100
12 semanas 24 semanas
SOF/LDV + RBV
100
P= 0.007
Afdhal N, et al. EASL 2014, Londres 10-12 Abril #109A. Afdhal N , et al. NEJM 2014 Apr 17; 370:1483-93
Seguridad de la combinación de Sofosbuvir + Ledipasvir
en los estudios ION-1, ION-2 e ION-3
Mangia A. et al. 49th EASL 2014 #LB2; Kowdley KV. et al. 49th EASL 2014 #55A ; Afdhal N. et al. 49th EASL 2014 #109A
Pacientes, n (%) 8 semanas 12 semanas 24 semanas
EAs* grado 3-4 2 (<1) 13 (2) 31 (10)
EAs* graves 4 (2) 6 (1) 24 (7)
Discontinuación por EAs* 0 2 (0.4) 4 (1)
Cefalea 45 (21) 114 (21) 79 (24)
Náuseas 15 (7) 61 (11) 36 (11)
Insomnio 11 (5) 42 (8) 33 (10)
Artralgias 9 (4) 32 (6) 26 (8)
Diarrea 15 (7) 40 (7) 33 (10)
Rash 3 (1) 23 (4) 22 (7)
*AE: Adverse Effects
PEARL III: elevada eficacia de ABT-450/r + Ombitasvir +
Dasabuvir +/- RBV en 419 pacientes naive genotipo 1b.
Ferenci P, et al. 49th EASLD 2014. #129Q. Ferenci P, et al. N Engl J Med. 2014 May 4. [Epub ahead of print]
0
RVS12
12
Semanas
24 48
RVS12
ABT-450/r//Ombitasvir +
Dasabuvir + RBV
(n=210)
ABT-450/r//Ombitasvir +
Dasavubir +
RBV placebo
(n=209)
• Estudio fase III exclusivamente Ptes naive genotipo 1b (el Pearl IV es de 1a) :
- Doble ciego controlado con placebo RBV.
- ABT-450/r//Ombitasvir (150/100/25 mg qd) + Dasabuvir (250 mg bid)
- No cirrosis, ni coinfección VIH, VHB.
PEARL III: elevada eficacia de ABT-450/r + Ombitasvir +
Dasabuvir independientemente de +/- RBV.
Ferenci P, et al. 49th EASLD 2014. #129Q. Ferenci P, et al. N Engl J Med. 2014 May 4. [Epub ahead of print]
PEARL III: elevada eficacia de ABT-450/r + Ombitasvir +
Dasabuvir y muy buena tolerancia.
Ferenci P, et al. 49th EASLD 2014. #129Q. Ferenci P, et al. N Engl J Med. 2014 May 4. [Epub ahead of print]
SAPPHIRE I y II: eficacia y seguridad de cuádruple
terapia sin interferón en pacientes genotipo 1 naive y no
respondedores a tratamientos previos (fases III, n= 1.025)
Feld J. EASL 2014 #60A ; Zeuzem S. EASL 2014 #1A. Feld JJ. NEJM 2014 Apr 24;370:1594-603. Zeuzem S. NEJM 2014 Apr 24;370:1604-14.
ABT-450: inhibidor NS3/4A
Ombitasvir (ABT-267): inhibidor NS5A
Dasabuvir (ABT-333): inhibidor NS5B
Co-formulado en 1 comprimido: 150/100/25 mg/d
250 mg/12h
• Ramdomización 3:1. No incluyó pacientes con cirrosis.
• Genotipo 1a= 58-68%
• SAPPHIRE I Ptes naive // SAPPHIRE II pretratados pero excluidos ptes con fallo triple terapia.
0 12
Placebo
48 semanas de
seguimiento
24Semanas
ABT-450/r + ABT-
267 + ABT-333 +
RBV
Fase doble ciego
60 72
ABT-450/r + ABT-
267 + ABT-333 +
RBV
48 semanas
de
seguimiento
SAPPHIRE I:
N= 473
SAPPHIRE I:
N= 158
SAPPHIRE II:
N= 297
SAPPHIRE II:
N= 97
Fase Abierta
SAPPHIRE I: respuesta viral sostenida a 12 semanas (ITT)
0
20
40
80
100
RV
S 1
2 (
%)
60
Todos los
pacientes
307/322 148/151
96,2 95,3
n/N =
Genotipo 1a Genotipo 1b
455/473
98,0
Causas de no respuesta:
• 1 rebrote viral
• 7 recaídas
• 2 suspensiones por AEs
• 8 pérdidas de seguimiento
Feld J. EASL 2014 #60A ; Zeuzem S. EASL 2014 #1A. Feld JJ. NEJM 2014 Apr 24;370:1594-603. Zeuzem S. NEJM 2014 Apr 24;370:1604-14.
SAPPHIRE II: excelente eficacia independientemente
del tipo de fracaso a un tratamiento previo
0
20
40
80
100
RV
S 1
2 (
%)
60
Recaedores
65/65 139/146
95,3100
n/N =
Respuesta
ParcialRespuesta
Nula
82/86
95,2
Causas de no respuesta:
• 7 recaídas (6 en respuestas
nulas).
• 4 pérdidas de seguimiento.
Feld J. EASL 2014 #60A ; Zeuzem S. EASL 2014 #1A. Feld JJ. NEJM 2014 Apr 24;370:1594-603. Zeuzem S. NEJM 2014 Apr 24;370:1604-14.
Seguridad del tratamiento en SAPPHIRE I y II respecto
al grupo control (placebo)
Pacientes, n (%)3 ABTs + RBV
(n= 770)
Placebo
(n=255)
EAs severos 16 (2) 1 (0.4)
Discontinuación por EAs 6 (0.8) 0
Cefalea 264 (34) 76 (30)
Cansancio 263 (32) 67 (26)
Náuseas 172 (22) 38 (15)
Insomnio 108 (14) 19 (7)
Prurito 92 (12) 14 (5)
Diarrea 104 (14) 23 (9)
Disnea 37 (12)* 10 (10)*
Rash 51 (11)Υ 9 (6) Υ
*SAPPHIRE II
ΥSAPPHIRE I
Feld J. EASL 2014 #60A ; Zeuzem S. EASL 2014 #1A. Feld JJ. NEJM 2014 Apr 24;370:1594-603. Zeuzem S. NEJM 2014 Apr 24;370:1604-14.
TURQUOISE-II: elevada eficacia de ABT-450/r + Ombitasvir +
Dasabuvir + RBV en 380 pacientes genotipo 1 con cirrosis
Poordad F. et al. EASL 2014, Londres 10-12 Abril #LB1. Poordad F. et al. N Engl J Med. 2014 Apr 11. [Epub ahead of print]
0
RVS12
12
Semanas
24 48
RVS12
ABT-450/r + Ombitasvir
+ Dasabuvir + RBV
(n=208)
ABT-450/r + Ombitasvir + Dasavubir + RBV
(n=172)
• Estudio fase III exclusivamente para pacientes con cirrosis compensada:
- Naives o fallos a tratamiento con Peg-IFN+RBV
- Child-Pugh A
- Plaquetas ≥ 60.000, albúmina ≥ 2,8, Bil.tot. < 3,0, INR ≤ 2,3
• Características basales:
- Child-Pugh A6: 18%
- Albúmina < 3,5: 11%
- Plaquetas < 100.000: 20%
TURQUOISE-II: influencia de la gravedad de la cirrosis
y la duración del tratamiento sobre la eficacia
0
20
40
80
100
RV
S 1
2 (
%) 60
40/45
88,9
< 100.000
32/33 151/163 133/139 21/25 16/18
97,0
n/N =
12 semanas
24 semanas
≥ 100.000 < 3.5 ≥ 3.5
170/183 149/154
92,695,7
84,0
88,9 92,9
96,8
Plaquetas basales Albúmina basal
Poordad F. et al. EASL 2014, Londres 10-12 Abril #LB1. Poordad F. et al. N Engl J Med. 2014 Apr 11. [Epub ahead of print]
HALLMARK-DUAL: Daclatasvir + Asunaprevir in Patients With GT1b HCV
• AI447-028: double-blinded, placebo-controlled phase III trial
Manns M, et al. EASL 2014. Abstract O166..
Daclatasvir 60 mg once daily; asunaprevir 100 mg twice daily.
*Patients allocated placebo crossed over into a separate study after 12 wks.
Placebo* (n = 102)
Daclatasvir + Asunaprevir (n = 203)
Daclatasvir + Asunaprevir (n = 235)
Daclatasvir + Asunaprevir (n = 205)
Wk 24
Treatment-naive
(N = 305)
Previous null or partial
responders
(N = 205)
Interferon
ineligible/intolerant
(N = 235)
Wk 12
GT1b HCV
HALLMARK-DUAL: Daclatasvir + Asunaprevir en genotipo
1b naive, no respondedores o intolerantes a IFN
Manns M. et al. EASL 2014, Londres 10-12 Abril #LB4
Daclatasvir (DCV): inhibidor de NS5A
Asunaprevir (ASV): inhibidor de NS3
0
20
40
80
100
RN
A-V
HC
ne
ga
tivo
(%
)
60
Naives
168/205 192/235
9082
n/N =
No respondedores Intolerantes
a IFN
182/203
82
Pacientes con cirrosis:
• Naives: 16%
• No respondedores: 31%
• Intolerantes a IFN: 47%
4.-Otros estudios (telegráfico) priorizando SOF, SMP y DCV...
PROMISE: Simeprevir + PegIFN + RBV en genotipo 1.
Pacientes europeos recaedores a PegIFN+RBV
Forns X. et al. EASL 2014, Londres 10-12 Abril #13A
0
20
40
80
100
RV
S 1
2 (
%)
60
109/125
87
31/68 52/59 8/22 6/8 34/73
46
n/N =
SMV+PR
Placebo+PR
Genotipo 1a
45/50 4/15
88
36
Genotipo 1a
con Q80K
75
90
Genotipo 1b Genotipo 1a
sin Q80K
57
27
COSMOS: eficacia de la combinación de Simeprevir +
Sofosbuvir en pacientes con fibrosis avanzada (fase II)
0
Semanas
24
SMV 150 mg/d +
SOF 400 mg/d
SMV 150 mg/d +
SOF 400 mg/d + RBV
RVS4 RVS12 RVS24
Simeprevir (SMV): inhibidor de NS3/4A
12
SMV 150 mg/d +
SOF 400 mg/d
SMV 150 mg/d +
SOF 400 mg/d + RBV 1000/1200 mg/d
• Cohorte 2:
- naive y null responders: 46/54%
- F3-F4: 53/47%
• Aleatorización: 2:1:2:1
Sofosbuvir (SOF): inhibidor de NS5B
N=30
N=16
N=14
N=27 Seguimiento
Seguimiento
Seguimiento
Seguimiento
1. Sulkowski M, et al. EASL 2014. Abstract O7. 2. Lawitz E, et al. EASL 2014. Abstract O165.
COSMOS: SVR12 in Cohorts 1 and 2 by HCV Subgenotype
and Baseline Q80K
Cohort 1 (F0-F2 Nulls)*[1] Cohort 2 (F3-F4 Naives/Nulls)*[2]
1. Sulkowski M, et al. EASL 2014. Abstract O7. 2. Lawitz E, et al. EASL 2014. Abstract O165.
SMV/SOF ±RBV
SVR12 (%)
SMV/SOF +
RBV
SMV/SOF+
RBV
SMV/SOF SMV/SOF
24 Wks 12 Wks Overall
4/
4
7/
7
8/
9
3/
3
7/
7
3/
3
6/
6
12/
12
8/
9
4/
4
4/
4
5/
6
*Excluding patients who discontinued for nonvirologic reasons.
100 10093
88
95100 100
88
10096
SMV/SOF ±RBV
SMV/SOF +
RBV
SMV/SOF +
RBV
SMV/SOF SMV/SOF
24 Wks 12 Wks Overall
6/
6
11/
11
11/
11
4/
4
7/
7
4/
4
5/
5
13/
14
7/
8
3/
3
7/
8
3/
3
18/
18
38/
40
25/
26
100 100 100 100 100
100
80
60
40
20
0
100 100
89
100100 100 100 100
89
100 100
83
100 100
89
GT1b GT1a without Q80K GT1a with Q80K
30/
30
7/
17
24/
27
COSMOS: es necesario establecer la duración óptima del
tratamiento en pacientes con cirrosis hepática
0
20
40
80
100
RV
S 1
2 (
%)
60
15/16
94
SMV/SOF
+ RBV
10/11 7/7 6/7 16/16 12/12
91
n/N =
F3
F4
SMV/SOF
6/6 9/9
100
86
12 semanas 24 semanas
SMV/SOF
+ RBV
SMV/SOF
100 100 100 100
• 3 recaídas en pacientes tratados 12 semanas
1. Sulkowski M, et al. EASL 2014. Abstract O7. 2. Lawitz E, et al. EASL 2014. Abstract O165.
Zeuzem et al. CROI 2014
Zeuzem et al. CROI 2014.
Synergy Trial. Study Design• Sofosbuvir (nucleotide NS5B inhibitor) 400 mg / ledipasvir
(NS5A inhibitor) 90 mg once daily
• GS-9669 (non-nucleoside NS5B inhibitor) 500 mg once daily
• GS-9451 (a protease/ NS3/4 inhibitor) 80 mg once daily
Treatment naïve
All stages
fibrosis
Treatment naïve
Cirrhosis
excluded
Treatment naïve
Cirrhosis
excluded
0 6 12Week
SVR12
SVR12
SVR12
Sofosbuvir + Ledipasvir (n=20)
Sofosbuvir + Ledipasvir+ GS-9669 (n=20)
Sofosbuvir + Ledipasvir+ GS-9451 (n=20)
48 weeks
Kohli A, et al. CROI 2014. Abstract 27LB
Synergy Trial. Treatment Response (ITT)Sofosbuvir + Ledipasvir (n=20)
Sofosbuvir + Ledipasvir + GS-9669( n=20)
Sofosbuvir + Ledipasvir + GS-9451 (n=20)
0Week 4
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
EOT SVR 4 SVR 12
% o
f p
ati
en
ts w
ith
HC
V R
NA
<L
LO
Q (
ITT
)
90
100 100 100 100 100 10095
100 10095
100
Kohli A, et al. CROI 2014. Abstract 27LB.
PEARL 1: eficacia de la combinación de ABT-450/r +
ombitasvir con/sin ribavirina en genotipo 4 (fase IIb)
Hezode C. et al. EASL 2014, Londres 10-12 Abril #58A
ABT-450: inhibidor NS3/4A
Ombitasvir (ABT-267): inhibidor NS5A
0 Semanas248 12
Gru
po
1:
Pa
cie
nte
s s
in c
irro
sis ABT-450 + ABT-267
ABT-450 + ABT-267
ABT-450 + ABT-267 + RBV
ABT-450 + ABT-267
ABT-450 + ABT-267 + RBV
G1b, naive; n=42
GT4, naive; n=42
G4, naive; n=44ABT-450 + ABT-267
G1b, null-responders; n=40
GT4, RR+RP+NR; n=40
GT4, RR+RP+NR; n=49
Resultados comunicados en
EASL 2014
Resultados comunicados en
EASL 2014
Resultados comunicados en
EASL 2014
• No incluye pacientes con cirrosis
• Resultados preliminares: RVS12 en genotipo 4 naive y RVS4 en no respondedores
PEARL 1: Eficacia de la combinación de ABT-450/r +
ombitasvir con/sin ribavirina en genotipo 4 (fase IIb)
Hezode C. et al. EASL 2014, Londres 10-12 Abril #58A
0
20
40
80
100
AR
N-V
HC
in
de
tec
tab
le (
%)
60
43/44
97,7
ABT-450/r + ombitasvir
42/44 41/44 40/44
95,593,2
90,9
n/N =
RVR (semana 4)
EOT (semana 12)
NaivesNo respondedores
a terapias previas
41/42
97,6
42/42 42/42 42/42
100 100 100RVS4
RVS12
ABT-450/r + ombitasvir
+ RBV
49/49 49/49 37/37
100 100100
ABT-450/r + ombitasvir
+ RBV
• Mejores resultados con ribavirina:
5.-Ttos en Cirrosis Avanzada, Trasplante y Retratamientos...
ELECTRON 2: SOF/LDV FDC ± RBV in
Diverse Hard-to-Treat Patients
Partially randomized, open-label phase II trial
SOF/LDV FDC + RBV (n = 26)
SOF/LDV FDC (n = 25)
SOF/LDV FDC + RBV (n = 19)
SOF/LDV FDC (n = 20)
Wk 12
SVR12, %
64
100
65
100
Gane EJ, et al. EASL 2014. Abstract O6.
Sofosbuvir/ledipasvir 400/90 mg FDC tablet once daily; weight-based RBV 1000-1200 mg/day.
*Includes 10 patients who received SOF + RBV for 12 wks, 8 patients who received SOF/LDV + RBV for
6 wks, and 1 patient who received SOF + GS-9669 (NN NS5B) + RBV for 12 wks.
Treatment-naive GT3
(N = 51)
GT1 and CTP class B
cirrhosis
(N = 20)
GT1 relapsers after previous
SOF-based regimen*
(N = 19)
ELECTRON-2: Sofosbuvir + Ledipasvir en pacientes
con genotipo 1 y cirrosis descompensada Child-Pugh B
Gane EJ et al. EASL 2014, Londres 10-12 Abril #6A
• Objetivo: evaluar la eficacia y seguridad de SOF/LDV x 12 semanas en 20
pacientes con cirrosis descompensada (Child-Pugh B).
• Características basales:
- Ascitis: 20%
- Encefalopatía hepática: 30%
- Bilirrubina total (md, rango): 1,5 (0,7-3,7)
- Albúmina (md, rango): 3,1 (2,3-3,8)
- INR (md, rango): 1,2 (1,0-3,0)
• Eficacia:
- RVS12: 13 de 20 pacientes (65%)
- Tipo de no respuesta: 7 recaídas (35%)
• Seguridad:
- Efectos adversos graves: 2/20 (10%)
- Interrupción del tratamiento por efectos adversos: 0/20
- Hemoglobina < 10 g/dL: 1/20 (5%)
Mejoría de la función hepática tras 24 semanas de
Sofosbuvir + RBV en pacientes con cirrosis avanzada
Afdhal N et al. EASL 2014, Londres 10-12 Abril #68A
• Objetivo: explorar la eficacia y seguridad de SOF + RBV en pacientes cirróticos con
hipertensión portal: Child-Pugh 5-9 y varices esofágicas.
• Evaluación del gradiente de presión venosa hepática (GPVH) a las semanas: 0, 24 y 72.
• Características basales:
- GPVH > 12 mmHg en el 78%
- Child-Pugh 7-10: 60%
- MELD: < 10 en 32%, 10-15 en 58%, > 15 en 10%
- Ascitis: 30%
0
Observación
(n= 25)
RVS12
24
Semanas
SOF 400 mg/d + RBV 1.000-1.200 mg/d
(n=25)
48 72 96
SOF 400 mg/d + RBV 1.000-1.200 mg/d
(n=25)RVS12
Análisis intermedio
Sofosbuvir + RBV en pacientes con cirrosis avanzada:
respuesta virológica intra-tratamiento
Afdhal N et al. EASL 2014, Londres 10-12 Abril #68A
0
20
40
80
100
RN
A-V
HC
ne
ga
tivo
(%
)
60
5/9
56
Semana 2
7/16 9/9 12/16 8/8 15/16
44
100
75
10094
Semana 4 Semana 8 Semana 12
8/8 15/16
Child-Pugh B
Child-Pugh A
Semana 24
7/7 14/15
93
100 10094
Sofosbuvir + RBV en pacientes con cirrosis avanzada:
reducción de eventos clínicos y seguridad
Afdhal N et al. EASL 2014, Londres 10-12 Abril #68A
Ascitis Encefalopatía
Pacientes (n) SOF+RBV
(n= 25)
Observación
(n= 25)
SOF + RBV
(n= 25)
Observación
(n= 25)
Basal 6 9 5 2
Semana 12 5 8 3 3
Semana 24 0 7 0 4
• Perfil de seguridad:
- Mayor incidencia de náuseas (32%), astenia (24%), prurito (24%), rash
(16%), insomnio (16%).
- Efectos adversos graves: 16% en ambos grupos (SOF+RBV vs.
observación).
- Interrupción del tratamiento por efectos adversos: 4% vs. 0% (1 paciente
con SOF + RBV).
Forns X, et al. 49 th EASL 2014 Abstract O62.
Kwo P, et al. 49 th EASL 2014 Abstract O114.
Conclusiones....
Conclusiones Monoinfección VHC
Nuevos fármacos: Impresionante eficacia y tolerancia.
Datos incontestables de múltiples ensayos clínicos fase III (publicados en NEJM).
Posible ttos triples ultracortos de 6-8 S con similar eficacia que dobles a 12 S.
En cirróticos en general parece que mejor 24 S y también mejor + RBV.
En Null responders (+++ tto triple previo) quizás también mejor + RBV y 12-24 S
depende de DAA utilizados.
Posibilidad de tto en cirrosis descompensadas (child B) con buena tolerancia, aceptables
datos preliminares de RVS y disminución clara de complicaciones.
Datos acumulativos muy buenos también en trasplantados y pocas interacciones con los
inmunosupresores.
Hoy se impone la variable coste-eficacia…
Pero cuando hablamos de curación es difícil que algo no sea coste-eficaz…