nouveaux anticoagulants - ammppu · 28/06/13 5 groupe avk de l’étude re-ly dans fibrillation...
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Mardi 12 Mars 2013 Pascal Schlesser et Pierre Webert
Cardiologues à Saint-‐Avold
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Quelle est la dose recommandée de Xarelto® dans la préven;on des ETEV en cas d’interven;on chirurgicale orthopédique majeure
programmée (PTH ou PTG) ?
Dose recommandée (1)
Prothèse de hanche 10 mg 1cp/j pendant 5 semaines
Prothèse de genou 10 mg 1cp/j pendant 2 semaines
IR légère Aucun ajustement nécessaire
IR modérée (ClCr 30–49 ml/min) 10 mg 1 cp/j
IR sévère (Cl Cr15–29 ml/min) Avec prudence
ClCr ≤ 15 ml/min Non recommandé
(1) Résumé des Caractéristiques du Produit -‐ ETEV : événement thrombolemboliques veineux ; IR : insuffisance rénale ; CrCl : clairance de la créatinine. Première dose : à prendre 6 à 10 heures après l’intervention chirurgicale, à condition qu’une hémostase ait pu être obtenue -‐ La durée de traitement dépend du risque thromboembolique veineux individuel de chaque patient
Adapta;on de doses en cas d’insuffisance rénale (1)
Quelle est la dose recommandée de Pradaxa dans la préven;on des ETEV en cas d’interven;on chirurgicale
pour PTH ou PTG ? Prévention des événements thromboemboliques veineux [ETEV]
(gélules à 75 mg et à 110 mg) :
La dose recommandée de Pradaxa est de 220 mg par jour, soit 2 gélules à 110 mg en une prise.
Il est recommandé d'instaurer le traitement par voie orale à la posologie d'une seule gélule 1 à 4 heures après la fin de l'intervention chirurgicale, puis de poursuivre à la posologie de 2 gélules une fois par jour pour une durée totale de traitement de 10 jours pour une PTG et pour une durée totale de traitement de 28 à 35 jours pour une PTH.
Pour les groupes de patients suivants, la dose recommandée de Pradaxa est de 150 mg par jour, soit 2 gélules de 75 mg en une prise : patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine, ClCr 30-‐50 ml/min) et patients âgés de 75 ans ou plus
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CHA2DS2-‐VASc CHA2DS2-VASc critères Score
Insuffisance cardiaque Congestive / Dysfonction ventriculaire gauche 1
Hypertension 1
Age ≥75 ans 2
Diabète 1
AVC / Accident ischémique transitoire / évènements thromboemboliques (Stroke)
2
Maladie Vasculaire (antécédent d’infarctus du myocarde, maladie artérielle périphérique ou plaque aortique)
1
Age 65–74 ans 1
Sexe (ex: femme) (Sexe category) 1
Lip G et al. Chest 2010;137:263-‐72; Lip G et al. Stroke 2010; 41:2731–8; Camm J et al. Eur Heart J 2010; 31:2369–429; Hart RG et al. Ann Intern Med 2007;146:857–67
*Taux théoriques sans thérapie; supposant que la warfarine fournit une réduction de 64% du risque d’AVC, basé sur Hart RG et al.2007
Score total
Patients (n=7329)
Taux d’AVC ajusté(%/an)*
0 1 0.0
1 422 1.3
2 1230 2.2
3 1730 3.2
4 1718 4.0
5 1159 6.7
6 679 9.8
7 294 9.6
8 82 6.7
9 14 15.2
HAS-‐BLED HAS-BLED: critères de risque Score
Hypertension 1
Fonction rénale ou hépatique Anormale (1 point pour chaque) 1 or 2
AVC (Stroke) 1
Saignements (Bleedings) 1
INR Labiles 1
Patients âgés (âge >65 ans) (Eldery) 1
traitements ou alcool (un point pour chaque) (Drugs) 1 or 2
Pisters R et al. Chest. 2010;138:1093–100; ESC guidelines: Camm J et al. Eur Heart J 2010;31:2369–429
INR = international normalized ratio
Score total HAS-BLED
N Nombre de
saignements
Saignements pour 100 patients-année*
0 798 9 1.13
1 1286 13 1.02
2 744 14 1.88
3 187 7 3.74
4 46 4 8.70
5 8 1 12.5
6 2 0 0.0
7 0 – –
8 0 – –
9 0 – –
*P valeur pour tendance= 0.007
12-1
078
12/
2012
Boe
hrin
ger
Inge
lhei
m S
AS
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TRAITEMENTS 41
D’après Hylek EM, et al. N Eng J Med 2003; 349:1019-‐26
*International Normalised Ratio (INR)
Une zone cible d’INR* très étroite pour les AVK
<1,5 1,5-1,9 2,0-2,5 2,6-3,0 3,1-3,5 3,6-4,0 4,1-4,5 > 4,5 0
20
40
60
80 É
véne
men
ts/1
000
pat
ient
s.an
née
Hémorragie intracrânienne AVC ischémique
L’activité anticoagulante des AVK est optimale pour une zone cible d’INR très étroite
INR cible (2,0-3,0)
➜ Malgré la connaissance du haut risque chez des patients en fibrillation atriale, une minorité de ces patients était sous traitement anti-‐thrombotique à dose efficace
La Lettre du Cardiologue
Traitement préexistant chez des patients connus comme étant à risque de FA, admis à l’hôpital pour un premier épisode d’AVC ischémique
ESC 2009 -‐ D’après Gladstone DJ et al., 2009, cité par Mant JW et al., abstract 3572 actualisé
Répartition selon la nature du traitement antithrombotique
29 %
10 %
29 % 2 %
29 %
Warfarine à dose thérapeutique
Warfarine à dose infra-‐thérapeutique
Antiagrégant plaquettaire seul
Association de deux antiagrégants plaquettaires
Pas d’antithrombotique
AVK Prescription chez de très nombreux patients pendant de très longues périodes
Traitement familier pour tous les médecins
Délai d’action connu (environ 2 jours)
Persistance de l’action après arrêt
En cas d’hémorragie vitamine K facteurs de coagulation activés
Surveillance biologique des AVK INR indispensable
Pour vérifier la prise du médicament Pour rechercher un surdosage en cas d’hémorragie Avant chirurgie ou geste invasif
INR nécessite prises de sang régulières contrainte pour le patient utile pour le médecin
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Groupe AVK de l’étude RE-LY dans fibrillation atriale
INR 2.0 à 3.0 : 44 à 77% du temps Wallentin, 2010
Nouveaux
anticoagulants oraux
But : remplacer les HBPM et les AVK
Avantage : Pas de surveillance
biologique
Dabigatran Pradaxa
Rivaroxaban Xarelto
Apixaban Eliquis
Action Anti-IIa (anti-thrombine)
Anti-Xa Anti-Xa
Biodisponibilité 6.5 % 80 % 50%
Elimination rénale
> 80 % 33%
25%
Demi-vie 6-10h 7-11 h 8-14 h
Influence alimentation
NON NON NON
médicaments Inhibit. P-gp Amiodarone
Inhib. P-gp et CYP 3A4
Inhib. P-gp et CYP 3A4
Antidote NON dialyse
NON Fractions coag
NON
• Voie orale et action rapide mais ½ vie courte
• Fenêtre thérapeutique large
• Rapport Bénéfice/Risque élevé
efficacité ≥ , risque hémorragique (mais existe)
• Absence d'interférence alimentation et de co-médications ±
• Mais élimination rénale : risque d’accumulation
• Pas d’antidote spécifique disponible
Les NOAC se rapprochent de
l’antithrombotique idéal
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Pas de surveillance biologique régulière est un avantage MAIS :
En cas de saignement : surdosage du nouvel anticoagulant ? correction après dialyse, administration de facteurs activés ?
Prise effective du médicament En cas de récidive de thrombose ? En cas de relais des AVK par nouvel anticoagulant ?
En cas de chirurgie ou de geste invasif en urgence ? Accumulation en cas d’insuffisance rénale
progressive ?
Influence sur les tests de coagulation
Dabigatran Anti-thrombine
+ +
++
++
Normal
++
Rivaroxaban Anti-Xa
++
++ +
Normal
++
Normal
• T Quick (dim TP) • INR • TCA • Temps de thrombine ou Temps d’écarine
• Anti-Xa • Anti-IIa
Non Valvualaire: pas de FA associée à une valvulopathie augmentant le risque thrombotique.
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Critères d’exclusion: • Maladie valvulaire • Insuffisance rénale grave • Maladie hépatique active • Patients peu assidus au traitement selon l’investigateur
= -2 pts d’Hb; transfusion de 2 CG; Sgt symptomatique dans un organe critique; Sgt menant au décès ou nécessitant des inotropes ou une chirurgie ou Sgt intracranien.
Indica;on Prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique
chez les patients adultes, présentant une fibrillation atriale non valvulaire associée à un ou plusieurs des facteurs de risque suivants : Antécédents d’AVC, d’accident ischémique transitoire ou
d’embolie systémique Fraction d’éjection ventriculaire gauche < 40 % Insuffisance cardiaque symptomatique, classe ≥ 2 New York Heart
Association (NYHA) Âge ≥ 75 ans Âge ≥ 65 ans associé à l’une des affections suivantes : diabète,
coronaropathie ou hypertension artérielle
Résumé des Caractéristiques du Produit Pradaxa®.
Contre-‐indica;ons Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients Insuffisance rénale sévère [Clairance de la créatinine (ClCr) < 30 mL/min] Saignement évolutif cliniquement significatif Lésion organique susceptible de saigner Altération spontanée ou pharmacologique de l’hémostase Insuffisance hépatique ou maladie du foie susceptible d’avoir un impact
sur la survie Traitement concomitant avec le kétoconazole par voie systémique, la ciclosporine,
l’itraconazole et le tacrolimus
Résumé des Caractéristiques du Produit Pradaxa®.
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Principales mises en garde et précau;ons d’emploi
Fonction hépatique L’administration de Pradaxa® n’est pas recommandée chez les patients présentant
un taux d’enzymes hépatiques (ALAT* -‐ ASAT*) > 2 x LSN* Infarctus du myocarde (IDM)
Augmentation relative du risque d’IDM sous dabigatran vs warfarine, respectivement de 29 % pour la posologie de 220 mg/j et de 27 % pour la posologie de 300 mg/j
Indépendamment du traitement, ce risque est plus élevé si : Antécédent d’IDM Patients âgés de 65 ans et plus avec soit un diabète, soit une coronaropathie Fraction d’éjection ventriculaire gauche < 40 % Insuffisance rénale modérée Patients sous traitement antiplaquettaire (aspirine et/ou clopidogrel)
* ALAT : alanine aminotransférase ; ASAT : aspartate aminotransférase ; LSN : limite supérieure de la normale.
Résumé des Caractéristiques du Produit Pradaxa®.
Principales mises en garde et précau;ons d’emploi
Risque hémorragique accru imposant une surveillance étroite en cas de : Patients à risque hémorragique :
ClCr = 30-‐50 mL/min Âge ≥ 75 ans Poids corporel < 50 kg
Co-‐médication avec des inhibiteurs puissants de la P-‐glycoprotéine (P-‐gp) : Ex : amiodarone( 300mg) quinidine (300mg)ou vérapamil 220mg
Le dabigatran à la posologie de 300 mg/j augmente significativement le risque hémorragique gastro-‐intestinal (GI) majeur vs warfarine, notamment chez les personnes âgées (≥ 75 ans)
Une réduction de posologie (220 mg/j) est proposée en cas : D’administration concomitante d’acide acétylsalicylique (AAS), de clopidogrel
ou d’anti-‐inflammatoires non-‐stéroïdiens (AINS) De présence d’une œsophagite, d’une gastrite ou d’un reflux gastro-‐œsophagien nécessitant
un traitement par inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) ou par antihistaminique H2 augmentant le risque de saignement GI
Résumé des Caractéristiques du Produit Pradaxa®.
Interac;ons avec les AINS
En raison du risque hémorragique, une surveillance étroite des signes de saignement est recommandée, notamment avec les AINS à demi-‐vie d'élimination supérieure à 12 heures
Administration concomitante de Pradaxa® avec les AINS :
En administration de courte durée pour une analgésie péri-opératoire
Pas d’association à une augmentation du risque hémorragique en cas d’administration avec le dabigatran
En administration prolongée dans l’étude RE-LY
Augmentation du risque hémorragique d’environ 50 % pour le dabigatran et la warfarine
Résumé des Caractéristiques du Produit Pradaxa®.
Interac;ons médicamenteuses et P-‐gp Inhibiteurs puissants de la P-‐gp : augmentation des concentrations
Contre-‐indication : kétoconazole, ciclosporine, itraconazole, tacrolimus Association non recommandée : dronédarone, clarithromycine, posoconazole Surveillance étroite avec réduction posologique (220 mg/j) : vérapamil Surveillance étroite sans réduction posologique (300mg): amiodarone, quinidine
Inducteurs puissants de la P-‐gp : diminution des concentrations Association à éviter : rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, millepertuis
Autres médicaments ayant une incidence sur la P-‐gp Association non recommandée : inhibiteurs des protéases
Substrats de la P-‐gp : digoxine Aucun changement concernant l’exposition à la digoxine et aucune modification
cliniquement significative concernant l’exposition au dabigatran
Résumé des Caractéristiques du Produit Pradaxa®.
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Interac;ons médicamenteuses : CYP 450 et pH gastrique Pas d’interaction avec le système des cytochromes P450
Modificateurs du pH gastrique : Pantoprazole et autres IPP :
Diminution des concentrations (ASC) égale à 30 % Pas d’interaction cliniquement significative
Ranitidine : pas d’effet significatif sur les concentrations
Résumé des Caractéristiques du Produit Pradaxa®.
Que faire en cas d’oubli de dose ? Possibilité de prendre une dose de Pradaxa® oubliée jusqu’à 6 heures avant la
dose programmée suivante
Dans les 6 heures précédant le moment d’administration de la prochaine dose, ne pas rattraper la dose oubliée
Ne pas prendre de dose double pour compenser la dose oubliée
Résumé des Caractéristiques du Produit Pradaxa®.
Relais AVK / Pradaxa® Passage des AVK à Pradaxa® :
Les AVK doivent être arrêtés Pradaxa® peut être administré dès que l’INR est < 2,0
Passage de Pradaxa® aux AVK : L’initiation d’un traitement par AVK doit être adaptée en fonction de la ClCr :
ClCr Initiation des AVK ≥ 50 mL/min Début des AVK 3 jours avant l’arrêt de Pradaxa®
≥ 30 - < 50 mL/min Début des AVK 2 jours avant l’arrêt du Pradaxa®
INR : interna;onal normalized ra;o.
Résumé des Caractéristiques du Produit Pradaxa®.
Relais an;coagulant (voie parentérale) / Pradaxa® Passage d’un anticoagulant par voie parentérale à Pradaxa® :
Pradaxa® doit être administré 0 à 2 heures avant l’heure prévue d’administration de l’autre traitement ou au moment de l’arrêt de ce dernier dans le cas d’un traitement continu (HNF par voie intraveineuse)
Passage de Pradaxa® à un anticoagulant par voie parentérale : Il est recommandé d’attendre 12 heures après la dernière dose de Pradaxa®
pour passer à un anticoagulant par voie parentérale
Résumé des Caractéristiques du Produit Pradaxa®.
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Pradaxa® et actes chirurgicaux ou interven;ons invasives
Phase pré-‐opératoire : Règles d’arrêt en fonction de la vitesse d’élimination (demi-‐vie) du dabigatran Demi-‐vie d’élimination corrélée à la fonction rénale (ClCr)
Un test de coagulation peut être utile dans ce contexte
Phase post-‐opératoire : Les patients à risque de saignement ou de surexposition, notamment en cas d’insuffisance
rénale modérée (ClCr = 30-‐50 ml/min) doivent être traités avec prudence
Ne reprendre le traitement qu’après avoir obtenu une hémostase complète
ClCr (mL/min)
Demi-vie estimée (heures)
Arrêt du dabigatran avant une chirurgie programmée Risque hémorragique élevé
ou chirurgie majeure Risque modéré
≥ 80 ~13 2 jours avant 24 heures avant
≥ 50 - < 80 ~15 2-3 jours avant 1-2 jours avant
≥ 30 - < 50 ~18 4 jours avant 2-3 jours avant (> 48 heures)
Résumé des Caractéristiques du Produit Pradaxa®.
Pradaxa® et actes chirurgicaux ou interven;ons urgentes
Si une intervention urgente est nécessaire, le traitement par dabigatran etexilate doit être provisoirement arrêté : Si possible, retarder l’acte chirurgical/l’intervention au minimum 12 heures
après la dernière dose Si l’intervention ne peut pas être retardée, le risque hémorragique peut être
augmenté ; ce dernier doit être mesuré par rapport à l’urgence de l’intervention
Un test d’hémostase peut être utile pour évaluer l’état d’anticoagulation du patient : Le temps de céphaline activé a une sensibilité limitée, en particulier en cas
de concentrations plasmatiques élevées Le temps de thrombine (TT) dilué (avec calibration spécifique) est plus sensible
Résumé des Caractéristiques du Produit Pradaxa®.
Synthèse
Préven;on de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez les pa;ents adultes présentant une fibrilla;on atriale non valvulaire associée à un ou plusieurs des facteurs de risque suivants : • antécédent d’AVC, d’accident ischémique transitoire ou d’embolie systémique ; • frac;on d’éjec;on ventriculaire gauche < 40 % ; • insuffisance cardiaque symptoma;que, classe ≥ 2 NYHA ; • âge ≥ 75 ans ; • âge ≥ 65 ans associé à l’une des affec;ons suivantes : diabète, coronaropathie ou hypertension artérielle (1)
Pour la 1ère fois depuis plus de 40 ans d’utilisation des AVK (2) … Pradaxa® 150 mg :
Efficacité supérieure vs un traitement bien contrôlé▲ par warfarine (INR 2-3) : ↓ 35 % des AVC et des embolies systémique (1,11 % vs 1,71 % ; p < 0,001) (3,4)
Réduction significative de la mortalité vasculaire ↓ 15 % de la mortalité vasculaire (2,28 % vs 2,69 % ; p = 0,04) (3,4)
Taux similaire d’infarctus du myocarde (0,81 % vs 0,64 % ; p = 0,12) (3,4)
Tolérance similaire sur les événements hémorragiques majeurs* (3,32 % vs 3,57 % ; p = 0,32) avec ↓ 59 % des hémorragies intracrâniennes (0,32 % vs 0,76 % ; p < 0,001) (3,4) avec ↑ des hémorragies gastro-intestinales majeures (1,56 % vs 1,07 % ; p < 0,001) (3,4)
Au quotidien – Posologie fixe, dose quotidienne fixe **
– Pas d’interactions médicamenteuses liées au cytochrome P450 attendues (1)
– Biodisponibilité non affectée par l’alimentation (1)
– Pas de suivi biologique spécifique (1)
Synthèse
Pradaxa® 110 mg
Aussi efficace qu’un traitement bien contrôlé par warfarine (INR 2-‐3) en prévention des AVC et/ou des embolies systémiques (non infériorité) (1,54 % vs 1,71 % ; p < 0,001 pour la non infériorité) (2,3)
Réduction significative des hémorragies majeures* de 20 % (2,87 % vs 3,57 % ; p = 0,003) (2,3) dont une ↓ 33 % des hémorragies menaçant le pronostic vital (1,24 % vs
1,85 % ; p < 0,001) (2,3) avec ↓ 70 % des hémorragies intracrâniennes (0,23 % vs 0,76 % ; p < 0,001) (2,3)
taux d’hémorragies gastro-‐intestinales majeures comparable à un traitement bien contrôlé▲ par warfarine (INR 2-‐3) (1,15 % vs 1,07 % ; p < 0,52) (2,3)
Au quotidien Posologie fixe, dose quotidienne fixe ** Pas d’interactions médicamenteuses liées au cytochrome P450 attendues (1)
Biodisponibilité non affectée par l’alimentation (1)
Pas de suivi biologique spécifique (1)
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Dosages et condi;onnements par indica;on en ville
Lorsque le dabigatran est prescrit, une dose de 150mg 2 fois/j pourrait être envisagée pour la plupart des patients, en préférence de la dose de 110mg 2 fois/j, cette dernière étant recommandée en cas de: • patients âgés ≥ 80 ans • interactions médicamenteuses (ex: verapamil) • risque élevé de saignement (score HAS-BLED ≥ 3) • insuffisance rénale modérée (CrCl 30–49 mL/min)
Quel est le moment de prise de Xarelto® ?
Xarelto® (15 mg et 20 mg) doit être pris pendant les repas pour assurer une biodisponibilité optimale Lorsque les comprimés de Xarelto® à 15 et 20 mg ont été pris avec des aliments, par comparaison à la prise de comprimés à jeun, on observe une absorption presque totale et une biodisponibilité orale élevée.
(1) Résumé des Caractéristiques du Produit.
Quelle est la dose de Xarelto® recommandée dans le traitement des TVP et préven;on des récidives sous forme de TVP et d’EP ?
Jours 1-‐21 15mg, 2x/jour
Jours 22 et suivants 20mg en 1 seule prise/jour
(1) Résumé des Caractéristiques du Produit. TVP : Thrombose veineuse profonde ; IR : insuffisance rénale ; ClCr : clairance de la créatinine.
Dose recommandée (1)
Aucun ajustement posologique quelque soit (1):
L’âge
Le sexe
Le poids (< 50 kg ou > 120 kg)
En cas d’insuffisance rénale légère (Cl Cr 50 à 80 ml/min)
Ajustement posologique pour l’insuffisant rénal modéré à sévère (Cl de 30 à 49)
Jours 1-‐21: 15mg x2/j
Jours 22 et suivants puis 15mg par jour
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Quelle est la dose de Xarelto® recommandée dans la préven;on des AVC chez des pa;ents aoeints de FA non valvulaire et présentant un ou plusieurs facteur(s) de risque* ?
20 mg 1 cp/jour
IR légère (ClCr 50–80 ml/min) Aucun ajustement posologique nécessaire
IR modérée (ClCr 30–49 ml/min) 15 mg 1 cp/jour
IR sévère (ClCr 15–29 ml/min) Avec prudence
ClCr ≤ 15 ml/min Non recommandée
* Tels que : insuffisance cardiaque congestive, hypertension artérielle, âge ≥75 ans, diabète, antécédent d’AVC ou d’accident ischémique transitoire. AVC : accident vasculaire cérébral ; IR : insuffisance rénale ; CrCl : clairance de la créatinine.
Dose recommandée
Adapta;on de doses en cas d’insuffisance rénale
Quelles sont les contre-‐indica;ons? (1)
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
Saignement évolutif cliniquement significatif.
Lésion ou maladie à risque significatif de saignement majeur, (ex:ulcère gastrointestinal en cours ou récent, présence de tumeurs malignes à haut risque de saignement, […].
Traitement concomitant avec tout autre agent anticoagulant, […] sauf en cas de relais par Xarelto ou inversement (voir rubrique 4.2) ou en cas d’administration d’HNF aux doses nécessaires pour le maintien de la perméabilité d’un cathéter central veineux ou artériel.
Atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif, y compris les patients cirrhotiques avec un score de Child Pugh classe B ou C.
Grossesse et allaitement.
Comment prendre en charge des saignements ?
Prise en charge des saignements
Différer l’administration suivante de Xarelto® ou interrompre le traitement, si nécessaire
La demi-‐vie du rivaroxaban est d’environ 5 à 13 heures
Prise en charge définie au cas par cas selon la sévérité et la localisation de l’hémorragie
Envisager un traitement symptomatique adapté si besoin
Compression mécanique (en cas d’épistaxis sévère par ex)
Rétablissement chirurgical de l’hémostase avec contrôle du saignement
Remplissage vasculaire et correction hémodynamique
Transfusion sanguine ou plaquettaires
(1) Résumé des Caractéristiques du Produit.
Comment prendre en charge des saignements ?
Si les mesures décrites précédemment ne suffisent pas à contrôler le saignement:
>>> Envisager l’administration d’un agent procoagulant Par ex : un concentré de complexe prothrombinique activé ou non (CCPA ou CCP) ou de facteur VII a recombinant (r-‐FVIIa)
(1) Résumé des Caractéristiques du Produit.
Expérience clinique et non clinique limitées
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Comment faire le relais des an;-‐vitamine K vers Xarelto®?
Interruption du traitement par AVK Instauration de Xarelto®, une fois que l’INR ≤ 2,5
N.B. : L’INR ne convient pas pour mesurer l’activité anticoagulante de Xarelto® et ne doit
pas être utilisé
Anti-‐vitamine K Xarelto®
(1) Résumé des Caractéristiques du Produit.
Comment faire le relais de Xarelto® vers les an;vitamines K ?
Xarelto® Anti-‐vitamine K (AVK)
Administrer l’AVK conjointement à Xarelto® jusqu’à ce que l’INR ≥2
2 premiers jours du relais : utilisation de l’AVK à sa posologie initiale standard
Puis, adapter l’AVK sur la base des mesures de l’INR
Suivi Lorsque les patients reçoivent simultanément Xarelto® et l’AVK, mesurer l’INR au
moins 24 h après la dernière dose de Xarelto® et avant la dose suivante de Xarelto®
Une fois le traitement par Xarelto® interrompu, des mesures fiables de l’INR peuvent être obtenues 24 h au moins après la dernière dose de Xarelto®
Xarelto® peut contribuer à l’augmentation de l’INR
(1) Résumé des Caractéristiques du Produit.
Comment faire le relais des an;coagulants parentéraux vers Xarelto® ?
Si administration itérative ; ex : HBPM Débuter Xarelto® 0 à 2 heures avant l’heure prévue pour l’administration
suivante du médicament parentéral
Si administration continu ; ex : héparine non fractionnée en IV Débuter Xarelto® au moment de l’arrêt du médicament parentéral
Anticoagulants parentéraux Xarelto®
Xarelto® Anticoagulants parentéraux
Administrer la 1ère dose d’an;coagulant parentéral à l’heure à laquelle la dose suivante de Xarelto® aurait du être prise
(1) Résumé des Caractéristiques du Produit.
Classes de recommanda;ons
Classe Definition Action suggérée
I Preuve et/ou consensus général qu’un traitement donné ou une procédure est bénéfique, utile, efficace
Est recommandé/ Est indiqué
II Preuve contestable et/ou divergence d’opinion à
propos de l’utilité/efficacité d’un traitement donné ou d’une procédure
IIa Le poids de la preuve/opinion est en faveur de l’utilité/efficacité Devrait être envisagé
IIb L’utilité est moins appuyée par la preuve/opinion Doit être envisagé
III Preuve et/ou consensus général qu’un traitement
donné ou une procédure n’est ni bénéfique, ni utile, ni efficace, et même nuisible dans certains cas.
N’est pas recommandé
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Niveau de preuve
Niveau de preuve A Données issues de multiples essais cliniques randomisés ou méta-analyses
Niveau de preuve B Données issues d’un seul essai clinique randomisé ou d’études larges non randomisées.
Niveau de preuve C Consensus d’opinion des experts et/ou petites études, analyses rétrospectives, registres
Recommanda;ons générales Recommandation Classe Niveau
Un traitement antithrombotique pour la prévention thromboembolique est recommandé pour tous les patients atteints de FA, sauf ceux à faible risque (ex: H/F âgés de moins de 65 ans avec une FA isolée), ou présentant des CI.
I A
Le choix d’un traitement antithrombotique devrait être basé sur les risques absolus d’AVC/thromboembolisme et de saignement, ainsi que sur le bénéfice clinique net pour un patient donné.
I A
Le score CHA2DS2-VASc est recommandé en tant que moyen d’évaluation du risque d’AVC dans la FA non valvulaire.
I A
Aucun traitement antithrombotique n’est recommandé pour les patients à faible risque (ex: H/F âgés de moins de 65 ans avec une FA isolée) ayant un score CHA2DS2-VASc égal à 0 et ne présentant aucun facteur de risque.
I B
Evalua;on du risque d’AVC : CHA2DS2VASc Cette mise à jour recommande fortement un changement de pratique
en faveur de l’identification des patients atteints de FA, dits à “risque vraiment bas” (ex: H/F âgés de moins de 65 ans avec une FA isolée), qui n’ont pas besoin de traitement antithrombotique.
CHADS2 n’identifie pas correctement les patients à “risque vraiment bas”
CHA2DS2-‐VASc:
Incluant les principaux facteurs de risque d’AVC Validé dans de nombreuses cohortes Plus précis que CHADS2 pour identifier les patients à “risque vraiment bas”
Aussi précis que CHADS2 pour identifier les patients qui développent des AVC et des thromboembolismes.
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Recommanda;ons générales
INR = international normalized ratio; ACO = anticoagulant oral ; AVK = antivitamine K
Recommandation Classe Niveau
Chez les patients avec un score CHA2DS2-VASc ≥2, un traitement ACO : • Un AVK à dose ajustée (INR 2–3); ou • Un inhibiteur direct de la thrombine (dabigatran); ou • Un inhibiteur oral du facteur Xa (e.g. rivaroxaban, apixaban) … est recommandé, sauf si contre-indiqué.
I A
Chez les patients avec un score CHA2DS2-VASc =1, un traitement ACO : • Un AVK à dose ajustée (INR 2–3); ou • Un inhibiteur direct de la thrombine (dabigatran); ou • Un inhibiteur oral du facteur Xa (e.g. rivaroxaban, apixaban) ... Devrait être envisagée, sur la base de l’évaluation du risque de complications de saignement, ainsi que sur les préférences du patient.
IIa A
Recommanda;ons générales
AAS = acide acetylsalicylique; NACO = nouvel anticoagulant oral; ACO = anticoagulant oral; AVK = antivitamine K;
Recommandation Classe Niveau
Les femmes âgées < 65 ans qui sont atteintes de FA isolée (mais qui affichent un score CHA2DS2-VASc =1, du fait de leur sexe) sont à faible risque, et aucun traitement antithrombotique ne doit être envisagé.
IIa B
Dans le cas où le patient refuse tout ACO (ni AVK ni NACOs), un traitement antiagrégant plaquettaire pourrait être envisagé, constitué d’AAS 75-100mg et de clopidogrel 75mg une fois par jour (lorsque le risque de saignement est faible) ou – moins efficacement – AAS 75-325mg une fois par jour.
IIa B
Usage des AVK et des an;agrégants plaqueoaires La prévention des AVC avec un AVK est efficace quand le TTR est satisfaisant
Un traitement d’AVK “bien contrôlé” se définit par un TTR d’au moins 70%
Quand un AVK est utilisé, des efforts pour améliorer la qualité du contrôle de l’INR sont nécessaires afin d’atteindre des TTRs élevés.
L’efficacité de la prévention des AVC avec l’AAS est faible, avec comme potentiel effet secondaire:
Risque de saignement majeur et HIC non significativement différents par rapport à ceux induits par l’utilisation des ACO, surtout chez les personnes âgées.
Les antiagrégants plaquettaires (association d’AAS et clopidogrel ou AAS en monothérapie), utilisés pour la prévention des AVC dûs à la FA, devraient être limités aux patients qui refusent toute forme d’ACO
Une monothérapie d’AAS devrait être attribué aux patients qui refusent tout ACO et qui ne peuvent pas tolérer un traitement par l’association d’AAS et clopidogrel du fait d’un risque de saignement accru par exemple.
INR = international normalized ratio; AAS = acide acetylsalicylique; NACO = nouvel anticoagulant oral; ACO = anticoagulant oral; AVK = antivitamine k; HIC: hémorragie intra-‐cranienne; TTR=Time in Therapeutic Range = temps passé dans la zone thérapeutique
Recommanda;ons spécifiques aux NACO (1)
BID = deux fois/jour; INR = international normalized ratio; NACO = nouvel anticoagulant oral; AVK = antivitamine K;
Recommandation Classe Niveau
Lorsqu’un AVK à dose ajustée (INR 2-3) ne peut être utilisé chez un patient atteint de FA pour qui un ACO est recommandé, en raison des difficultés d’obtenir une anticoagulation efficace, des effets secondaires sous AVK ou une incapacité de supporter le suivi d’INR, un NACO: • un inhibiteur direct de la thrombine (dabigatran); ou • un inhibiteur oral du facteur Xa (rivaroxaban, apixaban) ... est recommandé.
I B
Lorsqu’un ACO est recommandé, un NACO: • un inhibiteur direct de la thrombine (dabigatran); ou • un inhibiteur oral du facteur Xa (rivaroxaban, apixaban) ... Pourrait être envisagé plutôt qu’un AVK à dose ajustée (INR 2-3) chez la plupart des patients à FA non valvulaire, sur la base du bénéfice clinique net.
IIa A
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Recommanda;ons spécifiques aux NACO (2)
CrCl = clairance de la créatinine
Recommandation Classe Niveau
Lorsque le dabigatran est prescrit, une dose de 150mg 2 fois/j pourrait être envisagée pour la plupart des patients, en préférence de la dose de 110mg 2 fois/j, cette dernière étant recommandée en cas de: • patients âgés ≥ 80 ans • interactions médicamenteuses (ex: verapamil) • risque élevé de saignement (score HAS-BLED ≥ 3) • insuffisance rénale modérée (CrCl 30–49 mL/min)
IIa B
Lorsque le rivaroxaban est envisagé, une dose de 20mg 1fois/j devrait être envisagée pour la plupart des patients, la dose de 15mg 1 fois/j étant recommandée en cas de: • risque élevé de saignement (score HAS-BLED ≥ 3) • insuffisance rénale modérée (CrCl 30–49 mL/min)
IIa C
Choix de l’an;coagulant
Oui
Fibrillation atriale
FA valvulaire*
<65 ans et FA isolée (femmes incluses)
Evaluer le risque d’AVC Score CHA2DS2-VASc
Evaluer le risque de saignement (Score HAS-BLED)
Considerer les valeurs des patients et leurs préférences
Pas de traitement antithrombotique
Traitement anticoagulant oral
NACO AVK
0 1
Non (ex: non valvulaire)
Oui
Non
≥2
Prise en charge du saignement
*avec dabigatranTCA = temps de céphaline activée; NACO = nouvel anticoagulant oral: CPC = complexe de prothrombine concentrée; TP = temps de prothrombine; rVFVII = Factor VIIa recombinant activé
Patient présentant un saignement sous NACO
Evaluation de l’état hémodynamique, tests usuels de coagulation, pour mesurer l’effet anticoagulant(TCA pour dabigatran, TP ou activité anti-Xa pour rivaroxaban), fonction rénale, etc
Mineur
Modéré à sévère
Très sévère Considérer rFVIIa ou CPC
Filtration par charbonactif*/hémodialyse*
Retarder la prochaine prise ou arrêter le traitement
Traitement symptomatique/de soutien
Compression mécanique
Fluid replacement
Transfusion sanguine
Charbon actif oral si NACO ingéré récemment *
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Evalua;on du risque de saignement: HAS-‐BLED Le score HAS-‐BLED:
Permet aux prescripteurs d’être informés sur l’évaluation du risque de saignement
Sensibilise les prescripteurs aux corrections des facteurs de risque de saignement
A été validé dans plusieurs cohortes indépendantes Se corrèle bien au risque d’HIC
Un score HAS-‐BLED élevé ne devrait pas être utilisé exclusivement pour exclure des patients traités par des ACO
CCS = Canadian Cardiovascular Society; EHRA = European Heart Rhythm Association; ESC = European Society of Cardiology; ACO = anticoagulant oral; HIC: hémorragie intra-‐cranienne
Recommanda;ons sur la cardioversion
INR = international normalized ratio; NACO = nouvel anticoagulant oral; ACO = anticoagulant oral; AVK = antivitamine K;
Recommandation Classe Niveau
Chez les patients atteints d’une FA d’une durée ≥48h, ou quand cette durée n’est pas connue, un traitement ACO (AVK avec INR 2-3 ou dabigatran) est recommandé pendant au moins 3 semaines avant et au moins 4 semaines après une cardioversion, et ce indépendemment de la méthode utilisée (électrique ou pharmacologique en oral ou i.v.).
I B
Chez les patients présentant des facteurs de risque d’AVC ou une FA récurrente, un traitement ACO (AVK à dose ajustée (INR 2-3) ou NACO) devrait être maintenu tout au long de la vie, sans tenir compte du maintien apparent du rythme sinusal, consécutif à la cardioversion.
I B
Syndromes coronariens aigus (SCA) – Points clés
SCA = syndrome coronarien aigu; CV = cardiovasculaire; NACO = nouvel anticoagulant oral; ACO = anticoagulant oral; VKA = antivitamine K;
" Un usage concomitant d’un traitement antiagrégant plaquettaire avec des NACO augmente significativement le risque de saignement (comme c’est également le cas lors de l’association de tout ACO avec un traitement antiagrégant plaquettaire).
" Une période sous trithérapie est nécessaire (ACO + AAS + clopidogrel), suivi par une association ACO + traitement antiplaquettaire seul.
" Après 1 an, les patients ayant une maladie vasculaire stable peuvent être pris en charge sous ACO seul (soit un AVK ou probablement un NACO)
" Un patient prenant dabigatran peut présenter un SCA, étant donné la faible augmentation du nombre d’IDM mais non significative sous dabigatran comparé à la warfarine, les médecins peuvent envisager d’utiliser un AVK ou un autre NACO.
" Il y a peu de preuves pour remplacer dabigatran par un autre ACO chez les patients sous dabigatran souffrant d’un SCA, étant donné les effets relatifs du dabigatran vs la warfarine sur les IDM chez les patients avec ou sans antécédent d’IDM ou coronaropathie à l’inclusion.
– Rivaroxaban à faible dose fournit un bénéfice dans le SCA mais aucune donnée sur le SCA en relation avec la dose utilisée en FA (20 mg 1 fois/j) n’est disponible.
– Apixaban 5 mg 2 fois/j, lorsqu’utilisé dans le SCA en combinaison avec AAS et clopidogrel, n’était associé à aucune réduction des événements CV mais à un excès de saignements majeurs.
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Accident ischémique aigu
TCA = Temps de Céphaline activée;
" Si le TCA est prolongé chez un patient sous dabigatran (ou le TP sous rivaroxaban), ce patient devra être considéré comme anticoagulé et une thrombolyse ne devrait donc pas être administrée.
Résumé
AAS = acide acetylsalicylique; NACO = nouvel anticoagulant oral; ACO = anticoagulant oral; AVK = antivitamine K
" Insiste sur l’importance du score CHA2DS2-‐VASc pour identifier les patients à “risque vraiment bas” qui ne nécessitent pas de traitement antithrombotique.
" Les NACO largement préférables aux AVK chez une vaste majorité de patients atteints de FA non valvulaire, lorsqu’ils sont utilisés comme dans les essais cliniques.
" L’utilisation d’antiagrégant plaquettaire pour la prévention des AVC devrait être limitée aux peu de patients, qui refusent toute forme d’ACO.
Progrès aoendus avec les nouveaux an;coagulants ?
Meilleure observance de traitement anti thrombotique après la sortie de l’hôpital notamment pour une chirurgie orthopédique majeure.
Traitement d’un plus grand nombre de patients avec fibrillation auriculaire non valvulaire est donc diminution du nombre d’accident vasculaire cérébral attendu.
Efficacité plus grande ? Réduction de fréquence des accidents liés à la iatrogénicité des antivitamines K.
Problèmes aoendus avec les nouveaux an;coagulants ?
Données économiques…. Coût du médicament, des examens de laboratoire mais aussi économie si réduction du nombre d’accidents thrombotiques comparativement aux AVK.
Réduction des dépenses de santé liée à la iatrogénicité des AVK.
La nouveauté ? Prudence à la prescription Exagération à la prescription