les nouveaux anticoagulants oraux (nac) - dynalab | laboratoires d'analyses médicales de...

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Société STAGO - HOTEL MERCURE

22 Novembre 2012 - Troyes

Les Nouveaux

Anticoagulants Oraux (NAC)

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Un Marché en explosion:

6 milliards de $ en 2008

9 milliards de $ attendu en 2014

Causes..

Vieillissement de la population

Augmentation de l'incidence des maladies cardiovasculaires

Marché global des anticoagulants

Source: Irena Melkinova, The anticoagulants market, Nature reviews – Drug discovery 2009; 8:353-354

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Facteur VIIa Facteur

Tissulaire

Facteur Va

Facteur Xa

Thrombine

Fibrine

Facteur XIIa

Facteur XIa

Facteur VIIIa

Facteur IXa

HBPM• Fragmine

• Lovenox

• Innohep

AT

HNF• Calciparine

AT

Antithrombotiques "Classiques"

(1916 & 1976)

Anti Xa

Indirects• Fondaparinux

AT

Antithrombotiques "Intermédiaires"

(2002)

Anti Xa Directs• Rivaroxaban

• Apixaban

Anti IIa Directs• Dabigatran

• Argatroban

"Nouveaux" Antithrombotiques (2008)

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L'anticoagulant idéal…

Prise orale

Dose fixe journalière

Action immédiate

Large fenêtre thérapeutique

Réduction des interactions alimentaires

Pas de suivi biologique en routine recommandé

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1 - Pradaxa® (Dabigatran)� Fiche d'identité� Sujets à risque� Variations inter-individuelles� Tests de suivi Biologique� Cas Cliniques

2 - Xarelto® (Rivaroxaban)� Fiche d'identité� Sujets à risque� Variations inter-individuelles� Tests de suivi Biologique

3 - Pradaxa® & Xarelto® dans la Cardiologie / Information de l'Afssaps

4 - Eliquis® (Apixaban)� Fiche d'identité� Sujets à risque� Variations inter-individuelles� Tests de suivi Biologique

5 - En résumé� Conclusion

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PRADAXA®®

(Dabigatran)

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PradaxaPradaxa®® (Dabigatran)(Dabigatran)

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•• Sur et Sur et SousSous--dosagesdosages

• Insuffisants rénaux / Contre-indiqué à CLCR<30 ml/min

Prudence entre 30<CLCR<50. Posologie "sujets à risque".

• Insuffisants hépatique

• Sujets âgés / + de 75 ans. Posologie "sujets à risque".

• Poids <50 kg et >110 kg / ø d'adaptation mais surveillance clinique.

•• Interactions mInteractions méédicamenteuses / dicamenteuses / PolymPolyméédicationdication

• Quinidine, Amiodarone (anti-arythmiques) / Posologie "sujets à risque".

• Inhibiteurs de la P-Glycoprotéin (Vérapamil � Hypertension, Clarithromycine� Antibiotiques, etc.) / Posologie "sujets à risque".

PradaxaPradaxa®® (Dabigatran)(Dabigatran)Pas de suivi biologique recommandé en routine mais….?

Sujets à risque

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Source: Freyburger et al., Thromb Res 2011 (in press)

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� 31 janv. 2011 - AFSSAPS : liste de 77 spécialités faisant l'objet d'une surveillance accrue

� Août 2011 : Ministère de la Santé et du Travail japonais : émission d'une mise en garde

� Août 2011 : Lariboisière - description de deux cas de surdosages

� Octobre 2011 : Ministère de la Santé australienne : émission d'un avis de sécurité

� Novembre 2011 : communication dans la presse grand public française

La situation des Nouveaux AntithrombotiquesLe fil de l'actualité

Actual

ités

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Actualité

s

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Actualités "vigilance"

Communication de l'HAS dans son dernier bulletin mensuel (sept 2012) à destination des cardiologues

Cardiologie Pradaxa® : pas d’avantage démontré par rapport aux AVK en cas de fibrillation atriale

Pradaxa® (dabigatran), anticoagulant oral, est désormais indiqué dans la prévention de l'AVC et de l'embolie systémique en cas de fibrillation atriale non valvulaire associée à au moins un facteur de risque.A la posologie de 150 mg x 2/j, il est un peu plus efficace que la warfarine pour prévenir la survenue d’un AVC. Cependant il s’agit du résultat d’une étude ouverteet le niveau de preuve est donc peu élevé. A cette posologie, les arrêts de traitement liés aux effets indésirables, notamment les hémorragies gastro-intestinales graves, sont plus fréquents avec Pradaxa® qu’avec la warfarine.A la posologie de 110 mg x 2/j, seule sa non-infériorité par rapport à la warfarine a été démontrée.Le fait que la surveillance de l’hémostase ne soit pas nécessaire sous Pradaxa® ne doit pas conduire à privilégier la prescription de cet anticoagulant par rapport à celle d’un AVK, ce d’autant qu’on ne dispose pas d’antidote.

Actualité

s

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TEST SPECIFIQUE TEST SPECIFIQUE -- Dosage quantitatif Dosage quantitatif chromogchromogééniquenique ECAECA--TT

• Brevet JennAffin & Marqué CE

• Mesure quantitative chromogénique automatisée sur STA-R

• 1 Trousse de base: ECA-T (réf.1052)

+ Standards et Contrôles Argatroban (réf.1054 et 55)

+ Standards et Contrôles Dabigatran Hyphen (réf.224701 et 222801) Adaptation Officielle

(Standards et Contrôles Dabigatran Stago en cours)

• Résultats en ng/ml

• Zone de mesure : 11 - 500 ng/mL

Quel Test pour doser le Dabigatran?

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Cas Clinique N°1Cas Clinique N°1

• Femme 84 ans, 40 kg

• Admise aux urgences pour douleurs abdominales et hémorragies

rectales depuis 3 jours

• Traitée par Dabigatran 75 mg 2x/jour pour FA depuis 4 mois

• Sous Amiodarone 200 mg/d

• CrCL 32 ml/mn / PLQ 381 GL (ref. 150-400) / aPTT ratio 6,43 (ref. <1,16)

/ TP >60s (ref. 6-13)

• Diagnostic: Fécalome sans autres anomalies (PET Scan)

• Qques heures après évacuation manuelle du fécalome: hémorragie

rectale massive, arrêt cardiaque puis décès suite à un choc

hémorragique malgré remplissage et TT à l'épinéphrine.

Taux de Dabigatran dosé: 5 600 ng/mL

The use of Dabigatran in Elderly Patients, Legrand & al., Arch Intern Med July 2011

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PradaxaPradaxa®® (Dabigatran)(Dabigatran)Cas Clinique N°2Cas Clinique N°2

• Femme 89 ans, 45 kg

• Chirurgie programmée de retrait d'implant cochléaire

• Traitée par Dabigatran 110 mg 2x/jour pour FA depuis 5 mois

• CrCL 29 ml/mn / PLQ 175 GL (ref. 150-400) / aPTT ratio 2,73 (ref. <1,16)

/ TP 32s (ref. 6-13) / Hb 9,5 g/dL

• Elle a développé des épisodes récurrents d'épistaxis pendant 1

semaine qui furent traités par cautérisation nasale.

• La chirurgie fut annulée et le Dabigatran stoppé. L'évolution de la

patiente fut favorable.

Taux de Dabigatran dosé: 2 670 ng/mL

The use of Dabigatran in Elderly Patients, Legrand & al., Arch Intern Med July 2011

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XARELTO®®

(Rivaroxaban)

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XareltoXarelto®® ((RivaroxabanRivaroxaban))

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Prudence à CLCR<50 ml/min


• Sujets âgés / + de 65 ans

• Poids <50 kg et >120 kg

•• Interactions Interactions mméédicamenteusesdicamenteuses / / PolymPolyméédicationdication

• Antifongiques azolés (Ketoconazol, Voriconazole…)

• Traitements VIH (Ritonavir et autres inhibiteurs de la protéase)

• AINS, Aspirine et anti-agrégants plaquettaires (Clopidogrel)

XareltoXarelto®® ((RivaroxabanRivaroxaban))Pas de suivi biologique recommandé en routine mais….?

Sujets à risque

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XareltoXarelto®® ((RivaroxabanRivaroxaban))

TEST SPECIFIQUE TEST SPECIFIQUE -- ActivitActivitéé antianti--XaXa

• STA Liquid anti-Xa (réf. 00311 ou 00322) � Dosage de l'activité coagulante du Xarelto par mesure directe de l'activité anti-Xa.

• STA Rivaroxaban Calibrator (réf. 00704)

• STA Rivaroxaban Control (réf. 00706)

• Résultats en ng/mL

• Zones de mesure: 20 à 500 ng/mL

� Trousse développée en collaboration avec Bayer

Quel(s) Test(s) pour doser le Rivaroxaban?

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XARELTO®® & PRADAXA®® dans la FAPoint d'information de l'Afssaps

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XareltoXarelto®® & & PradaxaPradaxa®® dans la FAdans la FA

•• 29 février 2012: 29 février 2012: Avis de la commission de transparence de l'HAS

sur le Pradaxa dans la FA

•• 14 mars 2012:14 mars 2012: Avis de la commission de transparence de l'HAS

sur le Xarelto dans la FA

•• 26 avril 2012: 26 avril 2012: Point d'information Afssaps sur le Pradaxa et le

Xarelto dans la FA

"Le Dabigatran (PRADAXA), inhibiteur direct de la thrombine, et le

Rivaroxaban (XARELTO) […] viennent d’obtenir une extension

d’indication pour la prévention de l’accident vasculaire cérébral et de

l’embolie systémique dans la fibrillation auriculaire non valvulaire.

Suite à des signalements d’accidents hémorragiques graves,

l’Afssaps souhaite rappeler les précautions d’emploi s’attachant à

ces spécialités."

Point d'information de l'Afssaps, 26 avril 2012

Depuis le 3 mai 2012 l'Afssaps devient l'ANSM

(Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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Les nouveaux anticoagulants oraux, Dabigatran et Rivaroxaban, sontune alternative aux anti-vitamine K (AVK), particulièrement en cas de fluctuations de l’INR en dehors de la zone thérapeutique. A ce jour, il n’y a pas de surveillance biologique de routine proposée, le contrôle du niveau d’anticoagulation n’est indiqué qu’en cas de risque élevé d’hémorragie ou de thrombose.

1. Les risques majeurs des nouveaux anticoagulants oraux sont similaires à ceux des AVK:

• Risque d’hémorragie en cas de surdosage,• Risque de thrombose en cas de sous-dosage


Les 7 points clés à retenirLes 7 points clés à retenir

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2. Les facteurs de risque de surdosage et d’accident hémorragique sont notamment :

• Sujet âgé (> 75 ans)• Insuffisance rénale• Faible poids corporel• Certaines co-morbidités associées à un risque hémorragique élevé• Certaines interactions médicamenteuses

La fréquence de ces facteurs de risque est élevée dans la population des patients présentant une fibrillation auriculaire, donc traités au long cours pour prévenir une complication thromboembolique.



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3. Aucun test spécifique de coagulation de routine n’est validé à ce jour.

Des tests disponibles dans les laboratoires spécialisés peuvent être

utilisés ponctuellement dans les situations à risque.

4. L’absence de surveillance biologique de routine ne doit pas amener à

banaliser le traitement anticoagulant.

5. L’attitude thérapeutique à suivre chez les patients devant bénéficier

d’une chirurgie ou d’un geste invasif est mal définie.

6. Il n’y a pas d’antidote ou de traitement correcteur validé en cas

d’accident hémorragique ou de chirurgie ou acte interventionnel non

programmé.

7. Le nombre de prises quotidiennes diffère selon l’anticoagulant et

l’indication.



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� Il n’y a pas d’argument pour changer le traitement d’un patient stabilisé sous AVK

� Des accidents hémorragiques graves ayant été rapportés, il convient :

• D’évaluer le risque hémorragique avant toute décision de prescription: fonction rénale, âge, situation clinique, poids corporel, co-morbidités et interactions médicamenteuses, notamment l'interaction vérapamil/dabigatran

• D’être attentif à la survenue d’événements indésirables,particulièrement dans certaines situations: relais d’un traitement par AVK, association à un agent antiplaquettaire, co-morbidités, polymédication;

• D’évaluer la fonction rénale au moins 1 fois par an ou plus fréquemment dans certaines situations à risque (sujet âgé, interaction médicamenteuse…).


En pratique…En pratique…

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• La commission de transparence de l'HAS a conclu dans son avis à l’absence d’amélioration du service médical rendu par rapport aux AVK (ASMR V) pour le Xarelto et le Dabigatran.

Remboursement dans la FARemboursement dans la FA

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Prix / Remboursement SS ( FA)

Base : 1 anDurée du

Traitement

70 + 100 (INR) €923 à 982€922€Coût total du

traitement

65%Base SS

0.19€2.53 - 2.69€2.53 €Coût Journalier

30 gélules de

20 mg

14 ou 28 gélules de

20 mg

60 gélules de

150 mg

Conditionnement

1 à 2 gélules de 20

mg/jour

1 gélule de 20

mg/jour

2 gélules de 150

mg/jour en 2 prises

Posologie

Préviscan®Xarelto®Pradaxa®Nom Commercial

FluindioneRivaroxabanDabigatranMolécule

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ELIQUIS®®

(Apixaban)

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? EliquisEliquis®® ((ApixabanApixaban))

30

EliquisEliquis®® ((ApixabanApixaban))



Prudence à CLCR<30 ml/min


• Sujets âgés / + de 65 ans

• Poids <50 kg et >120 kg / Exposition -30% pour >120kg et +30% pour <50kg

•• Interactions Interactions mméédicamenteusesdicamenteuses / / PolymPolyméédicationdication

• Antifongiques azolés (Ketoconazol, Voriconazole…)

• Traitements VIH (Ritonavir et autres inhibiteurs de la protéase)

• Certains AINS (Naproxène), Inhibiteurs modérés du cytochrome 3A4 (Diltiazeme)

Pas de suivi biologique recommandé en routine mais….?

Sujets à risque

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En résumé…

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ConclusionConclusion• Les NAC: de nouveaux outils avec de multiples avantages et un confort patient indéniable

• Pas de suivi en routine

• Des posologies pas si simples (sujets normaux, sujets à risque…)

• Néanmoins, un besoin de suivi indéniable pour de nombreux patients:

• Évaluer les cas de sur et sous-dosages

� Les patients à risque (insuffisants rénaux, hépatiques, personnes âgées, petits et gros poids)

� Les patients polymédiqués

• S'assurer de la compliance

• Évaluer une activité résiduelle en cas de reprise de chirurgie ou chirurgie urgentesurtout si cette dernière est invasive

• Évaluer la concentration de la molécule en cas de récidive

• Évaluer la concentration de la molécule en cas d'overdose accidentelle

• Comprendre des éventuelles complications hémorragiques majeures

La mesure de l'activité anti-Xa ou anti-IIa grâce à des calibrants dédiés: la meilleure manière de suivre au plus près ces nouvelles molécules.

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Merci de votre attention

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