nota_técnica_antibióticos_2011

Assessoria Técnica Científica

Klebsiella pneumoniae produtora de carbapenemase e Nota Técnica CRF-MT Nº 01 2011, 01.0 2.2011 origens e causas da resistência bacteriana aos a ntimicrobianos

Nota técnica nº 01 / 2011 Data de elaboração: 01 de março de 2011. Autoria: Carlos Alberto Balbino. José Ricardo A. Amadio.

Klebsiella pneumoniae Produtora de Carbapenemase (KPC)

1. Considerações gerais. Entre os dias 6 a 14 de janeiro de 2011, foi notificado o primeiro caso de enterobactéria produtora da enzima Carbapenemase, tipo KPC, no Estado de Mato Grosso . No Brasil, registros anteriores da presença de bactérias produtoras desta enzima foram feitos no Espírito Santo, Goiás, Minas Gerais, Santa Catarina, São Paulo e por último no Distrito Federal. O surto do DF ocorreu no mês de outubro do ano passado e levou o Ministro da Saúde, José Gomes Temporão, a anunciar algumas medidas, para controlar o crescimento da resistência bacteriana aos antimicrobianos em nosso país. De concreto, a única ação neste sentido foi a modificação do regime de comercialização das drogas antimicrobianas em farmácias e drogarias através da publicação, em 28 de outubro de 2010, da Resolução de Diretoria Colegiada (RDC) nº 44/10 que dispõe sobre o controle de antimicrobianos.

Com base em notificações recebidas pelos Centros de Controle e Prevenção de Doenças-CDC (http://www.cdc.gov/), nos EUA, a partir de 2007, 8% de todas as cepas de Klebsiellas hospitalares apresentavam resistência a antimicrobianos Carbapenemes em comparação com menos de 1% no ano de 2000. Cepas produtoras de KPC também já foram identificadas na França, China, Suécia, Noruega, Colômbia, Escócia, Itália, Polônia e Grécia 01.

Frente ao isolamento de bactéria produtora de KPC No Estado d e Mato Grosso ; a normatização da ANVISA sobre a prescrição e dispensação de drogas antimicrobianas (RDC 44 disponível em - http://crf-mt.org.br/arqs/materia/767_a.pdf); a recente Resolução do CFF que normatiza o papel do Farmacêutico na questão dos antibióticos (Resolução Nº 542 de 19/01/2011 disponível em http://crf-mt.org.br/arqs/materia/953_a.pdf); o final do prazo em 25 de abril de 2011 - para que as farmácias e drogarias façam a escrituração e adesão ao Sistema Nacional de Gerenciamento de Produtos Controlados (SNGPC) e; a discussão do Pleno do Conselho Nacional de Saúde do dia, 27 de janeiro de 2011, que considerou emergencial os temas da KPC e dengue no Brasil, torna-se necessária a manifestação oficial do CRF-MT, uma vez que estes novos fatos impactam e estão relacionados com a atividade do setor medicamentos e com a Assistência Farmacêutica.

2. Síntese do Tema. RESISTÊNCIA BACTERIANA AOS ANTIBIÓTICOS. Evidências da possibilidade de adaptação das bactérias aos ambientes onde substâncias antimicrobianas estão presentes, surgiram nos primeiros anos que sucederam a descoberta da penicilina. O fato desta forma de vida ser altamente adaptada a ambientes nocivos a sua sobrevivência, foi amplamente ignorado na prática dos profissionais de saúde durante quase um século. Como resultado da prescrição, dispensação, venda indiscriminada e uso abusivo ou desnecessário deste tipo de droga, as bactérias ao longo deste período desenvolveram vários mecanismos de sobrevivência em ambientes orgânicos (ex. organismos humanos e animais) e inorgânicos (ex. principalmente ambientes hospitalares) onde microbicidas estão presentes. Atualmente têm surgido cepas de várias espécies bacterianas multirresistentes às drogas antimicrobianas disponíveis. Isto, potencialmente, pode levar a humanidade à mesma condição da era pré-antibiótica no tocante ao tratamento de infecções.

O ato de recuperação da saúde está dividido em dois momentos distintos: no primeiro cabe aos profissionais médicos o diagnóstico e a prescrição, o que por força de lei, são atividades privativas deste profissional. No segundo, é feita a dispensação (ato legalmente privativo do profissional farmacêutico) e o acompanhamento da evolução do tratamento (monitoramento farmacoterapêutico e farmacovigilância). Desta forma, sob os aspectos legais, existe uma co-responsabilidade entre médicos e farmacêuticos


sobre o paciente no período de utilização de medicamentos prescritos. No caso específico das drogas antimicrobianas, são estes dois profissionais os maiores responsáveis pelo combate ao aumento da resistência bacteriana.

KLEBSIELA PNEUMONIAE CARBAPENAMASE POSITIVA. A Klebsiella pneumoniae Carbapenemase (KPC) é uma enzima que foi identificada pela primeira vez em isolados de Klebsiella pneumoniae em 2001 nos Estados Unidos da América (EUA)01.

A origem da denominação recebida, KPC (Klebsiella pneumoniae carbapenemase), decorre do fato dela clivar por hidrólise os antibióticos beta-lactâmicos da classe Penemes e subclasse Carbapenemes associado ao nome do microorganismo de onde foi isolada pela primeira vez, a Klebsiella pneumoniae. No entanto, a produção da enzima KPC não está restrita, unicamente, a esta espécie bacteriana podendo ser sintetizada também por outras Enterobacreriaceae. Atualmente ela já foi documentada em Salmonella enterica, Enterobacter sp, Enterobacter cloacae e Pseudomonas spp..

Funcionalmente a KPC pertence grupo das beta-lactamases de Espectro Ampliado - ESBL (Extended-Spectrum beta-lactamases). As enzimas deste grupo não possuem ação seletiva somente sobre uma classe específica de antibiótico beta-lactâmico podendo inativar outros antimicrobianos pertencentes ao mesmo grupo. A KPC além de hidrolisar os Carbapenemes, inativa também os antibióticos do subgrupo das penicilinas, cefalosporinas e monobactâmicos.

O fato mais preocupante com relação à enzima KPC é sua capacidade de hidrolisar todas as cefalosporinas de primeira, segunda e terceira geração e o aztreonam02; 03. Além disto, é comum entre as bactérias que expressam genes para a produção de KPC, a presença também de genes de resistência a outros antibióticos, principalmente, aos das classes dos macrolídeos e aminoglicosídeos.

Ao considerarmos que os Carbapenemes são opção única em muitas infecções causadas por bactérias Gram negativas, principalmente as causadas por P. aeruginosa e A. Baumannii, o seu surgimento é um fenômeno extremamente preocupante04 em nosso meio. Apesar das carbapenemases apresentarem um perfil de hidrólise variável entre as suas diferentes isoformas já isoladas, pode ser afirmado que, em seu conjunto, elas apresentam a capacidade, teórica, de hidrolisar todos os antibióticos beta-lactâmicos disponíveis na prática clínica.

RECOMENDAÇÕES CFF/CRF-MT AOS FARMACÊUTICOS

� Dar cumprimento à RDC Nº 44/2010 da Agência naciona l de Vigilância Sanitária (ANVISA).

� ACESSAR O LINK ABAIXO.

http://crf-mt.org.br/arqs/materia/767_a.pdf)

� Dar cumprimento a normatização de conduta farmacêut ica frente à dispensação de drogas antimicrobianas, emitida pelo Conselho Federal de F armácia (CFF). (transcrição abaixo)

Resolução CFF Nº 542 DE 19/01/2011

Data de publicação no Diário Oficial da União: 28/01/2011 seção 01 página 237

Dispõe sobre as atribuições do farmacêutico na

dispensação e no controle de antimicrobianos. O Conselho Federal de Farmácia, no uso de suas atribuições legais e regimentais, nos termos da Lei Federal nº 3.820/1960; (...)


Resolve:

Art. 1º São atribuições privativas do farmacêutico a dispensação e o controle de antimicrobianos.

Parágrafo único. Os procedimentos de escrituração deverão ser realizados em conformidade com a legislação sanitária vigente.

Art. 2º A dispensação de medicamentos antimicrobianos, de venda sob prescrição, somente poderá ser efetuada mediante a apresentação pelo paciente/usuário de receituário simples, prescrito em duas vias, sendo a 1ª via retida no estabelecimento farmacêutico e a 2ª via devolvida ao paciente/usuário, atestada, como comprovante do atendimento.

Parágrafo único. Não poderão ser aviadas receitas ilegíveis e/ou que possam induzir a erro ou troca na dispensação dos antimicrobianos ou que se apresentem em código, sigla, número, etc.

Art. 3º A atuação do farmacêutico é requisito essencial para a dispensação de antimicrobianos ao paciente/usuário, sendo esta uma atividade privativa e que deve constar de orientações sobre o correto uso desses medicamentos.

§ 1º No ato da dispensação de qualquer antimicrobiano, o farmacêutico deve explicar clara e detalhadamente ao paciente/usuário o benefício do tratamento. Deve, ainda, certificar-se de que o paciente/usuário não apresenta dúvidas a respeito de aspectos, como:

I - motivos da prescrição, contra-indicações e precauções;

II - posologia (dosagem, dose, forma farmacêutica, técnica, via e horários de administração);

III - modo de ação;

IV - reações adversas e interações;

V - duração do tratamento;

VI - condição de conservação guarda e descarte.

§ 2º O farmacêutico, no ato da dispensação de qualquer antimicrobiano, deve considerar que a educação/orientação ao paciente/usuário é fundamental não somente para a adesão ao tratamento, como também para a minimização de ocorrência de resistência bacteriana.

§ 3º Para otimizar a dispensação, o farmacêutico deverá ser capaz de tomar atitudes, desenvolver habilidades de comunicação e estabelecer relações interpessoais com o paciente/usuário.

§ 4º O farmacêutico deve fornecer toda a informação necessária para o uso correto, seguro e eficaz dos antimicrobianos, de acordo com as necessidades individuais do paciente/usuário.

§ 5º Após a devida orientação, o farmacêutico poderá registrar no Sistema de Monitoramento de Serviços Farmacêuticos - SMSF o serviço prestado, entregando a segunda via ao paciente/usuário do Registro ou da Declaração dos Serviços Farmacêuticos Realizados.

Art. 4º É facultada a administração de antimicrobianos injetáveis de venda sob prescrição, pelo farmacêutico ou sob sua supervisão, nas farmácias e drogarias, desde que haja prévia autorização da autoridade sanitária competente.

Art. 5º Esta resolução entra em vigor na data de sua publicação, revogando-se as disposições em contrário.

JALDO DE SOUZA SANTOS Presidente do CFF


� Informações complementares sobre a identificação laboratorial de bactérias produtoras de Beta-Lactmases de Espectro Ampliado – ESBL

ACESSAR OS LINKs ABAIXO.

http://crf-mt.org.br/arqs/materia/962_a.pdf


http://www.mayomedicallaboratories.com/test-catalog/print.php?unit_code=89675

RECOMENDAÇÕES CFF/CRF-MT aos Farmacêuticos, demais profissionais do Setor Saúde e população leiga.

� Recomendações UNIVERSAIS de conduta em ambientes hospitalares.

� Higienização das mãos antes e após contato com pacientes submetidos a terapêutica antibiótica, principalmente, quando internados em unidades de terapia intensiva. � Higienização das mãos antes de adentrar ambiente hospitalar e ao sair dele. � Nas áreas onde estão internados pacientes de risco a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) recomenda a instalação de pias para a higienização das mãos a cada quatro leitos. � Realização de cultura e antibiogramas periódicos de material em pacientes internados e medicados com antibióticos por períodos prolongados. � Aplicação regular de produtos químicos específicos para a assepsia rotineira do chão, paredes, camas e instrumentos usados nos pacientes internados e sob antibioticoterapia. Sempre repetir estes procedimentos após alta. � Isolar o paciente quando ocorrer infecção por bactéria super-resistente e fechamento das unidades para que sejam totalmente desinfectadas após a remoção do paciente. � Nas áreas de isolamento usar luvas e aventais descartáveis que devem ser dado fim apropriado após único uso.

� Recomendações Sanitárias Oficiais para prevenção, i dentificação e combate a Klebsiella pneumoniae Produtora de Carbapenemase (KPC) e demais

microrganismos multirresistentes.

ACESSAR O LINK ABAIXO.


� Para facilitar entendimento dos mecanismos pelos quais as bactérias se tornam resistentes aos antibióticos, acesse a versão traduzida da animação em vídeo feita

pela Food Drug Administration – FDA NO LINK ABAIXO :

http://crf-mt.org.br/videos.php?subcategoriaId=66&id=976&

Cuiabá, 20 de Fevereiro de 2011.

JOSÉ RICARDO ARNAUT AMADIO CARLOS ALBERTO BALBINO Presidente CRF-MT Assess oria Técnica Científica CRF-MT


3. Fundamentação Teórica Bibliográfica. A ORIGEM DAS BACTÉRIAS.

As bactérias surgiram em nosso planeta há aproximadamente 3,5 bilhões de anos e o surgimento do primeiro ancestral do homem, os australopitecos, está estimado em apenas quatro milhões de anos. É provável que a espécie a qual pertencemos, homo sapiens sapiens, tenha surgido somente há 150 mil anos. Isto demonstra que o período de adaptação das bactérias ao planeta terra é significativamente superior ao da nossa espécie.

Na época do surgimento das bactérias, o meio ambiente planetário era bastante inóspito com temperaturas altíssimas, radiações ultravioleta e cósmica, tempestades e falta de nutrientes. Após esta etapa evolutiva pela qual nosso planeta passou, o seu clima nunca foi estático. Passou por períodos de calor e frio extremos que duraram centenas de milhões de anos. Os principais períodos glaciais foram: Glaciação Donau - há cerca de 2 milhões de anos; Glaciação Günz - há cerca de 700 mil anos; Glaciação Mindel - há cerca de 500 mil anos; Glaciação Riss - há cerca de 300 mil anos e; Glaciação Würm - há cerca de 150 mil anos.

Estudos da Universidade de Kansas demonstraram que na terra ocorre extinção em massa de organismos vivos a cada 27 milhões de anos, existindo fortes evidências cientificas ao menos seis somente nos últimos 500 milhões de anos.

Após seu surgimento, as bactérias superaram as eras glaciais e todas as extinções em massa que o planeta passou e continuaram evoluindo. Hoje ocupam praticamente todos os habitats, inclusive aqueles de condições muito extremas para outras formas de vida. De outro lado, também colonizam, simbioticamente, habitats orgânicos fazendo parte da sua flora normal ou saprofítica. A versatilidade de adaptação a diversos ambientes exibida pelas bactérias, é atribuída a sua estrutura genômica que permite mutação espontânea e a troca de genes entre elas favorecendo a variabilidade genética.

Segundo o Professor Márcio Rodrigues Lambais especialista em Microbiologia e Bioquímica do Solo da ESALQ: - “(...) existem cerca de cinco a seis mil espécies de bactérias classificadas e conhecidas em todo mundo”. No entanto, com a possibilidade atual de isolamento de DNA a partir de amostras de solo, afirma que “só na Mata Atlântica o número de novas espécies identificadas podem ascender aos treze milhões, o que leva-nos a acreditar que este número pode ser muito superior(...)”. Seus estudos se fundamentam na análise das seqüências do gene 16S, um segmento de DNA que só existe em bactérias e cuja seqüência é específica para cada espécie. Diante da possibilidade de intercambio de material genético entre as diferentes espécies de bactérias, e da possibilidade de um número tão elevado de variantes e cepas que se anuncia, enquanto espécie, estamos em desvantagem evolutiva e distantes do domínio deste universo microbiológico.

A 0RIGEM DOS ANTIBIÓTICOS.

Os principais antibióticos conhecidos foram descobertos a partir de microrganismos. Os exemplos mais notórios dos que foram descobertos a partir de fungos são a penicilina (Peniciliun sp.) e as cefalosporinas (Cephalosporium sp.). As principais bactérias ambientais que contribuíram para o atual arsenal antibiótico foram os Streptomyces (estreptomicina, canamicina, neomicina, tobramicina, eritromicina, rifampicina, tienamicina e vancomicina), as Micromonospora (gentamicina e sisomicina), os Bacillus (polimixinas e bacitracina) e os Chromobacterium (aztreonam). Isto demonstra que, provavelmente, a produção de biocidas naturais por microorganismos, foi, e trata-se de estratégia de competição por nutrientes entre eles. Se assim for, foi com a pressão de seleção causada pela secreção de agentes biocidas por alguns microrganismos ambientais que, em outros, e como resposta, induziu o surgimento das primeiras estratégias de resistência aos agentes antimicrobianos.

Assessoria Técnica CientíficaO USO CLÍNICO DOS ANTIBIÓTICOS.Após a descoberta da penicilina e das sulfamidas, em 1928 e 1932, respectivamente, teve iniciou o procede síntese comercial de antibióticos e sua administração terapêutica. Ao longo do tempo, estes fármacos contribuíram para o controle das infecções de forma generalizada e provaram ser uma maisvalia a nível clínico05; 06. Com a natural e esperada evolução dos estudos científicos nas décadas posteriores, o arsenal antibiótico cresceu em número e em mecanismos de ação diferentes. Alguns foram simplesmente descobertos a partir de micro-organismos ambientais. Outros após a descoberta foram quimicamente modificados. Mais recentemente, aresultam de projetos desenvolvidos com a tecnologia de “síntesesintéticos.

CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIBIMICROBIANOS.O termo antimicrobiano é genérico e abrange todas as substâncias ou mescla de subsintéticas) destinadas à inibição do crescimento ou destruição dos mais diversos tipos de organismos microscópicos (ex. vírus, fungos, protozoários, bactérias, etc.)microbicida pode ocorrer em ambientes etc.). A denominação antibiótico é mais restrita. Etimologicamente significa "contra a vida", mas na definição do termo dada por Vuolleminem em meados do século vinte é: produzida por microrganismos (bactérias, fungos, acoutros microrganismos em altas diluições no meio bioquímicocotidiano da palavra é feito para designar apenas os medicamentos com atividade sobre o desenvolvimento de bactérias.

Os antibióticos atuam através da inibição de processos essenciais à multiplicação da célula bacteriana e, por conseqüência, à sua sobrevivência. Podem ser classificados em diferentes grupos em função da sua estrutura alvo na célula bacteriana. Difer

(1) Inibidores da membrana citoplasmática que se subdividem em : (a) fármacos que desorganizam a membrana citoplasmática (ex. Tirociclinas e polimixinas); (b) fármacos que produzem poros na membrana (ex. Gramidicinas); (c) fármacos que alteram estruturas de fungos como os polienos (ex. Anfotericina) e; os imidazois (ex. Cetoconazol e fluconazol)

(2) Inibidores da síntese de ácidos nucléicos que se subdividem em: (a) Inibidores do metabolismo de nucleotídeos como os antivirais adenosina arabinose e aciclovir e o antifúngico flucitosina; (b) agentes que prejudicam a função do DNA (intercalando-se a fita) como a antiparasitária cloroquina; (c) inibidores da replicação do DNA (ex. quinolonas e nitroimidazois) e (d) inibidores da RNA polim(ex. Rifampicina) 08.


O USO CLÍNICO DOS ANTIBIÓTICOS. a descoberta da penicilina e das

sulfamidas, em 1928 e 1932, iniciou o processo

de síntese comercial de antibióticos e sua administração terapêutica. Ao longo do tempo, estes fármacos contribuíram para o controle das infecções de forma generalizada e provaram ser uma mais-

. Com a natural e evolução dos estudos

científicos nas décadas posteriores, o arsenal antibiótico cresceu em número e em mecanismos de ação diferentes. Alguns foram simplesmente descobertos

organismos ambientais. Outros após a descoberta foram

Mais recentemente, alguns antimicrobianos presentes em nosso cotidiano resultam de projetos desenvolvidos com a tecnologia de “síntese racional planejada” e são totalmente

CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIBIMICROBIANOS. O termo antimicrobiano é genérico e abrange todas as substâncias ou mescla de sub

inibição do crescimento ou destruição dos mais diversos tipos de organismos microscópicos (ex. vírus, fungos, protozoários, bactérias, etc.). Nesta forma de classificação

em ambientes orgânicos (ex. mamíferos) ou inorgânicosetc.). A denominação antibiótico é mais restrita. Etimologicamente significa "contra a vida", mas na definição do termo dada por Vuolleminem em meados do século vinte é:

(bactérias, fungos, actinomicetos), antagonista ao desenvolvimento de em altas diluições no meio bioquímico (...)”. Entretanto atualmente o uso

cotidiano da palavra é feito para designar apenas os medicamentos com atividade sobre o

Os antibióticos atuam através da inibição de processos essenciais à multiplicação da célula bacteriana e, por conseqüência, à sua sobrevivência. Podem ser classificados em diferentes grupos em função da sua estrutura alvo na célula bacteriana. Diferenciam-se em:

(1) Inibidores da membrana citoplasmática que (a) fármacos que

desorganizam a membrana citoplasmática (ex. Tirociclinas e polimixinas); (b) fármacos que produzem poros na membrana (ex. Gramidicinas);

alteram estruturas de fungos como os polienos (ex. Anfotericina) e; os imidazois (ex. Cetoconazol e fluconazol)07.

(2) Inibidores da síntese de ácidos nucléicos (a) Inibidores do

metabolismo de nucleotídeos como os antivirais na arabinose e aciclovir e o antifúngico

flucitosina; (b) agentes que prejudicam a função se a fita) como a

antiparasitária cloroquina; (c) inibidores da replicação do DNA (ex. quinolonas e nitroimidazois) e (d) inibidores da RNA polimerase

lguns antimicrobianos presentes em nosso cotidiano racional planejada” e são totalmente

O termo antimicrobiano é genérico e abrange todas as substâncias ou mescla de substâncias (naturais ou inibição do crescimento ou destruição dos mais diversos tipos de organismos

classificação a atividade inorgânicos (ex. superfícies, solo,

etc.). A denominação antibiótico é mais restrita. Etimologicamente significa "contra a vida", mas na definição do termo dada por Vuolleminem em meados do século vinte é: – “(...) toda substância

tinomicetos), antagonista ao desenvolvimento de . Entretanto atualmente o uso

cotidiano da palavra é feito para designar apenas os medicamentos com atividade sobre o

Os antibióticos atuam através da inibição de processos essenciais à multiplicação da célula bacteriana e, por conseqüência, à sua sobrevivência. Podem ser classificados em diferentes grupos em função da sua


(3) Inibidores da função dos ribossomas (ou da sínt ese protéica) que se subdividem em: (a) Inibidores da unidade 30S ribossomal (ex. Estreptomicina, canamicina, gentamicina, amicacina, espectinomicina e tetraciclinas); (b) Inibidores da unidade 50S ribossomal (ex. cloranfenicol, clindamicina, eritromicina e ácido fusídico).

(4) Inibidores do metabolismo de folatos que se sub dividem em: (a) Inibidor da síntese do ácido pteróico (ex. sulfonamidas) e (b) Inibidores da dihidrofolato redutase (ex. trimetropim).

(5) Inibidores da síntese da parede celular. Os antibióticos deste grupamento farmacológico possuem afinidade química por proteínas envolvidas com a síntese da parede celular denominadas de Proteínas de Ligação da Penicilina PBPs (Penicillin Binding Proteins). Genericamente são denominados de beta-lactâmicos embora nem todos possuam o mesmo mecanismo molecular ação. As células bacterianas possuem dois envoltórios externos: a membrana celular mais interna e a parede celular externamente. Está última existe somente nas bactérias sendo ausente nas células dos organismos superiores. Devido ao fato dos antibióticos beta-lactâmicos atuarem em uma cadeia bioquímica inexistentes em células de mamíferos (parede celular), são os que possuem a menor toxidez e, portanto os mais amplamente utilizados. São subdivididos em: (a) fármacos que inibem a biossíntese de enzimas (ex Fosfomicina e ciclosserina) (b) Fármacos que combinam com substratos da parede celular (ex. Vancomicina); (c) fármacos que combinam com carreadores de moléculas (ex. Bacitracina) e; (d) Fármacos que inibem a polimerização e compressão de novos peptideoglicanos à parede celular (ex. Penicilinas, cefalosporinas, monobactans e carbapenens)09.

CLASSIFICAÇÃO MOLECULAR E FUNCIONAL DOS ANTIBIÓTICO S BETA LACTÂMICOS. CLASSE SUBCLASSE EXEMPLO Penicilinas Penicilinas penicilina Aminopenicilinas amoxicilina, ampicilina

Ureidopenicilinas piperacilina Carboxipenicilinas ticarcilina Penicilinas resistentes cloxacilina, penicilinases meticilina, oxacilina

Amidinopenicilina meciliname Cefemes Cefalosporinas 1ª geração cefalotina, cefazolina

Cefalosporinas 2ª geração cefuroxima

Cefalosporinas 3ª geração cefotaxima, ceftazidima, ceftriaxona

Cefalosporinas 4ª geração cefepima

Cefamicina cefoxitina

Monobactamicos - aztreonam

Penemes Carbapenemes Ertapenem, Imipenem, meropenem Doripenem Biapenem Panipenem/betamipron Razupenem (PZ-601)

BETA LACTÂMICOS PENEMES\CARBAPENEMES. Os Carbapenemes constituem uma nova subclasse de antibióticos beta-lactâmicos derivados do núcleo carbapenem. O primeiro antibiótico deste grupo foi isolado a partir do Streptomyces cattleya e recebeu o nome de tienamicina. A tienamicina se liga com maior ou menor afinidade a todas as PBPs (Penicillin Binding Proteins) da parede bacteriana, sobretudo, a PBP-2. Apresenta uma elevada capacidade bactericida e um espectro antibacteriano extensíssimo, porém é quimicamente instável. Para estabilizar a molécula foi feita a sua associação com derivados amidínicos, dos quais o composto mais eficaz foi o n-formidoil-tienamicina, denominado atualmente de imipenem. Este antimicrobiano possui uma notável

Assessoria Técnica Científicaatividade bactericida contra um espectro de germes extraordinariamente amplo, e que igram positivos inclusive o S. Aureusinclusive os produtores de beta-lactamases e, portanto resistentes a outros aeruginosa e c) anaeróbios esporolados ou não

FORMAS DE RESISTÊNCIA ANTIBIÓTICA.Os organismos procariotas podem apresentar três fenótipos fundamentais no contexto da resistência aos antimicrobianos: (a) fenótipo com resistência intrínsecaexemplares de determinada espécie (ex. o gênerodevido à expressão de uma beta-lactamase AmpC cromossômicaadquirida que pode resultar da mutação de genes reguladores (ou estruturais) ou da aquisição de genes de resistência veiculados por elementos genéticos móveis, sendo que, em algumas situações pode ocorrer a combinação de ambos os mecanismos. Neste caso a resistênciatodos os indivíduos da mesma espécie, mas somente nos indivíduos descendentes da bactéria objeto da mutação ou que adquiriu os genes de resistência do meio.ausência total de mecanismos de determinados compostos17.

MECANISMOS DE RESISTÊNCIA AOS ANTIBIÓTICOS.As bactérias podem se tornar resistentes aos antibióticos basicamente por quatro mecanismos: (a) promovendo modificações estruturais na proteína alvo do antibiótico; (b) aumento da expressão de bombas de efluxo na sua membrana citoplasmática; (c) promovendo alterações da permeabilidade da membrana citoplasmática e; (c) passando a expressar enzimas líticas ou modificadoras daantibiótica. O que é preocupante é a notável adaptação das bactérias patogênicas a essas resistências

Modificação do alvo. Entre os mais importantes alvos de ação dos antibióticos destacamribossomais e algumas proteínas da parede celular: as PBPs (antibióticos beta-lactâmicos. Alterações na conformação das PBPs, da RNA polimerase e nas proteínas ribossomais implicará o não reconhecimento do sítio de ligação do para a droga a bactéria não será afetada.

Bombas de efluxo. Efluxo é o bombeamento de soluto para fora da célula. É feito por “bombas de efluxo” de natureza protéica que estão presentes em bactérias sensíveis e antimicrobianos. Localizam-se na membrana externa da bactéria e são eficientes para expelir substâncias tóxicas. A presença do antibiótico no citoplasma bacteriano induz o aumento da expressão destas bombas e conseqüentemente o seu número na isto a bactéria se torna mais eficiente na expulsão do antibiótico do seu interior 08; 18.

Alteração da permeabilidade. Na membrana externa das bactérias existem canais de transporte através dos quais os metabólitos acessam a célula. Estes canais são proteínas, normalmente porinas. Alterações na seqüência de aminoácidos alteram a conformação da proteína e conseqüentemente alteram a permeabilidade do canal aos antibióticos impedindo que estes acessem o interior da célula08; 18

Produção de enzimas. As bactérias são capazes de produzirem enzimas clivadoras ou modificadoras da estrutura molecular dos antibióticos. As primeiras rompem o antibiótico e as segundas modificam a estrutura molecular alterando


atividade bactericida contra um espectro de germes extraordinariamente amplo, e que iS. Aureus produtor de penicilinase e E. Faecalis; b) bacilos gram negativos,

lactamases e, portanto resistentes a outros betaados ou não10; 11;.12; 13 ; 14.

FORMAS DE RESISTÊNCIA ANTIBIÓTICA. Os organismos procariotas podem apresentar três fenótipos fundamentais no contexto da resistência aos

(a) fenótipo com resistência intrínseca que é a resistência natural exemplares de determinada espécie (ex. o gênero Enterobacter é naturalmente resistentes à cefoxitina,

lactamase AmpC cromossômica)15; 16. (b) fenótipo com resistência que pode resultar da mutação de genes reguladores (ou estruturais) ou da aquisição de genes

de resistência veiculados por elementos genéticos móveis, sendo que, em algumas situações pode ocorrer a combinação de ambos os mecanismos. Neste caso a resistência não irá estar presente em todos os indivíduos da mesma espécie, mas somente nos indivíduos descendentes da bactéria objeto da mutação ou que adquiriu os genes de resistência do meio. (c) fenótipo susceptívelausência total de mecanismos de resistência que tornam as bactérias vulneráveis na presença de

MECANISMOS DE RESISTÊNCIA AOS ANTIBIÓTICOS. As bactérias podem se tornar resistentes aos antibióticos basicamente por quatro mecanismos: (a)

estruturais na proteína alvo do antibiótico; (b) aumento da expressão de bombas de efluxo na sua membrana citoplasmática; (c) promovendo alterações da permeabilidade da membrana citoplasmática e; (c) passando a expressar enzimas líticas ou modificadoras daantibiótica. O que é preocupante é a notável adaptação das bactérias patogênicas a essas resistências

Entre os mais importantes alvos de ação dos antibióticos destacam-se a RNA polimerase, proteínas s proteínas da parede celular: as PBPs (Penicillin Binding Proteins

lactâmicos. Alterações na conformação das PBPs, da RNA polimerase e nas proteínas ribossomais implicará o não reconhecimento do sítio de ligação do antibiótico08;18

a bactéria não será afetada.

Efluxo é o bombeamento de soluto para fora da célula. É feito por “bombas de efluxo” de natureza protéica que estão presentes em bactérias sensíveis e resistentes a

se na membrana externa da bactéria e são eficientes para expelir substâncias tóxicas. A presença do antibiótico no citoplasma bacteriano induz o aumento da expressão destas bombas e conseqüentemente o seu número na parede celular. Com isto a bactéria se torna mais eficiente na expulsão do

Na membrana externa das bactérias existem canais de transporte através dos quais os metabólitos acessam a

tes canais são proteínas, normalmente porinas. Alterações na seqüência de aminoácidos alteram a conformação da proteína e conseqüentemente alteram a permeabilidade do canal aos antibióticos impedindo que

08; 18.

As bactérias são capazes de produzirem enzimas clivadoras ou modificadoras da estrutura molecular dos antibióticos. As primeiras rompem o antibiótico e as segundas modificam a estrutura molecular alterando

atividade bactericida contra um espectro de germes extraordinariamente amplo, e que incluem: a) cocos ; b) bacilos gram negativos,

beta-lactâmicoscomo a P.

Os organismos procariotas podem apresentar três fenótipos fundamentais no contexto da resistência aos que é a resistência natural exibida por todos os

é naturalmente resistentes à cefoxitina, (b) fenótipo com resistência

que pode resultar da mutação de genes reguladores (ou estruturais) ou da aquisição de genes de resistência veiculados por elementos genéticos móveis, sendo que, em algumas situações pode

não irá estar presente em todos os indivíduos da mesma espécie, mas somente nos indivíduos descendentes da bactéria objeto da

(c) fenótipo susceptível que resulta da resistência que tornam as bactérias vulneráveis na presença de

As bactérias podem se tornar resistentes aos antibióticos basicamente por quatro mecanismos: (a) estruturais na proteína alvo do antibiótico; (b) aumento da expressão de

bombas de efluxo na sua membrana citoplasmática; (c) promovendo alterações da permeabilidade da membrana citoplasmática e; (c) passando a expressar enzimas líticas ou modificadoras da molécula antibiótica. O que é preocupante é a notável adaptação das bactérias patogênicas a essas resistências 18.

se a RNA polimerase, proteínas Penicillin Binding Proteins), alvos dos

lactâmicos. Alterações na conformação das PBPs, da RNA polimerase e nas proteínas 08;18. Sem sítio de ligação

As bactérias são capazes de produzirem enzimas clivadoras ou modificadoras da estrutura molecular dos antibióticos. As primeiras rompem o antibiótico e as segundas modificam a estrutura molecular alterando

Assessoria Técnica Científicaa sua conformação por adenilação, acetilação ou fespacial da molécula antibiótica tornandoResistência ao Cloranfenicol, aos aminoglicosídeos e aos betaenzima sintetizada é a cloranfenicolhidroxila em C3. O composto final originado não consegue interagir com os ribossomas bacterianos e, assim fica destituído de atividade antibacteriana. As CAT moléculas derivadas do cloranfenicol

Estudos mais recentes a nível mundial têm demonstrado um aumento da complexidade dos mecanismos de resistência bacteriana aos aminoglicosídeos. Temcombinação de duas enzimas modificadoras distintas e podem ocorrer de três formas: Odependente (fosfotransferases: APH); Onucleotidiltransferases: ANT); e N-todas as três possibilidades o resultado final é uma molécula sem propriedades antibacterianas. O exemplo mais clássico das enzimas clivadoras dos antibióticos são as betaenzimas torna inativa a molécula dos antibióticos de saúde pública.

RESISTÊNCIA BACTERIANA AOS ANTIBIÓTICOS BETA LACTÂM ICOS.Embora seja possível a ocorrência daresistência aos antibióticos beta-lactâmicospelos quatro mecanismos anteriormente descritos, a degradação de antibióticos por enzimas constitui a principal forma de resistência a estes antimicrobianosenzimas se localizam no espaço periplasmático das células bacterianas e tornam inativos os antibióticos desta classe clivando o anel beta-lactâmicohidrólise18 por enzimas denominadas betalactamases.

AS BETA-LACTAMASES. A hidrólise resultante da ação das betaamida do anel beta-lactâmico21. As betaíons de zinco capazes de desencadear a ruptura do anel betalactamases; (2) utilização da via éster

CLASSIFICAÇÃO DAS BETA- LACTAMASES.Dois esquemas são comumente utilizados na classificação das betade Ambler23 e a classificação funcional de Bushaminoácidos entre as enzimas e reconhece quatro classes, designadas de “A” a“D” são enzimas que contém serina em seu sítio ativo; a classe “B” é representada pelas metaloenzimas, contendo zinco no sítio ativo. A segunda classificação baseiasubstratos e inibidores das betamicrobiológicos. Atualmente, existem descritas 117 betaCTX-M. Informações complementares sobre estas classificações podem ser obtidas no link abaixo:

http://crf

MECANISMOS DE DISSEMINAÇÃO DA RESISTÊNCIA ANTIBIÓTI CA.Além do único cromossomo composto de DNA (cadeia dupla) encontrado disperso no seu citoplasmaas bactérias também possuem uma segunda estrutura codificadora de proteínas plasmídios. Estes se replicam independentes do cromossomo e, também carregam genes que não são essenciais para sobrevivência das bactérias. Entre os procariotos a transferência de plasmídios e de


a sua conformação por adenilação, acetilação ou fosforilação. Estas modificações alteram da molécula antibiótica tornando-a sem efeito. Exemplos clássicos destas enzimas é a

Resistência ao Cloranfenicol, aos aminoglicosídeos e aos beta-lactâmicos. No caso do cloranfenicol a intetizada é a cloranfenicol-acetiltransferases (CAT). Ela acetila a molécula de cloranfenicol na

hidroxila em C3. O composto final originado não consegue interagir com os ribossomas bacterianos e, assim fica destituído de atividade antibacteriana. As CAT inativam, também o tiamfenicol e amidamfenicol,

cloranfenicol08; 18.

Estudos mais recentes a nível mundial têm demonstrado um aumento da complexidade dos mecanismos de resistência bacteriana aos aminoglicosídeos. Tem-se observado que este fenômeno envolve a combinação de duas enzimas modificadoras distintas e podem ocorrer de três formas: Odependente (fosfotransferases: APH); O-adenilação ATP dependente (adeniltransferases, ou

-acetilação acetil-CoA dependente (acetiltransferases: AAC)todas as três possibilidades o resultado final é uma molécula sem propriedades antibacterianas. O exemplo mais clássico das enzimas clivadoras dos antibióticos são as beta-lactamases. Este gruenzimas torna inativa a molécula dos antibióticos beta-lactâmicose tem se constituído em sério problema

RESISTÊNCIA BACTERIANA AOS ANTIBIÓTICOS BETA LACTÂM ICOS. seja possível a ocorrência da

lactâmicos pelos quatro mecanismos anteriormente descritos, a degradação de antibióticos por enzimas constitui a principal forma de

antimicrobianos. Estas enzimas se localizam no espaço periplasmático das células bacterianas e

am inativos os antibióticos desta classe lactâmico por

por enzimas denominadas beta-

A hidrólise resultante da ação das beta-lactamases se dá através da hidroxilação irreversível da ligação As beta-lactamases podem atuar por dois mecanismos: (1) utilização de

íons de zinco capazes de desencadear a ruptura do anel beta-lactâmico no caso das metalolactamases; (2) utilização da via éster-serina, no caso das restantes classes de beta

LACTAMASES. Dois esquemas são comumente utilizados na classificação das beta-lactamases: a classificação molecular

e a classificação funcional de Bush-Jacoby-Medeiros24. A primeira baseiaaminoácidos entre as enzimas e reconhece quatro classes, designadas de “A” a “D”“D” são enzimas que contém serina em seu sítio ativo; a classe “B” é representada pelas metaloenzimas,

ativo. A segunda classificação baseia-se na similaridade entre os perfis de substratos e inibidores das beta-lactamases, sendo considerada de mais utilidade em estudos

Atualmente, existem descritas 117 beta-lactamases do tipo SHV, 167 tipo TEM e 86 tipo M. Informações complementares sobre estas classificações podem ser obtidas no link abaixo:


MECANISMOS DE DISSEMINAÇÃO DA RESISTÊNCIA ANTIBIÓTI CA. Além do único cromossomo composto de DNA (cadeia dupla) encontrado disperso no seu citoplasmaas bactérias também possuem uma segunda estrutura codificadora de proteínas plasmídios. Estes se replicam independentes do cromossomo e, também carregam genes que não são essenciais para sobrevivência das bactérias. Entre os procariotos a transferência de plasmídios e de

osforilação. Estas modificações alteram a o contorno a sem efeito. Exemplos clássicos destas enzimas é a

lactâmicos. No caso do cloranfenicol a acetiltransferases (CAT). Ela acetila a molécula de cloranfenicol na

hidroxila em C3. O composto final originado não consegue interagir com os ribossomas bacterianos e, inativam, também o tiamfenicol e amidamfenicol,

Estudos mais recentes a nível mundial têm demonstrado um aumento da complexidade dos mecanismos este fenômeno envolve a

combinação de duas enzimas modificadoras distintas e podem ocorrer de três formas: O-fosforilação ATP adenilação ATP dependente (adeniltransferases, ou

CoA dependente (acetiltransferases: AAC)19; 20. Em todas as três possibilidades o resultado final é uma molécula sem propriedades antibacterianas. O

lactamases. Este grupo de e tem se constituído em sério problema

lactamases se dá através da hidroxilação irreversível da ligação lactamases podem atuar por dois mecanismos: (1) utilização de

lactâmico no caso das metalo-β-tantes classes de beta-lactamases22.

lactamases: a classificação molecular baseia-se na homologia de

“D”. As classes “A”, “C” e “D” são enzimas que contém serina em seu sítio ativo; a classe “B” é representada pelas metaloenzimas,

se na similaridade entre os perfis de lactamases, sendo considerada de mais utilidade em estudos

lactamases do tipo SHV, 167 tipo TEM e 86 tipo M. Informações complementares sobre estas classificações podem ser obtidas no link abaixo:

Além do único cromossomo composto de DNA (cadeia dupla) encontrado disperso no seu citoplasma25, as bactérias também possuem uma segunda estrutura codificadora de proteínas denominada de plasmídios. Estes se replicam independentes do cromossomo e, também carregam genes que não são essenciais para sobrevivência das bactérias. Entre os procariotos a transferência de plasmídios e de


fragmentos cromossômicos é altamente disseminada, o que confere a esta forma de vida a sua notável diversidade genética. A transferência de plasmídios não está restrita a uma mesma população de células bacterianas podendo ocorrer entre as bactérias de diferentes gêneros26. Nestes, por vezes, estão localizados os genes de resistência bacteriana aos antibióticos. Segundo Tavares27, “a resistência extracromossômica pela transferência de fatores R constitui o mais freqüente processo de resistência bacteriana aos antimicrobianos em hospitais. Após receber o gene de resistência o microrganismo receptor é favorecido pela pressão seletiva e passa a prevalecer neste ambiente.

A transferência de material genético (plasmídios ou fragmentos de DNA cromossomal) entre as bactérias pode ocorrer por quatro mecanismos: (1) conjugação; (2) transformação; (3) transdução e; (4) transposição28; 29; 30; 31. No primeiro, a transferência de genes requer o contato célula-célula o que é desnecessário nos demais mecanismos. No segundo, fragmentos de DNA solúveis, proveniente de células bacterianas que se desintegraram no microambiente, são endocitados e inseridos no DNA da bactéria que o captou. No terceiro (transdução) bacteriófagos (espécie de vírus que contaminam bactérias) são os vetores da transferência dos genes de resistência de uma bactéria para outra. Para a ocorrência do quarto mecanismo, transposição, existe a necessidade da presença no interior da bactéria de segmentos curtos de DNA denominados de Transpossons. Estes segmentos, também podem conter genes de resistência. Como eles não possuem a capacidade de replicação, se unem a replicons. Isto permite a transferência intracelular do segmento (o transposson) do plasmídio para cromossomos e vice-versa 32; 33. Pode ocorrer por este mecanismo, também a transferência de segmentos contendo genes de resistência do transposson para bacteriófagos26;27;34;35.

(PARA REASSISTIR VIDEO ILUSTRATIVO DESTES MECANISMO S)

ACESSE:

http://crf-mt.org.br/videos.php?subcategoriaId=66&id=976&

ORIGEM DA RESISTÊNCIA BACTERIANA NA PÓS ERA ANTIBIÓ TICA. Um ano após ter descoberto a penicilina, Fleming observou que as bactérias do grupo coli-tifoidea não eram inibidas na sua presença36. Anos mais tarde, em 1940, Abraham y Chain37, confirmaram definitivamente a presença de uma enzima capaz de inativar a penicilina em extratos de cultura de E. Coli. Devido a esta atividade funcional foi dado ela a denominação genérica de penicilinase. Posteriormente, em 1944, Kirby38 constatou que a síntese de “penicilinases” não era exclusiva das bactérias Gram negativas. Constatou que o isolado de Staphylococcus aureus que trabalhava, era resistente à penicilina e que isto resultava da capacidade destas bactérias produzirem a enzima “penicilinase”. A seleção e disseminação das cepas de Staphylococcus aureus resistentes a penicilina foi rápida. Em 1948 50% das cepas produziam a “penicilinase”39 e um ano mais tarde esta cifra se aproximou dos 80%40. A primeira possível explicação sobre o crescimento da resistência dos Staphylococcus aureus foi levantada por Novick em 196341. Este autor demonstrou que o gene que codifica a produção de penicilinase era de natureza plasmidica. Da mesma forma, Datta e Kontomichalou42 descreveram em 1965 que a síntese da “penicilinase” (TEM-l) em Enterobacreriaceae era codificada por genes de resistência contidos em plasmídios. Nos anos que se seguiram até atualidade a resistência bacteriana foi gradativamente sendo estendida a outros gêneros e espécies bacterianas. A pressão seletiva exercida pelo uso de antibióticos que atuam por este e outros mecanismos (anteriormente descritos), também se disseminou gerando crescente preocupação nos meios científicos que, porém não encontrava (e não encontra) respaldo na prática cotidiana dos profissionais de saúde como um todo.

AS BETA-LACTAMASES DE ESPECTRO ESTENDIDO ou ESBL (Extended-Spectrum beta-lactamases). A grande adaptabilidade a ambientes inóspitos exibida pelos procariontes foi um fenômeno amplamente ignorado na era pós-antibiótica. Quando as bactérias estão sobre efeito de microbicidas ingeridos ou administrados a qualquer tipo de organismo pluricelular, na verdade, é “criado” um microambiente fechado e nocivo a sobrevivência não só da bactéria causadora da infecção, mas também das centenas de espécies que fazem parte da flora normal. Era de se esperar, portanto que no esforço de preservar a espécie, as bactérias desenvolvessem mecanismos de sobrevivência no novo ambiente artificialmente

Assessoria Técnica Científicacriado. Neste contexto, a inativação enzimática de antibióticos pelas betamaior êxito estratégico dos microrganismos para fazer frente aos an

Os beta-lactâmicos, como as penicilinas, cefalosporinas, monobactâmicos e carbapenêmicos estão entre as drogas antimicrobianas mais prescritas em todo o mundo devido a sua baixa toxidez, eficiência e eficácia. Devido a isto se torna preocupante o fato de que, entre as bactérias Gramde beta-lactamases tem aumentado em freqüência e evoluído consideravelmente1983, foi descrito pela primeira vez o surgimento de uma nova geração de betaclínicos de Klebsiella pneumoniae e de hidrolisar as penicilinas, todas as cefalosporinas de primeira, segunda e terceira geração e o aztreonam02;03. Devido ao seu amplo espectroEstendido” (“Extended-spectrum-lactamases”,identificadas sendo a sua grande maioria em aeruginosa. Estas enzimas são fruto de um processo adaptativo que inclui mutações, recombinações e integrações de elementos cromossômicos em plasmídios. Derivam da codificação plasmidica de outras beta-lactamasas bem conhecidas e amplamente disseminadas entre as bacRecentemente a definição de ESBL foi ampliada. Além de incluir as enzimas que hidrolisam apenas os beta-lactâmicosclássicos e os de terceira geração, introduzidos a partir da década de oitenta (cefotaxima, cefiazidima e aztreonam)45;46;47;48 fazem parte, também da nova classificação às enzimas que hidrolisam os metoxi-β-lactámicos (cefoxitina)fazem parte, ainda as enzimas que demonstram resistência aos inibidores de ácido clavulonico, sulbactam e tazobactamde adaptação apresentada por patógenos causadores de infecções n

As ESBL pertencem ao grupo 2b e 2d dedas OXA02. Isolados clínicos de patógenos identificados como sensíveis as cefalosporinas onde ocorre falha na respostas terapêutica antimicrobiana, geralmente são bactériasESBL e passaram a produzi-la durante o tratamentovezes a constatação de produção de ESBL em bactérias patogênicas multirresistentes está associada à resistência a outros antibióticos24;87.

A descrição atualizada de todas as ESBL pode ser encontrada em:

AS BETA- LACTAMASES DE ESPECTRO ESTENDIDOA primeira Carbapenemase plasmidica foi descrita Watanabe e Cok24 em 1991. A ocorrência de estirpes produtoras de carbapenemases vem aumentando ao longo dos anos. Este grupo fenotípico é constituído por uma combinação heterogênea de betaclasse A (penicilinases), classe B (metaloenzimas) e classe D (oxacilinases). Estas enzimas partilham a capacidade de hidrolisar uma classe específica de antibióticos beta-lactâmicos, os Carbapenemes. Adicionalmente, podem hidrolisar penicilinas, cefalosporinas ou monobactâmicosceftazidima, cefoperazona, cefsulodina e moxalactam. Além disto, algumas não são inibidas pelos inibidores de beta-lactamases56;57;58.

Considerando que os Carbapenemes são praticamente os únicos antibióticos possíveis de utilizar no controle de algumas infecções cause A. Baumannii, o aparecimento de tais enzimas é, de fato, preocupantede hidrólise variável entre os diferentes grupos, pode afirmarcapacidade, teórica, de hidrolisar todos os antibióticos


criado. Neste contexto, a inativação enzimática de antibióticos pelas beta-lactamases se constituiu no maior êxito estratégico dos microrganismos para fazer frente aos antibióticos.

s, como as penicilinas, cefalosporinas, monobactâmicos e carbapenêmicos estão entre as drogas antimicrobianas mais prescritas em todo o mundo devido a sua baixa toxidez, eficiência e

preocupante o fato de que, entre as bactérias Gramlactamases tem aumentado em freqüência e evoluído consideravelmente

1983, foi descrito pela primeira vez o surgimento de uma nova geração de betae Serratia marcenses. Esta nova enzima isolada possui a capacidade

de hidrolisar as penicilinas, todas as cefalosporinas de primeira, segunda e terceira geração e o . Devido ao seu amplo espectro hidrolítico foi denominada de “Beta

lactamases”, ou ESBL)44. Atualmente mais de oitenta ESBL já foram identificadas sendo a sua grande maioria em Enterobacteriaceae e algumas em

. Estas enzimas são fruto de um processo adaptativo que inclui mutações, recombinações e integrações de elementos cromossômicos em plasmídios. Derivam da codificação plasmidica de outras

lactamasas bem conhecidas e amplamente disseminadas entre as bacRecentemente a definição de ESBL foi ampliada. Além de incluir as enzimas que hidrolisam apenas os

clássicos e os de terceira geração, introduzidos a partir da década de oitenta (cefotaxima, fazem parte, também da nova classificação às enzimas que hidrolisam

lactámicos (cefoxitina)49e os Carbapenemes (imipenem e meropenem)fazem parte, ainda as enzimas que demonstram resistência aos inibidores de ácido clavulonico, sulbactam e tazobactam51;52;53. O surgimento das ESBL são exemplos da capacidade

ógenos causadores de infecções nos ambientes hospitalares

As ESBL pertencem ao grupo 2b e 2d de Bush-Jacoby-Medeiros24 e ao grupo A de Ambler, com exceção . Isolados clínicos de patógenos identificados como sensíveis as cefalosporinas onde ocorre

falha na respostas terapêutica antimicrobiana, geralmente são bactérias que inicialmente não pla durante o tratamento21;5. O grande problema neste fato é que, muitas

vezes a constatação de produção de ESBL em bactérias patogênicas multirresistentes está associada à

descrição atualizada de todas as ESBL pode ser encontrada em: http://www.lahey.org/Studies/

LACTAMASES DE ESPECTRO ESTENDIDO TIPO CARBAPENAMASES.A primeira Carbapenemase plasmidica foi descrita

em 1991. A ocorrência de estirpes produtoras de carbapenemases vem aumentando ao longo dos anos. Este grupo fenotípico é constituído por uma combinação heterogênea de beta-lactamases de classe A (penicilinases), classe B (metaloenzimas) e classe D (oxacilinases). Estas enzimas partilham a capacidade de hidrolisar uma classe específica de

lactâmicos, os Carbapenemes. Adicionalmente, podem hidrolisar penicilinas, cefalosporinas ou monobactâmicos55, carbenicilina,

, cefoperazona, cefsulodina e moxalactam. Além disto, algumas não são inibidas pelos inibidores de

Considerando que os Carbapenemes são praticamente os únicos antibióticos possíveis de utilizar no controle de algumas infecções causadas por bactérias de Gram negativas, nomeadamente

, o aparecimento de tais enzimas é, de fato, preocupante04. Embora apresentem um perfil de hidrólise variável entre os diferentes grupos, pode afirmar-se que as carbapenemases apresentam a capacidade, teórica, de hidrolisar todos os antibióticos beta-lactâmicos disponíveis na prática clínica

lactamases se constituiu no

s, como as penicilinas, cefalosporinas, monobactâmicos e carbapenêmicos estão entre as drogas antimicrobianas mais prescritas em todo o mundo devido a sua baixa toxidez, eficiência e

preocupante o fato de que, entre as bactérias Gram-negativas, a produção lactamases tem aumentado em freqüência e evoluído consideravelmente em mecanismos43. Em

1983, foi descrito pela primeira vez o surgimento de uma nova geração de beta-lactâmase em isolados . Esta nova enzima isolada possui a capacidade

de hidrolisar as penicilinas, todas as cefalosporinas de primeira, segunda e terceira geração e o hidrolítico foi denominada de “Beta-Lactamase de Espectro

. Atualmente mais de oitenta ESBL já foram e algumas em Pseudomonas

. Estas enzimas são fruto de um processo adaptativo que inclui mutações, recombinações e integrações de elementos cromossômicos em plasmídios. Derivam da codificação plasmidica de outras

lactamasas bem conhecidas e amplamente disseminadas entre as bactérias patogênicas. Recentemente a definição de ESBL foi ampliada. Além de incluir as enzimas que hidrolisam apenas os

clássicos e os de terceira geração, introduzidos a partir da década de oitenta (cefotaxima, fazem parte, também da nova classificação às enzimas que hidrolisam

e os Carbapenemes (imipenem e meropenem)46; 50. Deste grupo fazem parte, ainda as enzimas que demonstram resistência aos inibidores de beta-lactamase como o

. O surgimento das ESBL são exemplos da capacidade os ambientes hospitalares 02 03.

e ao grupo A de Ambler, com exceção . Isolados clínicos de patógenos identificados como sensíveis as cefalosporinas onde ocorre

que inicialmente não produziam . O grande problema neste fato é que, muitas

vezes a constatação de produção de ESBL em bactérias patogênicas multirresistentes está associada à

http://www.lahey.org/Studies/

CARBAPENAMASES.

Considerando que os Carbapenemes são praticamente os únicos antibióticos possíveis de utilizar no , nomeadamente P. aeruginosa . Embora apresentem um perfil

se que as carbapenemases apresentam a disponíveis na prática clínica59.


A KLEBSIELLA. Klebsiella pneumoniae é um membro da família Enterobacteriaceae de distribuição universal88. No meio ambiente é encontrada no solo, água, esgoto e na superfície de plantas. Saprofiticamente habita mucosas de animais e seres humanos60. É um bacilo Gram-negativo cuja colonização de seres humanos e animais provavelmente ocorrem por contato com as diversas fontes ambientais61. Pode ser encontrada colonizando de 1 a 6% a orofaringe e de 5 a 38% as fezes de pessoas normais e estes valores podem aumentar até 19% em orofaringe e 77% em material fecal quando o paciente se encontra hospitalizado62. Em hospedeiros imunocomprometidos ou com outros fatores predisponentes como idade avançada, doenças respiratórias crônicas, diabetes e alcoolismo ela pode desencadear quadros de infecção63. Recentemente, Klebsiella pneumoniae tem emergido como um importante patógeno causador de abscessos hepáticos piogênicos primários e meningite bacteriana em adultos não hospitalizados64.

AS KLEBSIELLAS HOSPITALARES. No ambiente hospitalar K. pneumoniae provoca uma significante parcela das infecções do trato respiratório e urinário. É também um freqüente invasor da corrente sanguínea de adultos60;65 e um freqüente agente etiológico de infecções em neonatos internados em unidades de terapia intensiva66.

Dentre as Enterobacteriaceae a K. pneumoniae é a espécie que apresenta a maior diversidade de fenótipos de resistência associados à produção de beta-lactamases de espectro estendido (ESBL), e onde estas enzimas são mais freqüentemente encontradas67;22;68;69;70. A maioria das ESBL identificadas em isolados clínicos desta bactéria é do tipo TEM, SHV e CTX-M54;71. A produção de ESBL por K. pneumoniae é a principal causa de falha terapêutica com cefalosporinas21;54 e, geralmente, as cepas produtoras de ESBL apresentam também resistência a outros antibióticos de importância clínica, como quinolonas e aminoglicosídeos72. Nesta espécie, são emergentes como mecanismos de resistência a produção de carbapenemases, incluindo as metalo-beta-lactamases (MBL), as carbapenemases tipo KPC e as beta-lactamases tipo AmpC que hidrolisam a cefoxitina04;73;74.

Além de genes que conferem resistência a cefalosporinas, aminoglicosídeos, fluoroquinolonas, cefamicinas e sulfas, a Klebiela spp., também possui genes para resistir a desinfetantes, como o quartenário de amônio75;76. Os indivíduos da espécie Kelbsiella são considerados bons vetores para plasmídios de resistência e apresentam evolução das ESBL mais prontamente que outras Enterobacteriaceae46. Recentemente a Sociedade Americana de Infectologia descreveu Klebsiella spp. como uma entre as seis bactérias resistentes aos antimicrobianos para as quais novas terapias são urgentemente necessárias77. Nas unidades de terapia intensiva (UTIs), fatores como duração do período de internação78, o uso prolongado de antibióticos79 e a grande capacidade de sobrevivência e disseminação deste microrganismo no ambiente hospitalar, são as principais causas de colonização por cepas de K. pneumoniae multirresistentes. Pacientes colonizados e infectados atuam como reservatório para a transmissão, que é intermediada pelas mãos de profissionais de saúde e fômites. A transmissão horizontal de cepas é uma importante causa de surtos de infecção causados por um único, ou múltiplos clones de K. pneumoniae66;80;81;82;83;84;85;86.

4. Considerações finais Os motivos que levaram ao atual estágio da resistência bacteriana aos antimicrobianos são muitos. Suas raízes estão além das atividades relacionadas aos atos de recuperação da saúde frente às doenças infecciosas. Na sua maioria são repostas a uma expectativa ideologicamente montada no passado cujas influências, no Brasil, estão presentes, com ênfase, no setor da educação superior, na gestão governamental do setor saúde e, principalmente, no modelo de organização do mercado de medicamentos, cujas práticas de mercado exercem forte influência no imaginário social no que se refere ao processo saúde-doença.

O alicerce conceitual da educação superior na área de saúde no Brasil é o modelo biomédico concebido no século XIX. Este modelo traz em seu cerne o paradigma cartesiano e sua concepção mecanicista da vida. Numa analogia bastante simplista da microbiologia, nele, as bactérias patogênicas estão no mesmo patamar que “areia no motor” ou “cupim numa roda d’agua de madeira”. Uma vez eliminados tudo volta à normalidade. As raízes históricas desta forma de visão de mundo na área de saúde são encontradas no confronto dos pensamentos do fisiologista Claude Bernard (1813 – 1878) e do iniciador do estudo intensivo de microrganismos, Louis Pasteur (1822 —1895). O primeiro acreditava na origem da doença a


partir de fatores ambientais externos e internos agindo simultaneamente e gerando desequilíbrio. Pasteur concentrava seus estudos na tentativa de elucidar o papel das bactérias na gênese das doenças, porém sem descartar totalmente as influências externas para o estabelecimento de infecções. Posteriormente vários acontecimentos conspiraram a favor da teoria microbiana da doença. Dentre os mais significativos o primeiro foi os postulados do médico Robert Koch que estabeleceu o conceito de etiologia91; 92. A doutrina da etiologia específica transferiu o foco da pesquisa biomédica do hospedeiro e do meio ambiente para o estudo dos microrganismos. O segundo fato que fortaleceu o conceito de causação específica da doença foi a descoberta da penicilina e de suas “maravilhas” no combate de infecções até então sem cura. O terceiro e definitivo fator que consolidou o modelo biomédico na maioria das faculdades das ciências da saúde, foi a expansão da lógica capitalista para o setor saúde, cuja ênfase maior é evidenciada a partir do fim da segunda guerra mundial. O modelo biomédico, por possibilitar a multiplicação de capital, se adéqua perfeitamente as aspirações da indústria de equipamentos e medicamentos, que exercem forte ingerência política e econômica sobre os setores educação e saúde dos governos de todo o mundo. Para entendimento dos malefícios da lógica capitalista quando aplicadas ao setor saúde o raciocínio é bem simples: a meta é o lucro – para se ter lucro é necessário venda – para venda de medicamentos é necessário doentes – se eles não existem ou não são suficientes torna-se necessário “inventar uma doença” onde ele tenha aplicação. Desta forma problemas sociais são transformados em problemas médicos, ou seja, os problemas sociais são “medicalizados”. Na visão cartesiana do modelo biomédico o diagnóstico é dependente de exames de auxílio diagnóstico e a correção do agravo à saúde será encontrada no uso de medicamentos. Ao se restringir a discussão às doenças infecciosas, os medicamentos são os antimicrobianos. Uma das crueldades social da lógica capitalista, quando voltada para os antibióticos, está relacionada ao Direito Internacional da Propriedade Intelectual. O período de exploração ao direito de patente da maioria dos antibióticos clássicos já expiraram. Como este componente é o mais significativo na composição do lucro, a indústria continuamente lança “novos” antibióticos onde podem explorar este direito. A nova marca será então objeto de forte campanha junto à classe médica sem que estes saibam do seu elevado custo. Também, por esta lógica quanto mais disseminada for a resistência aos antibióticos clássicos, melhor a argumentação de venda dos novos que estão protegidos pelas patentes.

No tocante a medicalização das infecções, Brundland89; 90 et al. (1999), constatou que 75% das prescrições de antibióticos são errôneas e que 53% de todas as prescrições de antibióticos nos Estados Unidos da América (EUA) são feitas para crianças de 0 a 4 anos91. No Brasil, a ANVISA em sua página com o título “ANTIBIMICROBIANOS: BASES TEÓRICAS E USO CLÍNICO” (imagem disponível no link - http://www.crf-mt.org.br/bibliotecavirtual.php?subcategoriaId=62), alega que: “(...) diversos estudos têm demonstrado que aproximadamente 50% das prescrições médicas de antimicrobianos são feitas de forma inadequada (...)”. No atual estágio de desenvolvimento das ciências da saúde, e na era da informática resultados como estes são inconcebíveis. Em parte, isto pode ser atribuído a prevalência do modelo biomédico que segundo Capra (1982), é medicocêntrico e hospitalocêntrico91. Nele ideologicamente, pacientes e profissionais de saúde são condicionados a acreditarem que só um médico saberá resolver seu problema utilizando-se de intervenção farmacológica e tecnológica. Este modelo centrado na queixa-conduta e no enfoque biológico, curativo e individual despreza a formação, competência, responsabilidade e senso ético dos demais profissionais de saúde e trafega na contramão da multiprofissionalidade dos atos de saúde e da atenção integral e universal ao indivíduo (princípio central do SUS).

Atualmente o que se observa é o surgimento de novas bactérias multirresistentes nos chamados países desenvolvidos, como é o caso da KPC (originária da Califórina - EUA). Há de se frisar que a agencia reguladora dos medicamentos nos Estados Unidos, a Food Drug Administration (FDA), é um dos órgãos mais respeitados no mundo na vigilância de medicamentos e que lá a venda de antibióticos não é livre já há muitos anos. O mesmo ocorre nos principais países Europeus com a Agência Reguladora de Medicamentos da Europa (European Medicines Agency - EMEA). Ao contrário do esperado tanto na Europa como nos EUA, o problema da resistência aos antimicrobianos é tão grave como no restante do mundo. Isto demonstra a possibilidade de que um dos fatores importantes do aumento da resistência (ao menos nos EUA e Europa) é a banalização do uso dos antibióticos por parte dos profissionais prescritores, uma vez que nestes países não existe o uso de antibióticos sem que tenha sido prescrito.


No combate à resistência bacteriana existem outros fatores a serem considerados além da retenção da receita para venda de antibióticos. Um deles é a lacuna existente entre a ciência e sua aplicação prática cotidiana pelos profissionais de saúde. A descoberta da existência de bactérias resistente a penicilina é tão antiga quanto a sua utilização como antimicrobiano na prática clínica. Se o grande foco de busca de novos antibióticos pela indústria era e continua sendo o mundo microbiológico seria de se supor, que por se tratar de mecanismo de ocorrência na natureza, que também existiriam mecanismos naturais de contraposição a ele. Na década de setenta do século passado já se sabia da existência da transferência de material genético entre as bactérias de diferentes espécies. Por que então não foram tomadas medidas educativas e preventivas para controlar o crescimento deste fenômeno que se anunciava? Mesmo hoje estampado em todos os livros de farmacologia um capítulo dedicado a resistência antibiótica, cotidianamente se assiste este tipo de droga sendo prescrita de forma profilática ou para infecções sabidamente auto-limitadas e, por vezes, em associações irracionais.

De maneira generalizada a formação dos profissionais de saúde em farmacologia, e dentro dela especificamente dos mecanismos dos antimicrobianos é precária. Para preencher esta lacuna de formação o que se assiste é o assédio voraz dos prescritores pelos propagandistas da indústria de medicamentos. Na prática, esta é principal escola de farmacoterapia e terapêutica da grande maioria. Como conseqüência do pensamento medicocentrista, são raros aqueles que ao menos se lembram que o farmacêutico, quando apenas graduado, estudou no mínimo quatro anos somente o medicamento em todas as suas facetas e principalmente seu impacto sobre sistemas biológicos. Também são esquecidos os seus colegas infectologistas que além da mesma formação básica, aprofundaram o seu conhecimento sobre o mundo microbiológico e na fisiopatologia das doenças infecciosas. Geralmente estes profissionais estão ao seu lado com seus conhecimentos subutilizados pelo sistema de saúde. Existe uma crença velada que a informação economicamente viciada do propagandista é mais confiável que as deles.

Na maioria dos Hospitais, as Comissões de Controle de Infecções Hospitalares (CCIH) são débeis e em algumas situações suas recomendações são ridicularizadas. Neles não existe controle de fluxo de pessoas e materiais. Os pontos de lavagem de mãos, a medida profilática mais básica e conhecida da medicina ha mais de duzentos anos para controlar a introdução no ambiente hospitalar ou a disseminação para a comunidade de bactérias patogênicas, quando existem estão em condições precárias. Isto sem mencionar a total ausência de informação ao publico leigo da possibilidade deles serem vetores de bactérias em ambas as situações. Não é raro assistir nos hospitais escolas os acadêmicos dos cursos de saúde com aventais e instrumentos diagnósticos em pontos de encontros (bares, lanchonetes, pátios, etc.). O pior é que muitas vezes estão acompanhados de seus tutores ou de profissionais considerados experientes. Na maioria das vezes entram e saem sem nenhum tipo de cuidado asséptico. A solicitação de antibiogramas para prescrições de antibióticos de forma mais racional é outro item neglicengiado. Mesmo existindo estatíscas que orientam a antibioticoterapia empírica, este procedimento serviria ao menos para traçar o índice de resistências existente na flora microbiológica do hospital e da comunidade.

No que toca a gestão do setor no passado recente os resultados obtidos por Baldy93 (1984) constatou que a proporção de produtos que continham associações antibióticas em doses fixas, sabidamente piores do que os produtos que continham apenas uma única substância ativa eram quase cinco vezes maior no Brasil que nos Estados Unidos. Isto demonstra, minimamente, a falta de informação sobre antibióticos de quem licenciava estas associações. No presente chega a ser irônico o contexto que precipitou a edição da RDC 44: o surto de KPC no Distrito Federal. A Klebsiella pneumoniae Produtora de Carbapenemase é um microorganismo de ambiente hospitalar, assim como as cepas multirresistentes de Pseudômonas, Enterococos, Staphylococcus aureus, entre outras. Se esta bactéria é resistente aos antibióticos de uso exclusivamente hospitalar, certamente foi neste ambiente que ela adquiriu a sua resistência e não nas farmácias e drogarias.

Apesar de ser positiva a retenção da receita, legalmente os antibióticos como a grande maioria de outros medicamentos já eram de venda restrita. Possuíam a tarja vermelha com os dizeres: “venda sob prescrição médica” . O que não existia era a fiscalização disto por parte dos órgãos governamentais em todas as suas esferas. Sendo os hospitais apontados por muitos estudos como o principal ambiente indutor de multiressitência, a retenção das receitas contendo prescrições antibióticas não passa de um “placebo normativo prescrito para o combate do crescimento da resistência bacteriana”.


No Brasil são comercializadas mais de 90 substâncias antimicrobianas – quatro delas (amoxicilina, azitromicina, cefalexina e sulfametoxazol) são as “campeãs de vendas” nas farmácias. Segundo dados do instituto IMS Health (http://www.imshealth.com/portal/site/imshealth) que audita o setor farmacêutico no Brasil e no mundo, em 2009 a venda de antibióticos movimentou cerca de R$ 1,6 bilhão em nosso mercado. Apesar das estatísticas da Organização mundial de saúde (OMS)94; 95 revelarem que 2/3 dos antibióticos consumidos no mundo são feitos sem prescrição, não temos estatísticas se no Brasil a quantidade comercializada de “forma livre” é maior que os feitos sob prescrição. Neste contexto mais rigoroso, jamais saberemos se o principal fenômeno indutor da resistência em aqui era a “venda livre” dos antibióticos em farmácias ou drogarias ou os cinqüenta por cento das prescrições erradas conforme alegado pela própria ANVISA.

Talvez esteja na cifra anteriormente mencionada boa parte da justificativa do grande assédio dos acadêmicos dos cursos da área de saúde e das sistemáticas visitas de propagandistas da indústria farmacêutica aos profissionais em atividade. Ela deixa também sob suspeita o porquê das autoridades sanitárias governamentais, mesmo sabendo que os antibióticos, antes da edição da RDC 44/2010, já eram medicamentos de venda restrita faziam “vista grossa” da sua livre comercialização.

Pela óptica filosófica a RDC 44/2010 reforça o modelo biomédico medicocentrista. Ao restringir a responsabilidade pelo combate ao crescimento da resistência bacteriana exclusivamente aos profissionais prescritores; delegar aos Farmacêuticos apenas funções de caráter cartorial, e totalmente desprovidas de cunho científico e; praticamente, nenhuma responsabilidade aos demais profissionais de saúde, coloca os primeiros na condição de “homem hegeliano” responsáveis pelo nosso destino e por nossa felicidade. É necessário encarar este tema com a real cientificidade que é merecedor e não com medidas criadoras, ou reforçadoras, de paladinos que, pretensiosamente, estariam acima do bem e do mal. É necessário também entender, definitivamente, que esta é uma tarefa multiprofissional que inclui, inclusive, o paciente e toda a comunidade leiga. Se medidas restritivas a venda não foram suficientes para deter o avanço da resistência nos países europeus e EUA, por que seria suficiente no Brasil? Se questões de cunho ideológico são as raízes do atual estagio da resistência bacteriana, a verdadeira contraposição a ela não será feita com reforço de paradigmas ultrapassados. Somente será eficaz se for também ideologicamente conduzida.

A questão do combate ao crescimento da resistência bacteriana deve transcender todo o sistema de saúde humana e voltar sua vigilância, também para a saúde animal. Embora a medida restritiva de venda tenha alcançado a prescrição veterinária de antibióticos, é preocupante a existência de um grupo de antimicrobianos denominados de “Antibióticos Promotores de Crescimento” APCs. A lógica implícita no uso destes antibióticos é que ao eliminar a flora entérica de animais (principalmente de galinhas e porcos e mais raramente bovinos) diminui a competição por nutrientes existentes entre as bactérias e o animal. Isto proporciona um ganho de peso mais rápido deste último. O mais grave neste procedimento é que os antibióticos deste grupo são utilizados em dosagens sub-terapêuticas e na maioria das vezes os dejetos animais vão diretamente para o meio ambiente.

Outra questão amplamente ignorada nos debates e trabalhos sobre a resistência bacteriana é o impacto ambiental que organismos multirresistentes aos antibióticos podem causar. Sabendo que substâncias biocidas são produzidas por microorganismos há bilhões de anos é muito provável que no mundo microbiológico existia um equilíbrio entre as diversas espécies de fungos, bactérias actinomicetos, vírus, etc.. Privilegiada pelos seus genes de resistência, as bactérias provenientes do ambiente hospitalar são muito mais competitivas que os demais microorganismos selvagens. Qual seria a conseqüência da introdução de microorganismos com estas características mo meio ambiente é uma pergunta que ainda está por ser respondida.

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nota_técnica_antibióticos_2011

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