BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC

VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

VIỆN HOÁ HỌC

TRẦN VŨ THẮNG

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ VINYL

POLYME ỨNG DỤNG LÀM TÁ DƢỢC

Chuyên ngành: Hoá Hữu cơ

Mã số: 62.44.27.01

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HOÁ HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: GS.TS. Nguyễn Văn Khôi

HÀ NỘI - 2015

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC

VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

VIỆN HOÁ HỌC

TRẦN VŨ THẮNG

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ VINYL

POLYME ỨNG DỤNG LÀM TÁ DƢỢC

Chuyên ngành: Hoá hữu cơ

Mã số: 62.44.01.14

Chuyên ngành: Hoá Hữu cơ

Mã số: 62.44.27.01

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HOÁ HỌC

Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: GS.TS. Nguyễn Văn Khôi

NGƯỜI

HÀ NỘI - 2015

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan những kết quả thực nghiệm được trình bày trong luận án

này là trung thực, do tôi và các cộng sự thực hiện. Các kết quả nêu trong luận án do

nhóm nghiên cứu thực hiện chưa được công bố trong bất kỳ công trình nào của các

nhóm nghiên cứu khác.

Tác giả

Trần Vũ Thắng

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin chân thành cảm ơn GS.TS. Nguyễn Văn Khôi đã hướng dẫn, giúp đỡ

tận tình và chỉ bảo, động viên tôi thực hiện thành công luận án tiến sỹ này.

Xin cảm ơn chân thành Lãnh đạo Viện Hoá học - Viện Hàn lâm Khoa học và

Công nghệ Việt Nam, Phòng Quản lý tổng hợp đã hết lòng ủng hộ, giúp đỡ tôi

trong suốt thời gian thực hiện luận án này.

Xin cảm ơn các bạn đồng nghiệp tại Phòng Vật liệu Polyme - Viện Hoá học,

Khoa Hoá học đã động viên, chia sẻ các khó khăn cùng tôi hoàn thành những phần

việc của công trình khoa học này.

Xin trân thành cảm ơn Chương chình Hóa dược - Bộ Công thương đã tài chợ

kinh phí trong quá trình thực hiện bản luận án này.

Cuối cùng, tôi gửi lời cảm ơn chân thành những tình cảm quý giá, động viên

khích lệ của người thân và bạn bè luôn mong muốn tôi hoàn thành sớm bản luận

án.

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC TỪ VIẾT TẮT ...................................................... i

DANH MỤC CÁC BẢNG TRONG LUẬN ÁN ............................................................. iii

DANH MỤC CÁC HÌNH TRONG LUẬN ÁN .............................................................. vi

MỞ ĐẦU ............................................................................................................................. 1

CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN VẤN ĐỀ NGHIÊN CỨU .................................................. 3

1.1. Tổng quan về tá dƣợc ............................................................................................. 3

1.2. Các polyme dùng trong tá dƣợc ............................................................................ 7

1.2.1. Các polyme tự nhiên .......................................................................................... 7

1.2.1.1. Cellulose và các dẫn xuất ...................................................................... 7

1.2.1.2. Hemicellulose .................................................................................... 14

1.2.1.3. Tinh bột .............................................................................................. 15

1.2.1.4. Một số gum ứng dụng làm tá dược ....................................................... 17

1.2.1.5. Pectin ................................................................................................. 19

1.2.1.6. Inulin .................................................................................................. 20

1.2.1.7. Alginat ............................................................................................... 20

1.2.1.8. Carrageenan ........................................................................................ 21

1.2.1.9. Nhựa thông ......................................................................................... 22

1.2.2. Các polyme tổng hợp ....................................................................................... 23

1.2.2.1. Povidon và dẫn xuất ............................................................................ 24

1.2.2.2. Polyvinyl ancol ................................................................................... 27

1.2.2.3. Các poloxam ....................................................................................... 28

1.2.2.4. Polyethylen glycol và Polyethylen oxit ................................................ 28

1.2.2.5. Poly (vinyl methyl ete / maleic anhydrit) .............................................. 29

1.2.2.6. Các polymethacrylat ............................................................................ 30

1.2.2.7. Copolyme (vinyl ancol /acrylic acid / methyl methacrylat) .................... 32

1.3. Cơ sở phƣơng pháp tổng hợp polyme ................................................................. 33

1.3.1. Trùng hợp và đồng trùng hợp gốc tự do .......................................................... 33

1.3.2. Các phương pháp trùng hợp ............................................................................. 35

1.4. Các polyme trên cơ sở methacrylic acid và N-vinyl pyrrolidon ứng dụng làm

tá dƣợc ........................................................................................................................... 37

1.4.1. Polyme trên cơ sở methacrylic acid ................................................................. 37

1.4.2. Polyme trên cơ sở N-vinyl pyrrolidon ............................................................. 48

CHƢƠNG 2. HÓA CHẤT VÀ CÁC PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................... 59

2.1. Hóa chất thiết bị sử dụng ..................................................................................... 59

2.1.1. Hóa chất ........................................................................................................... 59

2.1.2. Dụng cụ, thiết bị ............................................................................................... 59

2.2. Phƣơng pháp thực nghiệm và nội dung nghiên cứu .......................................... 62

2.2.1. Phương pháp thực nghiệm ............................................................................... 62

2.2.1.1. Tổng hợp copolyme ............................................................................ 62

2.2.1.2. Xác định hiệu suất chuyển hóa thành copolyme bằng phương pháp kết tủa

....................................................................................................................... 63

2.2.1.3. Xác định hiệu suất chuyển hóa tổng theo phương pháp chuẩn độ nối đôi 63

2.2.1.4. Xác định độ bền nhũ tương .................................................................. 66

2.2.1.5. Xác định thành phần copolyme ............................................................ 66

2.2.1.6. Phương pháp xác định hằng số đồng trùng hợp bằng phương pháp Kelen-

Tudos ............................................................................................................. 68

2.2.1.7. Xác định tính chất cơ lý ....................................................................... 70

2.2.1.8. Các phương pháp đánh giá chất lượng sản phẩm .................................. 70

2.2.1.9. Phương pháp xác định hàm lượng paracetamol bằng UV-VIS ............... 72

2.2.1.10. Phương pháp thử độ hòa tan viên nén ................................................. 74

2.2.1.11. Xác định độ cứng viên nén ................................................................ 74

2.2.1.12. Xác định độ hút ẩm viên nén .............................................................. 75

2.2.1.13. Ảnh hưởng của pH đến quá trình giải phóng paracetamol trong viên nén

....................................................................................................................... 75

2.2.2. Nội dung nghiên cứu ........................................................................................ 76

2.2.2.1. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (VP-VA) .......................... 76

2.2.2.2. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-MMA) .................. 76

2.2.2.3. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-EA) ...................... 77

2.2.2.4. Tổng hợp 3 loại copolyme trên quy mô 2kg/mẻ và đánh giá chất lượng sản

phẩm theo dược điển ....................................................................................... 77

2.2.2.5. Nghiên cứu hiệu quả bao phim của 3 copolyme đối với viên nén

paracetamol .................................................................................................... 78

CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ & THẢO LUẬN .................................................................... 79

3.1. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (VP-VA) ..................................... 79

3.1.1. Nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố lên quá trình đồng trùng hợp VP và

VA bằng phương pháp trùng hợp dung dịch .............................................................. 79

3.1.1.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian phản ứng ..................................... 79

3.1.1.2. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào ................................................ 80

3.1.1.3. Ảnh hưởng của nồng độ monome ........................................................ 82

3.1.2. Xác định hằng số đồng trùng hợp VP và VA .................................................. 83

3.1.3. Đặc trưng tính chất sản phẩm copolyme (VP-VA) .......................................... 85

3.1.3.1. Phổ hồng ngoại FTIR copolyme (VP-VA) ............................................ 86

3.1.3.2. Nhiệt vi sai quét (DSC) của copolyme (VP-VA) ................................... 88

3.1.3.3. Phân tích nhiệt trọng lượng TGA của copolyme (VP-VA) .................... 90

3.1.3.4. Xác định tính chất cơ lý của sản phẩm copolyme .................................. 91

3.1.3.5. Nghiên cứu hình thái học bề mặt sản phẩm (VP-VA) ............................ 92

3.2. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-EA) ................................. 94

3.2.1. Nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố lên quá trình đồng trùng hợp MAA

và EA bằng phương pháp trùng hợp nhũ tương ......................................................... 94

3.2.1.1. Nghiên cứu lựa chọn chất nhũ hóa cho quá trình tổng hợp copolyme

(MAA-EA) ..................................................................................................... 94

3.2.1.2. Ảnh hưởng của nhiệt độ tới khả năng tạo nhũ ....................................... 95

3.2.1.3. Ảnh hưởng của nồng độ chất nhũ hóa .................................................. 97

3.2.1.4. Ảnh hưởng của thời gian phản ứng ...................................................... 99

3.2.1.5. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào .............................................. 100

3.2.1.6. Ảnh hưởng nồng độ monome............................................................. 102

3.2.2. Xác định hằng số đồng trùng hợp MAA và EA ............................................. 104

3.2.3. Đặc trưng tính chất sản phẩm copolyme (MAA-EA) .................................... 106

3.2.3.1. Phổ hồng ngoại FTIR copolyme (MAA-EA) ...................................... 106

3.2.3.2. Nhiệt vi sai quét (DSC) của copolyme (MAA-EA) ............................. 109

3.2.3.3. Phân tích nhiệt trọng lượng (TGA) ..................................................... 110

3.2.3.4. Tính chất cơ lý của màng copolyme(MMA-EA) ................................. 112

3.2.3.5. Hình thái học bề mặt của copolyme (MAA-EA) ................................. 112

3.3. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-MMA) .......................... 114

3.3.1. Nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố lên quá trình đồng trùng hợp MAA

và MMA bằng phương pháp trùng hợp nhũ tương .................................................. 114

3.3.1.1. Nghiên cứu lựa chọn chất nhũ hóa phản ứng tổng hợp copolyme (MAA-

MMA) .......................................................................................................... 114

3.3.1.2. Ảnh hưởng của nhiệt độ tới khả năng tạo nhũ ..................................... 115

3.3.1.3. Ảnh hưởng của nồng độ chất nhũ hóa ................................................ 116

3.3.1.4. Ảnh hưởng của thời gian phản ứng .................................................... 118

3.3.1.5. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào .............................................. 119

3.3.1.6. Ảnh hưởng của nồng độ monome ...................................................... 120

3.3.2. Xác định hằng số đồng trùng hợp MAA và MMA ........................................ 122

3.3.3. Đặc trưng tính chất sản phẩm copolyme (MAA-MMA) ............................... 124

3.3.3.1. Phổ hồng ngoại của copolyme (MAA-MMA) ..................................... 124

3.3.3.2. Nhiệt vi sai quét (DSC) của copolyme (MAA-MMA) ......................... 126

3.3.3.3. Phân tích nhiệt trọng lượng TGA ....................................................... 128

3.3.3.4. Tính chất cơ lý của màng copolyme(MMA-MAA) ............................. 129

3.3.3.5. Hình thái học bề mặt copolyme (MAA-MMA) ................................... 130

3.4. Tổng hợp 3 loại copolyme trên quy mô 2kg/mẻ và đánh giá chất lƣợng sản

phẩm theo dƣợc điển ................................................................................................. 132

3.4.1. Tổng hợp 3 loại copolyme quy mô 2kg/mẻ ................................................... 133

3.4.2. Phân tích chất lượng sản phẩm theo tiêu chuẩn dược điển ............................ 135

3.4.3. Nghiên cứu độ ổn định sản phẩm ................................................................... 137

3.5. Nghiên cứu hiệu quả bao phim của 3 copolyme đối với viên nén paracetamol

...................................................................................................................................... 142

3.5.1. So sánh ảnh hưởng của lớp phủ tổng hợp và lớp phủ thương mại đến quá trình

giải phóng Paracetamol ............................................................................................ 143

3.5.2. So sánh ảnh hưởng của lớp phủ tổng hợp và lớp phủ thương mại đến tính hút

ẩm của viên nén bao phim ........................................................................................ 144

3.5.3. So sánh ảnh hưởng của lớp phủ tổng hợp và lớp phủ thương mại đến độ cứng

của viên nén bao phim.............................................................................................. 145

3.5.4. So sánh ảnh hưởng của lớp phủ copolyme (MAA-MMA), (MAA-EA) với lớp

phủ thương mại đến quá trình giải phóng paracetamol theo pH của viên nén bao phim

.................................................................................................................................. 146

KẾT LUẬN CHUNG .................................................................................................... 149

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ĐÃ

ĐƢỢC CÔNG BỐ ......................................................................................................... 150

TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................................. 151

PHỤ LỤC ....................................................................................................................... 167

i

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC TỪ VIẾT TẮT

Ký hiệu viết tắt Tiếng Việt

1H-NMR Phô công hương tư hat nhân

APS Amoni persulphat

CA Cellulose acetat

CAB Cellulose acetat butyrat

CAP Cellulose Acetat Phthalat

CMC Carboxymethyl cellulose

Đ (%) Hiệu suất chuyển hóa tổng

DAP Diallyl phthalat

DĐVN Dược điển Việt Nam

ĐKPƯ Điêu kiên phan ưng

DSC Phân tich nhiêt vi sai quet

EA Ethyl acrylat

EC Ethyl cellulose

GPC Săc ky thâm thâu gel

R(%) Hiệu suất chuyển hóa thành copolyme

HLB Chỉ số cân bằng dầu - nước

HPC Hydroxypropyl cellulose

HPMC Hydroxylpropyl methyl cellulose

HPMC-AC Hydroxypropyl methyl cellulose acetat succinat

HPMC-P Hydroxypropyl methyl cellulose phthalat

IR Phô hông ngoai

KLPT Khôi lương phân tư

KTHTB Kích thước hạt trung bình

MAA Methacrylic acid

MC Methyl cellulose

MMA Methyl methacrylat

ii

nM Khối lượng phân tử trung bình số

wM Khối lượng phân tử trung bình khối

NaDS Natri lauryl sulfat

NP9 Nonyl phenol etoxilat

P(MAA-EA) Poly(methacrylic acid-ethyl acrylat)

P(MAA-MMA) Poly(methacrylic acid-methyl methacrylat)

P(VP-VA) Poly(N-vinyl pyrrolidon-vinyl acetat)

PDI Chỉ số phân tán của khối lượng phân tử

PEG Polyethylen glycol

PEO Polyethylen oxit

PPO Polypropylen oxit

PTNT Phân tich nguyên tô

PVA Polyvinyl alcohol

FE-SEM Kính hiển vi điện tử quét trường phát xạ

SKD Sinh khả dụng

TCCL Tính chất cơ lý

TGA Phân tich nhiêt trong lương

VA Vinyl acetat

VP N-vinyl pyrrolidon

w/w phần trăm về khối lượng

iii

DANH MỤC CÁC BẢNG TRONG LUẬN ÁN

Bảng 1.1. Định nghĩa và vai trò của các loại tá dược ................................................ 4

Bảng 1.2. Ảnh hưởng của tá dược lên quá trình bào chế ........................................... 6

Bảng 1.4. Tên gọi của các dẫn xuất cellulose theo các nhóm thế .............................. 8

Bảng 1.5. Một số sản phẩm thương mại Plasdon ..................................................... 26

Bảng 1.6. Một số sản phẩm thương mại trên cơ sở copolyme (VP-VA) ................. 26

Bảng 1.7. Các polymethacrylat với các cấp độ khác nhau và ứng dụng của chúng

trong công thức bào chế ........................................................................................... 31

Bảng 2.1. Mối tương quan giữa nồng độ và độ hấp thụ quang của dung dịch

paracetamol .............................................................................................................. 73

Bảng 3.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ đến wM và PDI của copolyme (VP-VA) ........ 80

Bảng 3.2. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới wM và PDI của copolyme

(VP-VA) ................................................................................................................... 81

Bảng 3.3. Ảnh hưởng của nồng độ monome tới wM và PDI của (VP-VA) ............. 83

Bảng 3.4. Thành phần copolyme (VP-VA) xác định bằng phương pháp phân tích

nguyên tố .................................................................................................................. 84

Bảng 3.5. Hệ số ξ và η trong phương trình Kelen-Tudos xác định theo thành phần

copolyme (VP-VA) .................................................................................................. 84

Bảng 3.6. Độ bền cơ lý các mẫu copolyme (VP-VA) .............................................. 91

Bảng 3.7. Kết quả lựa chọn chất nhũ hóa cho quá trình đồng trùng hợp MAA và

EA ............................................................................................................................. 94

Bảng 3.8. Ảnh hưởng của nhiệt độ tới khả năng tạo nhũ và độ bền nhũ tới quá trình

đồng trùng hợp MAA và EA .................................................................................... 96

Bảng 3.9. Ảnh hưởng của nồng độ chất nhũ hóa NaDS tới độ bền nhũ .................. 97

iv

Bảng 3.10. Ảnh hưởng của hàm lượng chất nhũ hóa tới KTHTB và phân bố kích

thươc hat nhu tương copolyme (MAA-EA) ............................................................. 99

Bảng 3.11. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới wM và PDI của sản phẩm

copolyme (MAA-EA) ............................................................................................ 101

Bảng 3.12. Ảnh hưởng của nồng độ monome tới wM và PDI của copolyme (MAA-

EA) ......................................................................................................................... 103

Bảng 3.13. Thành phần copolyme (MAA-EA) xác định bằng phương pháp chuẩn

độ và phân tích nguyên tố ...................................................................................... 104

Bảng 3.14. Hệ số ξ và η trong phương trình Kelen-Tudos thu được từ kết quả thành

phần copolyme (MAA-EA) .................................................................................... 105

Bảng 3.15. Tính chất cơ lý các mẫu copolyme (MAA-EA) với các tỷ lệ MAA/EA

................................................................................................................................ 112

Bảng 3.16. Kết quả lựa chọn chất nhũ hóa cho quá trình đồng trùng hợp MAA và

MMA ...................................................................................................................... 114

Bảng 3.17. Ảnh hưởng của nhiệt độ tới quá trình tạo nhũ trong quá trình đồng trùng

hợp MAA và MMA ................................................................................................ 115

Bảng 3.18. Ảnh hưởng của nồng độ chất nhũ hóa NP9 tới độ bền nhũ trong quá

trình đồng trùng hợp MAA và MMA..................................................................... 116

Bảng 3.19. Ảnh hưởng của nồng độ NP9 tới KTHTB và phân bố kích thước hạt

copolyme (MAA-MMA) ........................................................................................ 117

Bảng 3.20. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào đến wM và chỉ số PDI của

copolyme (MAA-MMA) ........................................................................................ 120

Bảng 3.21. Ảnh hưởng của nồng độ monome tới wM và PDI .............................. 121

Bảng 3.22. Thành phần copolyme (MAA-MMA) xác định bằng phương pháp phân

tích nguyên tố ......................................................................................................... 122

v

Bảng 3.23. Hệ số ξ và η trong phương trình Kelen-Tudos thu được từ thành phần

copolyme (MAA-MMA) ........................................................................................ 123

Bảng 3.24. Tính chất cơ lý các mẫu copolyme (MAA-MMA) với tỷ lệ MAA/MMA

khác nhau ................................................................................................................ 129

Bảng 3.25. Kết quả điều kiện tối ưu cho quá trình tổng hợp 3 loại tá dược .......... 133

Bảng 3.26. Các tính chất của sản phẩm tổng hợp trên quy mô 2kg/mẻ ................. 134

Bảng 3.27. Các thông số kỹ thuật cho quá trình sấy phun sản phẩm .................... 134

Bảng 3.28. Các kết quả phân tích chất lượng của copolyme (VP-VA) theo dược

điển Anh 2007 ........................................................................................................ 135

Bảng 3.29. Các kết quả phân tích chất lượng của copolyme (MAA-MMA) theo

dược điển Anh 2007 ............................................................................................... 136

Bảng 3.30. Các kết quả phân tích chất lượng của copolyme (MAA-EA) theo dược

điển Anh 2007 ........................................................................................................ 137

Bảng 3.31. Kết quả phân tích chất lượng sản phẩm copolyme (VP-VA) trong điều

kiện lão hóa cấp tốc ................................................................................................ 138

Bảng 3.32. Kết quả phân tích chất lượng sản phẩm copolyme (MAA-MMA) trong

điều kiện lão hóa cấp tốc ........................................................................................ 139

Bảng 3.33. Kết quả phân tích chất lượng sản phẩm copolyme (MAA-EA) trong

điều kiện lão hóa cấp tốc ........................................................................................ 140

Bảng 3.34. Thành phần lớp phủ cho viên nén paracetamol ................................... 142

Bảng 3.35. Thông số quá trình phủ ........................................................................ 143

Bảng 3.36. Lực gây vỡ viên của viên nén .............................................................. 145

vi

DANH MỤC CÁC HÌNH TRONG LUẬN ÁN

Hình 1.1. Công thức tổng quát của các dẫn xuất cellulose ........................................ 8

Hình 1.2. Hệ thống phân phối thuốc sử dụng màng bán thấm CA .......................... 13

Hình 1.3. Cấu trúc phân tử Hemicellulose ............................................................... 15

Hình 1.4. Cấu trúc hóa học của tinh bột a) Amylo, b) Amylopectin ....................... 16

Hình 1.5. Cấu trúc của guar gum ............................................................................. 17

Hình 1.6. Cấu trúc của locust bean gum ................................................................. 18

Hình 1.7. Cấu trúc của pectin ................................................................................... 20

Hình 1.8. Cấu trúc của inulin ................................................................................... 20

Hình 1.9. Cấu trúc của Alginat ................................................................................. 21

Hình 1.10. Cấu trúc của các dạng carrageenan ........................................................ 22

Hình 1.11. Cấu trúc của nhựa thông ........................................................................ 23

Hình 1.12. Poly(N-viynyl pyrrolidon) ..................................................................... 25

Hình 1.13. Cấu trúc của copolyme (VP-VA) ........................................................... 26

Hình 1.14. Cấu trúc phân tử Polyvinyl ancol ........................................................... 27

Hình 1.15. Cấu trúc của poloxam............................................................................. 28

Hình 1.16. Cấu trúc của polyethylen glycol ............................................................. 29

Hình 1.17. Cấu trúc phân tử poly (vinyl methyl ete / maleic anhydrit) ................... 30

Hình 1.18. Cấu trúc của polymethacrylat ................................................................ 31

Hình 1.19. Cấu trúc của povacoat ............................................................................ 33

Hình 1.20. Phản ứng tổng hợp copolyme (MAA-MMA) ........................................ 37

Hình 1.21. Phản ứng tổng hợp copolyme (MAA-EA) ............................................. 42

Hình 1.22. Phản ứng tổng hợp copolyme (N-vinyl pyrrolidon-vinyl acetat) .......... 48

Hình 2.1. Phổ UV-Vis của paracetamol ................................................................... 73

vii

Hình 2.2. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ paracetamol và độ hấp thụ

quang ........................................................................................................................ 73

Hình 3.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian tới hiệu suất chuyển hóa của phản

ứng VP với VA ......................................................................................................... 79

Hình 3.2. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới hiệu suất chuyển hóa của phản

ứng VP với VA ......................................................................................................... 81

Hình 3.3. Ảnh hưởng của nồng độ monome tới hiệu suất chuyển hóa của phản ứng

VP với VA ................................................................................................................ 82

Hình 3.4. Đường thẳng Kelen-Tudos thực nghiệm hệ phản ứng VP/VA ................ 85

Hình 3.5. Phổ IR mẫu monome VA ......................................................................... 86

Hình 3.6. Phổ IR mẫu monome VP.......................................................................... 86

Hình 3.7. Phổ hồng ngoại của copolyme (VP-VA) ................................................. 87

Hình 3.8. Giản đồ DSC mẫu PVA ........................................................................... 88

Hình 3.9. Giản đồ DSC mẫu PVP ............................................................................ 89

Hình 3.10. Giản đồ DSC mẫu copolyme (VA-VP).................................................. 89

Hình 3.11. Giản đồ TGA copolyme (VP-VA) ......................................................... 90

Hình 3.12. Ảnh FE-SEM bề mặt cắt của các mẫu PVP-a, (VP-VA)-b và PVA-c .. 92

Hình 3.13. Quá trình tách pha của nhũ tương (A- tạo nhũ, B- tách pha) ................. 95

Hình 3.14. Hiện tượng kết khối trong quá trình phản ứng ....................................... 96

Hình 3.15. Ảnh hưởng nồng độ chất tạo nhũ tới phân bố kích thước hạt ................ 98

Hình 3.16. Ảnh hưởng của thời gian đến hiệu suất chuyển hóa copolyme (MAA-

EA) ......................................................................................................................... 100

Hình 3.17. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới hiệu suất chuyển hóa phản

ứng MAA và EA .................................................................................................... 101

viii

Hình 3.18. Ảnh hưởng của nồng độ monome tới hiệu suất chuyển hóa phản ứng

đồng trùng hợp MAA và EA .................................................................................. 103

Hình 3.19. Đường thẳng Kelen-Tudos thực nghiệm hệ MAA/EA ........................ 105

Hình 3.20. Phổ IR của monome MAA ................................................................... 107

Hình 3.21. Phổ IR của monome EA ....................................................................... 107

Hình 3.22. Phổ hồng ngoại của copolyme (MAA-EA) ........................................ 108

Hình 3.23. Giản đồ DSC mẫu PMAA .................................................................... 109

Hình 3.24. Giản đồ phân tích nhiệt DSC copolyme (MAA-EA) ........................... 110

Hình 3.25. Giản đồ TGA mẫu copolyme MAA/EA .............................................. 111

Hình 3.26. Ảnh FE-SEM mặt cắt của PMAA-a, (MAA-EA)-b và PEA-c ............ 113

Hình 3.27. Giản đồ phân bố kích thước hạt sản phẩm copolyme (MAA-MMA) với

nồng độ chất tạo nhũ khác nhau ............................................................................. 117

Hình 3.28. Ảnh hưởng của thời gian phản ứng tới hiệu suất chuyển hóa quá trình

đồng trùng hợp MAA và MMA ............................................................................. 118

Hình 3.29. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới hiệu suất chuyển hóa quá

trình đồng trùng hợp MAA và MMA..................................................................... 119

Hình 3.30. Ảnh hưởng của nồng độ monome tới hiệu suất chuyển hóa quá trình

đồng trùng hợp MAA và MMA ............................................................................. 121

Hình 3.31. Đường thẳng Kelen-Tudos thực nghiệm hệ MAA/MMA ................... 123

Hình 3.32. Phổ IR monome MAA ......................................................................... 124

Hình 3.33. Phổ IR monome MMA ......................................................................... 125

Hình 3.34. Phổ hồng ngoại của copolyme (MAA-MMA) ..................................... 125

Hình 3.35. Giản đồ DSC mẫu PMAA .................................................................... 126

Hình 3.36. Giản đồ DSC mẫu PMMA ................................................................... 127

Hình 3.37. Giản đồ DSC của copolyme (MAA-MMA) ........................................ 127

ix

Hình 3.38. Giản đồ TGA của copolyme MMA-MAA (1:1) .................................. 128

Hình 3.39. Ảnh FE-SEM bề mặt cắt của (MAA-MMA) và PMAA, PMMA ....... 130

Hình 3.40. Quan hệ giữa lượng thuốc giải phóng và thời gian .............................. 144

Hình 3.41. Ảnh hưởng của thời gian bảo quản tới độ hút ẩm của viên nén bao phim

................................................................................................................................ 144

Hình 3.42. Qúa trình nhả thuốc tại các pH khác nhau (a-MAA-MMA; b-ES 100)

................................................................................................................................ 146

Hình 3.43. Qúa trình nhả thuốc tại các pH khác nhau (a-MAA-EA, b-Kollicoat) 147

Hình 3.44. Sự khuếch tán của dược chất ra ngoài môi trường .............................. 148

1

MỞ ĐẦU

Ngày nay những công trình nghiên cứu để chế tạo ra các loại thuốc chữa

bệnh phục vụ chăm sóc sức khỏe của con người được đặc biệt ưu tiên và phát triển

rất mạnh mẽ trên thế giới. Song song với việc nghiên cứu để xác định phối liệu cho

nhân thuốc là nhiệm vụ nghiên cứu để lựa chọn ra vật liệu làm màng bao thích hợp

đối với từng loại thuốc. Yêu cầu đặt ra đối với màng bao ứng dụng trong sản xuất

thuốc viên cũng rất ngặt nghèo: ngoài yêu cầu về khả năng tương thích, phù hợp

với thành phần cấu tạo của thuốc màng bao viên còn cần phải có độ thấm nước và

thấm oxy thấp, nhiệt độ tạo màng thấp, độ bền xuyên thủng cao...

Hiện nay, thuốc sản xuất trong nước đã có những bước tiến vượt bậc: chất

lượng thuốc đã được nâng cao, chiếm khoảng 50% thị phần dược phẩm của Việt

Nam. Nhưng nhìn chung thuốc do Việt Nam sản xuất chưa thể cạnh tranh được với

thuốc ngoại nhập. Việc thâm nhập ra thị trường nước ngoài, đặc biệt là các nước

phát triển là hết sức khó khăn và hiện tại có thể nói là gần như chưa thể. Năng lực

cạnh tranh yếu của thuốc Việt Nam có thể có nhiều nguyên nhân, nhưng nguyên

nhân cơ bản là chất lượng thuốc chưa cao. Một trong những nguyên nhân dẫn đến

chất lượng thuốc của Việt Nam chưa cao là do nguyên phụ liệu sản xuất trong nước

cho ngành còn hạn chế, chất lượng thấp, thiếu ổn định. Vì vậy, yêu cầu cấp bách

đặt ra là cần nghiên cứu phát triển những sản phẩm hóa dược có tính đột phá về

chất lượng.

Xuất phát từ tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước, chúng tôi lựa chọn đề

tài luận án "Nghiên cứu tổng hợp một số vinyl polyme ứng dụng làm tá dược" với

2

mục tiêu tổng hợp 3 loại copolyme đạt các chỉ tiêu chất lượng dược điển và ứng

dụng bao phim cho viên nén paracetamol.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

- Nghiên cứu lựa chọn các yếu tố phù hợp để tổng hợp 3 loại copolyme:

copolyme N-vinyl pyrrolidon-vinyl acetat (VP-VA), copolyme methacrylic acid-

methyl methacrylat (MAA-MMA), copolyme methacrylic acid-ethyl acrylat

(MAA-EA).

- Xây dựng quy trình chế tạo 3 loại copolyme trên quy mô 2kg/mẻ.

- Đánh giá chất lượng sản phẩm theo tiêu chuẩn dược điển.

- Thử nghiệm vai trò làm tá dược bao phim của các copolyme tổng hợp.

Tính mới của luận án:

- Nghiên cứu một cách hệ thống quá trình tổng hợp các copolyme để đưa ra

các điều kiện tối ưu cho quá trình tổng hợp cũng như xác định các hằng số đồng

trùng hợp của các đơn vị monome và tính chất sản phẩm thu được từ những điều

kiện trên.

- Xây dựng quy trình chế tạo và đánh giá tính chất các sản phẩm copolyme

thu được từ quy mô pilot(2kg/mẻ) phù hợp với vai trò làm tá dược theo tiêu chuẩn

Dược điển Anh 2007.

- Thử nghiệm vai trò làm tá dược bao phim trên viên nén paracetamol của

các copolyme thu được từ dây truyền pilot cùng với việc so sánh với các tá dược

cùng loại trên thị trường cho kết quả tương.

3

CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN VẤN ĐỀ NGHIÊN CỨU

1.1. Tổng quan về tá dƣợc

Tá dược là các chất phụ thêm vào dược phẩm nhằm làm thuận lợi cho quá

trình sản xuất thuốc, tạo cho dược phẩm có khối lượng, màu sắc, mùi, vị thích hợp

hoặc tiện dụng, dễ bảo quản, tăng độ ổn định của thuốc, giải phóng dược chất tại

nơi mong muốn, phát huy tối đa tác dụng của dược chất, hạn chế tác dụng phụ và

độc tính. Như vậy, tá dược có th ể có vai trò là chất độn, chất mang, dung môi hòa

tan, chất điều chỉnh pH, tăng độ nhớt, chất nhũ hóa, chất chống oxi hóa, chất bảo

quản [1,2].

Việc lựa chọn tá dược là một khâu quan trọng trong quá trình bào chế, vì

theo quan điểm sinh dược học, tá dược ảnh hưởng trực tiếp đến sinh khả dụng

(SKD) của các dạng thuốc bào chế. Tùy theo mục đích sử dụng trong quá trình bào

chế sẽ lựa chọn các loại tá dược có chức năng khác nhau bao gồm [3,4]:

- Điều chỉnh độ hòa tan và sinh khả dụng của dược chất

- Nâng cao tính ổn định của dược chất trong công thức bào chế

- Góp phần duy trì cấu tạo của các dược chất.

- Là các tác nhân làm thay đổi áp suất thẩm thấu và pH.

- Có vai trò như chất chống oxi hóa, tác nhân nhũ hóa, tác nhân liên kết

- Chống lại sự kết khối hay phân rã của viên thuốc.

Các tá dược có thể nhận được từ các nguồn khác nhau (tự nhiên, động vật,

thực vật, bán tổng hợp hay tổng hợp) sử dụng các công nghệ sản xuất khác nhau để

đạt được các ứng dụng và chức năng mong muốn [3]. Các tá dược được phân loại

4

theo các dạng khác nhau dựa trên chức năng của chúng (chất pha loãng/chất độn,

liên kết, phân rã, trơn trượt, bôi trơn…) thường thể hiện đầy đủ các đặc trưng sử

dụng và tính năng kỹ thuật (tỷ trọng, phân bố kích thước hạt, diện tích bề mặt, hàm

lượng nước…) dựa vào việc sử dụng chúng trong các công thức, quá trình sản xuất

và dạng bào chế mong muốn. Các loại tá dược cùng một loại có thể có những vai

trò khác nhau, bảng 1.1 [5] đưa ra định nghĩa và vai trò của các loại tá dược có

trong công thức bào chế viên nén:

Bảng 1.1. Định nghĩa và vai trò của các loại tá dược

Vai trò tá dƣợc Định nghĩa

Chất độn - pha

loãng

Chất độn được thêm vào làm tăng khối lượng của sản phẩm.

Ví dụ chất độn làm tăng kích thước của viên thuốc hay của

nhộng, thuận tiện cho quá trình sản xuất và sử dụng.

Chất liên kết Một số thành phần dược chất yêu cầu phải có chất liên kết

trong quá trình tạo viên. Chất này cung cấp sự gia cường

cần thiết cho liên kết trong suốt quá trình nén tạo viên. Chất

liên kết thông thường hay sử dụng như: tinh bột, đường,

cellulose hay các sản phẩm biến tính của cellulose (như

cellulose vi tinh thể, hydroxypropyl cellulose) lactose,

xylitol, sorbitol hay maltitol. Chất liên kết có thể sử dụng

dưới dạng khô hay dạng dung dịch

Chất phân rã Thường được thêm vào với mục đích đảm bảo viên nén bị

phá vỡ một phần khi tiếp xúc với môi trường chất lỏng

Chất bôi trơn Chống lại sự hình thành dưới dạng cục của các thành phần

5

thuốc và hiện tượng dính của viên vào thiết bị sản xuất hay

thiết bị vào nang. Chất bôi trơn làm giảm lực ma sát giữa

chất rắn và thành thiết bị. Các loại khoáng thông dụng như

talc hay silica và các muối sterat như magie stearat hay

stearic acid thường được sử dụng nhiều nhất với vai trò là

chất bôi trơn cho các công thức dạng viên hay nang cứng

gelatin

Chất trơn trượt Chất trơn trượt được sử dụng để thúc đẩy lưu lượng bột

bằng việc giảm ma sát và sự liên kết giữa các hạt. Trong

một số trường hợp, chất trơn trượt ở dạng dung dịch do một

số vấn đề về việc thay đổi khối lượng trong quá trình nén

và vào nang như là kết quả của việc cải thiện tính chảy của

bột. Nhìn chung, vật liệu có tính trơn trượt tốt thì có tính bôi

trơn kém.

Các tá dược đóng vai trò then chốt trong quá trình sản xuất, tính ổn định, an

toàn và đặc tính của dạng bào chế. Bởi vậy, các tính chất quan trọng của tá dược có

thể ảnh hưởng đến đặc tính của sản phẩm cần phải được đánh giá và kiểm soát để

đảm bảo đặc tính sản phẩm là đồng nhất trong suốt quá trình sử dụng sản phẩm

[6,7]. Ảnh hưởng của tá dược tới quá trình bào chế thuốc được trình bày trong

bảng 1.2.

6

Bảng 1.2. Ảnh hưởng của tá dược lên quá trình bào chế

Thông số

dạng bào chế

Ảnh hƣởng của các tá dƣợc

Tính ổn định Giảm thiểu quá trình hút ẩm trên bề mặt sản phẩm, qua đó bảo

vệ dược chất không bị phân hủy bởi quá trình thủy phân.

Khả năng gia

công

- Diện tích bề mặt, năng lượng tự do bề mặt, khuyết tật của

tinh thể và khả năng biến dạng ảnh hưởng đến khả năng nén

đối với thiết bị tạo viên tốc độ cao thông qua việc giảm quá

trình dừng nén

- Sự phân bố kích thước hạt và hình dạng ảnh hưởng đến các

tính chất chảy, hiệu quả với quá trình trộn khô.

- Khả năng nén, khả năng chảy và khả năng pha loãng ảnh

hưởng tới sự lựa chọn của quá trình nén trực tiếp trong sản

xuất.

Đặc tính Các tính chất kết dính, năng lượng bề mặt tự do và khả năng

giữ nước ảnh hưởng tới khả năng rã và hòa tan

Nhìn chung, tá dược có một số yêu cầu đặc biệt cụ thể như [8]:

- Không tương tác với thuốc

- Ổn định trong quá trình bảo quản

- Trơ về mặt dược lý

- Chi phí thấp, khả thi

7

1.2. Các polyme dùng trong tá dƣợc

1.2.1. Các polyme tự nhiên

Việc sử dụng các polyme tự nhiên cho ứng dụng dược phẩm rất được quan

tâm vì chúng có hiện quả kinh tế, có sẵn, không độc, có khả năng thay đổi hóa học,

khả năng phân hủy sinh học và với một số ít còn có khả năng tương thích sinh học.

Các polyme tự nhiên có khả năng tái sinh và nếu được trồng và thu hoạch một cách

bền vững, chúng có thể đáp ứng một nguồn cung cấp thường xuyên cho nguồn

nguyên liệu đầu vào. Tuy nhiên, các hợp chất có nguồn gốc tự nhiên cũng đặt ra

những thách thức như lượng hoạt chất chiết tách và tổng hợp là rất nhỏ và có cấu

trúc phức tạp, các thành phần có thể khác nhau tùy theo vị trí địa lý của cây trồng

và những thay đổi khác nhau theo mùa. Điều này có thể làm cho quá trình tách các

hoạt chất là chậm và quá trình tinh chế trở lên phức tạp và khó khăn hơn [9,10].

Trong tá dược, các chất này có vai trò khác nhau như chất kết dính, chất

tương hợp hoặc các chất điều chỉnh quá trình nhả thuốc, các dạng màng phủ, chất

làm đặc hoặc các chất làm tăng độ nhớt, ổn định, các chất phân hủy, các chất hòa

tan, các chất nhũ hóa, chất tạo gel và các chất kết dính sinh học. Các polyme sử

dụng phổ biến trong các ứng dụng tá dược như cellulose, hemicellulose, inulin, tinh

bột...[10, 11]

1.2.1.1. Cellulose và các dẫn xuất

Cellulose là một thành phần cấu trúc cơ bản của các thành tế bào trong thực

vật và sẵn có nhất trong tự nhiên. Các polysaccharit tuyến tính, không phân nhánh,

bao gồm các đơn vị β-1.4-glucose và nhiều phân tử cellulose hình song song hình

thành các vi sợi tinh thể chống lại sự tương tác của các enzym [12]. Các sợi tinh thể

8

dài đó là thẳng hàng với các sợi khác để tạo lên cấu trúc dạng thành tế bào[13-15].

Cấu trúc tổng quát của cellulose và các dẫn xuất được trình bày trong hình 1.1.

O

CH2OR1

OR2

OR3

O

O

OR4

OR5

CH2OR6

O

n

Hình 1.1. Công thức tổng quát của các dẫn xuất cellulose

Tùy thuộc vào đặc trưng số lượng nhóm thế mà các dẫn xuất của cellulose có

tên gọi và đặc trưng tính chất khác nhau. Dưới đây là bảng tổng hợp các dẫn xuất

của cellulose.

Bảng 1.4. Tên gọi của các dẫn xuất cellulose theo các nhóm thế

Tên gọi các dẫn

xuất

Các nhóm thế Ghi chú

Cellulose R1, R2, R3, R4, R5, R6 = -H

Carboxymethyl -

cellulose (CMC)

R2, R3, R4, R6 = -H;

R1, R5=-CH2COO-

Vị trí và số lượng nhóm

thế có thể thay đổi tùy

thuộc vào mức độ thế

Ethyl cellulose

(EC)

R1, R2, R4 = - C2H5;

R3, R5, R6 = -H

Vị trí và số lượng nhóm

thế có thể thay đổi tùy

thuộc vào mức độ thế.

Methyl cellulose

(MC)

R1, R2, R4 = - CH3;

R3, R5, R6 = -H

Vị trí và số lượng nhóm

thế có thể thay đổi tùy

thuộc vào mức độ thế

Hydroxypropyl -

cellulose (HPC)

R1, R2, R4 = -CH2CH(OH)CH3;

R3, R5, R6 = -H

Vị trí và số lượng nhóm

thế có thể thay đổi tùy

9

thuộc vào mức độ thế

Hydroxylpropyl -

methyl cellulose

(HPMC)

R1, R2 = - CH2CH(OH)CH3;

R3, R4=-CH3; R5, R6 = -H

Vị trí và số lượng nhóm

thế có thể thay đổi tùy

thuộc vào mức độ thế

Cellulose acetat

(CA)

R1, R2, R6, R4 = -COCH3;

R3, R5 = -H,

Vị trí và số lượng nhóm

thế có thể thay đổi tùy

thuộc vào mức độ thế

Hydroxypropyl -

methyl cellulose -

acetat succinat

(HPMC-AC)

R1, R2, = - CH2CH(OH)CH3;

R3=-CH3, R4=-COCH3,

R5=COCH2CO2H; R6=-H

Vị trí và số lượng nhóm

thế có thể thay đổi tùy

thuộc vào mức độ thế.

Cellulose - acetat

butyrat (CAB)

R4,R1= - COCH3; R3, R6=-

COCH2CH2CH3; R2, R5=-H

Vị trí và số lượng nhóm

thế có thể thay đổi tùy

thuộc vào mức độ thế

Cellulose - acetat

Phthalat (CAP)

R4,R1= - COCH3; R2, R5=-H

R3, R6=-CO(C6H4)COOH;

Vị trí và số lượng nhóm

thế có thể thay đổi tùy

thuộc vào mức độ thế

Hydroxypropyl -

methyl cellulose -

phthalat(HPMC-P)

R1= - CH3; R5, R3=H;

R2, R6=- CH2CH(OH)CH3;

R4 = CO(C6H4)COOH

Vị trí và số lượng nhóm

thế có thể thay đổi tùy

thuộc vào mức độ thế

Một số dẫn xuất của cellulose được ứng dụng phổ biến như:

- Natri carboxy methyl cellulose (CMC natri)

Natri carboxy methyl cellulose là một carboxynat của cellulose dạng polyme

anion dễ tan trong nước nóng hoặc lạnh. CMC natri được sử dụng rộng rãi trong

công thức thuốc sử dụng qua đường miệng và bôi ngoài da. Độ nhớt của polyme

10

khác nhau tuỳ thuộc vào mức độ trùng hợp. Mức độ trùng hợp càng cao thì độ nhớt

càng cao. CMC natri đã được sử dụng rộng rãi như làm tác nhân tạo độ nhớt trong

hệ phân tán và một số chế phẩm bôi ngoài da. Nó hoạt động như một chất kết dính,

chất rã ở dạng viên nén và viên nang [16, 17]. Sự khác nhau gữa các loại phụ thuộc

vào giá trị độ nhớt của chúng để tạo ra các ứng dụng trong dược phẩm khác nhau.

Nồng độ cao hơn (3-6% w/w) của loại có độ nhớt trung bình thường được sử dụng

cho dạng bột nhão.

- Ethylcellulose (EC)

EC được sử dụng rộng rãi trong các công thức kiểm soát quá trình giải phóng

thuốc qua đường miệng. Các polyme ở dạng dung dich hay phân tán có thể được áp

dụng vào các viên nén, viên pallet, hoặc dạng bào chế thuốc uống khác như một

màng mỏng để kiểm soát việc giải phóng thuốc theo cơ chế khuếch tán [18]. EC

hòa tan trong nước kém; tuy nhiên độ hòa tan có thể được thay đổi bằng cách bổ

sung hypermello [19] hoặc một chất hóa dẻo [20]. Lớp phủ EC được sử dụng trong

vai trò ngăn mùi cũng như để cải thiện sự ổn định của thuốc. EC cũng đã được sử

dụng với vai trò tác nhân thay đổi khả năng giải phóng thuốc của dạng bào chế,

trong đó EC được sử dụng như là một chất nền [21]. Ngoài vai trò là tác nhân kiểm

soát phóng, EC cũng được sử dụng như chất kết dính trong công thức viên thuốc,

chất làm đặc trong các loại kem, sữa tắm và gel bôi ngoài da, các hệ phân tán vv...

- Methylcellulose (MC)

Tùy thuộc vào mức độ trùng hợp hay trọng lượng phân tử, độ nhớt của

polyme có thể thay đổi. Mức độ thay thế của nhóm methoxyl ảnh hưởng đến các

tính chất vật lý của MC, chẳng hạn như khả năng hòa tan của nó và độ nhớt. MC

11

được sử dụng làm chất kết dính cho viên, chất rã cho viên nén và nang, tác nhân

phủ, tác nhân nhũ hóa, tác nhân tạo độ nhớt. MC là cũng được sử dụng như thuốc

nhuận tràng rời (Citrucel®) [22]. MC với độ nhớt thấp tới trung bình đã được sử

dụng trong các công thức viên nén với vai trò hoặc như chất kết dính (1-5% w/w)

hoặc như chất rã (2-10% w/w) hoặc là tác nhân duy trì quá trình giải phóng thuốc

(5-75% w/w). MC với độ nhớt thấp được sử dụng như là một chất nhũ hoá (1-5%

w/w). MC đã được sử dụng làm chất dẫn trong ngành nhãn khoa (0,5-1% w/w).

MC có thể được phân tán chậm trong nước lạnh và không hòa tan trong nước nóng.

- Hydroxypropyl cellulose (HPC)

Giống như các dẫn xuất cellulose khác, tính chất vật lý khác nhau tùy thuộc

vào mức độ thay thế của các nhóm thế. Tương tự như các dẫn xuất cellulose khác,

HPC cũng được sử dụng như một chất kết dính cho viên nén, tác nhân làm đặc,

phân tán, phủ, kiểm soát quá trình giải phóng thuốc [23]. HPC ở nồng độ nồng 15-

35% w/w được sử dụng trong công thức viên nén với vai trò chất nền và qua đó

kiểm soát quá trình giải phóng của thuốc. HPC tan hoàn toàn trong nước ở nhiệt độ

dưới 38∘C và không hòa tan trong nước nóng.

- Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC)

HPMC được gọi tên chính thức là hypromello trong trong nhiều dược điển

khác nhau. HPMC theo dược điển Hoa Kỳ-36 (USP-36) được xác định là hỗn hợp

của methyl và hydroxypropyl ete cellulose [24].

Hypromello có rất nhiều cấp phẩm chất khác nhau tùy theo độ nhớt. Ví dụ,

trong hypromello 1828, hai chữ số đầu tiên thể hiện phần trăm của nhóm metoxy

12

(-OCH3), hai chữ số cuối thể hiện phần trăm của nhóm hydroxypropoxy (-

OC3H6OH). Hypromello được sử dụng rộng rãi như một chất kết dính cho viên nén

[25] và trong màng phủ [26]. Ngoài ra, nó còn là một thành phần tá dược chính

trong lĩnh vực phát triển viên nén phóng thích thuốc kéo dài [27]. Tương tự như các

dẫn xuất cellulose khác, HPMC cũng được sử dụng như một tác nhân tạo độ nhớt

trong các công thức thuốc dạng chất lỏng. Dung dịch thuốc nhỏ mắt có chứa

hypromello đã được đề cập đến trong Dược điển [28].

- Hydroxypropyl methylcellulose acetat succinat (HPMC-AS)

Hydroxypropyl methylcellulose acetat succinat là một hỗn hợp của acid

axetic và este của acid monosucxinic của hypromello [29]. HPMC-AS được sử

dụng rộng rãi với vai trò là tác nhân phủ, tác nhân kiểm soát quá trình giải phóng

thuốc, tac nhân cải thiện tính tan. Polyme này không tan trong khoảng pH của dạ

dày và do đó được sử dụng như một tác nhân phủ. Polyme này được phân loại theo

tính tan ở các pH khác nhau. HPMC-AS cũng được nghiên cứu trong công nghệ

đùn nóng chảy.

- Cellulose Acetat (CA)

Cellulose acetat nhận được được bằng cách xử lý cellulose

với anhydrit acetic trong sự có mặt của xúc tác acid. Chúng có rất nhiều loại khác

nhau dựa trên phần trăm axethyl hóa và trọng lượng phân tử. Cellulose acetat có

được sử dụng rộng rãi trong các công thức bào chế cho quá trình giải phóng thuốc

kéo dài và tạo lớp phủ tránh mùi. Do bản chất của cellulose acetat là chất bán thấm

nên đã được sử dụng trong việc phát triển các công thức bào chế dưới dạng bơm

13

thẩm thấu dẫn đến tác dụng điều chỉnh quá trình giải phóng thuốc. Hệ thống phân

phối thuốc sử dụng màng bán thấm CA được trình bày tại hình 1.2.

Hình 1.2. Hệ thống phân phối thuốc sử dụng màng bán thấm CA

Màng bán thấm cho phép các chất lỏng sinh học đi vào trong hệ thống phân

phối thuốc có tác dụng đẩy lớp thuốc ra bên ngoài [30].

Cellulose acetat từ lâu đã được sử dụng như một tác nhân phủ tránh mùi.

Ngoài ra, nó cũng được ứng dụng rộng rãi trong phân phối thuốc qua da.

- Cellulose acetat butyrat (CAB)

CAB thu được từ phản ứng của cellulose, acid axetic hoặc anhydrit axetic, và

acid butyric hoặc anhydrit butyric. CAB được sử dụng như là một tác nhân điều

chỉnh sự giải phóng thuốc khi kết hợp dưới dạng chất nền hoặc với vai trò chất phủ.

CAB cũng được sử dụng như một màng bán thấm trong phân phối thuốc kéo dài

[31,32].

- Cellulose acetat phthalat (CAP)

Cellulose acetat phthalat thu được bằng phản ứng este một phần của

cellulose acetat với anhydrit phtalic trong sự có mặt của một acid mạnh hoặc base

hữu cơ.

CAP đã được sử dụng rộng rãi như là một vật liệu phủ tan trong ruột. Lớp

phủ tan trong ruột là một lớp phủ bảo vệ điều kiện pH khắc nghiệt của dạ dày. Lớp

phủ tan trong ruột không chỉ được sử dụng để bảo vệ thuốc khỏi điều kiện acid, mà

14

còn được sử dụng trong việc duy trì quá trình nhả thuốc hay trong việc định hướng

của thuốc tới ruột non hoặc ruột già [33].

- Hydroxypropyl methylcellulose phthalat (HPMC-P)

HPMC-P là một polyme cellulose trong đó các nhóm hydroxyl được thay thế

bằng các nhóm methyl ete, các nhóm 2-hydroxypropyl ete, hoặc phthalyl este.

HPMC-P được hình thành bởi phản ứng este hóa của hydroxypropyl

methylcellulose với anhydrit phtalic. HPMC-P được sử dụng rộng rãi với vai trò là

lớp phủ polyme tan trong ruột trong công thức thuốc sử dụng qua đường miệng.

HPMC-P là một polyme không mùi, nó được ứng dụng như một tác nhân che mùi

trong công thức bào chế, ngoài ra, còn được ứng dụng trong các công thức bào chế

có kiểm soát quá trình giải phóng (quá trình này phụ thuộc vào pH của môi

trường).

1.2.1.2. Hemicellulose

Hemicellulose bao gồm một nhóm các polysaccharit phức tạp liên kết trên bề

mặt các vi sợi cellulose. Các polysaccharit hemicellulose bao gồm các xyloglcan,

xylan, và các mannan, chúng có thể được triết tách từ thành tế bào thực vật với chất

kiềm mạnh. Chúng có các mạch chính là β-1,4-linked D-glycans. Xyloglucan có

mạch chính tương tự như cellulose, nhưng chứa các nhánh xylo gồm 3-4 monome

glucose. Mạch chính β-1,4-linked D-xylan của arabinoxylan chứa các nhánh

arabinose [34]. Cấu trúc phân tử Hemicellulose được trình bày tại hình 1.3..

15

O

OH

OH

O

O

OH

OH

O

O

OH

O

O

OH

OH

OH

O

n

Hình 1.3. Cấu trúc phân tử Hemicellulose

Glucomannan là một polysaccharit của họ mannan các monome D-mannose

và D-glucose được nối với nhau bằng liên kết β-1,4, nhưng tỷ lệ mannose/glucose

có thể khác nhau phụ thuộc vào nguồn cung cấp. Các loại sử dụng thông thường

của glucomannan được gọi là konjac glucomannan. Kết quả nghiên cứu cho thấy

rằng hệ konjac glucomannan có khả năng duy trì tính toàn vẹn và kiểm soát quá

trình nhả của theophylline và diltiazem trong 8 giờ trong môi trường dạ dày và ruột

non. Hỗn hợp của glocomannan và xanthan gum trong loại viên nén tổng hợp cho

thấy có khả năng cao trong việc duy trì và kiểm soát quá trình nhả của thuốc do

tính ổn định của hệ gel của các viên thuốc bằng một mạng lưới các liên kết hydro

nội phân tử giữa hai polyme do đó làm chậm quá trình khuếch tán thuốc.

1.2.1.3. Tinh bột

Tinh bột là loại polysaccharit thực vật tồn tại trong tự nhiên có khối lượng

phân tử cao, gồm các đơn vị glucose được nối với nhau bởi các liên kết α-glycozit.

Công thức phân tử của tinh bột là (C6H10O5)n trong đó n có thể từ vài trăm đến hơn

1 triệu. Cấu trúc của tinh bột (hình 1.4) bao gồm amylose (các monome D-glucose

liên kết với nhau bằng liên kết α-1,4) và amylopectin (các monome D-glucose liên

kết với nhau bằng cả liên kết α-1,4 và α-1,6 [35-37].

16

Hình 1.4. Cấu trúc hóa học của tinh bột a) Amylo, b) Amylopectin

Tinh bột tự nhiên không thích hợp trong các hệ nhả thuốc do quá trình

trương và bị phá hủy do enzym nhanh dẫn đến nhả quá nhanh của nhiều loại thuốc.

Điều này dẫn đến việc sử dụng các dẫn xuất của tinh bột để chống lại quá trình

phân hủy enzym cũng như tạo lưới và hình thành các copolyme. Tinh bột acetat

hóa được điều chế bằng quá trình este hóa acethyl dẫn đến làm chậm quá trình suy

thoái enzym, có vai trò sử dụng như chất mang thuốc tới đại tràng. Các tinh bột

amylose tạo lưới cao được sử dụng như các tá dược phù hợp cho các dạng bào chế

thuốc dạng rắn dùng cho đường uống với các khả năng dẫn thành phần hoạt tính

cao. Việc tăng khả năng kiểm soát tỷ lệ nhả thuốc có thể thực hiện bằng cách thay

đổi mức độ tạo lưới [38].

Amylo có khả năng hình thành các màng và khi trộn hợp với ethyl cellulose

(Etocel), màng tạo thành có thể bị phân hủy bởi vi khuẩn đại tràng nhưng chống lại

acid dạ dày và các enzym tuyến tụy trong điều kiện xử lý nhiệt. Amylo và Etocel

với tỷ lệ ¼ cho thấy các tính chất duy trì nhả thuốc tối ưu trong dịch dạ dày và ruột

non. Vật liệu màng phủ cho hệ dẫn thuốc tới đại tràng là dung dịch hữu cơ trên cơ

17

sở amylo-ethyl cellulose. Những màng này dễ bị tiêu hóa bởi các enzym vi sinh vật

trong môi trường mô phỏng đại tràng đưa ra bởi Sinha và Kumria vào năm 2001.

1.2.1.4. Một số gum ứng dụng làm tá dược

Thuật ngữ 'gum' để chỉ các chất hòa tan trong nước không phải là tinh bột

hay polysaccharit và các dẫn xuất được biến tính cấu trúc từ chúng. Mucilat là một

thuật ngữ được sử dụng để mô tả các dạng phân tán dung dịch nhớt được sản xuất

bởi các vi khuẩn. Gums được ứng dụng nhiều trong dược phẩm như chất nhũ hóa,

chất ổn định, chất kết dính và chất rã [39,40].

- Guar gum

Guar gum gần đây là một polyme nổi bật trong dược phẩm với ứng dụng vận

chuyển và giải phóng thuốc. Guar gum là có ứng dụng lớn trong việc giải phóng

thuốc trong đại tràng vì nó chỉ có thể bị phân hủy bởi các enzyme trong khu vực

này của đường tiêu hóa. Guar gum có tác dụng làm cho thuốc không bị giải phóng

trong môi trường của dạ dày và ruột non mà chỉ giải phóng trong đại tràng giống

như một hydrogel, guar gum không thích hợp cho quá trình giải phóng của loại

thuốc tan trong nước vì với loại thuốc này nó sẽ bị rã nhanh chóng nên polyme này

chỉ hữu ích đối với các loại thuốc tan trong nước kém [41].

OOOH OH

O

OH OH

CH2

O

O

OH

OH

CH2OH

OH

n

Hình 1.5. Cấu trúc của guar gum

18

- Locust bean gum

Locust bean gum (cấu trúc hóa học được hiển thị trong hình 1.6) còn được

gọi là Carob bean gum có nguồn gốc từ hạt của cây họ đậu Ceratonia Siliqua Linn.

Nó được trồng rộng rãi ở khu vực Địa Trung Hải và một khu vực nhỏ trong

California. Những vỏ màu nâu hoặc hạt của cây đậu châu chấu được chế biến bằng

cách nghiền các nội nhũ để tạo thành Locust bean gum và do đó nó không phải là

một chiết xuất của cây bản địa. Locust bean gum chủ yếu bao gồm một

galactomannan polyme trung tính tạo thành từ 1,4-liên kết với các đơn vị của D-

mannopyranosyl và cứ mỗi đơn vị chuỗi thứ tư hay thứ năm được thay thế trên C6

với một đơn vị D-galactopyranosyl. Tỷ lệ của D-galactose và D-manose là khác

nhau và điều này được cho là do các nguồn gốc khác nhau của vật liệu như điều

kiện tăng trưởng của thực vật trong quá trình sinh trưởng [42].

Hình 1.6. Cấu trúc của locust bean gum

- Gum arabic

19

Gum arabic là một polysaccharit tự nhiên thu được từ dịch tiết của cây keo.

Về mặt cấu trúc, gum arabic là một phân tử phân nhánh với chuỗi chính gồm các

đơn vị galactopyranosyl β-D 1,3-liên kết với carbohydrat khác như arabinose, acid

glucuronic và rhamnose cũng có mặt [43]. Gum arabic đã được sử dụng thành công

như là một chất kết dính cho loại thuốc con nhộng dạng nhỏ cho enzyme,

endoglucanase, hoặc được dùng làm lớp phủ để làm cho quá trình giải phóng thuốc

chậm của các enzyme và làm tăng tính ổn định của thuốc. Gum arabic được sử

dụng như một chất giảm quá trình thẩm thấu và quá trình trương nở của viên nén.

Gum arabic sử dụng cho các loại thuốc dạng dung dịch, thuốc giảm đau, với tốc độ

giải phóng khoảng 12 giờ ở độ pH 6,8.

1.2.1.5. Pectin

Pectin là một họ các polysaccharit phức tạp xuất hiện trong các thành xung

quanh sự phát triển và phân chia các tế bào thực vật. Thành phần chính của pectin

là một polysaccharit tuyến tính bao gồm các đơn vị acid α-1,4-linked D-

galacturonic, các cấu trúc tuyến tính bị gián đoạn bởi các vùng phân nhánh cao (cấu

trúc hóa học được thể hiện trong hình 1.7).

Pectin được nghiên cứu như một tá dược trong nhiều loại bào chế thuốc như

phủ lên hệ nhả thuốc đặc biệt cho ruột kết khi trộn hợp với ethyl cellulose, các hệ

nhả thuốc vi hạt cho các chế phẩm thuốc dùng cho mắt và các miếng dán viết

thương ngoài da vùng mắt. Có tiềm năng sử dụng cao như một loại vật liệu trùng

hợp ưa nước để kiểm soát các hệ nhả thuốc, nhưng tính tan trong nước của pectin

góp phần làm cho quá trình nhả thuốc sớm và nhanh [25].

20

O

OH

OH

COOCH3

O

n

Hình 1.7. Cấu trúc của pectin

1.2.1.6. Inulin

Inulin bao gồm một hỗn hợp các oligome và các polyme thuộc các nhóm

gluco-fructan (cấu trúc hóa học được thể hiện trong hình 1.8), có ở thực vật như tỏi,

hành tây, artiso và rau diếp xoăn. Các phân tử inulin chứa từ 2 đến nhiều hơn 60

phân tử fructose liên kết với nhau bằng liên kết β-2,1. Inulin bền trong môi trường

của hệ tiêu hóa trên, nhưng bị phân hủy bởi vi khuẩn ở ruột kết.

Inulin với một mức độ trùng hợp cao được sử dụng để tạo các màng có khả

năng phân hủy bởi vi khuẩn đặc biệt trong ruột kết khi sử dụng kết hợp với

Eudragit RS. Bên cạnh đó, các hydrogel inulin methyl hóa được sử dụng như các

hệ nhả thuốc tới đại tràng [45].

O

OH

OH

CH2OH

CH2 O

n

Hình 1.8. Cấu trúc của inulin

1.2.1.7. Alginat

Alginat hoặc acid alginic (cấu trúc hóa học được thể hiện trong hình 1.9) là

các chuỗi, các nhánh polysaccharit được tìm thấy trong các loại tảo biển, rong biển

như Laminaria Hyperborea, Ascophyllum nodosum và Macrocystis pyrifera.

Những Polyme này bao gồm hai monome khác nhau trong phân tử của chúng cụ

21

thể là β-D-mannuronic acid và acid α-L-guluronic liên kết trong α- hoặc β-1,4

glycosidic như các khối chỉ có acid β-D-mannuronic hoặc α- L-guluronic acid trong

homopolymes hoặc xen kẽ hai trong khối polyme. Alginat có trọng lượng phân tử

cao khoảng 20.000 - 600.000 g/mol.

Qúa trình giải phóng thuốc khi sử dụng màng phủ là alginat đã được nghiên

cứu. Thuốc được phủ bằng alginat không bị giải phóng trong dạ dày nhưng giải

phóng trong dịch ruột [46].

Hình 1.9. Cấu trúc của Alginat

1.2.1.8. Carrageenan

Carrageenan là tên gọi chung của họ polysaccharit sunfat có trọng lượng

phân tử cao thu được từ một số loài rong biển màu đỏ thuộc về loài Rhodophyceae,

đặc biệt là Chondrus Crispus, Euchema spp, Gigartina stellata và Iridaea spp. Có ba

loại cơ bản của carrageenan (cấu trúc hóa học được thể hiện trong hình 1.10):

kappa (κ), iota (ι) và lambda (λ).

Nghiên cứu về khả năng chịu nén của hai κ-carrageenan (Gelcarin® GP-812

NF và GP-911 NF) và một ι-carrageenan (Gelcarin® GP-379 NF) cho thấy những

carrageenan có thể gắn kết chặt chẽ tạo độ đàn hồi cao. Từ đó cho thấy các

carrageenan có thể được sử dụng làm tá dược cho viên nén giải phóng nhanh [47].

22

Hình 1.10. Cấu trúc của các dạng carrageenan

1.2.1.9. Nhựa thông

Nhựa thông (cấu trúc hóa học được thể hiện trong hình 1.11) là một polyme

tự nhiên có trọng lượng phân tử thấp và thu được từ nhựa dầu của cây thông, từ loài

Pinus soxburghui, Pinus longifolium và Pinus toeda. Nhựa thông chủ yếu gồm các

acid abietic và pimaric và có tính chất tạo màng rất tốt. Nhựa thông và các dẫn xuất

của nó là polyme sinh học đang ngày càng được sử dụng cho các ứng dụng dược

phẩm.

Dẫn xuất của nhựa thông được tổng hợp từ phản ứng của polyethylen glycol

200 và anhydride maleic rất phù hợp để ứng dụng làm màng phủ cho quá trình giải

phóng thuốc nhanh cho viên nén và pellet. Các nghiên cứu khác nhau về màng bao

phim trên cơ sở nhựa thông maleic hóa và glycerol cho thấy tiềm năng sẽ được sử

dụng làm vật liệu phủ trong các sản phẩm dược phẩm cũng như trong quá trình giải

phóng thuốc. Hơn nữa, màng bao phim bằng nhựa thông cho thấy phân hủy sinh

học và tương thích sinh học tương tự như của poly(lactide-co-glycolide) [48].

23

Hình 1.11. Cấu trúc của nhựa thông

1.2.2. Các polyme tổng hợp

Polyme tổng hợp ngày càng giữ một vai trò quan trọng trong ngành công

nghiệp dược phẩm, đặc biệt trong lĩnh vực nhả thuốc. Trong ngành công nghiệp

dược truyền thống như sản xuất viên nén, polyme được sử dụng như chất kết dính

cho viên để dính kết các thành phần trong viên lại với nhau. Trong các dạng bào

chế tiên tiến và hiện đại thì polyme được sử dụng để bảo vệ dược chất, tránh mùi,

kiểm soát quá trình nhả của thuốc, dẫn thuốc đến vị trí điều trị và làm tăng tính

tương thích sinh học của thuốc [49]. Các polyme sử dụng như chất kết dính trong

viên nén để tăng độ nhớt và kiểm soát quá trình chảy, chất nhũ hóa và chất phân

tán. Polyme còn được sử dụng phổ biến như tác nhân phủ cho tá dược bao phim để

tăng độ ổn định của thuốc, thay đổi đặc tính nhả và tránh mùi khó chịu của thuốc

[50,51].

Ngoài dạng bào chế rắn, polyme còn được ứng dụng trong các dạng bào chế

thuốc dạng lỏng như chất biến đổi tính lưu biến. Chúng được sử dụng để điều chỉnh

độ nhớt của dung dịch hoặc chất ổn định nhũ hóa. Ứng dụng chính của polyme

trong lĩnh vực dược phẩm là kiểm soát quá trình nhả thuốc. Trong lĩnh vực y-sinh,

polyme được sử dụng như các vật liệu thay thế một số bộ phận trong cơ thể người.

24

Nhìn chung, đặc tính ưu việt của polyme trong các ứng dụng dược phẩm là

khả năng tạo màng (dùng làm màng bao, lớp phủ), chất làm đặc (dùng để thay đổi

tính lưu biến trong dạng bào chế cụ thể), tính gel hóa (kiểm soát quá trình nhả của

thuốc), tính kết dính (chất kết dính cho quá trình tạo viên), tính tan phụ thuộc pH

(kiển soát quá trình nhả trong điều kiện thay đổi pH), chất bảo quản hoặc bao bì

đóng gói.

Trong kỹ thuật bào chế tá dược dạng viên, các polyme tổng hợp như các

homopolyme tạo lưới của N-vinyl-2-pyrrolidon được thương mại hóa dưới tên các

hệ chất nền đáp ứng kiểm soát quá trình nhả của thuốc theo cơ chế khuếch tán hoặc

bào mòn. Các polyme không tan trong nước như polyethylen hoặc

poly(alkymethacrylat) có thể được sử dụng. Trong các trường hợp, các chất nền

được đưa vào bằng quá trình tạo viên hoặc quá trình đùn nóng chảy, trong đó dược

chất được phân tán ở dạng bột. Bởi vì do đặc tính trơ của các vật liệu nền này trong

dịch dạ dày, quá trình nhả thuốc chủ yếu theo cơ chế phân tán và quá trình nhả

thuốc chủ yếu diễn ra trong hệ đường ruột. Thông thường các polyme tan trong

nước được sử dụng để mang các thành phần dược chất dưới các dạng cụ thể như

cấu trúc lớp, lõi hoặc không gian ba chiều. Quá trình nhả dược chất trong thời gian

nhất định thường diễn ra theo cơ chế khuếch tán. Cụ thể, các vật liệu nền trương

trong nước, sau đó hòa tan thuốc ở dạng rắn trong mạng lưới trương của chất nền,

kết quả các dược chất sẽ khuếch tán trong mạng lưới trương. Các polyme này có

thể tan trong hệ tiêu hóa, dẫn dến quá trình hòa tan vật liệu nền và nhả các thành

phần dược chất.

1.2.2.1. Poly(N-vinyl pyrrolidon) và dẫn xuất

- Poly(N-vinyl pyrrolidon)

25

Poly(N-vinyl pyrrolidon) (PVP) có tên thương mại là povidon được tổng hợp

từ monome N-vinylpyrrolidon, cấu trúc hóa học của PVP được thể hiện trong hình

1.12.

Hình 1.12. Poly(N-viynyl pyrrolidon)

PVP được sử dụng rộng rãi trong các dạng bào chế rắn. Ứng dụng của nó

như một chất kết dính trong các công thức dạng viên được biết đến nhiều trong

ngành công nghiệp dược phẩm. Các polyme hoặc là thêm vào dưới dạng bột khô

hoặc được hòa tan trong một dung môi khi được sử dụng trong kỹ thuật tạo hạt ướt.

Việc sử dụng povidon như một tác nhân hòa tan cũng đã được biết đến trong công

nghiệp. Ứng dụng của povidon với vai trò làm tác nhân phủ được đánh giá rất có

hiệu quả. Bên cạnh đó povidon cũng được sử dụng rộng rãi trong các công thức bào

chế dạng lỏng nhờ đặc tính độ nhớt cao của nó. PVP được sử dụng như tác nhân

phân tán và tạo độ nhớt hoặc là các tác nhân ổn định cho dung dịch và các dạng bào

chế phân tán. Một số sản phẩm của PVP xuất hiện trên thị trường với tên thương

mại là Plasdon, nổi bật là các sản phẩm của hãng BASF [52]. Trong sản xuất thuốc

viên, Plasdon K và Polyplasdon được sử dụng phổ biến nhất. Tùy theo khối lượng

phân tử (giá trị K) của sản phẩm mà có thể phân loại thành nhiều sản phẩm khác

nhau như được trình bày trong bảng 1.5 [53].

26

Bảng 1.5. Một số sản phẩm thương mại Plasdon

Sản phẩm Chỉ số K wM

Plasdon® C-12 10,2-13,8 4.000

Plasdon® K-12 10,2-13,8 4.000

Plasdon® C-17 15,5-17,5 10.000

Plasdon® K-17 16-17,5 10.000

Plasdon® K-25 24-26 34.000

Plasdon® C-30 29-32 58.000

Plasdon® K-29/32 29-32 58.000

Plasdon® K-90 85-95 1.300.000

Plasdon® K-90D 85-95 1.300.000

- Copolyme (VP-VA)

Copolyme (VP-VA) được chế tạo bằng phương pháp đồng trùng hợp gốc tự

do của vinylpyrolidon và vinyl acetat với tỷ lệ 6:4. Công thức cấu tạo của

copolyme (VP-VA) được thể hiện trong hình 1.13.

Hình 1.13. Cấu trúc của copolyme (VP-VA)

Copolyme (VP-VA) sử dụng rộng rãi như một tác nhân kết dính và chất nền

trong dạng bào chế thuốc có kiểm soát. Ứng dụng phổ biến khác là tác nhân tạo

màng. Một số sản phẩm thương mại và hãng sản xuất trên cơ sở copolyme (VP-

VA) được sử dụng làm tá dược trên thị trường được trình bày tại bảng 1.6.

Bảng 1.6. Một số sản phẩm thương mại trên cơ sở copolyme (VP-VA)

27

Tên thƣơng mại Hãng cung cấp

Kollodon VA 64 (VP/VA = 6/4) BASF (Đức)

Kollidon VA 64 Fine (VP/VA = 6/4) BASF (Đức)

Plasdon S-630 (VP/VA = 6/4) IPS (Hoa Kỳ)

Copolyme (VP-VA) có độ bám dính, độ đàn hồi và độ cứng rất tốt. Do vậy,

khi sử dụng với vai trò làm chất kết liên kết ở hàm lượng cao có thể dẫn đến viên

thuốc trở lên cứng và không bị rã trong thời gian yêu cầu quá trình giải phóng

thuốc để cơ thể hấp thụ [54].

1.2.2.2. Polyvinyl ancol

Polyvinyl ancol (PVA) là một polyme tổng hợp tan trong nước được chế tạo

thông qua quá trình thủy phân của polyvinyl acetat (có cấu trúc phân tử được đưa ra

tại hình 1.14). PVA cũng có rất nhiều cấp độ tùy thuộc vào trọng lượng phân tử của

chúng. Độ nhớt tỷ lệ thuận trực tiếp với trọng lượng phân tử của polyme.

Hình 1.14. Cấu trúc phân tử Polyvinyl ancol

PVA được sử dụng như một tác nhân tạo độ nhớt, tác nhân ổn định cho nhũ

tương, thành phần của thuốc cho nhãn khoa và các loại kem bôi. Polyme này được

sử dụng làm dung dịch nước mắt nhân tạo và kính áp tròng với vai trò là chất bôi

trơn. PVA cũng được nghiên cứu trong các công thức kiểm soát quá trình giải

phóng thuốc [55].

28

1.2.2.3. Các poloxam

Các poloxam là copolyme không ion và được chế tạo bằng phản ứng giữa

propylen oxit và ethylen oxyt. Công thức cấu tạo của poloxam được thể hiện trong

hình 1.15.

Hình 1.15. Cấu trúc của poloxam

Cấu trúc của poloxam bao gồm phần giữa kỵ nước polypropylen oxit (PPO)

bao quanh ở hai phía là các phần tương đối ưa nước polyethylen oxit (PEO). Ở tỷ

lệ PEO / PPO 2: 1, khi các phân tử được đưa vào trong các dung môi, chúng hình

thành cấu trúc micell trên nồng độ tới hạn tạo micell [56]. Poloxam được sử dụng

rất nhiều trong công thức dược phẩm. Chúng được sử dụng chủ yếu như tác nhân

hòa tan và nhũ hóa [57]. Poloxam cũng đã được sử dụng như tác nhân làm ướt

trong thuốc mỡ và dạng gel, là tác nhân bôi trơn trong dạng thuốc điều trị táo bón.

Poloxam có thể tồn tại ở các dạng khác nhau (chất lỏng, gel, và rắn).

1.2.2.4. Polyethylen glycol và polyethylen oxit

Polyethylen glycol (PEG) được hình thành bởi phản ứng giữa ethylen oxit và

nước với sự có mặt của chất xúc tác ở áp suất thấp. PEG có cấu trúc biểu diễn như

trong hình 1.16, trong đó n thể hiện số lượng các nhóm oxyethylen.

29

Hình 1.16. Cấu trúc của polyethylen glycol

Các PEG trên thị trường có trọng lượng phân tử và trạng thái vật lý khác

nhau, ví dụ như PEG trọng lượng phân tử thấp là các chất lỏng (PEG 200-600).

Nhưng khi trọng lượng phân tử tăng lên, chúng biến thành dạng rắn. PEG có thể

tan hoàn toàn trong nước mà không phụ thuộc vào trọng lượng phân tử. PEG không

bị tác động bởi vi sinh vật. Với nhiều ưu điểm như vậy, PEG được ứng dụng rộng

rãi trong công nghiệp dược phẩm. PEG với trọng lượng phân tử thấp đã được sử

dụng như tác nhân phân tán, tác nhân tăng khả năng tan, tác nhân làm trộn lẫn giữa

nước và dung môi. Với trọng lượng phân tử cao hơn, PEG được sử dụng như chất

kết dính cho viên nén, tác nhân phủ, chất hoá dẻo cho hỗn hợp lớp phủ. Việc sử

dụng PEG để cải thiện độ hòa tan của dược chất đã được biết đến. Tính ưa nước

của PEG đã được ứng dụng trong việc phát triển các hệ dẫn thuốc mới.

Polyethylen oxit (PEO) là một homopolyme không ion có cấu trúc rất giống

với PEG. Sự khác biệt là PEO là polyme có trọng lượng phân tử rất cao. PEO sử

dụng rộng rãi như một chất kết dính cho viên nén. PEO ở nồng độ thấp được sử

dụng như chất làm đặc. Mặc dù PEO hòa tan trong nước, khi kết hợp trong chất nền

của viên, chúng đóng vai trò như là tác nhân kiểm soát quá trình nhả thuốc. PEO ở

nồng độ thấp cũng được sử dụng như là chất tạo màng. Ma lulu và cộng sự [58] đã

tổng quan, phân tích các ứng dụng của PEO làm tá dược với vai trò điều chỉnh quá

trình nhả thuốc.

1.2.2.5. Poly (vinyl methyl ete / maleic anhydrit)

30

Poly (vinyl methyl ete / maleic anhydrit) được tổng hợp bởi phản ứng methyl

vinyl ete và anhydride maleic. Một loạt các copolyme được chế tạo bằng cách phân

tán chúng trong dung môi hoặc dung dịch muối khác nhau. Poly (vinyl methyl ete /

maleic anhydrit) được ứng dụng rộng rãi như là một tác nhân phủ trong quá trình

kiểm soát giải phóng thuốc và phủ thành ruột. Các khả năng ứng dụng của poly

(vinyl methyl ete / maleic anhydrit) đã được Bożena Karolewicz và cộng sự [59]

nghiên cứu và đưa ra như: làm chất ổn định nhũ tương, tác nhân tạo độ nhớt và tác

nhân tạo phức.

Hình 1.17. Cấu trúc phân tử poly (vinyl methyl ete / maleic anhydrit)

1.2.2.6. Các polymethacrylat

Các polymethacrylat là các polyme tổng hợp dạng cation và anion của

dimethyl amino ethyl methacrylat, methacrylic acid và các este methacrylic acid

với các tỷ lệ khác nhau. Chúng được tổng hợp thông qua các phản ứng trùng hợp

của acrylic và methacrylic acid hoặc các este của chúng. Công thức cấu tạo chung

của các polymethacrylat được mô tả trong hình 1.18.

31

Hình 1.18. Cấu trúc của polymethacrylat

Các polymethacrylat được ứng dụng rất nhiều trong ngành công nghiệp dược

phẩm. Dạng phổ biến của các polyme này trong công nghiệp dược phẩm có tên

thương mại Eudragit®. Các ứng dụng phổ biến nhất của polyme này đã được biết

đến với vai trò làm chất phủ, chất pha loãng, chất kết dính cho viên nén và trong

các công thức thuốc có tác dụng giải phóng thuốc kéo dài [60-62]. Một số dạng

thương mại và ứng dụng của polymethacrylat được đưa ra tại bảng 1.7.

Bảng 1.7. Các polymethacrylat với các cấp độ khác nhau và ứng dụng của chúng

trong công thức bào chế

Tên hóa học Tên thƣơng

mại

Độ hòa tan /

thấm

Ứng dụng

Poly(butyl methacrylat,

2-dimethylami noethyl

methacrylat, methyl

methacrylat) 1:2:1

Eudragit E Dịch vị dạ dày

lên tới pH 5.0

Màng bao phim

Poly(ethyl acrylat,

methyl

methacrylat) 2:1

Eudragit NE Không tan, có

thể trương, độ

thấm thấp

Tác nhân nhả thuốc

kéo dài

Poly(methacrylic acid,

methyl methacrylat) 1:1

Eudragit L pH đường ruột

>6.0

Tan trong ruột

Poly(methacryIic acid,

ethyl acrylat) 1: 1

Acryl-EZE;

Eudragit

pH đường ruột

>5.5

Tan trong ruột

32

L 30 D-55;

Kollicoat

MAE 30 DP;

Eastacryl 30D

Poly(methacrylic acid,

methyl methacrylat) 1:2

Eudragit S pH đường ruột

>7.0

Tan trong ruột

Poly(methyl acrylat,

methyl

methacrylat, methacrylic

acid) 7:3:1

Eudragit FS

30D

pH đường ruột

>7.0

Tan trong ruột

Poly(ethyl acrylat,

methyl methacrylat.

tri methyl amonioctyl

methacrylat clorit)

1:2:0.2

Eudragit RL Không hòa

tan, có thể

trương, khả

năng thẩm

thấu cao

Tác nhân nhả thuốc

kéo dài

Poly(ethyl acrylat,

methyl methacrylat.

trimethylamonioethyl

methacrylat clorit)

1:2:01

Eudragit RS Không hòa

tan. có thể

trương, khả

năng thẩm

thấu thấp

Tác nhân nhả thuốc

kéo dài

1.2.2.7. Copolyme (vinyl ancol /acrylic acid / methyl methacrylat)

Copolyme (vinyl ancol / acrylic acid / methyl methacrylat) - povacoat là một

polyme mới sử dụng trong ngành dược gần đây được phát triển bởi Công ty Cổ

phần Hóa chất Daido ở Nhật Bản [63]. Povacoat là một polyme tổng hợp thu được

bằng kỹ thuật trùng hợp nhũ tương của hai monome acrylic, đó là acid acrylic và

methyl methacrylat (MMA), với PVA (hình 1.19).

33

Hình 1.19. Cấu trúc của povacoat

Hiện nay trên thị trường chỉ có hai loại với trọng lượng phân tử khác nhau có

giá trị thương mại. Povacoat® là một polyme tan trong nước, nhưng nên lưu ý rằng

đây là polyme không tan hoàn toàn trong nước có thể do sự có mặt của các đơn vị

kỵ nước (MMA) ở trong cấu trúc phân tử của chúng dẫn tới dung dịch không trong

suốt. Một đặc điểm nổi bật về các tính chất hóa lý của polyme này là mức độ thấm

oxi và khả năng chịu dầu cao ở dạng màng [64]. Chính vì vậy, Povacoat® được sử

dụng như một chất nền cho việc chế tạo vỏ nang cứng và tác nhân phủ cho công

thức bào chế dạng rắn. Vài ứng dụng khác như là chất kết dính cho quá trình tạo hạt

ướt và chất nền cho sản phẩm phân tán dạng rắn, làm tác nhân hòa tan cho các loại

thuốc tan kém trong nước[63-65].

1.3. Cơ sở phƣơng pháp tổng hợp polyme

1.3.1. Đồng trùng hợp gốc tự do

Quá trình trùng hợp của hai hay nhiều monome khác nhau để tạo thành

copolyme gọi là đồng trùng hợp [66].

+ Khả năng phản ứng của các monome và các hằng số đồng trùng hợp.

Phản ứng phát triển Tốc độ phản ứng

34

R1

• + M1 R1

• K11. [R1

•] [M1]

R1

• + M2 R2

• K12. [R1

•] [M2]

R2

• + M1 R1

• K21. [R2

•] [M1]

R2

• + M2 R2

• K22. [R2

•] [M2]

ở đây: R1

• và R2

• là các gốc phát triển

M1 và M2 là các phân tử monome

K11, K12, K21, K22 là các hằng số tốc độ phản ứng.

Phương trình biểu diễn tỷ lệ tốc độ phản ứng của hai monome:

221

211

2

1

2

1

MrM

MMrx

M

M

Md

Md

(1)

ở đây: 12

11

1K

Kr ,

21

22

2K

Kr ; r1, r2 gọi là hằng số đồng trùng hợp.

Khi đồng trùng hợp hai monome, có thể có các tỉ lệ hằng số đồng trùng hợp

sau:

r1 < 1, r2 > 1, tức là K12 > K11 và K22 > K21, gốc R1

• và R2

• phản ứng với M2

dễ hơn với M1.

r1 > 1 và r2 < 1, tức là K12 < K11 và K22 < K21, gốc R1

• và R2

• phản ứng với

M1 dễ hơn với M2.

r1 < 1 và r2 < 1, tức là K12 > K11 và K22 < K21, gốc R1

• dễ phản ứng với M2,

còn gốc R2

• dễ phản ứng với M1.

r1 > 1 và r2 > 1 trường hợp này rất ít gặp, K11 > K12 và K22 > K21, nghĩa là

gốc R1

• dễ phản ứng với M1 và gốc R2

• dễ phản ứng với M2.

r1 = r2 = 1, rất ít gặp, gốc R1

• và R2

• đồng nhất dễ phản ứng với cả hai

monome.

35

Tích số r1 . r2 càng gần 0 bao nhiêu thì các mắt xích cơ bản A và B sắp xếp

trong mạnh copolyme màng đều đặn bấy nhiêu.

Thông thường r1 . r2 ≤ 1 và tích số đó càng gần 1 bao nhiêu, các mắt xích cơ

bản A và B trong mạch copolyme càng sắp xếp lộn xộn bấy nhiêu.

Việc xác định hằng số đồng trùng hợp nhằm đánh giá khả năng phản ứng của

từng monome trong quá trình đồng trùng hợp. Qua đó có thể điều chế sản phẩm

copolyme với tỷ lệ mong muốn thông qua việc điều chỉnh tỷ lệ monome ban đầu.

1.3.2. Các phương pháp trùng hợp

- Trùng hợp khối

Phản ứng trùng hợp khối được tiến hành không có sự pha loãng bởi các loại

dung môi khác nhau. Polyme nhận được bằng phương pháp này có độ tinh khiết

cao, không bị nhiễm bẩn bởi các cấu tử khác. Tuy vậy, trùng hợp khối khó thoát

nhiệt phản ứng, do vậy khó điều chỉnh vận tốc của quá trình và sự phân bố trọng l-

ượng phân tử của polyme. Khi mức độ chuyển hoá cao, độ nhớt của hỗn hợp phản

ứng rất lớn, do vậy sự thoát nhiệt cực kỳ khó khăn dẫn tới hiệu ứng gel. Kết quả là

sinh ra hiện tượng quá nhiệt cục bộ, dẫn tới sự phân huỷ, làm tối màu và thay đổi

tính chất của polyme [67].

- Trùng hợp dung dịch

Phản ứng trùng hợp xảy ra trong dung môi (có thể là nước hoặc dung môi

hữu cơ), trong đó monome tan còn polyme có thể tan hay không tan. Trùng hợp

dung dịch khắc phục được nhược điểm chủ yếu của trùng hợp khối là quá nhiệt cục

bộ. Độ nhớt của môi trường nhỏ hơn nên sự khuấy trộn tốt hơn. Tuy nhiên trùng

hợp dung dịch đòi hỏi phải lựa chọn dung môi có độ tinh khiết cao và tránh phản

ứng chuyển mạch. Trùng hợp dung dịch đòi hỏi thêm công đoạn tách dung môi ra

khỏi polyme, dung môi có thể được tách loại bằng các phương pháp kết tủa hoặc

36

sấy. Trùng hợp dung dịch thường được sử dụng trong phòng thí nghiệm để nghiên

cứu những quy luật của trùng hợp gốc.

- Trùng hợp nhũ tương

Là phương pháp quan trọng trong công nghiệp và sản phẩm của nó có nhiều

ứng dụng quan trọng trong thực tế. Bằng phương pháp này người ta có thể tổng hợp

được hàng chục triệu tấn polyme mỗi năm. Đặc điểm của trùng hợp nhũ tương là

tốc độ của quá trình trùng hợp cao, trọng lượng phân tử lớn, các polyme có tính

đồng đều cao và khả năng thoát nhiệt lớn, nhưng nhược điểm là polyme có độ sạch

không cao đòi hỏi phải có công đoạn làm sạch sản phẩm.

Để tiến hành trùng hợp nhũ tương, monone phải khuyếch tán trong một chất

lỏng, chất này không hòa tan cả monome và polyme sản phẩm phản ứng trùng hợp

và dung dịch keo của polyme dễ dàng keo tụ theo phương pháp thông thường -

dung dịch này gần giống với latex của cao su thiên nhiên nên còn gọi là latex tổng

hợp.

Để dễ dàng khuyếch tán monome, ổn định dung dịch nhũ tương monome và

sau đó của latex, phải cho vào hệ thống các chất nhũ hóa đặc biệt (muối của các

acid no với chỉ số xà phòng hóa cao, muối của sunfoacid hữu cơ, các chất này

không những có nhiệm vụ làm giảm sức căng bề mặt ở lớp tiếp xúc giữa monome –

nước mà còn tạo ra một màng chắn cơ học nằm giữa hai pha. Nếu không có chất

nhũ hóa, dung dịch nhũ tương khuyếch tán cơ học trong nước sẽ phân thành hai lớp

ngay sau khi ngưng khuấy do sức căng bề mặt lớn. Nhưng nếu cho vào các chất

nhũ hóa, trên bề mặt các chất khuyếch tán sẽ tạo thành một lớp bảo vệ ổn định ngăn

ngừa hiện tượng phân lớp.

- Trùng hợp huyền phù

Phản ứng trùng hợp giống như trùng hợp nhũ tương, nhưng monome huyền

phù hoá trong nước được ổn định bằng những loại polyme tan trong nước.Thuận lợi

của phương pháp này là: tránh được hiện tượng quá nhiệt cục bộ. Tuy vậy, polyme

37

thu được bị nhiễm bẩn bởi các chất ổn định do đó polyme nhận được phải qua công

đoạn rửa và sấy.

1.4. Các polyme trên cơ sở methacrylic acid và N-vinyl pyrrolidon ứng dụng

làm tá dƣợc

1.4.1. Polyme trên cơ sở methacrylic acid

- Copolyme (methacrylic acid-methyl methacrylat)

Phản ứng đồng trùng hợp copolyme methacrylic acid-methyl methacrylat

(MAA-MMA) được miêu tả tại hình 1.20.

Hình 1.20. Phản ứng tổng hợp copolyme (MAA-MMA)

Sự phụ thuộc của khả năng tham gia phản ứng của MAA và MMA trong quá

trình đồng trùng hợp cũng như tốc độ tạo thành copolyme vào bản chất của dung

38

môi (hỗn hợp dioxan- nước, DMSO, acid axetic và toluen) đã được nghiên cứu. Có

thể thấy rằng trong tất cả các môi trường kể trên, trừ acid axetic, các giá trị r1 và r2

mô tả quá trình đồng trùng hợp với độ chuyển hoá cao trong khi trong môi trường

acid axetic (bắt đầu từ độ chuyển hoá 60%) đã quan sát được độ lệch khỏi thành

phần copolyme được xác định nhờ tính toán [68].

Quá trình đồng trùng hợp MMA và MAA trong isopropyl ancol cũng được

nghiên cứu bằng các phương pháp động học, tán xạ laze và 1C-NMR. Tương quan

được thiết lập giữa sự phụ thuộc của tốc độ đồng trùng hợp, KLPT trung bình biểu

kiến, các hệ số khuếch tán vào tỷ lệ monome [69].

Quá trình đồng trùng hợp methacrylic acid và [14

C]- methyl methacrylat

được tiến hành với nền là polyethylen glycol (PEG). Thành phần và cấu trúc của

phức được xác định bằng kỹ thuật NMR và các phép đo phóng xạ. Kết quả cho

thấy thành phần copolyme phụ thuộc vào thành phần của hỗn hợp monome ban

đầu. Khả năng phản ứng được tính toán và so sánh với các hệ số đồng trùng hợp mà

không có nền. Kết quả cho thấy PEG làm thay đổi khả năng phản ứng của các

monome và động học của quá trình [70].

Aphale Sanjtvani và cộng sự [71] đã tiến hành nghiên cứu hệ dẫn thuốc vi

cầu rỗng với nhiều loại vật liệu như polycarbonat, canxi silicat rỗng, HPMC

Phtalen, Eudragit S100, Eudragit L 100. Để dẫn nhiều loại thuốc khác nhau và giải

phóng chậm trong dạ dày, tác giả đã tiến hành nghiên cứu khả năng tương thích của

polyme Eudragit với thuốc bằng cách trộn tỷ lệ thuốc/polyme là 1:1 để ở nhiệt độ

phòng trong thời gian 3 tháng. Bằng phương pháp phổ hồng ngoại đã chỉ ra ra rằng

giữa tá dược và polyme có sự tương hợp. Khi nghiên cứu lượng thuốc giải phóng ra

thấy rằng khi tăng nồng độ polyme thì lượng thuốc giải phóng ra giảm. Lượng

39

thuốc giải phóng ra sau 8 giờ đối với hệ S2 là 72,8%, với hệ RS2 là 74,14% và đối

với hệ dẫn thuốc này tồn tại trong môi trường dạ dày trung bình khoảng 12 giờ.

Hosseinali Tabandeh [72] đã tiến hành nghiên cứu đã nghiên cứu chế tạo

viên nén trên cơ sở nền ethylcellulose, Eudragit RS100 và Eudragit S100 được nén

trực tiếp để dẫn thuốc Aspirin. Sau đó nghiên cứu quá trình nhả thuốc của viên nén

đó. Từ kết quả nghiên cứu, tác giả đã chỉ ra rằng khi sử dụng chất nền

ethylcellulose, Eudragit RS100 và Eudragit RS100 (với các hàm lượng 10, 20 và

30% Eudragit RS100) để tạo viên nén với thuốc Aspirin. Đối với viên nén có hàm

lượng Eudragit RS100 10% sau thời gian 2 giờ thì hàm lượng thuốc được nhả

khoảng 38 %, sau 4 giờ là 70% và sau 8 giờ là 95%. Còn đối với viên nén có hàm

lượng Eudragit RS100 20% thì sau thời gian 2 giờ lượng thuốc nhả ra 30%, sau 4

giờ là 55% và sau 8 giờ là 70%. Đối với viên nén có hàm lượng Eudragit RS100

30% thì lượng thuốc nhả ra sau 2 giờ là 22%, sau 4 giờ là 38% và sau 8 giờ là 55%.

Vikas Jain và Ranjit Singh [73] đã nghiên cứu phát triển và đặc tính của

Eudragit RS 100 tạo vi cầu xốp và sử dụng polysaccharit tự nhiên để giải phóng

thuốc ở trong ruột. Trong nghiên cứu này tác giả đã nghiên cứu paracetamol mang

trên vi hạt Eudragit và sản phẩm này được chế tạo bằng phương pháp trùng hợp

nhũ tương. Tính tương hợp của thuốc với chất nền đã được nghiên cứu ở các công

thức khác nhau. Hình thái bề mặt của vi hạt được nghiên cứu bằng phương pháp

chụp ảnh SEM. Quá trình nhả thuốc của các công thức khác nhau đã được nghiên

cứu và kết quả được đánh giá bằng động học của quá trình. Trong thời gian đầu

lượng thuốc nhả ra từ vi hạt khoảng 17-30%, lượng thuốc giải phóng ra sau thời

gian 8 giờ là khoảng 54-83%.

Ambrogi cùng với nhóm tác giả [74] đã tiến hành nghiên sử dụng Eudragit

và hydrotalcite như là hệ anion clay composit để dẫn diclofenac trong ruột. Trong

40

nghiên cứu này, tác giả đã nghiên cứu tạo vi cầu rỗng của MgAl-hydrotalcite

(HTlc) và hệ polyme Eudragit- S hoặc Eudragit-L để dẫn thuốc diclofenac (DIK)

trong ruột. Các vi hạt được chuẩn bị bằng phương pháp bay hơi dầu – trong – dầu,

với tỷ lệ HTlc-DIK/polyme là 1/5 hoặc 1/10. Để cải thiện tính chất của vi cầu rỗng,

bổ sung 7-13 ml axeton – ethanol vào hợp phần HTlc-DIK/polyme ở trên. Tiến

hành thí nghiệm để kiểm tra lượng thuốc giải phóng ra từ vi cầu hạt tác giả rút ra

rằng: Đối với vi cầu rỗng chỉ sử dụng Eudragit thì, lượng (DIK) giải phóng ra

khoảng 26-35 %, trong thời gian 25-30 phút, tại pH = 6.8. Còn đối với vi cầu rỗng

sử dụng hệ HTlc-DIK/polyme thì lượng (DIK) giải phóng ra khoảng 70%, sau thời

gian 6-8 h, tại pH = 7,5.

Dan Li và cộng sự [75] đã nghiên cứu sử dụng màng bao EUDRAGIT- S100

đề bao phim viên nén có chứa protein. Tác giả đã nghiên cứu ảnh hưởng của chiều

dày ES100 đến quá trình giải phóng thuốc theo thời gian, theo pH và quá trình giải

phóng thuốc in vitro trong cơ thể người.

Khan MZ và cộng sự [76] đã nghiên cứu ảnh hưởng của pH đến quá trình

giải phóng viên nén giả dược lactose trong ruột khi sử dụng hai loại màng phủ là

Eudragit S100 và L100- 55. Sự kết hợp hai loại màng phủ này được nghiên cứu tại

các tỉ lệ khác nhau. Các viên nén phủ màng bao được thử nghiệm quá trình hòa tan

tại pH trong khoảng 5,5 - 7. Từ những kết quả thu được từ sự phân hủy các viên giả

dược chứng tỏ rằng khả năng rã của viên nén nghiên cứu phụ thuộc vào : sự kết

hợp polyme dùng để phủ lên các viên nén, pH của môi trường tan rã và mức độ phủ

của màng nên viên nén.

Apurba Saker và cộng sự [77] đã nghiên cứu quá trình giải phóng thuốc

tegretol chống co gìật của viên nén trong cơ thể với màng phủ là EUDRAGIT RS

PO và RL PO. Viên nén được điều chế bằng phương pháp nén trực tiếp sử dụng

41

màng phủ là RS PO và RS PO kết hợp với RL PO theo tỉ lệ khác nhau. Quá trình

giải phóng thuốc được nghiên cứu bằng phương pháp USP. Qua phân tích đánh giá

khả năng tương quan của các loại màng phủ đã cho thấy rằng với màng phủ RSPO

khả nang giải phóng thuốc chậm hơn so với sự kết hợp hai loại màng phủ RS PO và

RL PO.

Katerina Dvorackova và cộng sự [78] đã nghiên cứu bào chế viên nén có

màng phủ EUDRAGIT kết hợp với cellulose để điều chỉnh quá trình hòa tan của

viên nén trong các môi trường khác nhau. Qúa trình bào chế viên nén với màng phủ

EU kết hợp với cellulose theo đúng tiêu chuẩn của dược điển Châu Âu đã được tiến

hành và nghiên cứu quá trình hòa tan viên nén tại pH bằng 6.8 tương ứng với pH

của ruột non. Kết quả nghiên cứu in Vitro cho thấy rằng tỉ lệ EU và cellulose 1: 1 là

tương thích nhất cho quá trình hòa tan viên nén trong ruột non trong 12 giờ.

Renuka Khatik và cộng sự [79] đã nghiên cứu khả năng hướng đích của

màng phủ nano chitosan và nano chitosan kết hợp ES100 làm màng phủ với việc sử

dụng Curcumin làm dược chất.

Nguyễn Tài Chí và nhóm tác giả [80] đã nghiên cứu nền dính cho dạng thuốc

dán với thành phần cơ bản là các polyme eudragit và các chất hóa dẻo có khả năng

đáp ứng yêu cầu của thuốc dán. Đề tài đã tiến hành nghiên cứu một số công thức cơ

bản của nền dính để ứng dụng vào sản xuất dạng thuốc dán hấp thụ qua da, và bước

đầu đã đánh giá được mức độ dính của một số công thức sẽ phù hợp cho từng loại

thuốc dán có hoạt chất và cơ chế phóng thích hoạt chất khác nhau.

Công ty Cổ phần Dược Danapha [81] đã sử dụng Eudragit L100 cùng với

một số loại tá dược khác như: Lactose, Cassava starch, Aerosil, Magie stearat, Talc,

Titanium dioxit, Sunset Yellow color, Polyethylen glycol 6000 kết hợp với

42

Amitriptyline hydrocholoride chế tạo thuốc Amitriptylin có tác dụng chống trầm

cảm, giảm lo âu, an thần…

- Copolyme (methacrylic acid-ethyl acrylat)

Theo Dược điển châu Âu 2005, copolyme (methacrylic acid-ethyl acrylat)

(1:1) là copolyme của methacrylic acid (MAA) và ethyl acrylat (EA) có KLPT

trung bình khoảng 250.000. Tỷ lệ nhóm carboxylic so với nhóm este khoảng 1:1.

Sản phẩm có thể chứa các chất hoạt động bề mặt phù hợp như natri dodecyl sunfat

hay polysorbate 80. Hàm lượng đơn vị methacrylic acid không dưới 46% và không

quá 50,6% về khối lượng (tính theo chất khô). Phản ứng tổng hợp copolyme

(MAA-EA) được miêu tả tại hình 1.21.

Hình 1.21. Phản ứng tổng hợp copolyme (MAA-EA)

43

Trong phòng thí nghiệm copolyme của methacrylic acid (MAA) và ethyl

acrylat (EA) thường được tổng hợp bằng phương pháp trùng hợp nhũ tương với các

hệ nhũ hóa khác nhau trong sự có mặt của chất khơi mào gốc tự do [82].

Bajaj và cộng sự nghiên cứu quá trình đồng trùng hợp methacrylic acid và

ethyl acrylat trong môi trường nước có mặt chất nhũ hóa với MAA là thành phần

chính (53,7-82,3% mol). Nghiên cứu cho thấy độ bền nhũ tương là một hàm của

nồng độ và bản chất của chất nhũ hóa (không ion hay anionic). Copolyme được đặc

trưng bằng phổ IR và 1H-NMR. Các hằng số đồng trùng hợp của cặp (MAA-EA)

được xác định bằng phương pháp sai số bình phương tối thiểu phi tuyến trong

phương sai. Sự phân tán của monome trong pha nước và pha hữu cơ được nghiên

cứu bằng kỹ thuật sắc ký khí [83].

Sự thay đổi cấu trúc của các hạt keo copolyme của EA và MAA (0-70%) khi

thêm kiềm (pH~9) hoặc methanol đã được nghiên cứu. Ngoài thời gian nạp hỗn

hợp monome, hàm lượng methacrylic acid trong copolyme cũng có ảnh hưởng đến

quá trình hòa tan của các hạt phân tán được tổng hợp bằng quá trình đồng trùng

hợp nhũ tương bán liên tục. Thời gian nạp liệu càng kéo dài thì hàm lượng chất rắn

polyme càng cao và hàm lượng acid trong copolyme càng giảm và quá trình hòa tan

của các hạt phân tán càng bị hạn chế [84].

Trong công nghiệp, quá trình tổng hợp copolyme của MAA và EA cũng

được thực hiện bằng phương pháp trùng hợp nhũ tương gốc tự do. Natri lauryl

sunfat loại dùng cho thực phẩm được sử dụng làm chất nhũ hóa sơ cấp cùng với

một chất hoạt động bề mặt không ion khác là polysorbat 80 cùng làm chất nhũ hóa.

Mặc dù các chất tạo nhũ này khá hiệu quả trong việc tổng hợp polyme dạng nhũ

tương nhưng viên nén được bao bằng polyme này có thể nhạy hơn đối với dung

44

dịch nước, kể cả dịch dạ dày. Hiện tượng này là do đặc tính ưa nước của natri

lauryl sunfat, do đó hiệu quả trong dịch dạ dày có thể giảm [85].

Quá trình trùng hợp nhũ tương bán liên tục cũng được sử dụng để tổng hợp

các polyme của methacrylic acid và ethyl acrylat. Khối lượng phân tử trung bình

của các polyme thu được trong khoảng 140.000-280.000 và chỉ số đa phân tán từ

2,5 đến 10 ( wM / nM ). Các hạt polyme là đơn phân tán với kích thước hạt trung bình

nhỏ hơn 0,15 micron và độ lệch chuẩn nhỏ hơn 0,045. Thành phần polyme ổn định

và không tan trong môi trường acid có pH trong khoảng 1 đến 5 [86].

Copolyme của MAA và EA được tổng hợp bằng phương pháp trùng hợp nhũ

tương trong sự xuất hiện của chất nhũ hóa ion và không ion, ở 850C, sử dụng

kalipersulfat như một chất khơi mào đã được nghiên cứu bởi Manjeet Jassal và

cộng sự [87]. Copolyme của MAA và EA được tổng hợp bằng cách kết hợp với

diallyl phthalat (DAP) với nồng độ khác nhau (0-1.7% mol so với tổng monome)

trong thành phần nguyên liệu ban đầu. Cấu trúc của các copolyme được đặc trưng

bằng phổ IR và phổ NMR. Sự ảnh hưởng của pH dung dịch copolyme khác nhau

(pH = 3 - 10) lên độ nhớt đã được nghiên cứu. Bên cạnh đó, ảnh hưởng của thành

phần copolyme, nồng độ chất tạo lưới ban đầu, tốc độ nạp monome lên độ nhớt đã

được nghiên cứu ở pH=8. Kết quả nghiên cứu cho thấy mức độ phân bố của các

đơn vị MAA và EA trong chuỗi polyme phụ thuộc vào hằng số đồng trùng hợp và

nồng độ tương ứng của các monome ban đầu.

Gonzalex và cộng sự [88] đã tiến hành nghiên cứu sử dụng hệ polyme

Eudragit L-100 and L-30D-55 để bao bọc nano axethyl salicylic acid dẫn vào trong

ruột. Quá trình giải phóng ASA đã được khảo sát và đưa ra kết quả, ở thời gian ban

đầu đến 120 phút thì lượng ASA giải phóng ra từ 15-20%. Từ 120 phút đến 140

45

phút lượng ASA giải phóng ra khoảng 90%, tốc độ giả phóng thuốc thay đổi không

đáng kể cho đến thời gian khoảng 240 phút.

Anroop B Nair và nhóm tác giả [89] đã công thức hóa và đánh giá Eudragit

L-30 D-55 làm vỏ bọc dược chất Esomeprazole magnesium trihydrat, dùng chất ức

chế proton để sử dụng trong ruột. Viên nén có lõi khác nhau đã được chế tạo và xây

dựng công thức để lựa chọn dựa trên cơ sở thời gian phân rã. Từ đó sử dụng

Eudragit L-30 D-55 làm vỏ bọc sử dụng trong ruột. Kết quả nghiên cứu về thời

gian phân rã và tốc độ phân rã đã chỉ ra rằng viên nén bị phân rã không đáng kể,

nghiên cứu sự ổn định thấy được viên nén có tính ổn định trong thời gian 3 tháng.

Nghiên cứu cũng chỉ ra có thể sử dụng một lượng tối thiểu 8% Eudragit L-30 D-55

làm vỏ bọc Esomeprazole.

Gần đây, các hệ dẫn thuốc tới đại tràng đã thu hút được nhiêu sự quan tâm

của các nhà khoa học vì đại tràng là một nơi thích hợp cho việc đẫn các phân tử ổn

định và không ổn định. Đồng thời đại tràng cũng là nơi xảy ra một số bệnh đặc biệt

như ung thư đại tràng, viên loét đại tràng, các bệnh về nhiễm trùng và táo bón.

Nhiều nhà nghiên cứu đã sử dụng hệ dẫn thuốc tới đại tràng mà quá trình nhả thuốc

phụ thuộc vào pH và thời gian. M.Zahirul và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu hệ

dẫn thuốc tới đại tràng thông qua đường uống trong đó có sử dụng kết hợp hai tá

dược Eudragit L100-55 và Eudragit S100 cho thuốc an thần dạng viên nén [90].

Viên nén được phủ với lớp phủ có chứa thành phần Eudragit L100-55 / Eudragit

S100 với các tỷ lệ khác nhau là 1:0 ; 4:1 ; 3:2 ; 1:1 ; 2:3 ; 1:4 ; 1:5 và 0:1. Độ rã

thuốc thu được cho thấy tỷ lệ rã phụ thuộc vào sự kết hợp của các polyme sử dụng

tạo lớp phủ ; pH của môi trường và độ dày của lớp phủ. Đường nhả thuốc có thể

được điều chỉnh bằng cách thay đổi các tỷ lệ của hai polyme trong khoảng pH=5.5

– 7.0 trong đó các polyme tan trong nước và công thức phủ là sự kết hợp của hai

46

polyme có thể khắc phục được pH cao trong dạ dày. Kết quả cũng cho thấy việc kết

hợp hai loại polyme trên có thể sử dụng thành công cho hệ dung dịch để phủ lên

viên nén với mục tiêu dẫn thuốc tới đại tràng và có thể điều chỉnh dẫn thuốc ở một

số tỷ lệ mong muốn của vùng đường ruột của hệ tiêu hóa trên cơ sở pH thay đổi

[88-90].

Để tăng tỷ lệ nhả thuốc và độ ổn định trong thời gian bảo quản của viên

pellet được phủ bởi ethylcellulose thì Kollicoat MAE 100P đã được sử dụng kết

hợp với ethylcellulose. Theo đó, H.Kranz và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu mức

độ nhả của vatalanid succinat từ viên pellet và tính ổn định của sản phẩm. Khi thêm

15-45% Kollicoat MAE100P vào thành phần lớp phủ thì mức đô nhả thuốc tăng lên

đáng kể. Mức độ hòa tan ở pH thấp tăng là do khả năng thẩm thấu của Kollicoat

MAE 100P đối với thuốc là cao hơn so với ethylcellulose. Ở pH cao, tỷ lệ hòa tan

của thuốc là do quá trình tan của polyme trong ruột. Khi nghiên cứu tính ổn định

của viên pellet trong cả điều kiện thường (25oC, độ ẩm 60%) và điều kiện khắc

nghiệt hơn (40oC, độ ẩm 75%) thì kết quả cho thấy rằng việc thêm Kollicoat vào

thành phần lớp phủ có thể khắc phục được tính không ổn định của viên nén trong

thời gian bảo quản cả ở điều kiện thường cũng như điều kiện khắc nghiệt hơn [91].

Các vật liệu phủ được ứng dụng rộng rãi để ổn định các dạng thuốc dễ bị phá

hủy bởi acid dạ dày hoặc enzym, tránh việc tiếp xúc giữa dược chất với dịch dạ dày

và dẫn thuốc tới hệ tiêu hóa sau đó. Các vật liệu phủ polyme tan trong ruột như các

polyme của polymethacrylat thường được sử dụng. Các polyme này không tan

trong dạ dày là do các nhóm chức acid không ion hóa, nhưng chúng sẽ hòa tan

trong dịch của ruột bằng cách hình thành các muối với chất kiềm hoặc các amin.

Ảnh hưởng của tính trung hòa của poly(methacrylic acid-co-ethyl acrylat)

(Eudragit L30-D55) đến tính chất nhả thuốc của polyme đã được nghiên cứu trong

47

điều kiện gia tốc [92]. Mức độ hòa tan của viên nén khi được phủ bởi lớp poly(ME-

EA) chưa trung hòa là giảm trong khi với viên nén phủ bởi lớp polyme trung hòa

một phần thì dược duy trì ở hằng số. Kết quả nghiên cứu cũng cho thấy mức độ

trung hòa của poly(MA-EA) làm thay đổi đáng kể tính chất cơ lý của màng phủ và

cải thiện tính ổn định của viên nén trong điều kiện khắc nghiệt hơn bình thường.

Putta Rajesh Kumar và cộng sự [93] đã tiến hành bào chế viên nén magie

trihydrat tan trong ruột có màng phủ là ACRYL- EZE. Viên nén bào chế không tan

trong dịch dạ dày và màng phủ có độ cứng trong khoảng 4.133±0.321 đến

4.833±0.153 kg/cm2

Rabia Bushra và cộng sự [94] đã tiến hành thử nghiệm quá trình hòa tan của

viên nén ibuprofen trong các môi khác nhau. Do ibuprofen là một dẫn xuất của acid

propionic nên nếu tan trong dạ dày sẽ gây loét dạ dày, khó tiêu, đau dạ dày nặng

họa gây chảy máu thành dạ dày. Do đó, nhóm tác giả đã tiến hành khảo sát quá

trình hòa tan viên nén với màng phủ ACRYL EZE trong mội trường acid HCl 0.1M

khoảng 2 giờ và môi trường đệm photphat có pH = 6.8 trong 1 giờ. Kết quả cho

thấy rằng trong môi trường acid 0.04% thuốc được hòa tan trong môi trường đệm

và 99.6% thuốc được giải phóng.

Lynda Lamoudi và cộng sự [95] đã tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén

tan trong ruột với màng phủ là HMPC và ACRYL EZE, nghiên cứu tính chất vật lý

của màng phủ và đánh giá tính phù hợp của quá trình nhả thuốc theo pH. Viên nén

được bào chế bằng thiết bị tầng sôi. Tiến hành hòa tan viên nén trong môi trường

HCl 0.1N và dung dịch đệm photphat pH = 6.8. Kết quả cho thấy rằng khi sử dụng

ACRYL- EZE làm màng phủ quá trình giải phóng thuốc trong dạ dày là không

đáng kể mô hình Korsmeyer–Peppas là phù hợp với kết quả thực nghiệm.

48

Công ty cổ phần dược phẩm Sao Kim [96] đã sử dụng Eudragit L100 với

một số loại tá dược khác kết hợp hoạt chất Lansoprazol để hỗ trợ điều trị bệnh loét

dạ dày - tá tràng, bệnh trào ngược dạ dày - thực quản, viêm thực quản có trợt loét,

chứng tăng tiết axít bệnh lý như hội chứng Zollinger - Ellison.

1.4.2. Polyme trên cơ sở N-vinyl pyrrolidon

Copolyme N-vinyl pyrrolidon-vinyl acetat (VP-VA) có tên thương mại

copovidon. Copolyme (VP-VA) là sản phẩm quá trình đồng trùng hợp giữa N-vinyl

pyrrolidon và vinyl acetat. Phản ứng tổng hợp được miêu tả như trong hình 1.22.

Hình 1.22. Phản ứng tổng hợp copolyme (N-vinyl pyrrolidon-vinyl acetat)

49

Copolyme (N-vinyl pyrrolidon-vinyl acetat) trong dược trong dạng thuốc

rắn. Trong viên nén, dung dịch povidon được sử dụng như chất kết dính trong quá

trình tạo hạt ướt. Ngoài ra, povidon cũng được sử dụng ở dạng khô và tạo hạt bằng

cách thêm dung dịch nước, alcohol. Povidon được sử dụng như một chất hòa tan

trong dạng thuốc dùng cho đường uống và ngoài ruột. Kết quả cho thấy copovidon

tăng tính hòa tan của các thuốc hòa tan thấp từ dạng rắn. Dung dịch povidon có thể

sử dụng như chất tạo màng hoặc chất kết dính khi phủ các thành phần hoạt chất

dược dụng ở dạng viên pellet. Theo thống kê về tổng hàm lượng povidon sử dụng

làm tá dược cho thấy khoảng 10-25% được sử dụng làm chất mang cho thuốc, trên

5% được sử dụng làm chất kết dính, trên 5% được sử dụng làm tác nhân tạo huyền

phù, 2-10% được sử dụng làm tác nhân phân tán và 0.5-5% được sử dụng như chất

kết dính, chất hòa tan cho viên nén và chất phủ cho viên pellet [97].

Copolyme (VP-VA) kết hợp với dược chất để tạo ra các dạng thuốc khác

nhau nhả có kiểm soát. Thuốc và polyme được kết hợp với nhau trong quá trình

đùn-nóng chảy, tạo ra sản phẩm thuốc dưới dạng viên nén. Polyme này có vai trò

tăng khả năng phân tán và hòa tan của các thành phần dược chất. Các vòng

pyrrolidon có thể tạo liên kết hydro, liên kết này tạo thuận lợi cho tính tan và tương

tác của các thành phần hoạt động. Hỗn hợp polyme phân tán thuốc và tăng hoạt

tính sinh học bằng cách ngăn các hoạt chất dược dụng từ quá trình tái kết tinh khi

tương tác với dịch dạ dày [98].

Copolyme (VP-VA) được ứng dụng rộng rãi trong dược phẩm và các ngành

công nghiệp mĩ phẩm. Tuy nhiên, trong các ứng dụng, điều cần thiết là các

copolyme phải thể hiện tính tan tốt trong nước. Đặc tính này là đặc trưng của

copolyme có cấu trúc tương đối đồng đều. Tính đồng nhất trong cấu trúc copolyme,

hay là copolyme có được sự phân bố đồng đều các đơn vị monome VP và VA trong

50

cấu trúc chuỗi phân tử của nó. Tùy thuộc vào phương pháp tổng hợp mà các đơn vị

không ưa nước (các monome VA) có thể phân bố tự do trong copolyme như ở đầu

mạch, hoặc 1 cách ngẫu nhiên trên mạch chính hay ở trong các ô trống liên kết giữa

các khối. Việc tổng hợp được 1 copolyme VP/VA đồng nhất là rất khó khăn do các

monome VA kém hoạt động hơn monome VP, và sau đó, phản ứng sẽ dẫn tới việc

hình thành các khối VA trong quá trình đồng trùng hợp. Vì vậy, sự hiện diện của

các khối VA trong 1 copolyme không đồng nhất sẽ làm giảm khả năng tan của nó.

Do mức độ phản ứng của hai monome là khác nhau, nhiều nghiên cứu cho

thấy mức độ phản ứng của monome NVP là cao hơn VA do đó thành phần

copolyme có xu hướng không đồng nhất trong quá trình đồng trùng hợp. Bất kỳ sự

khác biệt nào đó trong tốc độ phản ứng của comonome cũng có thể làm thay đổi

chuỗi copolyme đang phát triển. Nhiều phương pháp tổng hợp khác nhau đã được

nghiên cứu để chống lại sự thay đổi này, bao gồm việc thêm từng phần monome

vào thiết bị phản ứng, kiểm soát tốc độ cấp monome vào thiết bị phản ứng hoặc

kiểm soát các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng của các monome [96]. PVP /

VAC được tổng hợp tuyến tính ngẫn nhiên từ n-vinyl-2-pyrrolidon và vinyl acetat

theo một tỷ lệ khối lượng của 6:4. So với homopolyme PVP, copolyme PVP / VAC

có tính ưa nước thấp hơn, nhiệt độ hóa thủy tinh thấp hơn, và mềm dẻo hơn. Tỷ lệ

thành phần copolyme có thể ảnh hưởng đến tính tan và đặc tính nhả sinh học của

các dạng thuốc tạo thành [99].

Poly(vinyl acetat- N-vinyl pyrrolidon) có thể được tổng hợp trong dung dịch

hoặc trùng hợp khối theo cơ chế gốc tự do. Mỗi phương pháp có phạm vi ứng dụng

khác nhau cũng như ưu nhược điểm khác nhau. P(VP-VA) trùng hợp trong dung

dịch sẽ khắc phục được nhược điểm chủ yếu của trùng hợp khối là hiện tượng quá

nhiệt cục bộ. Độ nhớt của môi trường nhỏ nên sự khuấy trộn tốt hơn. Trùng hợp

51

dung dịch được sử dụng trong phòng thí nghiệm để nghiên cứu quy luật của trùng

hợp gốc. Độ trùng hợp trung bình tỷ lệ thuận với nồng độ monome. Do vậy khi pha

loãng monome sẽ làm giảm trọng lượng phân tử trung bình của polyme thấp hơn so

với trùng hợp khối, đồng thời vận tốc trung bình giảm. Độ trùng hợp có thể giảm

do phản ứng chuyển mạch lên dung môi.

Copolyme (N-vinyl pyrrolidon - vinyl acetat) được tổng hợp bằng phương

pháp trùng hợp gốc tự do trong dung dịch. Ảnh hưởng của điều kiện phản ứng tới

quá trình đồng trùng hợp và mối liên hệ giữa độ chuyển hoá và thành phần của

copolyme đã được nghiên cứu. Các kết quả phân tích nhiệt vi sai quét (DSC) và xác

định 13

C-NMR cho thấy quá trình đồng trùng hợp khá phù hợp với phương trình

thành phần copolyme của Lewis và Mayo. Sự phân bố liên tục của 13

C-NMR được

hồi quy với dữ liệu tính toán trên cơ sở mô hình ngắt mạch của quá trình đồng

trùng hợp (Mô hình mạch Markov bậc 1) [100].

Phương pháp tổng hợp copolyme (VP-VA) trong dung dịch theo cơ chế gốc

tự do cũng được sử dụng để xác định khả năng phản ứng của các monome ban đầu.

Theo đó, quá trình tổng hợp được tiến hành với các tỷ lệ monome khác nhau và sử

dụng AIBN làm chất khơi mào. Đặc trưng của copolyme thu được được xác định

bằng phương pháp phân tích nguyên tố, phổ khối lượng, phân tích nhiệt TGA và

hằng số tốc độ của các monome được xác định bằng phương pháp Kelen-Tudor.

Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ phản ứng của monome VP là tương đối cao so

với monome VA [101].

Khả năng hòa tan của copolyme thu được phụ thuộc sự phân bố và trận tự

sắp xếp của các đơn vị monome trên mạch chính. Tính tan trong nước của PVP/VA

được quyết định bởi toàn bộ cấu trúc của phân tử. Khi VP có thành phần nhiều hơn

52

thì copolyme có khả năng tan trong nước. Ngược lại khi VA có thành phần nhiều

hơn thì copolyme thu được không thể tan trong nước. Do đó, việc nghiên cứu cách

thức tổng hợp, tỷ lệ monome ban đầu và tỷ lệ nạp liệu các monome thành phần

trong quá trình phản ứng để thu được copolyme đồng nhất là vô cùng quan trọng.

Để khảo sát tính đồng nhất của copolyme thu được, một loạt copolyme được tổng

hợp với các tỷ lệ monome khác nhau và sự phân bố đồng nhất trên mạch chính đã

được tổng hợp và nghiên cứu tính tan. Khi tỷ lệ mol VP/VA gần như đồng nhất, sự

phân bố liên tục giữ vai trò quan trọng trong khả năng hòa tan của copolyme thu

được. Cấu trúc càng đồng nhất, khả năng tan trong nước càng tốt và điểm đục sẽ

cao hơn. Điều này là do sự cân bằng giữa lực ưa nước và kị nước trong dung dịch

[102].

Copolyme của NVP và VA cũng được trùng hợp khối theo cơ chế gốc tự do.

Thành phần của các copolyme này được xác định bằng phổ khối lượng, khả năng

phản ứng của các comonome được xác định bằng phương pháp Kelen-Tudos và

phương pháp sai số thực nghiệm tối thiểu phi tuyến. Hằng số tốc độ phản ứng của

mỗi monome là rVA=2,56 và rVA =0,33.

Đặc điểm của quá trình trùng hợp khối là quá trình trùng hợp tiến hành với

các monome lỏng tinh khiết, có thể khơi mào theo phương pháp nhiệt, quang hoặc

sử dụng chất khơi mào. Ngoài một lượng nhỏ chất khơi mào trong khối polyme chỉ

còn một số monome chưa tham gia phản ứng. Do đó sản phẩm của quá trình trùng

hợp nhận được rất tinh khiết, nhưng có nhược điểm là nếu thực hiện phản ứng ở

một lượng lớn thì khi mức hiệu suất chuyển hóa cao, độ nhớt của hỗn hợp phản ứng

lớn, khả năng dẫn nhiệt kém và khó khăn trong quá trình khuấy trộn, dễ quá nhiệt

cục bộ.

53

Trong công nghiệp copolyme của NVP và VA được tổng hợp qua các bước:

trộn một phần NVP với VA trong nước, gia nhiệt, thêm hệ khơi mào oxi hoá- khử

và phần NVP còn lại. Phản ứng được tiếp tục và dung dịch sản phẩm được sấy

phun. Ưu điểm của quá trình này là đơn giản, độ an toàn cao và không gây ô nhiễm

môi trường [103].

Copolyme của NVP và VA có hàm lượng monome NVP dư rất thấp,

<100ppm và thường chỉ khoảng 50ppm, được tổng hợp theo một chu kỳ sản xuất

rất ngắn nhờ quá trình xử lý dung dịch polyme sau trùng hợp ở nhiệt độ cao,

khoảng 120-150oC dưới áp suất có mặt chất khơi mào nhiệt độ cao, trong khoảng

thời gian từ 1-4 giờ [104].

Copolyme của NVP và VA khâu mạch cũng được tổng hợp từ quá trình

trùng hợp gốc tự do. Sản phẩm có tỷ lệ khối lượng NVP từ 60-85%, VA từ 15-40%

và khoảng 1-5% tác nhân khâu mạch. Ưu điểm của sản phẩm là có tính chất hoà tan

và rã chậm hơn so với homopolyme polyvinyl pyrrolidon [105].

Kollidon VA 64 được ứng dụng để tạo lớp phủ lên viên nén ưa nước bằng

phương pháp tạo hạt ướt. Kết quả nghiên cứu cho thấy copolyme (VP-VA) không

những có tác dụng làm tăng tính chất cơ lý của viên nén (giảm tính dễ vỡ của viên)

mà còn làm giảm quá trình hấp thụ nước từ không khí trong điều kiện khí hậu nhiệt

đới (ở nhiệt độ 25oC, độ ẩm 75%) [106].

Ảnh hưởng của Kollidon RS đến tính chất nhả của Albuterol sulphat từ viên

nén đã được Walid Sakr và cộng sự nghiên cứu [107]. Mục đích của nghiên cứu là

đánh giá hiệu quả sử dụng tá dược Kollidon SR cho viên nén Albuterol Sulphat so

với các polyme khác như hydroxyl propyl methyl cellulose K15M, Carbopol 17G

NF và Eudragit L100-55. Tính chất cơ lý của viên nén được cải thiện đáng kể khi

54

tăng hàm lượng của Kollidon SR hoặc các polyme khác. Kollidon SR có thể duy trì

tính đồng nhất của viên nén trong suốt quá trình hòa tan, điều này có được là do

thành phần không hòa tan trong nước, polyvinyl acetate, chiếm khoảng 80% khối

lượng Kollidon SR, trong khi PVP chỉ chiếm 20% khối lượng.

Draganoiu E. và cộng sự [108] đã nghiên cứu đánh giá tính chất vật liệu

poly(vinylpyrrolidon-vinyl acetat) trên cơ sở như một tá dược kết dính nhằm kéo

dài tốc độ phân giải cho thuốc tan trong nước. Tác giả đã nghiên cứu ảnh hưởng

của nồng độ polyme, ảnh hưởng của pH, ảnh hưởng của thành phần polyme tới

động học quá trình giải phóng Higuchian. Các kết quả thu được cho thấy tính chất

phân giải thuốc ở hàm lượng polyme cao giữa viên nén được chế tạo từ hai phương

pháp nén ép trực tiếp và phương pháp tạo viên ướt là khác nhau đáng chú ý, kết quả

cũng cho thấy việc sử dụng tá dược poly(vinylpyrrolidon-vinyl acetat) làm chất nền

thuốc dạng viên nén giúp cho tốc độ phân giải thuốc khong phụ thuộc vào pH.

Để hiểu rõ hơn về cơ chế quá trình nhả thuốc từ viên nén trên cơ sở tá dược

Kollidon SR và ứng dụng các thuyết toán học thực tế để mô tả định lượng quá trình

nhả thuốc của các hệ thuốc tiên tiến hiện nay. Siepmann và cộng sự đã nghiên cứu

mô hình nhả thuốc từ viên nén trên cơ sở PVP-VA [109]. Tính chất của các viên

nén trên cơ sở Kollidon SR với các hàm lượng diprophylline khác nhau đã được

nghiên cứu trong phòng thí nghiệm. các tính chất này bao gồm xác định đặc tính

nhả thuốc trong môi trường HCl 0,1M và dung dịch đệm phosphat pH=7.4, theo

dõi những thay đổi về kích thước viên nén, hình thái học trong môi trường nhả

thuốc.

Việc so sánh các chất kết dính khô khác nhau cho quá trình chế tạo thuốc

dạng cuộn nén hoặc hạt khô đã được nghiên cứu bởi Herting MG cùng các cộng sự

55

[110]. Nghiên cứu dựa trên cơ sở sử dụng các polyme copovidon, crospovidon và

cellulose với các kích thước hạt khác nhau làm chất kết dính cho viên nén. Kết quả

cho thấy rằng viên nén chứa copovidon có tốc độ phân rã chậm hơn hẳn so với viên

nén sử dụng crospovidon. Viên nén sử dụng hai loại tá dược này đều làm tăng độ

bền kéo của viên nén, crospovidon là thích hợp hơn với viên nén không bọc.

Một số nghiên cứu chỉ ra rằng việc kết hợp giữa Kollidon VA 64 và Povidon

là phù hợp cả cho việc chế tạo viên nén theo phương pháp ép trực tiếp và phương

pháp tạo hạt ướt [111,112].

Takahoro và cộng sự đã nghiên cứu ảnh hưởng của các polyme PVP,

PVP/VA với các khối lượng phân tử khác nhau đến đặc tính phân rã của thuốc

Indomethacin. Tác giả đã cho thấy các polyme PVP và PVP/VA có tương tác bền

với thuốc ở trạng thái rắn bởi liên kết hydro kết hợp với acid carboxylic trong phân

tử thuốc. Các kết quả nghiên cứu đã chỉ ra rằng với 5-30% khối lượng các

copolyme không gây ảnh hưởng tới dược tính của sản phẩm [113].

Dashevsky và cộng sự đã nghiên cứu đặc tính phân rã không phụ thuộc pH

trên cơ sở thuốc dạng pellet bao phim. Bằng cách kết hợp các chất phân tán trung

tính như Kollicoat SR 30D (phân tán trong nước nhờ polyvinyl acetat) và Kollicoat

MEA 30DP (phân tán trong nước nhờ methacrylic acid và ethyl acrylat copolyme)

làm tá dược bao phủ pellet, việc thay đổi tỷ lệ hoặc hàm lượng giữa hai polyme có

thể làm thay đổi tính chất phân rã phụ thuộc hoặc không phụ thuộc pH của thuốc.

Hai polyme này có thể sử dụng độc lập như từng lớp riêng biệt hoặc được trộn hợp

với nhau. Nghiên cứu đã cho thấy, sự phân giải không phụ thuộc pH của thuốc chỉ

đạt được ở mức độ bao phủ 10% polyme với tỷ lệ hai polyme Kollicoat SR và

Kollicoat MAE là 90/10 [114].

56

Sakr cùng nhóm tác giả [115] đã nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của

Kollidon SR đến sự phát triển của viên nén giải phóng kéo dài Albuterol Sulphat và

so sánh với các polyme khác như hydroxypropyl Methylcellulose K15M, Carbopol

71G NF, Eudragit L100-55. Kết quả cho thấy, đặc tính kỹ thuật của viên nén được

cải thiện bởi nồng độ của Kollidon SR hoặc tăng thêm tỷ lệ các polyme khác. Các

sản phẩm trên thị trường cho giải phóng đến 99,7% thành phần thuốc trong vòng

8h, trong khi viên nén Kollion SR và HPMC với 30% w/w polyme giải phóng

92,7% và 92,9% tương ứng trong vòng 8h. Điều này được giải thích là do tính

không hòa tan của viên nén trong nước, polyvinyl acetat (polyme kỵ nước) chiếm

80% thành phần của Kollidon SR trong khi polyme ưa nước (polyvinylpyrrolidon)

chỉ chiếm 20%, do đó dễ dàng trong việc kiểm soát tốc độ giải phóng thuốc của

viên nén.

Võ Thùy Ngân [116] đã nghiên cứu bào chế viên nén phóng thích kéo dài

chứa Diltiazem hydroclorit 90 mg. Sử dụng các polyme cho viên nén phóng thích

kéo dài như Kollidon SR, HPMC, Eudragit RS PO 100, Precirol ATO 5, kết hợp

với phương pháp bào chế dập trực tiếp điều chế viên nén phóng thích kéo dài và

đánh giá độ giải phóng hoạt chất theo tiêu chuẩn dược điển, kết quả là viên nén

phóng thích kéo dài chứa diltiazem hydroclorid cho động học phóng thích hoạt chất

bậc 0 và độ giải phóng hoạt chất đạt tiêu chuẩn dược điển.

57

* Định hướng nghiên cứu của luận án

Qua nghiên cứu các tài liệu tham khảo trong và ngoài nước liên quan đến

quá trình sử dụng các polyme với vai trò làm tá dược cho thấy rằng tầm quan trọng

của các polyme là rất lớn trong việc bảo quản thuốc, nâng cao, duy trì khả năng

hoạt động của dược chất... Tuy nhiên, trong nước chưa có công trình công bố liên

quan đến việc nghiên cứu, chế tạo các polyme tổng hợp để sử dụng với vai trò làm

tá dược mà thường chỉ sử dụng các sản phẩm thương mại có sẵn trên thị trường.

Do vậy, cũng chưa có một công bố nào về quá trình tổng hợp các copolyme (VP-

VA), (MAA-EA), (MAA-MMA) ở quy mô pilot cũng như đánh giá khả năng làm tá

dược bao phim của chúng.

Sau khi trình bày vai trò tá dược, ứng dụng của các polyme với vai trò tá

dược, cơ chế phản ứng và tình hình nghiên cứu, ứng dụng của một số loại polyme

tổng hợp sử dụng làm tá dược, luận án sẽ khảo sát, nghiên cứu một cách có hệ

thống quá trình tổng hợp, thử nghiệm vai trò tá dược của các copolyme với 5 nội

dung cụ thể như sau:

- Nghiên cứu ảnh hưởng điều kiện phản ứng tới quá trình tổng hợp copolyme

N-vinyl pyrrolidon-vinyl acetat bằng phương pháp trùng hợp dung dịch và các đặc

trưng tính chất sản phẩm được nghiên cứu trên cơ sở các phương pháp phân tích

hiện đại như IR, DSC, TGA, SEM, GPC.

- Nghiên cứu ảnh hưởng điều kiện phản ứng tới quá trình tổng hợp copolyme

metacylic acid - ethyl acrylat bằng phương pháp trùng hợp nhũ tương và nghiên

cứu các đặc trưng tính chất sản phẩm bằng các phương pháp phân tích hiện đại

như IR, DSC, TGA, SEM, GPC .

58

- Nghiên cứu ảnh hưởng điều kiện phản ứng tới quá trình tổng hợp copolyme

metacylic acid - methyl methacrylat bằng phương pháp trùng hợp nhũ tương và

nghiên cứu các đặc trưng tính chất sản phẩm bằng các phương pháp phân tích hiện

đại như IR, DSC, TGA, SEM, GPC.

- Tổng hợp 3 loại copolyme trên quy mô 2kg/mẻ và đánh giá chất lượng cũng

như độ ổn định theo tiêu chuẩn dược điển Anh.

- Nghiên cứu hiệu quả bao phim của 3 loại copolyme đối với viên nén

paracetamol, so sánh với các sản phẩm thương mại trên thị trường.

59

CHƢƠNG 2. THỰC NGHIỆM VÀ CÁC PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Hóa chất thiết bị sử dụng

2.1.1. Hóa chất

- Các monome N-vinylpyrrolidon (VP) (99,9% - Merck), vinyl acetat (VA)

(99,9% - Merck), methacrylic acid (MAA) (99,9% - Merck), methyl methacrylat

(MMA) (99,9% - Merck) và ethyl acrylat (EA) (99,9% - Merck) được chưng cất

dưới áp suất chân không để loại bỏ chất ức chế và bảo quản lạnh trước khi sử dụng.

- Các chất khơi mào: amoni pesunfat (APS) (99% - Merck), acid ascorbic

(99% - Merck) và hydro peroxit (30% - Việt Nam).

- Các chất nhũ hóa: natri lauryl sunfat (NaDS) (Sigma-Aldrich), nonyl

phenol etoxylat (NP9) (Sigma-Aldrich), Polyoxyethylen sorbitan tristearat (Tween

65) (Sigma-Aldrich).

Một số hóa chất tinh khiết khác như: N- hexan 99%, ethanol 99,9%, diethyl

ete 99,9%, axeton 99,9%, HCl 36% và NaOH 99% (Merck); NaCl 99% (Việt

Nam), nước cất 2 lần (phòng thí nghiệm).

- Các polyme thương mại (Eugragit S 100 của hãng Rohm Pharma, Kollicoat

và Kollidon VA 64 của hãng BASF) được cung cấp bởi công ty TNHH Hóa Dược

DH.

2.1.2. Dụng cụ, thiết bị

- Dụng cụ: bể điều nhiệt, máy khuấy cơ, cân phân tích, bình sục khí nitơ,

nhiệt kế, bình cầu, sinh hàn hồi lưu, cốc thuỷ tinh, ống thuỷ tinh, bình tam giác,

pipet và các dụng cụ thủy tinh khác.

- Hệ thống lọc kết nối máy hút chân không.

- Tủ sấy chân không Karl Kolb 101-1A (Đức).

60

- Phổ hồng ngoại được thực hiện trên Quang phổ kế hồng ngoại biến đổi

Fourier FTIR IMPACT Nicolet 410 trong vùng 4000-400cm-1

tại Phòng Phổ hồng

ngoại, Viện Hoá học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam. Mẫu được

sấy khô trong tủ sấy chân không ở 60oC và sử dụng kỹ thuật ép viên với KBr.

- Phân tích thành phần nguyên tố được thực hiện theo phương pháp phân tích

phổ phân tán năng lượng tia X (EDX – Energy-dispersive X-ray spectroscopy) trên

thiết bị Jeol JED 2300.

- Xác định khối lượng phân tử trung bình ( wM ) và độ phân tán của sản phẩm

bằng phương pháp sắc ký gel thẩm thấu (GPC) trên thiết bị Shimadzu Class-VP

V6.14 SP1 tại Khoa Hóa học - Trường Đại học Khoa học tự nhiên -ĐHQG Hà Nội.

- Phân tích nhiệt vi sai quét (DSC) và phân tích nhiệt trọng lượng (TGA) của

các mẫu được thực hiện trên hệ thiết bị phân tích nhiệt Shimadzu - Nhật Bản (Khoa

Hoá học - Trường Đại học Sư phạm Hà Nội), trong môi trường khí trơ Argon, tốc

độ nâng nhiệt 10oC/phút (gia nhiệt từ nhiệt độ phòng tới 250

oC với nghiên cứu

DSC và tới 600oC với nghiên cứu TGA).

- Kích thước và sự phân bố hạt của sản phẩm được xác định trên thiết bị tán

xạ laser (Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer), tiến hành trên thiết

bị LA-950 - Horiba (Nhật Bản) tại Viện Hóa học - Vật liệu.

- Ảnh FE-SEM (Scanning Electronic Microscopy) được chụp trên thiết bị

FESEM Hitachi S4800 (Nhật Bản) tại Viện Khoa học Vật liệu, Viện Hàn lâm Khoa

học và Công nghệ Việt Nam (các copolyme được tạo thành màng mỏng trước khi

chụp FE-SEM).

- Thiết bị đo tính chất cơ học Zwick Z2.5 (Đức) tại Viện Kỹ thuật nhiệt đới -

Viện Hàn lâm KH&CN Việt Nam.

61

- Hệ thiết bị phản ứng GSH 20 bằng thép inox 2 lớp dung tích 20 lít có gắn

cánh khuấy, phễu nạp liệu, hệ thống ngưng tụ, bộ phận sục khí N2 và hệ thống điều

nhiệt cách thủy (tại phòng Vật liệu Polyme Viện Hóa học - Viện Hàn lâm KH&CN

Việt Nam).

- Thiết bị sấy phun ly tâm cao tốc LPG-5, năng suất bay hơi lớn nhất 5 kg/h;

tốc độ vòng quay đĩa phun tối đa 25000 vòng/phút; đường kính đĩa phun 55mm;

đường kính tháp sấy 0,9mm; công suất gia nhiệt 9kW (tại phòng Vật liệu Polyme

Viện Hóa học - Viện Hàn lâm KH&CN Việt Nam).

- Thiết bị tạo hạt tầng sôi và thiết bị dập viên tâm sai Erweka (Công ty

TNHH Dược phẩm Hà Thành).

- Máy đo độ cứng Pharmatest PTB 511B

- Máy đo quang Hitachi U-1900

- Máy dập viên PYE UNICAM

- Máy thử độ hòa tan ERWKA DT 60 (Đức)

62

2.2. Phƣơng pháp thực nghiệm và nội dung nghiên cứu

2.2.1. Phương pháp thực nghiệm

2.2.1.1. Tổng hợp copolyme

- Tổng hợp copolyme (VP-VA) bằng phương pháp trùng hợp dung dịch:

Quá trình tổng hợp được thực hiện trên bình cầu bốn cổ có gắn cánh khuấy,

sinh hàn hồi lưu, bộ phận sục khí nitơ và nhiệt kế. Hệ phản ứng được nhúng vào

trong hệ thống điều nhiệt, khí nitơ được sục vào hệ trong suốt quá trình phản ứng.

Hỗn hợp monome và hỗn hợp dung môi ethanol/nước (1/1) được nạp vào bình phản

ứng kèm theo quá trình khuấy với tốc độ 200 vòng/phút. Hỗn hợp phản ứng được

gia nhiệt tới nhiệt độ phản ứng trước khi thêm hệ chất khơi mào (H2O2/Ascorbic

acid = 1/1).

Kết thúc phản ứng, sản phẩm copolyme được tách loại bằng cách kết tủa

nhiều lần trong lượng dư diethyl ete, sau đó sấy chân không ở 60oC tới khối lượng

không đổi.

- Tổng hợp copolyme (MAA-MMA) và (MAA-EA) bằng phương pháp trùng

hợp nhũ tương:

Quá trình phản ứng được thực hiện trên bình cầu bốn cổ có gắn cánh khuấy,

sinh hàn hồi lưu, bộ phận sục khí nitơ và nhiệt kế. Hệ phản ứng được nhúng vào

trong hệ thống điều nhiệt, khí nitơ được sục vào hệ trong suốt quá trình phản ứng.

Chất nhũ hóa được nạp vào bình phản ứng cùng với dung môi nước kèm theo quá

trình khuấy tới tốc độ 350 vòng/phút. Gia nhiệt tới nhiệt độ phản ứng, nạp từ từ hỗn

hợp monome vào bình phản ứng. Sau đó tiến hành thêm chất khơi mào APS và bắt

đầu phản ứng.

63

Kết thúc phản ứng, hỗn hợp sản phẩm được tách loại bằng phương pháp kết

tủa nhiều lần trong hỗn hợp ethanol - nước muối lạnh (theo tỉ lệ 1:1), lọc và rửa

sạch với lượng dư acid HCl loãng và sau đó là n-hexan. Sản phẩm sau đó được sấy

chân không ở 60oC tới khối lượng không đổi.

2.2.1.2. Xác định hiệu suất chuyển hóa thành copolyme bằng phương pháp kết tủa

Hiệu suất chuyển hóa thành copolyme được xác định bằng phương pháp

trọng lượng. Lấy 3ml dung dịch hỗn hợp phản ứng, sau đó tách loại bằng phương

pháp kết tủa như trên (mục 2.2.1.1) để tách lấy copolyme. Sản phẩm sau đó được

sấy ở 60oC trong tủ sấy chân không đến khối lượng không đổi.

Hiệu suất chuyển hóa thành copolyme được tính theo công thức:

R = om

m x 100%

Trong đó: R - Hiệu suất chuyển hóa thành copolyme (%)

m - Khối lượng sản phẩm copolyme thực tế thu được (g).

mo - Khối lượng momome tương ứng trong 3ml dung dịch phản

ứng ban đầu (g).

2.2.1.3. Xác định hiệu suất chuyển hóa tổng theo phương pháp chuẩn độ nối đôi

Hiệu suất chuyển hóa tổng của phản ứng được xác định theo phương pháp

chuẩn độ Hip [114]. Phản ứng trong dung dịch Hip:

HgCl2 + I2 HgICl + ICl

ICl có màu nâu, dưới tác dụng của không khí ẩm bị thuỷ phân tạo I2O5 bám

trên thành bình.

Phản ứng vào liên kết đôi:

64

ICl có khả năng cộng hợp dễ dàng, chọn lọc và định hướng vào liên kết đôi.

Phản ứng chuẩn độ:

ICl + KI KCl + I2

I2 + 2 Na2S2O3 2 NaI + Na2S4O6

Thực hành:

Chuẩn bị dung dịch Hip: Hoà tan 25g I2 trong 500 ml ethanol, 30g HgCl2

trong 500 ml ethanol. Hai dung dịch này giữ riêng trong hai bình thuỷ tinh sẫm

màu có nút nhám. Trước khi tiến hành thử 48 giờ phải trộn lẫn hai dung dịch trên

với thể tích bằng nhau. Trường hợp có lắng cặn phải đem lọc trước khi dùng.

+ Chuẩn bị dung dịch KI 10%

Dung dịch KI phải trong suốt, không màu, nếu có màu hơi vàng thì thêm

từng giọt Na2S2O3 0,01 N cho đến khi dung dịch mất màu hoàn toàn.

* Cách tiến hành xác định phần trăm chuyển hoá: Tại một thời điểm nhất

định lấy chính xác 5 ml dung dịch phản ứng (hỗn hợp phản ứng) vào bình tam giác

250 ml có nút nhám, làm lạnh xuống nhiệt độ phòng. Dùng pipét lấy chính xác 10

ml dung dịch Hip, đậy bình bằng nút nhám có tẩm dung dịch KI để tránh iot bay

hơi, để bình vào trong tối khoảng 1 giờ, và khoảng 15 phút lắc một lần. Sau đó cho

thêm vào bình 15 ml dung dịch KI 10%, lắc đều và lại để trong tối 10 phút rồi đem

ra chuẩn độ với Na2S2O3 0,1 N cho đến khi xuất hiện màu vàng nhạt, cho tiếp 1-2

+ ICl C C

I Cl

C C

65

ml dung dịch hồ tinh bột 1%, và tiếp tục chuẩn độ cho đến khi màu xanh hoàn toàn

biến mất trong 30 giây.

Đối với phương pháp trùng hợp nhũ tương thì hỗn hợp phản ứng phải được

hòa tan trong 50ml ethanol nhằm tạo dung dịch trong suốt, đồng thể trước khi tiến

hành chuẩn độ.

Mẫu trắng không có sản phẩm được tiến hành tương tự như trên.

* Tính kết quả: Hiệu suất chuyển hoá tổng được tính theo công thức:

T (%) = m

mm i =

C

CC i

Trong đó Ci được tính:

Ci = V

N.)VV(

2

1

i

o

Vậy: T (%) = C

V

N.)VV(

2

1C

i

o

Trong đó:

m (g) : là trọng lượng của monome ban đầu

mi (g) : là trọng lượng của monome tại thời điểm i

C (%) : là nồng độ của monome ban đầu

Ci (%): là nồng độ của monome tại thời điểm i

N (mol/l): nồng độ của Na2S2O3

Vo (l) : thể tích của Na2S2O3 ở mẫu trắng

66

V (l) : thể tích của Na2S2O3 ở mẫu (hỗn hợp phản ứng) tại thời điểm i

Vi (l) : thể tích của mẫu (hỗn hợp phản ứng) tại thời điểm i

Kết quả cuối cùng là trung bình cộng của kết quả hai lần xác định, chênh

lệch cho phép giữa hai lần xác định không quá 1%.

2.2.1.4. Xác định độ bền nhũ tương

Trộn 5ml mẫu thử với nước để đạt được dung dịch 100ml theo TCVN

8382:2010 [117]. Kết quả độ bền nhũ của các mẫu được theo dõi định kỳ (thời gian

bền nhũ tính theo ngày kết thúc tại thời điểm xuất hiện tách pha).

2.2.1.5. Xác định thành phần copolyme

* Xác định thành phần copolyme từ kết quả phân tích nguyên tố

Các mẫu sản phẩm copolyme được tiến hành xác định thành phần nguyên tố.

Từ kết quả phân tích nguyên tố, thành phần copolyme được xác định như sau

[118]:

- Copolyme (MAA-MMA) có công thức tổng quát là (C4H6O2)x–(C5H8O2)y.

Phần trăm khối lượng của các nguyên tố trong sản phẩm copolyme có thể được tính

thông qua số nguyên tử C, H, và O trong đơn vị MAA (là 4, 6 và 2) và tương ứng

trong đơn vị MMA (là 5, 8 và 2) như sau:

(4x + 5y)*MC = C% (1)

(6x + 8y)*MH = H% (2)

(2x + 2y)*MO = O% (3)

Trong đó MC, MH, và MO tương ứng là khối lượng mol của carbon, hydro,

nito và oxi; C%, H%, và O% tương ứng là phần trăm khối lượng của carbon, hydro

67

và oxi thu được từ kết quả phân tích nguyên tố; x và y là số mol của MAA và

MMA trong 100g copolyme. Sử dụng phương trình (1), (3) có thể rút ra được x và

y tương ứng theo khối lượng mol và phần trăm mol của carbon và nito:

CO M

C

M

Ox

%%3 (4)

OC M

O

M

Cy

%2% (5)

Từ đó, phần mol của MAA trong copolyme (MAA-MMA) có thể được tính như

sau:

OCO M

O

M

C

M

O

yx

xmolMAA

2

%%%3)(%

(6)

- Copolyme (MAA-EA): Vì (MAA-EA) có công thức tổng quát (C4H6O2)x–

(C5H8O2)y giống với CTTQ của (MAA-MMA) lên hàm lượng MAA trong

copolyme (MAA-EA) cũng được tính theo như công thức (6).

- Copolyme (VP-VA): CTTQ của (VP-VA) là (C6H9NO)x–( C4H6O2)y. Vì trên

đơn vị thành phần VP có nguyên tố nitơ, vì vậy việc xác định phần mol của VP

trong copolyme (VP-VA) có thể được tính theo phần trăm khối lượng nguyên tố

nito trong 100 gam copolyme tương ứng theo công thức (7).

VA

VP

N

NN M

MM

%N100

M

%N

M

%NVP(%mol) (7)

Trong đó: %N là phần trăm khối lượng nguyên tố nitơ trong copolyme

MN là KLPT của nitơ

68

MVP, MVA là khối lượng phân tử của VP và VA.

* Xác định thành phần copolyme bằng phương pháp chuẩn độ

Hàm lượng acid MAA trong copolyme (MAA-MMA) (hoặc MAA-EA) được

xác định bằng phương pháp chuẩn độ [119].

Ttiến hành chuẩn độ:

Hòa tan 1,0 g chế phẩm trong hỗn hợp 40 ml nước và 60 ml 2-propanol →

chuẩn độ bằng dung dịch natri hydroxyde 0,5 M (chỉ thị: dung dịch

phenolphtalein).

Hàm lượng methacrylic acidđược tính theo công thức sau:

100)100(

305,4*(%)

am

VX

(8)

Trong đó:

V: thể tích dung dịch natri hydroxyd 0,5 M đã tiêu thụ (ml)

m: lượng chế phẩm đã cân để định lượng (g)

a: độ ẩm của mẫu (%)

2.2.1.6. Phương pháp xác định hằng số đồng trùng hợp bằng phương pháp Kelen-

Tudos

Để nghiên cứu xác định hằng số đồng trùng hợp của các monome, quá trình

phản ứng được khống chế sao cho độ chuyển hoá không quá 10% tại các tỷ lệ

monome ban đầu thay đổi như: 20/80; 40/60; 60/40; 80/20. Tỷ lệ khả năng phản

ứng của các monome (các hằng số đồng trùng hợp) được xác định theo phương

pháp Kelen- Tüdös [120].

69

* Phương pháp Kelen- Tudos

Trong quá trình đồng trùng hợp, ảnh hưởng số hạng cuối cùng của mạch,

thay đổi trong thành phần của chất đồng trùng hợp trong sự đồng trùng hợp của hai

monome có thể biểu diễn bằng phương trình:

221

211

2

1

2

1

MrM

MMrx

M

M

Md

Md

(9)

Ở đây [M1] và [M2] là nồng độ của hai monome.

12

11

1K

Kr ,,

21

22

2K

Kr

là tỷ số khả năng phản ứng của monome, ở sự

chuyển hoá thấp 2

1

Md

Md tương ứng tỷ số nồng độ của thành phần chất đồng trùng

hợp.

xM

M

2

1

vvà

yMd

Md

2

1

(10)

(Tại hiệu suất chuyển hóa thấp 2

1

m

my với [m1] và [m2] là hàm lượng mol

của các monome tương ứng trong copolyme)

Phương trình thành phần copolyme có thể được viết như sau:

xr

xrxy

2

1.1. (11)

Phương trình (11) là phương trình đường thẳng của Fineman và Ross.

G = r1 . F - r2 (12)

Hoặc F

G = - r2 .

F

1 + r1 (13)

70

Ở đây có thể biến đổi chuyển hoá là:

G = y

)1y(x và F =

y

x2

(14)

Đồ thị của phương trình (12) đưa ra r1 là độ dốc và r2 là phần bị chắn, trong

khi đồ thị của phương trình (13) đưa ra r2 là độ dốc còn r1 là phần bị chắn.

F

G

= (r1 +

r2 )F

F

-

r 2 (15)

Ở đây: là hằng số ( > 0).

= F

G

và =

F

F

(16)

Đối với phương trình (15) có thể viết:

= (r1 +

r2 ) . -

r 2 (17)

Hoặc: = r1 . -

r2 (1 - ) (18)

không thể biến đổi được một vài giá trị xác thực, điều đó chỉ trong khoảng (0,1).

Vì vậy từ đồ thị tính được từ dữ kiện thực nghiệm trong hàm của , chúng ta thu

được đường thẳng, điều đó đã ngoại suy tới =0 và =1 đưa ra -

r2 và r1.

2.2.1.7. Xác định tính chất cơ lý

Các mẫu màng copolyme được đo tính chất cơ lý (độ bền kéo đứt, độ dãn dài

khi đứt) theo tiêu chuẩn ASTM D 638 trên thiết bị đo tính chất cơ học Zwick Z2.5

(Đức) tại Viện Kỹ thuật nhiệt đới – Viện Hàn lâm KH&CN Việt Nam.

2.2.1.8. Các phương pháp đánh giá chất lượng sản phẩm

71

Sản phẩm copolyme được tiến hành phân tích chất lượng theo tiêu chuẩn

dược điển Anh với các phương pháp như sau:

- Xác định lượng dư của monome bằng phương pháp HPLC

Hàm lượng các monome dư trong mẫu các copolyme được tiến hành xác

định theo tiêu chuẩn dược điển Anh [121].

Hàm lượng các monome tương ứng trong mâu thư đươc tinh theo công thưc:

0,50**

1,0***%

tC

Ct

mS

CmSX (19)

Trong đó: St: diên tich pic của mẫu thư

Sc: diên tich pic của mẫu chuân

mc: lượng cân mẫu chuân (mg)

mt: lượng cân mâu thư (mg)

C: nồng độ monome mẫu chuân (%).

- Xác định hàm lượng tro sunfat:

Hàm lượng tro sulfat được xác định theo dược điển Anh [122], quá trình xác

định được tiến hành như sau:

Cân 1 gam mẫu bỏ vào chén nung. Thêm một lượng nhỏ acid sulfuric

(thường là 1ml) rồi gia nhiệt nhẹ cho đến khi mẫu cháy thành than triệt để. Sau khi

làm mát tiếp tục thêm một lượng nhỏ acid sulfuric, gia nhiệt cho đến khi khói trắng

không còn xuất hiện ở 600 ± 50°C cho đến khi phần còn lại được đốt hoàn toàn.

Chén nung sau đó được làm mát trong bình hút ẩm silica gel. Cân và tính toán hàm

lượng tro còn lại so với khối lượng mẫu ban đầu.

72

- Xác định hàm lượng nitơ trong san phâm

Hàm lượng nitơ trong copolyme đươc xac đinh theo tiêu chuân dươc điên

Anh 2007 [123].

2.2.1.9. Phương pháp xác định hàm lượng paracetamol bằng UV-VIS

* Chuẩn bị mẫu: [124]

- Mẫu thử: nghiền viên nén thành bột mịn, cân chính xác một lượng bột chứa

khoảng 0,2g dược chất cho vào bình định mức 200ml, thêm 100ml môi trường

pH=1-2 (bằng dung dịch HCl 1N) và môi trường pH= 6.8- 7.1 (bằng dung dịch

đệm photphat), sau đó dung dịch được đưa vào máy siêu âm trong 45 phút nhằm

loại bỏ O2, thêm nước tới vạch 200ml, lắc đều. Lọc qua giấy lọc, bỏ 30 ml dịch lọc

đầu, lấy chính xác 10ml cho vào bình định mức 100 ml, thử lại môi trường pH=1-2,

pH= 6.8-7.1 vừa đủ tới vạch 100 ml, lắc đều. Lấy chính xác 10 ml dịch này cho vào

bình định mức 100ml, thêm môi trường pH=1,2 đến vạch 100 ml, lắc đều, dung

dịch mẫu thử có nồng độ chính xác khoảng 10 µg/ml.

- Mẫu chuẩn: cân chính xác khoảng 2,0 g dược chất cho vào bình định mức

200ml, siêu âm 8 phút. Sau đó làm tương tự như mẫu thử thu được mẫu chuẩn.

- Mẫu trắng: dung dịch HCl 1N có pH= 1-2 và dung dịch đệm phot phat có

pH= 6.8- 7.1.

Đo độ hấp thụ quang của mẫu thử và mẫu chuẩn tại bước sóng 257 nm. Hàm

lượng dược chất trong viên nén được tính bằng phương pháp so sánh với mẫu

chuẩn đã biết nồng độ.

* Xây dựng đường chuẩn

73

Dung dịch paracetamol có nồng độ 40 µg/ml trong dung dịch đệm photphat

pH= 6,8 - 7,1 được quét phổ trong vùng bước sóng 200 đến 400 nm. Kết quả thu

được độ hấp thụ quang của các dung dịch paracetamol đạt cực đại tại λmax tương

ứng là 257nm.

Hình 2.1. Phổ UV-Vis của paracetamol

Xây dựng đường chuẩn định lượng paracetamol:

Bảng 2.1. Mối tương quan giữa nồng độ và độ hấp thụ quang của dung dịch

paracetamol

C(µg/ml) 1 2 4 7 10 15 20

A 0,0723 0,1301 0,2564 0,4580 0,6442 0,9524 1,2751

Hình 2.2. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ paracetamol và độ hấp

thụ quang

Phương trình đường chuẩn đối với các dung dịch paracetamol như sau:

74

y = 0,0633x + 0,0075

2.2.1.10. Phương pháp thử độ hòa tan viên nén

Dùng máy thử độ hòa tan ERWKA DT 60 để đánh giá lượng paracetamol

giải phóng ở các thời điểm quy định. Phương pháp thử này được áp dụng theo

chuyên luận viên nén tác dụng kéo dài trong DĐVN III.

Công thức tính phần trăm paracetamol giải phóng theo thời gian.

Tỷ lệ % giải phóng = 10010*500

)(*50*10100

*10*500*

*90*50**)(3

8

2 1

3

j jj

ttc

ltcttC

mA

mCtA (20)

Trong đó:

Ai(t): Độ hấp thụ quang của mẫu thử tại phút thứ i

Ac: Độ hấp thụ quang của mẫu chuẩn.

mlt: Khối lượng viên theo lý thuyết.

Ci(t) (µg/ml): Nồng độ mẫu thử tại thời điển t .

Cc (µg/ml): Nồng độ mẫu chuẩn .

mtt (µg): Khối lượng viên thực tế .

J: Lần hút mẫu thứ j.

2.2.1.11. Xác định độ cứng viên nén

Độ cứng của viên nén được xác định là lực gây vỡ viên ép theo đường kính

(viên tròn) hoặc đài (viên hình trụ). Được xác định bằng thiết bị đo độ cứng. Độ

cứng của viên thường được đánh giá bằng cách xác định lực bẻ vỡ viên. Nguyên

tắc của phương pháp này là đặt viên dựng đứng, tác động một lực F vừa đủ để làm

vỡ viên. Độ cứng của viên có thể được biểu diễn nhờ đại lượng H:

H = F/пdh (21)

Trong đó:

75

H (N/cm2): độ cứng của viên

F (N): Lực bẻ vỡ viên

d (cm): Đường kính viên

h (cm): độ dày của viên

Xác định độ cứng 10 viên nén, lấy kết quả trung bình (yêu cầu viên có độ

cứng >50 N/cm2 là chấp nhận được.

2.2.1.12. Xác định độ hút ẩm viên nén

Nghiên cứu hấp thụ hơi ẩm cần được tiến hành để xác định rõ tính ổn định của

thuốc bởi có một số tá dược và dược chất có tính hút ẩm. Mười viên thuốc được đặt phía

trên canxi clorua trong tủ sấy ở 37oC trong 24 giờ. Sau đó, viên được cân rồi đặt trong

điều kiện ẩm cao (RH 75%) và nhiệt độ phòng trong hai tuần. Các viên thử được cân rồi

tính tỷ lệ % tăng khối lượng viên.

2.2.1.13. Ảnh hưởng của pH đến quá trình giải phóng paracetamol

Qúa trình giải phóng paracetamol của viên nén có màng phủ theo pH được

tiến hành như sau: Lấy 1 viên nén có phủ màng cho vào bình nón có chứa 20 ml

dung dịch HCl 0.1N có pH= 1-2 và dung dịnh đệm phot phat có pH = 6.8- 7.1, sau

đó khuấy tại nhiệt độ 370C, trong 2h. Cứ sau mỗi thời gian 30 phút lấy 2ml dung

dịch ra xác định hàm lượng paracetamol nhả ra bằng phương pháp UV- Vis. Lặp lại

quá trình trên với các pH khác nhau.

76

2.2.2. Nội dung nghiên cứu

2.2.2.1. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (VP-VA)

* Tổng hợp copolyme VP-VA: Phản ứng đồng trùng hợp VP và VA được

thực hiện theo phương pháp trùng hợp dung dịch sử dụng hệ khơi mào oxy hóa khử

H2O2/ascobic acid (tỷ lệ mol 1:1) trong hệ dung môi là ethanol/nước (1/1) với tỷ lệ

mol VP/VA = 1/1. Tiến hành khảo sát ảnh hưởng một số điều kiện phản ứng cho

quá trình tổng hợp như:

- Ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian phản ứng

- Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào

- Ảnh hưởng của nồng độ nonome

* Xác định hằng số đồng trùng hợp

* Nghiên cứu tính chất sản phẩm copolyme VP-VA

2.2.2.2. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-MMA)

* Tổng hợp copolyme (MAA-MMA): Phản ứng đồng trùng hợp MAA và

MMA được thực hiện theo phương pháp trùng hợp nhũ tương sử dụng chất khơi

mào amoni persulfat trong môi trường nước với tỷ lệ mol MAA/MMA = 1/1. Tiến

hành khảo sát ảnh hưởng một số điều kiện phản ứng cho quá trình tổng hợp như

sau:

- Lựa chọn chất nhũ hóa

- Ảnh hưởng của nồng độ chất tạo nhũ

- Ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian phản ứng

- Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào.

77

- Ảnh hưởng của nồng độ monome

* Xác định hằng số đồng trùng hợp

* Nghiên cứu tính chất của copolyme (MAA-MMA)

2.2.2.3. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-EA)

* Tổng hợp copolyme (MAA-EA): Phản ứng đồng trùng hợp MAA và EA

được thực hiện theo phương pháp trùng hợp nhũ tương sử dụng chất khơi mào

amoni persulfat trong môi trường nước với tỷ lệ mol MAA/EA = 1/1. Tiến hành

khảo sát ảnh hưởng một số điều kiện phản ứng cho quá trình tổng hợp.

- Lựa chọn chất nhũ hóa

- Ảnh hưởng của nồng độ chất tạo nhũ

- Ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian phản ứng

- Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào.

- Ảnh hưởng của nồng độ monome.

* Xác định hằng số đồng trùng hợp

* Nghiên cứu tính chất của copolyme (MAA-EA)

2.2.2.4. Tổng hợp 3 loại copolyme trên quy mô 2kg/mẻ và đánh giá chất lượng sản

phẩm theo dược điển

- Tổng hợp các copolyme quy mô 2kg/mẻ

Trên cơ sở các kết quả nghiên cứu điều kiện phản ứng đạt được tại phòng thí

nghiệm, hiệu chỉnh lại các thông số điều kiện phản ứng như nhiệt độ, thời gian,

nồng độ monome, nồng độ chất khơi mào, nồng độ chất nhũ hóa nhằm đạt được

hiệu quả và chất lượng tối ưu.

78

Quá trình phản ứng được thực hiện trên thiết bị phản ứng bằng thép inox 2

lớp dung tích 20 lit. Sau đó sản phẩm được tách loại và sấy khô trên thiết bị sấy

phun ly tâm cao tốc LPG-5.

- Phân tích chất lượng sản phẩm

Sản phẩm được phân tích chất lượng theo tiêu chuẩn dược điển Anh 2007 tại

Viện kiểm nghiệm thuốc TW. Các chỉ tiêu phân tích đánh giá như: độ trong của

màng phim, độ ẩm sản phẩm, hàm lượng tro sunfat, hàm lượng monome dư, định

lượng thành phần copolyme (tỷ lệ mol của hai monome).

- Khảo sát độ ổn định

Các sản phẩm copolyme (VP-VA), (MAA-MMA) và (MAA-EA) được tiến

hành khảo sát độ ổn định bằng phương pháp lão hóa cấp tốc trong 6 tháng (điều

kiện nhiệt độ 40oC ± 1

oC, độ ẩm tương đối 75% ± 5%) tại viện Kiểm nghiệm

Thuốc TW. Sản phẩm được phân tích chất lượng định kỳ 2 tháng 1 lần bằng các

phương pháp phân tích trong dược điển Anh 2007.

2.2.2.5. Nghiên cứu hiệu quả bao phim của 3 copolyme đối với viên nén

paracetamol

Các sản phẩm copolyme được thử nghiệm ứng dụng và so sánh với sản phẩm

nhập ngoại trên cơ sở thuốc paracetamol dạng viên nén.

- Công thức thành phần cho một viên nén bao phim paracetamol gồm:

+ Paracetamol: 500mg.

+ Các tá dược vừa đủ một viên gồm: (aerosil, natri bicarbonat, magie stearat,

amidon, talc, màng bao là các copolyme sản phẩm của đề tài hoặc sản phẩm thương

mại tương ứng).

79

CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ & THẢO LUẬN

3.1. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (VP-VA)

3.1.1. Nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố lên quá trình đồng trùng hợp VP

và VA bằng phương pháp trùng hợp dung dịch

3.1.1.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian phản ứng

Để nghiên cứu ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian tới quá trình đồng trùng

hợp VP và VA, phản ứng được tiến hành với các điều kiện nhiệt độ khác nhau thay

đổi từ 40 - 55oC tại nồng độ monome 30%, nồng độ chất khơi mào 2,5% khối

lượng so với monome; tỷ lệ mol VP/VA = 1/1. Kết quả khảo sát hiệu suất chuyển

hóa theo thời gian ở các nhiệt độ khác nhau được biểu diễn trên hình 3.1.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 50 100 150 200 250

Thời gian phản ứng (phút)

Hiệ

u s

uấ

t c

hu

yể

n h

óa

tổ

ng

(%

)

40oC

45oC

50oC

55oC

0

20

40

60

80

100

0 50 100 150 200 250

Thời gian phản ứng (phút)

Hiệ

u s

uấ

t c

hu

yể

n h

óa

th

àn

h c

op

oly

me

(%

)

40oC

45oC

50oC

55oC

Hình 3.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian tới hiệu suất chuyển hóa của

phản ứng VP với VA

Kết quả cho thấy rằng khi tăng nhiệt độ thì hiệu suất chuyển hóa tăng mạnh

ở giai đoạn đầu (90 phút đầu) sau đó tăng chậm và không đổi sau 240 phút đối với

tất cả các điều kiện thí nghiệm và sản phẩm thu được chủ yếu là các copolyme,

hiện tượng này là do ban đầu các gốc tự do còn linh động dễ phản ứng, khi mạch

80

phân tử phát triển dài hơn thì độ nhớt dung dịch tăng làm giảm hiệu suất chuyển

hóa. Ngoài ra, việc tăng nhiệt độ từ 40-50oC cũng làm tăng hiệu suất phản ứng tổng

cũng như phản ứng hình thành copolyme. Tuy nhiên nếu tiếp tục tăng nhiệt độ (từ

50 - 55oC) thì hiệu suất phản ứng giảm là do tốc độ của các phản ứng thứ cấp tăng

(chuyển mạch, ngắt mạch), quá trình này được làm rõ hơn qua độ suy giảm wM và

PDI (bảng 3.1).

Bảng 3.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ đến wM và PDI của copolyme (VP-VA)

Nhiệt độ (oC) 40 45 50 55

wM (g/mol) 51.100 49.600 47.100 38.500

PDI 1,69 1,73 1,70 1,82

Từ các kết quả thu được, lựa chọn nhiệt độ phản ứng 50oC và thời gian phản

ứng là 240 phút để thực hiện cho các nghiên cứu tiếp theo.

3.1.1.2. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào

Để nghiên cứu ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào, quá trình phản ứng

được thực hiện với các nồng độ chất khơi mào (tỷ lệ mol H2O2/ascobic acid = 1/1)

thay đổi trong khoảng 1,75÷3,0% khối lượng so với monome, tại nhiệt độ phản ứng

là 50oC, thời gian phản ứng 240 phút, nồng độ monome 30%, tỷ lệ mol VP/VA =

1/1. Sản phẩm được đánh giá thông qua hiệu suất chuyển hóa, wM và độ phân tán

KLPT. Kết quả khảo sát được trình bày trong hình 3.2 và bảng 3.2.

81

0

20

40

60

80

100

1.75 2 2.25 2.5 2.75 3

Nồng độ Chất khơi mào (%)

Hiệ

u s

uấ

t c

hu

yể

n h

óa

(%

)

T (%)

R (%)

(Hiệu suất chuyển hóa tổng - T%, Hiệu suất chuyển hóa thành copolyme - R%)

Hình 3.2. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới hiệu suất chuyển hóa của

phản ứng VP với VA

Kết quả cho thấy: Khi tăng nồng độ chất khơi mào thì hiệu suất chuyển hóa

tăng là do tăng nồng độ chất khơi mào thì tốc độ phản ứng tăng, làm tăng tốc hiệu

suất chuyển hóa. Tuy nhiên, khi tăng nồng độ chất khơi mào thì tốc độ phản ứng

ngắt mạch cũng tăng theo dẫn tới làm giảm wM của copolyme và độ phân tán khối

lượng phân tử tăng, điều này được chỉ ra tại bảng 3.2.

Bảng 3.2. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới wM và PDI của copolyme

(VP-VA)

Nồng độ chất khơi mào

(%) wM

(g/mol)

PDI

1,75 51.300 1,66

2,00 49.600 1,67

2,25 48.200 1,68

2,50 47.100 1,70

2,75 46.000 1,71

3,00 40.900 1,77

82

Hiệu suất chuyển hóa chỉ tăng khi nồng độ chất khơi mào tăng đến một giá

trị nhất định, cụ thể ta thấy khi tăng nồng độ chất khơi mào lên 3,0% thì hiệu suất

chuyển hóa đạt thấp hơn so với nồng độ chất khơi mào 2,75%, điều này có thể lý

giải là do tốc độ phản ứng ban đầu lớn, phản ứng xảy ra hiện tượng cục bộ làm ảnh

hưởng khả năng phản ứng của các monome. Với nồng độ chất khơi mào là 2,75%

cho giá trị hiệu suất và wM là phù hợp. Lựa chọn nồng độ chất khơi mào cho là

2,75% cho các nghiên cứu tiếp theo.

3.1.1.3. Ảnh hưởng của nồng độ monome

Để nghiên cứu ảnh hưởng của nồng độ monome, phản ứng được thực hiện

với các nồng độ monome khác nhau thay đổi từ 30 - 45% tại nhiệt độ 50oC, thời

gian phản ứng 240 phút, nồng độ chất khơi mào 2,75% khối lượng so với monome,

tỷ lệ mol VP/VA = 1/1. Sản phẩm được đánh giá thông qua hiệu suất chuyển hóa,

wM và độ phân tán KLPT. Kết quả được trình bày trong hình 3.3 và bảng 3.3.

88

90

92

94

96

98

100

30 35 40 45

Nồng độ monome (%)

Hiệ

u s

uấ

t c

hu

yể

n h

óa

(%

)

T%

R%

(Hiệu suất chuyển hóa tổng - T%, Hiệu suất chuyển hóa thành copolyme - R%)

Hình 3.3. Ảnh hưởng của nồng độ monome tới hiệu suất chuyển hóa của phản

ứng VP với VA

83

Kết quả cho thấy rằng khi tăng nồng độ monome từ 30-40% thì hiệu suất

chuyển hóa tổng cũng như hiệu suất chuyển hóa thành copolyme tăng, điều này có

thể giải thích là do khi tăng nồng độ monome làm tăng sự va chạm giữa các phân tử

monome và gốc tự do và làm tăng tốc độ phản ứng. Tuy nhiên, khi nồng độ

monome tăng lên 45% thì hiệu suất chuyển hóa giảm là do nồng độ monome cao

làm tăng các phản ứng thứ cấp, độ nhớt của dung dịch tăng nhanh cản trở sự di

chuyển của gốc tự do cản trở quá trình phát triển mạch và ưu tiên quá trình ngắt

mạch xảy ra, phản ứng xảy ra cục bộ, khó khống chế nhiệt. Điều này được thể hiện

rõ hơn qua sự ảnh hưởng của nồng độ monome tới wM và PDI của copolyme.

Bảng 3.3. Ảnh hưởng của nồng độ monome tới wM và PDI của (VP-VA)

Nồng độ monome (%) wM

(g/mol)

PDI

30 46.000 1,71

35 49.000 1,73

40 51.400 1,75

45 51.200 1,81

Từ kết quả thu được, lựa chọn nồng độ monome 40% là phù hợp cho các

nghiên cứu tiếp theo.

3.1.2. Xác định hằng số đồng trùng hợp VP và VA

Để xác định hằng số đồng trùng hợp của VP và VA, phản ứng được khống

chế ở hiệu suất chuyển hóa ≤ 10% với các tỷ lệ mol VP/VA ban đầu khác nhau

tương ứng là: 20/80; 40/60; 60/40; 80/20. Dựa vào kết quả phân tích nguyên tố và

phương pháp Kelen-Tudos xác định hằng số đồng trùng hợp của các monome.

84

Kết quả phân tích nguyên tố các mẫu copolyme với thành phần mol VP/VA

khác nhau được trình bày trong bảng 3.4.

Bảng 3.4. Thành phần copolyme (VP-VA) xác định bằng phương pháp phân tích

nguyên tố

Mẫu Tỷ lệ monome ban

đầu (phần mol)

% N (w/w)

trong

copolyme

Tỷ lệ các đơn vị VP-VA trong

copolyme

(phần mol)

VP VA VP

VA

1 0,2 0,8 8,18 0,588 0,412

2 0,4 0,6 10,57 0,801 0,199

3 0,6 0,4 11,47 0,886 0,114

4 0,8 0,2 12,21 0,959 0,041

Từ kết quả phân tích thành phần copolyme thu được bằng phương pháp phân

tích nguyên tố, tính toán các hệ số của phương trình Kelen-Tudos. Kết quả được

trình bày trong bảng 3.5.

Bảng 3.5. Hệ số ξ và η trong phương trình Kelen-Tudos xác định theo thành

phần copolyme (VP-VA)

Mẫu xM

M

][

][

2

1

ym

m

2

1 y

xF

2

y

yxG

)1(

maxmin FF

F

F

F

G

1 0,250 1,430 0,044 0,075

0,173

0,202 0,347

2 0,667 4,020 0,111 0,501 0,390 1,767

3 1,500 7,770 0,290 1,307 0,626 2,826

4 4,000 23,400 0,684 3,829 0,798 4,470

Với x và y lần lượt là tỷ lệ mol của monome nạp vào ban đầu và trong sản phẩm copolyme

85

Từ kết quả thu được, xây dựng phương trình tuyến tính giữa ξ và η:

y = 6.5775x - 0.9629

R2 = 0.9813

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

5.0

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

ξ

η

Hình 3.4. Đường thẳng Kelen-Tudos thực nghiệm hệ phản ứng VP/VA

Ta có: Phương trình K-T lý thuyết: = (r1 +

r2 ) . -

r 2

Phương trình K-T thực nghiệm: = 6,5775 - 0,9629

Ngoại suy tới ξ = 0 => r2 (VA) = 0,166

ξ = 1 => r1 (VP) = 5,615

Từ kết quả trên cho thấy rằng: rVP >> 1 >> rVA, các đơn vị VP có khả năng

phản ứng với nhau cao hơn là với monome VA, trong khi đó các monome VA lại

có xu hướng phản ứng với VP nhiều hơn là kết hợp lần nhau. Ngoài ra, rVP . rVA =

0,932 ≈1 cho thấy tính luân phiên trong mạch đại phân tử không cao, dễ tạo các

khối polyme VP trong sản phẩm copolyme (copolyme ngẫu nhiên).

3.1.3. Đặc trưng tính chất sản phẩm copolyme (VP-VA)

Sản phẩm copolyme (VP-VA) được đặc trưng tính chất bằng các phương

pháp như IR, DSC, FE-SEM, TGA và đo tính chất cơ lý cụ thể như sau:

86

3.1.3.1. Phổ hồng ngoại FTIR copolyme (VP-VA)

Phổ hồng ngoại của monome VP, VA và copolyme (VP-VA) được trình bày

trong hình 3.5, hình 3.6 và hình 3.7.

Hình 3.5. Phổ IR mẫu monome VA

Hình 3.6. Phổ IR mẫu monome VP

87

Hình 3.7. Phổ hồng ngoại của copolyme (VP-VA)

Trong phổ IR của VA, pic hấp thụ ở vị trí 1734cm-1

là do dao động hóa trị

của liên kết C=O (este) trong VA, pic hấp thụ ở vị trí 1644 cm-1

là của đặc trưng

cho dao động hóa trị của liên kết C=C, các đỉnh hấp thụ nổi bật tại 1372 cm-1

và

1431cm-1

là do dao động đối xứng và bất đối xứng của liên kết C-CH3, dao động

bất đối xứng (C-O-C) được quan sát thấy tại 1245cm-1

, các dao động hóa trị của

liên kết C-H của các nhóm –CH2 và –CH3 là được quan sát thấy ở 2951 cm-1

.

Trong phổ IR của VP, pic hấp thụ tại 1654cm-1

là sự tương tác của nhóm

amin và vòng năm cạnh ảnh hưởng tới dao động hóa trị của liên kết C=O, pic hấp

thụ xuất hiện ở số sóng dài hơn nhóm carbonyl bình thường do hiệu ứng cộng

hưởng. Hấp thụ của nhóm C=C cho xuất hiện pic tại 1630cm-1

. Dao động hóa trị

của liên kết C-N kéo dài sự hấp thụ ở 1283cm-1

, đây là ở tần số cao hơn so với sự

hấp thụ tương ứng của amin béo bình thường bởi vì các lượng liên tiếp của nhóm

88

C-N gây ra sự cộng hưởng với nhóm =C=O có trong vòng. Dao động hóa trị của -

CH2- trong vòng được quan sát thấy ở 1445 cm-1

. Bên cạnh đó, dao động hóa trị

của nhóm CH2 xảy ra tại 2934 cm-1

và dao động hóa trị bất đối xứng của liên kết N-

H tại 3512 cm-1

.

Trong phổ IR của copolyme (VP-VA) ta thấy xuất hiện tất cả các pic trong

phổ IR của VA và VP, trong đó không thấy xuất hiện vị trí pic nối đôi C=C cho

thấy sự đồng trùng hợp của VP và VA đã xảy ra. Do sự tương tác giữa các nhóm

chức liên kề nhau trong đại phân tử polyme nên vị trí các pic có sự chuyển dịch nhỏ

không đáng kể. Như sự thành hai đỉnh sát kề nhau ở 1742cm-1

(νC=O este) và 1680

cm-1

(νC=O của VP) trong phổ của copolyme. Bên cạnh đó dao động hóa trị của liên

kết N-H cho xuất hiện pic hấp thụ tại 3486 cm-1

, dao động hóa trị của nhóm C-N

cho xuất hiện pic tại 1288cm-1

và nhóm C-O-C cho xuất hiện pic tại 1240 cm-1

.

3.1.3.2. Nhiệt vi sai quét (DSC) của copolyme (VP-VA)

Giản đồ nhiệt vi sai quét DSC của PVA, PVP và của sản phẩm copolyme

(VP-VA) được trình bày trên các hình 3.8, hình 3.9 và hình 3.10.

Hình 3.8. Giản đồ DSC mẫu PVA

89

Hình 3.9. Giản đồ DSC mẫu PVP

Hình 3.10. Giản đồ DSC mẫu copolyme (VA-VP)

90

Từ các dữ kiện thu được trên giản đồ DSC của PVP, PVA và copolyme (VP-

VA) cho thấy: Copolyme (VP-VA) có nhiệt độ thủy tinh hóa (Tg = 96oC) nằm trong

khoảng nhiệt độ thủy tinh hóa của PVP (Tg = 161oC) và PVA (Tg = 36

oC), sản

phẩm đã được tách loại hoàn toàn các homopolyme.

3.1.3.3. Phân tích nhiệt trọng lượng TGA của copolyme (VP-VA)

Giản đồ phân tích nhiệt trọng lượng của copolyme (VP-VA) (1:1) được trình

bày trong hình 3.11.

Hình 3.11. Giản đồ TGA copolyme (VP-VA)

Trên giản đồ TGA của copolyme cho thấy xuất hiện 3 giai đoạn mất khối

lượng:

91

- Vùng 1 mất 1,54% khối lượng (nhiệt độ bắt đầu từ 80 và kết thúc tại

180oC): điều này là do quá trình tách nước trên bề mặt (các đơn vị VP có tính hút

ẩm cao).

- Vùng 2 mất 28% (nhiệt độ bắt đầu từ 267oC và nhiệt độ kết thúc tại 380

oC)

phù hợp cho quá trình deaxetyl hóa của các đơn vị VA như được mô tả dưới đây.

- Vùng 3 mất 60% (nhiệt độ bắt đầu từ 381oC và nhiệt độ kết thúc tại 584

oC)

phù hợp cho quá trình phá vòng liên kết của VP, sự cắt mạch phân hủy của cả VP

và VA giải phóng NH3, benzen, toluen, andehyt, acetic acid...

Các dữ liệu từ giản đồ TGA phù hợp với dữ liệu của một số tác giả đưa ra

[125-127]

3.1.3.4. Xác định tính chất cơ lý của sản phẩm copolyme

Các mẫu homopolyme PVP, PVA và các mẫu copolyme (VP-VA) với thành

phần khác nhau được tiến hành tạo màng và xác định tính chất cơ lý. Kết quả được

tình bày trong bảng 3.6.

Bảng 3.6. Độ bền cơ lý các mẫu copolyme (VP-VA)

Copolyme với tỷ lệ

VP/VA khác nhau

Độ bền cơ lý

Độ bền kéo đứt (MPa) Độ dãn dài khi đứt (%)

VP/VA = 100/0 40,6 6,5

VP/VA = 80/20 38,2 8,4

VP/VA = 60/40 35,1 10,8

VP/VA = 50/50 32,5 13,1

VP/VA = 40/60 29,8 15,7

VP/VA = 20/80 27,3 16,9

VP/VA = 0/100 25,4 18,6

92

Độ dãn dài khi đứt của copolyme tăng khi tăng hàm lượng VA, điều này là

do các đơn vị VA có tính hóa dẻo cao làm tăng khả năng đàn hồi của sản phẩm.

Tuy nhiên sự có mặt của các đơn vị VA lại làm giảm khả năng liên kết giữa các

phân tử VP (các phân tử VP có độ phân cực cao), do đó khi tăng hàm lượng VA thì

độ bền kéo đứt giảm.

3.1.3.5. Nghiên cứu hình thái học bề mặt sản phẩm (VP-VA)

Hình thái học bề mặt của PVP, PVA và copolyme (VP-VA) được nghiên cứu

bằng phương pháp hiển vi điện tử quét trường phát xạ (FE-SEM). Kết quả được

trình bày trong hình 3.12.

a) PVP b) (VP-VA) c) PVA

Hình 3.12. Ảnh FE-SEM bề mặt cắt của các mẫu PVP-a, (VP-VA)-b và PVA-c

Từ ảnh FE-SEM bề mặt cắt của PVP, PVA và copolyme (VP-VA) cho thấy:

Đối với bề mặt cắt của PVP thể hiện tính chất giòn, cứng của vật liệu. Điều

này là do các phân tử VP có cấu trúc vòng 5 cạnh, gây ra hiệu ứng cứng nhắc, cồng

kềnh trong không gian.

Khi có mặt các đơn vị mắt xích VA trong copolyme sẽ làm giảm hiệu ứng

cồng kềnh trong đoạn mạch của sản phẩm. Bên cạnh đó các đoạn mạch VA có thể

được coi là tác nhân hóa dẻo làm cho bề mặt của copolyme trở lên linh động hơn.

93

Từ ảnh FE-SEM bề mặt cắt của copolyme phẳng hơn nhiều so với PVP, điều

này cho thấy sự có mặt của các đơn vị VA làm giảm liên kết H của các đơn vị VP

giúp bề mặt của copolyme được cải thiện. Bên cạnh đó bản thân các đơn vị VA

cũng đóng vai trò là chất hóa dẻo nội làm tăng tính chất dẻo hóa của copolyme.

* Tóm tắt kết quả mục 3.1

- Các thông số điều kiện phản ứng phù hợp cho quá trình tổng hợp VP và

VA: nhiệt độ phản ứng 50oC, thời gian phản ứng 240 phút, nồng độ chất khơi mào

2,75%, nồng độ monome 40%.

- Hằng số đồng trùng hợp của VP và VA xác định theo phương pháp Kelen-

Tudos là rVP = 5,615, rVA = 0,166.

- Sản phẩm copolyme (VP-VA) có wM là 51400 g/mol, khối lượng phân tử

phân bố tập trung (chỉ số phân tán KLPT PDI = 1,75) tuy nhiên sự sắp xếp trật tự

của các đơn vị monome có mức độ luân phiên chưa cao, nhiệt độ thủy tinh hóa của

sản phẩm là 96oC, sản phẩm bắt đầu phân hủy tại 267

oC .

- Sự có mặt của monome VA (có tính hóa dẻo tốt) giúp bề mặt sản phẩm mịn

và tăng độ dãn dài của màng nhưng lại làm giảm độ bền kéo đứt màng.

94

3.2. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-EA)

3.2.1. Nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố lên quá trình đồng trùng hợp

MAA và EA bằng phương pháp trùng hợp nhũ tương

3.2.1.1. Nghiên cứu lựa chọn chất nhũ hóa cho quá trình tổng hợp copolyme

(MAA-EA)

Để lựa chọn chất nhũ hóa cho quá trình đồng trùng hợp MAA và EA, phản

ứng được thực hiện với các chất nhũ hóa khác nhau (Tween 65, NP9, natri lauryl

sunfat) và tại nhiệt độ 70oC, thời gian 240 phút, nồng độ monome 30%, tỷ lệ mol

MAA/EA = 1/1, nồng độ chất nhũ hóa 3,0%, nồng độ chất khơi mào APS 1,5%

khối lượng so với monome. Kết quả khảo sát được trình bày trong bảng 3.7.

Bảng 3.7. Kết quả lựa chọn chất nhũ hóa cho quá trình đồng trùng hợp MAA và

EA

Chất nhũ hóa HLB Khả năng tạo

nhũ

Độ bền nhũ

(ngày)

Tween 65 10,5 Tạo khối

NP9 12,9 Tạo nhũ kém 12

Natri lauryl sunfat (NaDS) 40,0 Tạo nhũ tốt 43

* HLB - chỉ số cân bằng dầu - nước

Kết quả khảo sát cả 3 chất nhũ hóa cho thấy natri lauryl sulfat cho khả năng

tạo nhũ tốt và độ bền nhũ tốt nhất, điều này là do độ tan của hỗn hợp monome

(MAA và EA) là nhỏ trong môi trường phân tán nước, do vậy đòi hỏi chất hoạt

động bề mặt phải có giá trị HLB lớn giúp làm tăng khả năng phân tán và ổn định

giữa monome và nước. Hình ảnh quá trình tách pha được thể hiện tại hình 3.13.

95

Hình 3.13. Quá trình tách pha của nhũ tương (A- tạo nhũ, B- tách pha)

Từ các kết quả thu được, lựa chọn chất tạo nhũ là natri lauryl sulfat (NaDS)

cho quá trình tổng hợp MAA và EA.

3.2.1.2. Ảnh hưởng của nhiệt độ tới khả năng tạo nhũ

Để nghiên cứu ảnh hưởng của nhiệt độ tới khả năng tạo nhũ, phản ứng được

thực hiện tại điều kiện nhiệt độ thay đổi từ 60 - 75oC, trong thời gian 240 phút,

nồng độ monome 30%, tỷ lệ mol MAA/EA = 1/1, nồng độ chất nhũ hóa NaDS

3,0%, nồng độ chất khơi mào APS 1,5% khối lượng so với monome. Kết quả được

trình bày trong bảng 3.8.

96

Bảng 3.8. Ảnh hưởng của nhiệt độ tới khả năng tạo nhũ và độ bền nhũ tới quá

trình đồng trùng hợp MAA và EA

Nhiệt độ

(oC)

Khả năng tạo nhũ Độ bền nhũ

(ngày)

60 Không tạo nhũ

65 Khả năng tạo nhũ kém 12

70 Tạo nhũ 43

75 Tạo nhũ, có hiện tượng vón cục 28

Kết quả cho thấy tại nhiệt độ < 70oC thì hệ phản ứng tạo nhũ kém, điều này

là do chất tạo nhũ NaDS có điểm đục tại nhiệt độ ≥ 70oC (đây là yếu tố quan trọng

quyết định đến khả năng tạo nhũ). Tuy nhiên, khi tiến hành ở nhiệt độ 75oC thì xuất

hiện hiện tượng một phần nhỏ các hạt sản phẩm bị kết khối, điều này là do hiện

tượng quá nhiệt trong quá trình phản ứng, làm giảm độ bền nhũ tương, dẫn tới hiện

tượng các hạt nhũ tương bị kết lại với nhau. Hình ảnh hiện tượng kết khối được đưa

ra tại hình 3.14.

Hình 3.14. Hiện tượng kết khối trong quá trình phản ứng

97

Từ các kết quả thu được, lựa chọn nhiệt độ 70oC làm nhiệt độ phản ứng cho

quá trình đồng trùng hợp MAA và EA.

3.2.1.3. Ảnh hưởng của nồng độ chất nhũ hóa

Để nghiên cứu ảnh hưởng của nồng độ chất nhũ hóa, phản ứng được thực

hiện với các nồng độ chất nhũ hóa khác nhau thay đổi trong khoảng từ 2,0 - 4,0%

tại nhiệt độ 70oC, thời gian phản ứng 240 phút, nồng độ monome 30%, tỷ lệ mol

MAA/EA = 1/1, nồng độ chất khơi mào APS 1,5% khối lượng so với monome. Kết

quả ảnh hưởng của nồng độ chất nhũ hóa (NaDS) tới độ bền nhũ được trình bày

trong bảng 3.9.

Bảng 3.9. Ảnh hưởng của nồng độ chất nhũ hóa NaDS tới độ bền nhũ

Nồng độ chất nhũ hóa (%) Độ bền nhũ (ngày)

2,0 5

2,5 12

3,0 37

3,5 43

4,0 43

Kết quả cho thấy, với nồng độ chất nhũ hóa là 2 và 2,5% thì nhũ tương tách

pha nhanh. Khi tăng nồng độ chất tạo nhũ lên 3,5% thì độ bền nhũ tăng cao, nhũ

tương có xu hướng bền hơn khi tăng nồng độ chất nhũ hóa. Có thể giải thích điều

này là do tác dụng liên kết hai pha không tan vào nhau của chất nhũ hóa, ở một

nồng độ giới hạn nào đó độ bền nhũ sẽ đạt cực đại.

Bên cạnh đó sự ảnh hưởng nồng độ chất tạo nhũ tới phân bố kích thước hạt

sản phẩm copolyme (MAA-EA) được phân tích trên thiết bị tán xạ laser (Laser

98

Scattering Particle Size Distribution Analyzer). Các phổ đồ phân bố kích thước hạt

được đưa ra trong hình 3.15.

a) Nồng độ chất tạo nhũ 2%

b) Nồng độ chất tạo nhũ 2,5%

c) Nồng độ chất tạo nhũ 3%

d) Nồng độ chất tạo nhũ 3,5%

e) Nồng độ chất tạo nhũ 4%

Hình 3.15. Ảnh hưởng nồng độ chất tạo nhũ tới phân bố kích thước hạt

99

Chi tiết phân bố kích thước hạt sản phẩm copolyme (MAA-EA) được trình

bày trong bảng 3.10.

Bảng 3.10. Ảnh hưởng của hàm lượng chất nhũ hóa tới KTHTB và phân bố kích

thươc hạt nhũ tương copolyme (MAA-EA)

Nồng độ

NaDS(%)

Kích thƣớc hạt TB

(μm)

Mức độ phân tán cỡ hạt (trong

khoảng từ 1,031 μm - 2,658 μm) (%)

2,0 1,76 82,35

2,5 1,73 86,62

3,0 1,71 91,41

3,5 1,69 93,75

4,0 1,68 93,75

Kết quả cho thấy khi tăng nồng độ chất tạo nhũ từ 2 - 3,5% cho thấy kích

thước các hạt nhũ tăng và tập trung trong khoảng kích thước từ 1,031 μm - 2,658

μm. Tuy nhiên, khi tăng nồng độ chất nhũ hóa từ 3,5 - 4% thì phân bố kích thước

hạt gần như không đổi. Bên cạnh đó sự tăng nồng độ chất nhũ hóa còn làm giảm

kích thước hạt TB của sản phẩm. Từ các kết quả thu được, lựa chọn nồng độ chất

nhũ hóa 3,5% cho quá trình phản ứng giữa MAA và EA.

3.2.1.4. Ảnh hưởng của thời gian phản ứng

Để nghiên cứu ảnh hưởng của thời gian phản ứng tới hiệu suất chuyển hóa,

phản ứng được thực hiện với các khoảng thời gian khác nhau từ 30 - 240 phút tại

nhiệt độ 70oC, nồng độ monome 30%, tỷ lệ mol MAA/EA = 1/1, nồng độ chất nhũ

hóa NaDS 3,0%, nồng độ chất khơi mào APS 1,5% khối lượng so với monome.

100

Kết quả khảo sát ảnh hưởng của thời gian tới hiệu suất chuyển hóa được biểu diễn

trên hình 3.16.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 50 100 150 200 250

Thời gian (phút)

Hiệ

u s

uấ

t c

hu

yể

n h

óa

(%

)

T (%)

R (%)

Hình 3.16. Ảnh hưởng của thời gian đến hiệu suất chuyển hóa copolyme (MAA-

EA)

(Hiệu suất chuyển hóa tổng T%, hiệu suất chuyển hóa thành copolyme R%)

Các kết quả cho thấy hiệu suất chuyển hóa tăng theo thời gian phản ứng, tăng

nhanh trong 90 phút đầu tại những thời điểm ban đầu rồi sau đó chậm dần và gần

như không đổi sau 210 phút và sản phẩm thu được chủ yếu là copolyme. Điều này

là do ban đầu trong hệ vẫn còn nhiều giọt monome dự trữ bổ sung cho các hạt latex

đang phản ứng, sau khi độ chuyển hóa đạt từ 50 - 60% thì nồng độ monome trong

các hạt latex giảm dẫn tới tốc độ phản ứng chậm dần. Từ các kết quả đạt được, lựa

chọn thời gian phản ứng 210 phút cho quá trình tổng hợp copolyme (MAA-EA).

3.2.1.5. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào

Để nghiên cứu ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào, phản ứng được thực

hiện với các nồng độ chất khơi mào APS khác nhau thay đổi từ 1,0 đến 2,5% tại

nhiệt độ 70oC, thời gian phản ứng 210 phút, nồng độ monome 30%, tỷ lệ mol

101

MAA/EA = 1/1, nồng độ chất nhũ hóa NaDS 3,0%. Kết quả ảnh hưởng của nồng

độ chất khơi mào tới hiệu suất chuyển hóa được trình bày trong hình 3.17.

0

20

40

60

80

100

1 1.5 2 2.5

Nồng độ chất khơi mào (%)

Hiệ

u s

uất

ch

uyể

n h

óa

(%)

T (%)

R (%)

Hình 3.17. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới hiệu suất chuyển hóa

phản ứng MAA và EA

(Hiệu suất chuyển hóa tổng T%, hiệu suất chuyển hóa thành copolyme R%)

Bên cạnh đó sự ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới KLPT và mức chỉ

số đa phân tán KLPT của copolyme (MAA-EA) được trình bày trong bảng 3.11.

Bảng 3.11. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới wM và PDI của sản phẩm

copolyme (MAA-EA)

Nồng độ chất khơi mào

(%)

wM

(g/mol)

PDI

1,0 295.000 1,65

1,5 276.000 1,68

2,0 251.000 1,70

2,5 214.000 1,78

102

Kết quả cho thấy khi tăng nồng độ chất khơi mào thì hiệu suất chuyển hóa

tăng là do số lượng gốc tự do tăng lên tốc độ phản ứng tăng dẫn tới hiệu suất

chuyển hóa tăng. Khi tăng nồng độ chất khơi mào cũng làm tốc độ chuyển mạch

tăng theo dẫn tới làm giảm wM của copolyme. Tuy nhiên, hiệu suất chuyển hóa chỉ

tăng khi nồng độ chất khơi mào tăng đến một giá trị nhất định, cụ thể ta thấy khi

tăng nồng độ chất khơi mào lên 2,5% thì hiệu suất chuyển hóa thấp hơn so với

nồng độ chất khơi mào 2%, điều này có thể lý giải là khi tăng nồng độ chất khơi

mào tăng làm tăng gốc tự do dẫn đến tốc độ phản ứng tăng nhanh kèm theo quá

trình tỏa nhiệt xảy ra mạnh gây ra hiện tượng phản ứng cục bộ. Với nồng độ xúc

tác là 2% cho giá trị hiệu suất, wM và PDI là phù hợp. Lựa chọn nồng độ chất khơi

mào 2% cho các nghiên cứu tiếp theo.

3.2.1.6. Ảnh hưởng nồng độ monome

Để nghiên cứu ảnh hưởng của nồng độ monome, quá trình phản ứng được

thực hiện với các nồng độ monome khác nhau thay đổi trong khoảng từ 25 - 35%

tại nhiệt độ 70oC, thời gian phản ứng 210 phút, tỷ lệ mol MAA/EA = 1/1, nồng độ

chất khơi mào APS 2,0%, nồng độ chất nhũ hóa NaDS 3,0%. Kết quả khảo sát thu

được như sau:

103

0

20

40

60

80

100

25 30 35

Nồng độ monome (%)

Hiệ

u s

uấ

t c

hu

yể

n h

óa

(%

)

T (%)

R (%)

Hình 3.18. Ảnh hưởng của nồng độ monome tới hiệu suất chuyển hóa phản ứng

đồng trùng hợp MAA và EA

(Hiệu suất chuyển hóa tổng T%, hiệu suất chuyển hóa thành copolyme R%)

Kết quả cho thấy khi tăng nồng độ monome từ 25 - 30% thì hiệu suất chuyển

hóa tăng, điều này có thể được giải thích như sau: khi tăng nồng độ monome làm

tăng khả năng va chạm giữa các gốc tự do với monome và làm tăng hiệu suất phản

ứng. Tuy nhiên, khi tiếp tục tăng nồng độ monome từ 30 - 35 % thì hiệu suất

chuyển hóa lại giảm. Điều này là do khi tăng nồng độ monome thì độ nhớt của hệ

phản ứng cũng tăng theo do đó cản trở quá trình phản ứng. Bên cạnh đó, sự ảnh

hưởng của nồng độ monome tới wM và PDI của sản phẩm được đưa ra tại bảng

3.12.

Bảng 3.12. Ảnh hưởng của nồng độ monome tới wM và PDI của copolyme

(MAA-EA)

Nồng độ monome (%) wM (g/mol) PDI

25 267.000 1,68

30 251.000 1,70

35 239.000 1,77

104

Kết quả cho thấy: Khi tăng nồng độ monome làm giảm wM và làm tăng mức

độ phân tán khối lượng phân tử, nguyên nhân là do khi tăng nồng độ monome làm

tăng tốc độ phản ứng phát triển mạch và đồng thời cũng làm tăng tốc độ quá trình

ngắt mạch, do đó làm giảm wM và làm tăng chỉ số PDI.

Từ các kết quả thu được, lựa chọn nồng độ monome 30% cho quá trình đồng

trùng hợp MAA và EA.

3.2.2. Xác định hằng số đồng trùng hợp MAA và EA

Để xác định hằng số đồng trùng hợp của MAA và EA, phản ứng được khống

chế ở hiệu suất chuyển hóa ≤ 10% với các tỷ lệ mol MAA/EA ban đầu khác nhau

tương ứng là: 30/70, 40/60, 50/50, 60/40, 70/30. Dựa vào kết quả xác định thành

phần copolyme từ kết quả chuẩn độ và phân tích nguyên tố xác định thành phần

copolyme, sử dụng phương pháp Kelen-Tudos xác định hằng số đồng trùng hợp

của các monome.

Kết quả xác định nồng độ các đơn vị MAA và EA trong copolyme bằng

phương pháp phân tích nguyên tố được trình bày trong bảng 3.13.

Bảng 3.13. Thành phần copolyme (MAA-EA) xác định bằng phương pháp

chuẩn độ và phân tích nguyên tố

TT Hàm lƣợng

monome nạp vào

(phần mol)

Thành phần

copolyme theo chuẩn

độ

(phần mol)

Thành phần copolyme

theo phân tích nguyên tố

(phần mol)

MAA EA MAA EA MAA

EA

1 0,3 0,7 0,52 0,48 0,585 0,415

2 0,4 0,6 0,66 0,34 0,750 0,325

3 0,5 0,5 0,71 0,29 0,749 0,251

4 0,6 0,4 0,78 0,22 0,812 0,188

5 0,7 0,3 0,80 0,20 0,867 0,133

105

Kết quả phân tích cho thấy, phương pháp chuẩn độ xác định được hàm lượng

MAA là thấp hơn so với phương pháp phân tích nguyên tố. Điều này có thể giải

thích là do trong quá trình chuẩn độ, phân tử polyme có cấu trúc cồng kềnh nên một

số đơn vị nhóm axit chưa kịp phản ứng với tác nhân chuẩn độ, do đó hàm lượng

đơn vị axit xác định được bằng phương pháp chuẩn độ thường bị sai số âm.

Trên cơ sở kết quả thành phần copolyme thu được theo phân tích nguyên tố,

các hệ số của phương trình Kelen-Tudos được tính toán thu được như sau:

Bảng 3.14. Hệ số ξ và η trong phương trình Kelen-Tudos thu được từ kết quả

thành phần copolyme (MAA-EA)

Mẫu x

M

M

][

][

2

1

ym

m

2

1 y

xF

2

y

yxG

)1(

maxmin FF

F

F

F

G

1 0,43 1,43 0,129 0,128

0,327

0,282 0,282

2 0,67 2,12 0,210 0,352 0,391 0,656

3 1,00 2,89 0,346 0,654 0,514 0,972

4 1,50 4,40 0,511 1,159 0,610 1,382

5 2,33 6,55 0,832 1,977 0,718 1,706

Từ kết quả thu được, xây dựng phương trình tuyến tính giữa ξ và η:

y = 3.2725x - 0.6461

R2 = 0.9954

0.0

0.3

0.6

0.9

1.2

1.5

1.8

0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8

ξ

η

Hình 3.19. Đường thẳng Kelen-Tudos thực nghiệm hệ MAA/EA

106

Ta có: Phương trình K-T lý thuyết: = (r1 +

r2 ) . -

r 2

Phương trình K-T thực nghiệm: = 3,2725 - 0,6461

Ngoại suy: ξ = 1 => r1 (MAA) = 2,626 > 1

ξ = 0 => r2 (EA) = 0,211< 1

Kết quả cho thấy: do rEA = 0,211 << 1 nên EA có xu hướng phản ứng với

MAA nhiều hơn là tự phản ứng, trong khi đó rMAA = 2,626 >> 1 nên MAA lại có xu

hướng tự phản ứng cao hơn là phản ứng với EA. Vì vậy trong phân tử copolyme

giàu MAA hơn và phân tử copolyme (MAA-EA) có tính luân phiên thấp.

3.2.3. Đặc trưng tính chất sản phẩm copolyme (MAA-EA)

Sản phẩm copolyme (MAA-EA) được xác định các đặc trưng tính chất bằng

các phương pháp như phổ hồng ngoại IR, nhiệt vi sai quét DSC, FE-SEM, TGA và

đo tính chất cơ lý cụ thể như sau:

3.2.3.1. Phổ hồng ngoại FTIR copolyme (MAA-EA)

Phổ hồng ngoại của các monome MAA, EA và copolyme (MAA-EA) được

trình bày tại hình 3.20, hình 3.21 và hình 3.22.

107

Hình 3.20. Phổ IR của monome MAA

Hình 3.21. Phổ IR của monome EA

108

Hình 3.22. Phổ hồng ngoại của copolyme (MAA-EA)

Trên phổ hồng ngoại của MAA, dao động của nhóm -OH (acid) cho xuất

hiện pic dao động chân rộng tại 3328cm-1

, bên cạnh đó sự tương tác của các nhóm

cacboxylic liền kề (dimer) còn làm xuất hiện thêm các pic dao động tại 2741 và

2607 cm-1

, dao động hóa trị của liên kết C=O (acid) cho xuất hiện pic tại 1698cm-1

,

pic hấp thụ tại vị trí 1633 cm-1

là của nhóm C=C và tại 1299 cm-1

là do dao động

hóa trị của liên kết C-O tạo ra.

Phổ IR của EA cho xuất hiện dao động của liên kết C=O (este) tại vị trí 1745

cm-1

, dao động của liên kết C=C cho hấp thụ tại 1646cm-1

, pic tại vị trí 1187cm-1

tương ứng là dao động hóa trị của nhóm C-O-C.

Trên phổ IR của copolyme (MAA-EA) cho xuất hiện hầu hết tất cả các dao

động đặc trưng của các nhóm chức trong 2 đơn vị cấu thành là MAA và EA, trong

đó không thấy xuất hiện vị trí pic của nối đôi C=C cho thấy sự đồng trùng hợp của

109

MAA và EA đã xảy ra. Sự có mặt của các đơn vị este trong copolyme đã làm biến

mất vùng hấp thụ 2741 - 2607cm-1

của liên kết dimer trong acid MAA, đồng thời

sự tương tác của nhóm cacbonyl với nhóm OH (acid) cũng làm thu gọn và giảm

cường độ của dao động của nhóm OH. Do sự tương tác giữa các đơn vị monome

dẫn tới sự dịch chuyển vị trí pic, tuy nhiên, sự thay đổi là không đáng kể. Dao động

cường độ mạnh của các đơn vị este và acid (υC=O) trong copolyme làm xuất hiện dải

hấp thụ tương ứng là 1741 và 1715 cm-1

, tuy nhiên cực đại hấp thụ xuất hiện rất

gần nhau và có sự chồng lấn. Bên cạnh đó dao động hóa trị của liên kết C-O cho

xuất hiện pic tại 1273cm-1

và pic tại vị trí 1181cm-1

là dao động do dao động hóa trị

của liên kết C-O-C gây ra.

3.2.3.2. Nhiệt vi sai quét (DSC) của copolyme (MAA-EA)

Giản đồ nhiệt vi sai quét DSC của sản phẩm copolyme (MAA-EA) (1:1)

được trình bày trong hình 3.23 và hình 3.24.

Hình 3.23. Giản đồ DSC mẫu PMAA

110

Hình 3.24. Giản đồ phân tích nhiệt DSC copolyme (MAA-EA)

Từ các dữ kiện thu được trên giản đồ DSC của PMAA, PEA và copolyme

(MAA-EA) cho thấy: Copolyme (MAA-EA) có nhiệt độ thủy tinh hóa (Tg = 73oC)

nằm trong khoảng nhiệt độ thủy tinh hóa của PMAA (Tg = 176oC) và PEA (Tg = -

22oC), sản phẩm đã được tách loại hoàn toàn các homopolyme.

3.2.3.3. Phân tích nhiệt trọng lượng (TGA) mẫu copolyme (MAA-EA)

Tiến hành phân tích nhiệt TGA mẫu copolyme (MAA/EA) . Giản đồ TGA được

trình bày trong hình 3.25.

111

Hình 3.25. Giản đồ TGA mẫu copolyme MAA/EA

Trên giản đồ TGA của copolyme cho thấy xuất hiện 2 vùng phân hủy chính:

- Vùng 1 mất khối lượng 79% (nhiệt độ bắt đầu từ 180oC và nhiệt độ kết thúc

tại 387oC) phù hợp cho quá trình tạo anhydrit nội phân tử giữa các nhóm –COOH

liền kề hoặc giữa nhóm -COOH với O-C2H5, quá trình tách methanol, ethanol...

- Vùng 2 mất khối lượng 14% (nhiệt độ bắt đầu từ 405oC và nhiệt độ kết thúc

tại 530oC) phù hợp cho quá trình giải phóng các andehyt, ethanol, acetic acid, CO,

CO2... do quá trình cắt mạch của các đơn vị mắt xích.

Các dữ liệu từ giản đồ TGA phù hợp với dữ liệu của một số tác giả đưa ra

[104, 127, 128]

112

3.2.3.4. Tính chất cơ lý của màng copolyme (MMA-EA)

Sản phẩm copolyme (MAA-EA) có thành phần khác nhau được tiến hành đo

độ bền cơ lý. Kết quả được trình bày trong bảng 3.15.

Bảng 3.15. Tính chất cơ lý các mẫu copolyme (MAA-EA) với các tỷ lệ MAA/EA

Copolyme với tỷ lệ

MAA/EA khác nhau

Độ bền cơ lý

Độ bền kéo đứt (MPa) Độ dãn dài khi đứt (%)

MAA/EA = 100/0 38,2 7,6

MAA/EA = 80/20 34,1 18,3

MAA/EA = 60/40 29,3 30,9

MAA/EA = 50/50 24,7 41,2

MAA/EA = 40/60 20,5 53,4

MAA/EA = 20/80 16,1 65,7

MAA/EA = 0/100 11,5 76,3

Các kết quả cho thấy khi tăng nồng độ EA làm tăng độ dãn dài và làm giảm

độ bền kéo đứt của sản phẩm. Điều này là do các đơn vị EA có tính hóa dẻo tốt,

làm tăng khả năng đàn hồi của copolyme qua đó làm tăng độ dãn dài khi đứt, tuy

nhiên sự có mặt của các đơn vị EA làm giảm khả năng liên kết giữa các phân tử

MAA (do MAA có tính phân cực cao) dẫn tới làm giảm độ bền kéo đứt của

copolyme.

3.2.3.5. Hình thái học bề mặt của copolyme (MAA-EA)

Ảnh màng copolyme (MAA-EA) và của hai homopolyme PMAA và PMMA

được trình bày trong hình 3.26.

113

a) PMAA

b) (MAA-EA)

c) PEA

Hình 3.26. Ảnh FE-SEM mặt cắt của PMAA-a, (MAA-EA)-b và PEA-c

Từ ảnh FE-SEM bề mặt cho bề mặt cắt của copolyme phẳng hơn nhiều so

với PMAA, điều này cho thấy sự có mặt của các đơn vị EA làm giảm liên kết H

của các đơn vị MAA giúp bề mặt của copolyme được cải thiện. Bên cạnh đó bản

thân các đơn vị EA cũng đóng vai trò là chất hóa dẻo nội làm tăng tính chất dẻo

hóa của copolyme.

* Tóm tắt kết quả mục 3.2:

- Các điều kiện phản ứng phù hợp cho quá trình tổng hợp MAA và EA: nhiệt

độ phản ứng 70oC, thời gian phản ứng 210 phút, nồng độ chất nhũ hóa NaDS 3,5%,

nồng độ chất khơi mào 2,0%, nồng độ monome 30%.

- Các hằng số đồng trùng hợp của MAA và EA thu được bằng phương pháp

Kelen - Tudos là: rMAA = 2,626, rEA = 0,211.

- Sản phẩm copolyme (MAA-EA) có wM là 251000 g/mol, mức độ phân tán

KLPT thấp (PDI = 1,70) tuy nhiên khả năng sắp xếp các đơn vị monome trong

mạch là chưa cao, nhiệt độ thủy tinh hóa của copolyme (MAA-EA) là 75,31oC và

nhiệt độ bắt đầu phân hủy tại 201oC.

- Sự có mặt của EA giúp làm tăng độ dãn dài nhưng lại làm giảm độ bền kéo

đứt của màng.

114

3.3. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-MMA)

3.3.1. Nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố lên quá trình đồng trùng hợp

MAA và MMA bằng phương pháp trùng hợp nhũ tương

3.3.1.1. Nghiên cứu lựa chọn chất nhũ hóa phản ứng tổng hợp copolyme (MAA-

MMA)

Để nghiên cứu lựa chọn chất nhũ hóa, phản ứng được tiến hành với các chất

nhũ hóa khác nhau (natri laurylsulfat, NP9 và Tween 65) tại nhiệt độ 70oC, thời

gian 240 phút, nồng độ monome 30%, tỷ lệ mol MAA/MMA = 1/1, nồng độ chất

khơi mào APS 1,0% khối lượng so với monome, nồng độ chất nhũ hóa 3,0%. Kết

quả ảnh hưởng của các chất nhũ hóa khác nhau tới khả năng tạo nhũ và độ bền nhũ

được trình bày trong bảng 3.16.

Bảng 3.16. Kết quả lựa chọn chất nhũ hóa cho quá trình đồng trùng hợp MAA

và MMA

Chất nhũ hóa HLB Khả năng tạo

nhũ

Độ bền nhũ

(ngày)

Tween 65 10,5 Tạo nhũ kém 7

NP9 (Nonyl phenol etoxylat) 12,9 Tạo nhũ tốt 40

Natri lauryl sulfat (NaDS) 40 Tạo khối -

Kết quả cho thấy, đối với chất nhũ hóa NP9 thì khả năng tạo nhũ dễ dàng,

sản phẩm là nhũ tương thuận dầu trong nước. Đối với Tween 65 khả năng tạo nhũ

kém, đối với natri lauryl sulfat sản phẩm bị tạo khối ở pha liên tục (nước). Có thể

giải thích hiện tượng này là do hệ số cân bằng dầu/nước của natri lauryl sulphat >

NP9 > Tween 65 do đó khi sử dụng natri lauryl sulfat sẽ làm tăng khả năng phân

tán của MAA vào pha liên tục gây hiện tượng kết khối ở pha này, trong khi đó việc

sử dụng Tween 65 sẽ làm giảm khả năng phân tán của pha không liên tục

115

(monome) vào pha liên tục (nước) dẫn tới độ bền nhũ không ổn định. Từ các kết

quả thu được, lựa chọn chất nhũ hóa NP9 là phù hợp cho quá trình đồng trùng hợp

MAA và MMA.

3.3.1.2. Ảnh hưởng của nhiệt độ tới khả năng tạo nhũ

Để nghiên cứu ảnh hưởng của nhiệt độ tới khả năng tạo nhũ, phản ứng được

thực hiện với các nhiệt độ khác nhau (60 - 75oC) tại nồng độ monome 30%, thời

gian 240 phút, nồng độ chất khơi mào APS 1,0%, tỷ lệ mol MAA/MMA = 1/1,

nồng độ chất nhũ hóa NP9 3,0%. Kết quả ảnh hưởng của nhiệt độ tới khả năng tạo

nhũ được trình bày trong bảng 3.17.

Bảng 3.17. Ảnh hưởng của nhiệt độ tới quá trình tạo nhũ trong quá trình đồng

trùng hợp MAA và MMA

Nhiệt độ (oC) Khả năng tạo nhũ Độ bền nhũ

(ngày)

60 Không tạo nhũ -

65 Khả năng tạo nhũ kém 12

70 Tạo nhũ tốt 40

75 Tạo nhũ, có hiện tượng vón cục 39

Kết quả cho thấy tại nhiệt độ < 70oC thì hệ phản ứng tạo nhũ kém, điều này

được giải thích do chất tạo nhũ NP9 có điểm đục tại nhiệt độ ≥ 70oC (đây là yếu tố

quan trọng quyết định đến khả năng tạo nhũ). Tuy nhiên, khi tiến hành ở nhiệt độ

75oC thì xuất hiện một phần nhỏ sản phẩm bị kết khối, điều này là do hiện tượng

quá nhiệt trong quá trình phản ứng, làm giảm độ bền nhũ tương, dẫn tới hiện tượng

các hạt nhũ tương bị kết lại với nhau. Từ các kết quả thu được, lựa chọn nhiệt độ

70oC làm nhiệt độ phản ứng cho quá trình đồng trùng hợp MAA và MMA.

116

3.3.1.3. Ảnh hưởng của nồng độ chất nhũ hóa

Để nghiên cứu ảnh hưởng của nồng độ chất nhũ hóa, phản ứng được thực

hiện với các nồng độ chất nhũ hóa khác nhau thay đổi từ 2 đến 3,5%, tại nhiệt độ

70oC, thời gian 240 phút, nồng độ monome 30%, tỷ lệ mol MAA/MMA = 1/1,

nồng độ chất khơi mào APS 1,0% khối lượng so với monome. Kết quả độ bền nhũ

theo nồng độ NP9 được trình bày trong bảng 3.18.

Bảng 3.18. Ảnh hưởng của nồng độ chất nhũ hóa NP9 tới độ bền nhũ trong quá

trình đồng trùng hợp MAA và MMA

Nồng độ chất nhũ hóa

(%)

Độ bền nhũ

(ngày)

2 5

2,5 9

3 40

3,5 41

Kết quả cho thấy, với nồng độ chất nhũ hóa là 2 và 2,5% thì nhũ tương tách

pha nhanh. Các mẫu với 3% và 3,5% NP9 có độ bền nhũ gần tương đương nhau,

nhũ tương có xu hướng bền hơn khi tăng nồng độ chất nhũ hóa. Có thể giải thích

điều này là do tác dụng liên kết hai pha không tan vào nhau của chất nhũ hóa, ở

một nồng độ giới hạn nào đó độ bền nhũ sẽ đạt cực đại.

Bên cạnh đó sự ảnh hưởng nồng độ chất tạo nhũ tới phân bố kích thước hạt

sản phẩm copolyme được phân tích trên thiết bị tán xạ laser (Laser Scattering

Particle Size Distribution Analyzer). Các phổ đồ phân bố kích thước hạt được đưa

ra trong hình 3.27.

117

a) 2% chất tạo nhũ

b) 2,5% chất tạo nhũ

c) 3% chất tạo nhũ d) 3,5% chất tạo nhũ

Hình 3.27. Giản đồ phân bố kích thước hạt sản phẩm copolyme (MAA-MMA) với

nồng độ chất tạo nhũ khác nhau

Chi tiết kích thước hạt trung bình (KTHTB) và phân bố kích thước hạt

copolyme MAA-MMA được trình bày trong bảng 3.19.

Bảng 3.19. Ảnh hưởng của nồng độ NP9 tới KTHTB và phân bố kích thước hạt

copolyme (MAA-MMA)

Nồng độ NP9

(%)

KTHTB

(μm)

Mức độ phân tán cỡ hạt (trong khoảng

từ 0,131-0,259 μm) (%)

2,0 0,25 85,15

2,5 0,21 88,20

3,0 0,17 97,67

3,5 0,17 97,85

118

Kết quả cho thấy khi tăng nồng độ chất nhũ hóa thì kích thước các hạt nhũ

tương đồng đều hơn. Khi tiếp tục tăng nồng độ chất nhũ hóa từ 3,0 – 3,5% thì kích

thước hạt thay đổi không đáng kể.

Từ các kết quả thu được, lựa chọn chất nhũ hoá NP9 với nồng độ 3,0% cho

quá trình đồng trùng hợp MAA và MMA.

3.3.1.4. Ảnh hưởng của thời gian phản ứng

Để nghiên cứu ảnh hưởng của thời gian tới hiệu suất chuyển hóa, phản ứng

được thực hiện với các khoảng thời gian khác nhau (30 - 240 phút), tại nhiệt độ

70oC, nồng độ monome 30%, nồng độ chất nhũ hóa NP9 3,0%, nồng độ chất khơi

mào APS 1,0% khối lượng so với monome. Kết quả khảo sát hiệu suất chuyển hóa

theo thời gian được trình bày trong hình 3.28.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 50 100 150 200 250 300

Thời gian (phút)

Hiệ

u s

uấ

t c

hu

yể

n h

óa

(%

)

T (%)

R (%)

(Hiệu suất chuyển hóa tổng T%, Hiệu suất chuyển hóa thành copolyme R%)

Hình 3.28. Ảnh hưởng của thời gian phản ứng tới hiệu suất chuyển hóa quá

trình đồng trùng hợp MAA và MMA

Các kết quả cho thấy hiệu suất chuyển hóa tăng theo thời gian phản ứng, tăng

nhanh trong 90 phút đầu tại những thời điểm ban đầu rồi sau đó chậm dần và gần

như không đổi sau 210 phút và sản phẩm thu được chủ yếu là các copolyme. Điều

119

này là do ban đầu trong hệ vẫn còn nhiều giọt monome dự trữ bổ sung cho các hạt

latex đang phản ứng, sau khi độ chuyển hóa đạt từ 50 - 60% thì nồng độ monome

trong các hạt latex giảm dẫn tới tốc độ phản ứng chậm dần. Từ các kết quả đạt

được, lựa chọn thời gian phản ứng 210 phút cho quá trình tổng hợp copolyme

(MAA-MMA).

3.3.1.5. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào

Để nghiên cứu ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào, phản ứng được tiến

hành tại các nồng độ chất khơi mào APS khác nhau từ 0,5 - 2,0% khối lượng so với

monome tại nhiệt độ 70oC, thời gian 210 phút, nồng độ monome 30%, tỷ lệ mol

MAA/MMA = 1/1, nồng độ chất nhũ hóa NP9 3,0%. Kết quả hiệu suất chuyển hóa

thay đổi theo nồng độ chất khơi mào được trình bày trên hình 3.29.

75

80

85

90

95

100

0.5 1 1.5 2Nồng độ chất khơi mào (%)

Hiệ

u s

uấ

t c

hu

yể

n h

óa

(%

)

T (%)

R (%)

(Hiệu suất chuyển hóa tổng T%, Hiệu suất chuyển hóa thành copolyme R%)

Hình 3.29. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới hiệu suất chuyển hóa quá

trình đồng trùng hợp MAA và MMA

Sự ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới KLPT sản phẩm copolyme

(MAA-MMA) được trình bày trong bảng 3.11.

120

Bảng 3.20. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào đến wM và chỉ số PDI của

copolyme (MAA-MMA)

Nồng độ chất khơi mào

(%)

wM

(g/mol)

PDI

0,5 135.200 1,69

1,0 131.500 1,73

1,5 129.800 1,72

2,0 106.700 1,81

Các kết quả cho thấy nồng độ chất khơi mào có ảnh hưởng lớn đến độ

chuyển hoá. Nồng độ chất khơi mào tăng làm tăng tốc độ phản ứng và do đó làm

tăng độ chuyển hoá, bên cạnh đó nồng độ chất khơi mào tăng cũng làm tăng tốc độ

phản ứng ngắt mạch và làm chiều dài mạch giảm khiến khối lượng phân tử trung

bình giảm và làm tăng độ phân tán khối lượng phân tử copolyme. Tuy nhiên, độ

chuyển hoá chỉ tăng khi nồng độ chất khơi mào tăng đến một giá trị nhất định. Nếu

tiếp tục tăng nồng độ chất khơi mào thì hiệu suất chuyển hóa gần như không đổi

(so sánh giữa nồng độ chất khơi mào 1,5% và 2%). Từ kết quả thu được, lựa chọn

nồng độ chất khơi mào APS là 1,5% khối lượng so với monome.

3.3.1.6. Ảnh hưởng của nồng độ monome

Để nghiên cứu ảnh hưởng của nồng độ monome, phản ứng được tiến hành tại

các nồng độ monome khác nhau từ 20-40% với cùng các điều kiện phản ứng như:

nhiệt độ 70oC, thời gian 210 phút, nồng độ chất khơi mào APS 1,5% khối lượng so

với monome, nồng độ chất nhũ hóa 3,0%, tỷ lệ mol MAA/MMA = 1/1. Kết quả

khảo sát được trình bày trong hình 3.30.

121

75

80

85

90

95

100

20 25 30 35 40

Nồng độ monome (%)

Hiệ

u s

uấ

t c

hu

yể

n h

óa

(%

)

T (%)

R (%)

Hình 3.30. Ảnh hưởng của nồng độ monome tới hiệu suất chuyển hóa quá trình

đồng trùng hợp MAA và MMA

(Hiệu suất chuyển hóa tổng - T%, Hiệu suất chuyển hóa thành copolyme - R%)

Khi tăng nồng độ monome thì độ chuyển hoá và wM tăng do tăng tốc độ quá

trình đồng trùng hợp, điều này là do nồng độ monome tăng làm tăng khả năng tiếp

xúc giữa các gốc tự do với monome. Tuy nhiên, khi nồng độ monome lớn, độ nhớt

của hệ phản ứng tăng nhanh làm cản trở quá trình phản ứng và làm tăng mức độ

phân tán KLPT của sản phẩm. Điều này được thể hiện rõ hơn tại bảng 3.21.

Bảng 3.21. Ảnh hưởng của nồng độ monome tới wM và PDI

Nồng độ monome

(%) wM

(g/mol)

PDI

20 100.400 1,67

25 102.700 1,69

30 129.800 1,72

35 138.600 1,75

40 132.900 1,83

122

Từ các kết quả thu được, lựa chọn nồng độ monome 35% cho quá trình tổng

hợp.

3.3.2. Xác định hằng số đồng trùng hợp MAA và MMA

Để xác định hằng số đồng trùng hợp của MAA và MMA, phản ứng được

khống chế ở hiệu suất chuyển hóa ≤ 10% với các tỷ lệ mol MAA/MMA ban đầu

khác nhau tương ứng là: 30/70, 40/60, 50/50, 60/40, 70/30. Dựa vào kết quả phân

tích nguyên tố xác định được thành phần copolyme, sử dụng phương pháp Kelen-

Tudos xác định hằng số đồng trùng hợp của các monome.

- Kết quả xác định thành phần MAA trong copolyme bằng phương pháp

phân tích nguyên tố được trình bày trong bảng 3.22.

Bảng 3.22. Thành phần copolyme (MAA-MMA) xác định bằng phương pháp

phân tích nguyên tố

TT Tỷ lệ monome ban đầu

(phần mol)

Thành phần copolyme theo phân

tích nguyên tố

(phần mol)

MAA MMA MAA

MMA

1 0,30 0,70 0,31 0,69

2 0,40 0,60 0,39 0,61

3 0,50 0,50 0,46 0,54

4 0,60 0,40 0,55 0,45

5 0,70 0,30 0,64 0,36

Trên cơ sở kết quả thành phần copolyme thu được theo phân tích nguyên tố,

các hệ số của phương trình Kelen-Tudos được tính toán thu được như sau:

123

Bảng 3.23. Hệ số ξ và η trong phương trình Kelen-Tudos thu được từ thành

phần copolyme (MAA-MMA)

Mẫu x

M

M

][

][

2

1

ym

m

2

1 y

xF

2

y

yxG

)1( maxmin FF

F

F

F

G

1 0,43 0,45 0,408 -0,524

1,128

0,266 -0,341

2 0,67 0,66 0,671 -0,340 0,373 -0,189

3 1,00 0,86 1,163 -0,163 0,508 -0,071

4 1,50 1,21 1,867 0,255 0,623 0,085

5 2,33 1,75 3,119 0,997 0,734 0,235

Với x là tỷ lệ monome nạp vào ban đầu và y là tỷ lệ monome trong sản phẩm copolyme

Từ kết quả thu được, xây dựng phương trình tuyến tính giữa ξ và η:

y = 1.1976x - 0.656

R2 = 0.9946

-0.4

-0.3

-0.2

-0.1

0.0

0.1

0.2

0.3

0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8

ξ

η

Hình 3.31. Đường thẳng Kelen-Tudos thực nghiệm hệ MAA/MMA

Ta có: Phương trình K-T lý thuyết: = (r1 +

r2 ) . -

r 2

Phương trình K-T thực nghiệm: = 1,1976 - 0,656

Ngoại suy: ξ = 0 => r2 (MMA) = 0,740 < 1

124

ξ = 1 => r1 (MAA) = 0,542 < 1

Do cả rMAA và rMMA đều < 1 lên các phân tử MAA và MMA có xu hướng kết

hợp với nhau nhiều hơn là tự kết hợp tạo homopolyme, do đó tạo ra sản phẩm có độ

luân phiên tốt (rMAA . rMMA = 0,401).

3.3.3. Đặc trưng tính chất sản phẩm copolyme (MAA-MMA)

Sản phẩm copolyme (MAA-MMA) được xác định các đặc trưng tính chất

bằng các phương pháp như phổ hồng ngoại IR, nhiệt vi sai quét DSC, FE-SEM,

TGA và đo tính chất cơ lý cụ thể như sau:

3.3.3.1. Phổ hồng ngoại của copolyme (MAA-MMA)

Phổ hồng ngoại của monome MAA, MMA và copolyme (MAA-MMA)

(1:1) lần lượt được trình bày tại hình 3.32, hình 3.33 và hình 3.34.

Hình 3.32. Phổ IR monome MAA

125

Hình 3.33. Phổ IR monome MMA

Hình 3.34. Phổ hồng ngoại của copolyme (MAA-MMA)

126

Trong phổ hồng ngoại của copolyme (MAA-MMA), do sự ảnh hưởng của

nhóm cacbonyl bên cạnh nhóm cacboxylic làm thu gọn và giảm cường độ của

nhóm O-H tại 3489 cm-1

và không còn sự xuất hiện của dải phổ đặc trưng của liên

kết dimer của acid (2607-2741 cm-1

). Dải phổ có cường độ cực đại tại 1740 và

1703 cm-1

là đặc trưng cho dao động của nhóm C=O (trong các đơn vị este và axit

tương ứng). Trên phổ hồng ngoại còn thấy xuất hiện pic dao động tại 2873 cm-1

của

nhóm O-CH3 và của nhóm C-O-C tại 1148 cm-1

. Ở copolyme không xuất hiện dao

động đặc trưng của nhóm C=C, chứng tỏ phản ứng đã xẩy ra và sản phẩm không

còn monome dư.

3.3.3.2. Nhiệt vi sai quét (DSC) của copolyme (MAA-MMA)

Giản đồ phân tích nhiệt DSC của copolyme MMA-MAA (1:1) được trình

bày trong hình 3.35, hình 3.36 và hình 3.37.

Hình 3.35. Giản đồ DSC mẫu PMAA

127

Hình 3.36. Giản đồ DSC mẫu PMMA

Hình 3.37. Giản đồ DSC của copolyme (MAA-MMA)

Từ các dữ kiện thu được trên giản đồ DSC của PMAA, PMMA và copolyme

(MAA-MMA) cho thấy: Copolyme (MAA-MMA) có nhiệt độ thủy tinh hóa (Tg =

128

147oC) nằm trong khoảng nhiệt độ thủy tinh hóa của PMAA (Tg = 176

oC) và

PMMA (Tg = 108oC), sản phẩm đã được tách loại hoàn toàn các homopolyme

3.3.3.3. Phân tích nhiệt trọng lượng TGA mẫu copolyme (MAA-MMA)

Giản đồ phân tích nhiệt TGA của copolyme MMA-MAA (1:1) được trình

bày trong hình 3.38.

Hình 3.38. Giản đồ TGA của copolyme MMA-MAA (1:1)

Trên giản đồ TGA của copolyme cho thấy xuất hiện 2 vùng phân hủy chính:

- Vùng 1 mất khối lượng 39% (nhiệt độ bắt đầu từ 203oC và nhiệt độ kết thúc

tại 376oC) phù hợp cho quá trình mất nước, methanol, ethanol thông qua phản ứng

nội phân tử giữa các đơn vị monome MMA và MAA liền kề.

- Vùng 2 mất khối lượng 59% (nhiệt độ bắt đầu từ 377oC và nhiệt độ kết thúc

tại 464oC) phù hợp cho quá trình cắt mạch khử trùng hợp các đơn vị MMA, hoặc

129

ngắt mạch dưới dạng vòng để chuyển thành anhydrit hoặc quá trình phân mảnh

MMA để tạo thành methanol và quá trình phân mảnh vòng cấu trúc anhidrit.

Các dữ liệu từ giản đồ TGA phù hợp với dữ liệu của một số tác giả đưa ra

[127-129]

3.3.3.4. Tính chất cơ lý của màng copolyme(MMA-MAA)

Các sản phẩm copolyme (MAA-MMA) (với tỷ lệ thành phần khác nhau)

được tiến hành đo độ bền cơ lý. Kết quả được trình bày trong bảng 3.24.

Bảng 3.24. Tính chất cơ lý các mẫu copolyme (MAA-MMA) với tỷ lệ MAA/MMA

khác nhau

Copolyme với tỷ lệ

MAA/MMA khác nhau

Độ bền cơ lý

Độ bền kéo đứt (MPa) Độ dãn dài khi đứt (%)

MAA/MMA = 100/0 38,2 7,6

MAA/MMA = 80/20 35,8 11,2

MAA/MMA = 60/40 33,4 14,5

MAA/MMA = 50/50 31,2 17,6

MAA/MMA = 40/60 28,6 21,0

MAA/MMA = 20/80 25,9 24,5

MAA/MMA = 0/100 22,9 27,8

Các kết quả cho thấy khi tăng hàm lượng MMA làm tăng độ dãn dài và làm

giảm độ bền kéo đứt của sản phẩm. Điều này là do các đơn vị MMA có tính hóa

dẻo tốt, làm tăng khả năng đàn hồi của copolyme qua đó làm tăng độ dãn dài khi

đứt, tuy nhiên sự có mặt của các đơn vị MMA làm giảm khả năng liên kết giữa các

phân tử MAA (do MAA có tính phân cực cao) dẫn tới làm giảm độ bền kéo đứt của

copolyme.

130

3.3.3.5. Hình thái học bề mặt copolyme (MAA-MMA)

Ảnh màng copolyme (MAA-MMA) và của hai homopolyme PMAA và

PMMA được trình bày trong hình 3.39.

a) PMAA

b) (MAA-MMA) c) PMMA

Hình 3.39. Ảnh FE-SEM bề mặt cắt của (MAA-MMA) và PMAA, PMMA

Từ ảnh FE-SEM cho thấy bề mặt cắt của copolyme phẳng hơn nhiều so với

PMAA, điều này cho thấy sự có mặt của các đơn vị MMA làm giảm liên kết H của

các đơn vị MAA giúp bề mặt của copolyme được cải thiện. Bên cạnh đó bản thân

các đơn vị MMA cũng đóng vai trò là chất hóa dẻo nội làm tăng tính chất dẻo hóa

của copolyme.

131

* Tóm tắt kết quả mục 3.3:

- Các thông số điều kiện phản ứng phù hớp để tổng hợp copolyme (MAA-

MMA): nhiệt độ 70oC, thời gian 210 phút, hàm lượng chất nhũ hóa NP9 3%, nồng

độ chất khơi mào 1,5% và nồng độ monome 35%.

- Các hằng số đồng trùng hợp của MAA và MMA xác định bằng phương

pháp Kelen-Tudos là: rMAA = 0,542 và rMMA = 0,740.

- Sản phẩm copolyme (MAA-MMA) có wM là 138000 g/mol, sản phẩm có

mức chỉ số đa phân tán thấp (PDI = 1,75) tuy nhiên khả năng sắp xếp các đơn vị

monome trong mạch chưa cao, nhiệt độ thủy tinh hóa Tg = 147oC và bắt đầu phân

hủy tại 203oC.

- Khi tăng hàm lượng MMA trong copolyme làm tăng độ dãn dài nhưng lại

làm giảm độ bền kéo đứt của sản phẩm.

132

3.4. Tổng hợp 3 loại copolyme trên quy mô 2kg/mẻ và đánh giá chất lƣợng sản

phẩm theo dƣợc điển

Quá trình phản ứng tổng hợp 3 loại copolyme được thực hiện trên thiết bị

phản ứng GSH 20 lít và sau đó được sấy phun trên thiết bị sấy phun ly tâm cao tốc

LPG-5 công suất 5kg/h. Quy trình tổng hợp được tiến hành theo sơ đồ sau:

Công đoạn 1:

Tinh chế monome bằng chưng chất

chân không

Công đoạn 2:

Tổng hợp

copolyme trên

hệ thiết bị GSH

20 lit

Công đoạn 3:

Sấy phun trên

thiết bị LPG-5

Nguyên liệu:

- Monome

- Chất khơi mào

- Chất nhũ hóa

- Dung môi

Công đoạn 4:

Kiểm tra, phân tích chất lượng sản

phẩm

Công đoạn 5:

Đóng gói, bảo quản

133

3.4.1. Tổng hợp 3 loại copolyme quy mô 2kg/mẻ

Để thuận tiện việc so sánh với các sản phẩm thương mại trên thị trường,

chúng tôi tiến hành tổng hợp các copolyme có tỷ lệ các đơn vị thành phần VP/VA,

MAA/MMA và MAA/EA = 1/1.

Các kết quả khảo sát điều kiện phản ứng tổng hợp các copolyme trên quy mô

phòng thí nghiệm được sử dụng cho việc xây dụng các thông số điều kiện phản ứng

cho quy trình tổng hợp các copolyme trên quy mô pilot 2kg/mẻ, kết quả hiệu chỉnh

được đưa ra tại bảng 3.25 [130].

Bảng 3.25. Kết quả điều kiện tối ưu cho quá trình tổng hợp 3 loại tá dược

Điều kiện phản ứng Copolyme

VP/VA MAA/MMA MAA/EA

Nhiệt độ phản ứng (oC) 50 70 70

Thời gian phản ứng (phút) 180 150 160

Nồng độ monome (%) 40 30 30

Tỷ lệ monome ban đầu*

(mol/mol)

20/80 39,5/60,5 60,2/39,8

Nồng độ chất khơi mào (%) 2,50 1,25 1,5

Nồng độ chất nhũ hóa (%) - 3,0 3,5

* Tỷ lệ mol ban đầu của các monome tính theo hằng số đồng trùng hợp để thu được sản phẩm có tỷ lệ 1/1

Các thông số về điều kiện phản ứng ở bảng trên cho thấy nồng độ chất khơi

mào và thời gian phản ứng đều giảm hơn so với các điều kiện ở quy mô thí nghiệm.

Hiện tượng này là do khi thực hiện phản ứng ở khối lượng lớn thì nhiệt độ tỏa ra

lớn làm tăng tốc độ phản ứng dẫn tới giảm thời gian phản ứng, bên cạnh đó để đạt

được các tính chất của sản phẩm tương tự khi thực hiện tại quy mô phòng thí

134

nghiệm thì hàm lượng chất khơi mào cần được điều chỉnh giảm đi. Các tính chất

của sản phẩm thu được tại quy mô 2kg/mẻ được thể hiện tại bảng 3.26.

Bảng 3.26. Các tính chất của sản phẩm tổng hợp trên quy mô 2kg/mẻ

Tính chất sản phẩm Copolyme

VP/VA MAA/MMA MAA/EA

Hiệu suất chuyển hóa (%) 99,1 98,7 98,9

wM (g/mol) 52.000 139.000 252.000

PDI 1,76 1,76 1,72

Các kết quả cho thấy tính chất của sản phẩm tổng hợp tại quy mô 2kg/mẻ và

sản phẩm tổng hợp tại phòng thí nghiệm là tương tự nhau.

Sản phẩm sau khi tổng hợp được sấy trên thiết bị sấy phun ly tâm cao tốc

LPG-5. Các điều kiện kỹ thuật cho quá trình sấy được trình bày trong bảng 3.27.

Bảng 3.27. Các thông số kỹ thuật cho quá trình sấy phun sản phẩm

Điều kiện, năng suất và chất

lƣợng sản phẩm

Copolyme

VP/VA MAA/MMA MAA/EA

Nhiệt độ khí nóng đầu vào Tv (oC) 145 140 130

Nhiệt độ khí nóng đầu ra Tr (oC) 55 50 50

Áp suất khí nén (Bar) 4,0 4,0 4,0

Tốc độ đĩa quay

(vòng/phút)

2500 2500 2500

Năng suất sấy (kg/h) 5,65 5,55 5,25

Độ ẩm sản phẩm (%) 4,66 4,75 4,83

Hàm lượng monome dư (%) 0,08 0,07 0,08

135

Các sản phẩm sau cùng được tiến hành phân tích chất lượng và khảo sát độ

ổn định theo dược điển tại Viện kiểm nghiệm thuốc TW.

3.4.2. Phân tích chất lượng sản phẩm theo tiêu chuẩn dược điển

Các sản phẩm tổng hợp được tiến hành phân tích chất lượng theo tiêu chuẩn

dược điển tại Viện kiểm nghiệm thuốc TW (hồ sơ kết quả phân tích được đính kèm

trong phụ lục).

- Copolyme (VP-VA)

Kết quả phân tích chất lượng tá dược copolyme (VP-VA) theo tiêu chuẩn

dược điển được trình bày trong bảng 3.28.

Bảng 3.28. Các kết quả phân tích chất lượng của copolyme (VP-VA) theo dược

điển Anh 2007

TT Tên sản phẩm cụ thể

và chỉ tiêu chất lƣợng

chủ yếu của sản phẩm

Đơn vị

đo

Mức chất lƣợng

Theo dƣợc điển Kết quả phân

tích của sản

phẩm copolyme

(VP-VA)

1 - Cảm quan Bột màu trắng ngà Bột màu trắng ngà

2 - Độ ẩm % <5 2,15

3 - Tro sunfat % <0,1 0,07

5 - Dung môi H2O, ancol,

CH2Cl2

H2O, ancol,

CH2Cl2

6 - Monome dư % <0,1 0,076

7 - Hàm lượng N % 7-8 7,51

8 - Hàm lượng vinyl

acetat (theo chất khô)

% 35,3 ÷ 42,0 40,46

136

- Copolyme (MAA-MMA)

Kết quả phẩn tích chất lượng copolyme (MAA-MMA) theo tiêu chuẩn dược

điển được trình bày trong bảng 3.29.

Bảng 3.29. Các kết quả phân tích chất lượng của copolyme (MAA-MMA) theo

dược điển Anh 2007

TT Tên sản phẩm cụ thể

và chỉ tiêu chất lƣợng

chủ yếu của sản phẩm

Đơn

vị đo

Mức chất lƣợng

Theo dƣợc

điển

Kết quả phân tích sản

phẩm copolyme

MAA-MMA

1 - Cảm quan Bột màu trắng,

chảy tự do

Bột màu trắng, chảy tự

do

2 - Hàm lượng MAA % 46 ÷ 50,6 49,08

3 - Dung môi Ethanol,

isopropanol

Ethanol, isopropanol

5 - Tổng số monome dư

(MAA + MMA)

% <0,1 0,081

6 - Tro sunfat % <0,1 0,06

7 - Độ ẩm % <5 2,03

- Copolyme (MAA-EA)

Kết quả phẩn tích chất lượng tá dược (MAA-EA) theo tiêu chuẩn dược điển

được trình bày trong bảng 3.30.

137

Bảng 3.30. Các kết quả phân tích chất lượng của copolyme (MAA-EA) theo dược

điển Anh 2007

TT Tên sản phẩm cụ thể

và chỉ tiêu chất

lƣợng chủ yếu của

sản phẩm

Đơn

vị đo

Mức chất lƣợng

Tiêu chuẩn

dƣợc điển

Kết quả phân tích sản

phẩm copolyme MAA-

EA

1 - Cảm quan Bột màu trắng,

chảy tự do

Bột màu trắng, chảy tự do

2 - Hàm lượng MAA % 46 ÷ 50,6 47,16

3 - Dung môi Ethanol,

isopropanol

Ethanol, isopropanol

5 - Tổng số monome dư

(MAA + EA)

% <0,1 0,08

6 - Tro sunfat % <0,4 0,07

7 - Độ ẩm % <5 1,91

Các kết quả phân tích đều cho thấy cả 3 sản phẩm copolyme có chất lượng

đạt theo các tiêu chuẩn dược điển Anh 2007 làm tá dược.

3.4.3. Nghiên cứu độ ổn định sản phẩm

Các sản phẩm copolyme (VP-VA), (MAA-MMA) và (MAA-EA) được tiến

hành khảo sát độ ổn định bằng phương pháp lão hóa cấp tốc trong 6 tháng (điều

kiện nhiệt độ 40oC ± 1

oC, độ ẩm tương đối 75% ± 5%) tại Viện Kiểm nghiệm

Thuốc TW. Định kỳ 2 tháng 1 lần lấy mẫu và phân tích chất lượng theo dược điển.

Các kết quả thu được như sau:

138

Bảng 3.31. Kết quả phân tích chất lượng sản phẩm copolyme (VP-VA) trong điều kiện lão hóa cấp tốc

Chỉ tiêu thử Yêu cầu 0 tháng 02 tháng 04 tháng 06 tháng

Cảm quan Bôt mau trăng Bôt mau trăng Bôt mau trăng Bôt mau trăng Bôt mau

trăng

Định tính

- Phải thể hiện các phép thử định

tính của copolyme (VP-VA)

- Phải đap ưng cac yêu câu trong

phân đinh lương

Đung

Đung

Đung

Đung

Độ trong của

màng phim Phải đạt theo quy định Đat Đat Đat Đat

Độ âm Không lơn hơn 5,0 % Đat (2,15%) Đat (2,29%) Đat (2,31%) Đat (2,45%)

Tro Sunfat Không lơn hơn 0,1 % Đat (0,07%) Đat (0,06%) Đat (0,08%) Đat (0,07%)

N-vinyl

pyrrolidon và

vinyl acetat

Tông ham lương N-vinyl

pyrrolidon và vinyl acetat không

lơn hơn 0,1 %

Đat (0,076%) Đat (0,073%) Đat (0,074%) Đat

(0,075%)

Định lượng

- 35,3% - 42,0% đơn vi vinyl

acetat (C4H6O2), tính theo chế

phâm khan

- 7,0% - 8,0% hàm lượng Nito

tính theo chế phẩm khan

Đat (40,46%)

Đat (7,51%)

Đat (39,87%)

Đat (7,58%)

Đat (40,21%)

Đat (7,54%)

Đat

(40,15%)

Đat (7,55%)

139

Bảng 3.32. Kết quả phân tích chất lượng sản phẩm copolyme (MAA-MMA) trong điều kiện lão hóa cấp tốc

Chỉ tiêu thử Yêu cầu 0 tháng 02 tháng 04 tháng 06 tháng

Cảm quan Bôt mau trăng Bôt mau trăng Bôt mau trăng Bôt mau trăng Bôt mau trăng

Định tính

- Phải thể hiện các phép thử định

tính của acid methacrylic – methyl

methacrylat copolyme (1:1)

- Phải đap ưng cac yêu câu trong

phân đinh lương

Đung

Đung

Đung

Đung

Độ trong của màng

phim Phải đat theo quy đinh Đat Đat Đat Đat

Độ âm Không lơn hơn 5,0 % Đat (2,03%) Đat (2,17%) Đat (2,21%) Đat (2,28%)

Tro Sunfat Không lơn hơn 1,0 % Đat (0,06%) Đat (0,08%) Đat (0,07%) Đat (0,08%)

Methyl methacrylat

và methacrylic acid

Tông h àm lượng methyl

methacrylat và methacrylic acid

không lơn hơn 0,1 %

Đat (0,081%) Đat (0,081%) Đat (0,083%) Đat (0,086%)

Định lượng

- 46,0% - 50,6% đơn vi methacrylic

acid (C4H6O2), tính theo chế phẩm

khan

- Tỷ lệ nhóm Carboxylic /nhóm Este

khoảng 1:1

Đat (49,08%)

Đat (0,964:1)

Đat (48,98%)

Đat (0,958:1)

Đat (48,85%)

Đat (0,958:1)

Đat (48,04%)

Đat (0,925:1)

140

Bảng 3.33. Kết quả phân tích chất lượng sản phẩm copolyme (MAA-EA) trong điều kiện lão hóa cấp tốc

Chỉ tiêu thử Yêu cầu 0 tháng 02 tháng 04 tháng 06 tháng

Cảm quan Bôt mau trăng Bôt mau trăng Bôt mau trăng Bôt mau trăng Bôt mau trăng

Định tính

- Phải thể hiện các phép thử định

tính của acid methacrylic –ethyl

acrylat copolyme (1:1)

- Phải đap ưng cac yêu câ u trong

phân đinh lương

Đung

Đung

Đung

Đung

Độ trong của

màng phim Phải đạt theo quy định Đat Đat Đat Đat

Độ âm Không lơn hơn 5,0 % Đat (1,91%) Đat (2,05%) Đat (2,18%) Đat (2,26%)

Tro Sunfat Không lơn hơn 0,4 % Đat (0,07%) Đạt (0,07%) Đat (0,08%) Đat (0,07%)

Ethyl acrylat và

methacrylic acid

Tông ham lương methacrylic

acid và ethyl acrylat không lơn

hơn 0,1 %

Đat (0,080%) Đat (0,082%) Đat (0,083%) Đat (0,081%)

Định lượng

- 46,0% - 50,6% đơn vi

methacrylic acid (C4H6O2), tính

theo chê phâm khan

- Tỷ lệ nhóm Carboxylic /nhóm

Este khoang 1:1

Đat (47,16%)

Đat (1,038:1)

Đat (47,59%)

Đat (1,056:1)

Đat (47,53%)

Đat (1,053:1)

Đat (47,85%)

Đat (1,067:1)

141

Kết quả nghiên cứu độ ổn định của các copolyme bằng phương pháp lão hóa

cấp tốc cho thấy: các tính chất hóa lý của mẫu thử gần như không thay đổi trong

suốt thời gian 6 tháng theo dõi ở điều kiện lão hóa cấp tốc (40oC ± 2

oC và độ ẩm

tương đối 75% ± 5%). Như vậy về lý thuyết, cả 3 copolyme (VP-VA, MAA-MMA,

MAA-EA) đều có độ ổn định trong hơn 24 tháng ở điều kiện bảo quản bình thường

(nhiệt độ 25oC và độ ẩm tương đối 75%).

* Tóm tắt kết quả mục 3.4:

- Các copolyme (VP-VA), (MAA-MMA) và (MAA-EA) tổng hợp trên quy

mô pilot 2kg/mẻ cho hiệu quả cao. Có thể tiến hành sản xuất trên quy mô lớn.

- Cả 3 loại copolyme tổng hợp được đều có các chỉ tiêu chất lượng đạt theo

tiêu chuẩn dược điển Anh 2007.

- Độ ổn định của 3 copolyme đạt 24 tháng ở điều kiện bảo quản thường

(được đánh giá thông qua thử nghiệm lão hóa cấp tốc).

142

3.5. Nghiên cứu hiệu quả bao phim của 3 copolyme đối với viên nén

paracetamol

Cả 3 loại copolyme tổng hợp được tiến hành thử nghiệm với vai trò tá dược

bao phim đối với viên nén paracetamol 500mg và so sánh với các sản phẩm thương

mại tương tự trên thị trường. Quá trình chế tạo được tiến hành như sau:

Dược chất paracetamol được trộn hợp với tá dược vừa đủ (natri bicarbonat,

magie stearat, amidon, talc, aeroil) theo tiêu chuẩn của dược điển Việt Nam III. Sau

đó được tiến hành tạo hạt trên thiết bị tạo hạt tầng sôi Erweka. Hỗn hợp sau khi tạo

hạt được đem ép thành viên có kích thước theo quy định trên thiết bị ép viên tâm

sai, viên nén sau đó được phủ bằng phương pháp bao hỗn dịch.

- Sau khi nghiên cứu và đánh giá một số chỉ tiêu của viên nén như: độ tan, độ

ẩm, độ cứng theo tiêu chuẩn DĐVN III, chúng tôi lựa chọn hàm lượng polyme

trong dịch bao phủ tương ứng được đưa ra trong bảng 3.34.

Bảng 3.34. Thành phần lớp phủ cho viên nén paracetamol

Loại polyme bao phim Ký hiệu mẫu Hàm lƣợng polyme

trong dịch bao phim %

Copolyme (VP-VA) VP-VA 20

Kollidon VA 64 VA 64 20

Copolyme (MAA-MMA) MAA-MMA 15

ES100 ES 100 15

Copolyme (MAA-EA) MAA-EA 18

Kollicoat Kollicoat 18

143

Quá trình bao phim được thực hiện bằng phương pháp bao hỗn dịch trên thiết

bị bao phim GS Multisystem HT/M của Italia. Thông số quá quá trình phủ cho

trong bảng 3.35.

Bảng 3.35. Thông số quá trình phủ

Thông số Giá trị

Khối lượng mẻ 10 kg

Nhiệt độ đầu vào 37±1oC

Nhiệt độ đầu ra 35oC

Nhiệt độ phủ 35±1oC

Áp suất phun 2.8 bar

Tốc độ phun 30±0.2 ml/phút

Thời gian lưu 3 phút

Thời gian sấy sản phẩm cuối cùng 7 phút

Viên nén paracetamol với thành phần bao phim khác nhau được tiến hành

đánh giá, so sánh chất lượng thông qua các các khảo sát, phân tích như: độ tan, độ

hút ẩm, độ cứng và tốc độ giải phóng paracetamol.

3.5.1. So sánh ảnh hưởng của lớp phủ tổng hợp và lớp phủ thương mại đến quá

trình giải phóng paracetamol

Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của lớp phủ tổng hợp và lớp phủ thương mại

tới tốc độ giải phóng paracetamol được trình bày trong hình 3.40.

144

30

40

50

60

70

80

90

100

0 10 20 30 40 50

Thời gian (phút)

Ph

ần

tră

m g

iải p

hó

ng

Pa

ra (

%)

VP-VA

VA 64

0

20

40

60

80

100

0 50 100 150

Thời gian (phút)

Ph

ần

tră

m g

iải p

hó

ng

Para

MAA-MMA

ES 100

40

60

80

100

0 20 40 60 80 100 120

Thời gian (phút)

Ph

ần

tră

m g

iải p

hó

ng

Pa

ra

(%

)

MAA-EA

Kollicoat

Màng phủ (VP-VA) và Kollidon

VA 64

Màng phủ (MAA-MMA) và

ES100

Màng phủ (MAA-EA) và

Kollicoat

Hình 3.40. Quan hệ giữa lượng thuốc giải phóng và thời gian

Kết quả so sánh tốc độ nhả paracetamol giữa viên nén sử dụng màng phủ

tổng hợp và màng phủ thương mại tương ứng đều cho tốc độ nhả thuốc là tương

đương nhau, phù hợp với tiêu chuẩn DĐVN III.

3.5.2. So sánh ảnh hưởng của lớp phủ tổng hợp và lớp phủ thương mại đến tính

hút ẩm của viên nén bao phim

Kết quả nghiên cứu so sánh ảnh hưởng của lớp phủ tổng hợp và lớp phủ

thương mại tương ứng tới tính hút ẩm của viên nén paracetamol được trình bày

trong hình 3.41.

Copolyme (VP-VA) và

Kollidon VA 64

Copolyme (MAA-MMA) và

ES100

Copolyme (MAA-EA) và

Kollicoat

Hình 3.41. Ảnh hưởng của thời gian bảo quản tới độ hút ẩm của viên nén bao

phim

145

Kết quả cho thấy mức độ hút ẩm của viên nén bao phim bằng sản phẩm

copolyme tổng hợp (VP-VA, MAA-MMA và MAA-EA) là tương đương với độ hút

ẩm của viên nén sử dụng màng phủ thương mại tương ứng (Kollidon VA 64,

ES100 và Kollicoat).

3.5.3. So sánh ảnh hưởng của lớp phủ tổng hợp và lớp phủ thương mại đến độ

cứng của viên nén bao phim

Độ cứng của viên nén bao phim sử dụng màng phủ tổng hợp (VP-VA,

MAA-MMA và MAA-EA) và màng phủ thương mại (Kollidon VA 64, ES100 và

Kollicoat) được đánh giá theo tiêu chuẩn và phương pháp pháp thử của Dược điển

Việt nam III. Kết quả đo độ cứng được trình bày trong bảng sau:

Bảng 3.36. Lực gây vỡ viên của viên nén

Mẫu Lực gây vỡ của viên nén (với các loại màng phủ khác nhau)

(MPa)

VP-VA VA 64 MAA-MMA ES 100 MAA-EA Kollicoat

1 101,8 102,2 100,2 100,3 100,4 100,3

2 105,3 103,5 104,8 99,9 104,5 99,9

3 95,2 105,1 97,5 101,2 97,3 101,0

4 86,1 89,4 91,0 102,1 91,1 102,0

5 111,1 100,6 110,2 102,0 110,6 102,0

6 95,4 95,7 97,4 100,7 97,4 100,7

7 101,6 109,2 100,3 100,5 100,2 100,5

8 85,2 100,7 86,7 100,1 86,4 100,1

9 98,5 99,5 97,1 100,1 97,1 100,1

10 87,3 90,4 90,3 99,6 90,5 99,6

TB 96,4 99,2 97,2 101,5 97,2 101,5

146

Về độ cứng, các mẫu viên nén sử dụng màng phủ là copolyme tổng hợp (VP-

VA, MAA-MMA và MAA-EA) có độ cứng tương đương viên nén sử dụng màng

phủ polyme thương mại (Kollidon VA 64, ES100 và Kollicoat) và có độ cứng đạt

yêu cầu chất lượng.

3.5.4. So sánh ảnh hưởng của lớp phủ copolyme (MAA-MMA), (MAA-EA) với

lớp phủ thương mại đến quá trình giải phóng paracetamol theo pH của viên nén

bao phim

Quá trình giải phóng paracetamol theo pH của viên nén có màng phủ

copolyme (MAA-MMA) và viên nén có màng phủ thương mại được thể hiện trong

hình 3.42:

a

b

Hình 3.42. Qúa trình nhả thuốc tại các pH khác nhau (a-MAA-MMA; b-ES 100)

Từ hình 3.42 cho thấy, tại pH thấp cũng có sự giải phóng paracetamol nhưng

lượng giải phóng ra là không đáng kể. Tuy nhiên, quá trình giải phóng paracetamol

tăng dần khi pH tăng và có sự giải phóng paracetamol đáng kể tại pH = 5. Khi pH =

6.8 thì 90% thuốc được giải phóng. Khi pH bằng hay trên 7 thì 100% quá trình

thuốc đã được giải phóng trong 2h. Qúa trình giải phóng paracetamol theo pH của

cả 2 loại màng phủ này gần giống nhau. Như vậy, với màng phủ là copolyme

147

(MAA-MMA) rất phù hợp cho quá trình nhả thuốc trong ruột vì tại ruột pH= 6,8 -

7,1.

Qúa trình giải phóng paracetamol theo pH của viên nén có màng bao

copolyme (MAA-EA) và lớp phủ thương mại được thể hiện trong hình 3.43:

a)

b)

Hình 3.43. Qúa trình nhả thuốc tại các pH khác nhau (a-MAA-EA, b-Kollicoat)

Từ hình 3.43 cho thấy, tại pH thấp cũng có sự giải phóng paracetamol nhưng

lượng giải phóng ra là không đáng kể. Tuy nhiên, quá trình giải phóng paracetamol

tăng dần khi pH tăng và có sự giải phóng paracetamol đáng kế tại pH = 5. Khi pH =

1.2 thì 12% thuốc đã được giải phóng và lượng thuốc giải phóng tăng khi tiếp tục

tăng pH (nhả thuốc xấp xỉ 66% và 99% tại pH = 5.5 và pH = 6.8 tương ứng).

Mức độ giải phóng paracetamol tăng theo pH là do các copolyme (MAA-

EA) và (MAA-MMA) có độ tan phụ thuộc vào pH (pH tăng tạo điều kiện phân ly

cho nguyên tử H trong đơn vị MAA, làm thủy phân một phần các đơn vị MMA và

EA tạo thành các acid MAA và acrylic acid dẫn tới làm tăng mức độ tan của các

copolyme) tạo điều kiện thuận lợi cho việc khuếch tán của các phân tử nước qua

lớp màng polyme cũng như sự khuếch tán của dược chất ra ngoài môi trường. Quá

trình được mô tả như mô hình sau:

148

Hình 3.44. Sự khuếch tán của dược chất ra ngoài môi trường

Như vậy, với màng phủ là Kollicoat và copolyme (MAA-EA) rất phù hợp

cho quá trình nhả thuốc trong ruột vì tại ruột pH= 6,8 - 7,4. Mặt khác, khả năng nhả

thuốc của màng bao (MAA-EA) và lớp phủ thương mại là tương đương nhau.

Tóm tắt kết quả mục 3.5:

- Các mẫu viên nén paracetamol thử nghiệm của 3 loại copolyme tổng hợp

(VP-VA, MAA-MMA, MAA-EA) đều cho chất lượng tương đương với các sản

phẩm thương mại tương ứng (Kollidon VA 64, ES100 và Kollicoat).

- Sản phẩm copolyme (MAA-MMA) và (MAA-EA) cho thấy khả năng hòa

tan tốt tại pH 6,8 - 7,1 phù hợp cho quá trình nhả thuốc trong ruột.

Môi trường

tiếp xúc

Lớp polyme

trương

149

KẾT LUẬN CHUNG

1. Đã nghiên cứu tổng hợp 3 loại copolyme (VP-VA, MAA-MMA, MAA-EA)

bằng phương pháp trùng hợp dung dịch và nhũ tương thu được các điều kiện phản

ứng tối ưu như sau:

- Nhiệt độ phản ứng.

- Nồng độ chất khơi mào.

- Nồng độ monome.

- Thời gian phản ứng.

- Loại và hàm lượng chất nhũ hóa.

2. Các copolyme (VP-VA, MAA-MMA, MAA-EA) được đánh giá tính chất

thông qua ảnh FE-SEM, DSC, TGA, FTIR, độ bền kéo đứt và độ dãn dài khi đứt.

3. Đã nghiên cứu khả năng hoạt động của các monome trong copolyme bằng

phương pháp Kelen-Tudos và cho thấy khả năng luân phiên theo thứ tự: copolyme

(MAA-MMA) > copolyme (MAA-EA) > copolyme (VP-VA).

4. Đưa ra được thông số chế tạo các copolyme với quy mô công suất 2kg/mẻ

trên cơ sở hiệu chỉnh các kết quả thu được từ quá trình nghiên cứu tổng hợp.

5. Các copolyme thu được từ quy mô pilot với công suất 2kg/mẻ cho sản

phẩm có độ ổn định, có tính chất đáp ứng yêu cầu sử dụng làm tá dược theo tiêu

chuẩn dược điển Anh 2007.

6. Đã tiến hành thử nghiệm các copolyme với vai trò làm tá dược trên cơ sở

dược chất paracetamol cho kết quả tương đương với các sản phẩm tá dược thương

mại cùng loại trên thị trường.

150

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN

ÁN ĐÃ ĐƢỢC CÔNG BỐ

1. Trần Vũ Thắng, Phạm Thị Thu Hà, Nguyễn Trung Đức, Nguyễn Thanh

Tùng, Trịnh Đức Công, Tổng hợp và tính chất của poly(methyl methacrylat -

co - methacrylic acid), Tạp chí Hóa học, 2013, T51(2AB), 251-255.

2. Tran Vu Thang, Nguyen Van Khoi, Pham Thi Thu Ha, Trinh Duc Cong,

Hoang Thi Phuong, Nguyen Van Manh, Synthesis and charaterization of

poly(N-vinyl pyrrolidone-co-vinyl acetat), Journal of Science and

Technology, 2014, 52 (3), 349-355.

3. Trần Vũ Thắng, Phạm Thị Thu Hà, Nguyễn Văn Khôi, Nguyễn Văn Mạnh,

Nguyễn Trung Đức, Nghiên cứu ảnh hưởng của một số thông số tới quá trình

trùng hợp của methacrylic acid và methyl methacrylat bằng phương pháp

trùng hợp nhũ tương, Tạp chí Hóa học, 2015, T. 53(1) 130-133.

4. Tran Vu Thang, Pham Thi Thu Ha, Nguyen Van Khoi, Nguyen Van

Manh, Pham Thi Thu Trang, Studying reactivity ratios and physical

properties of methacrylic acid - ethyl acrylat copolymer, Journal of Science

and Technology, 2015, Vol 53, No 2, 180-187.

151

TÀI LIỆU THAM KHẢO

[1]. S. P. Apte, S. O. Ugwu, Emerging Excipients in Parenteral Medications: The

New Paradigm - Excipient devolopment for pharmaceutical, biotechnology,

and drug delivery systems. Informa healthecare, 2006.

[2]. A. Geetha, R. J. Kumar, C. H. Krishna Mohan , V. Sateesh, P. N. Raju, A

review on floating drug delivery systems. Int J Pharm Res Biomed

Anal. 2012, 1, 1–13.

[3]. B. Lokesh, S. Stafan, C. Sheehan, and W. Roger, Excipients:

Background/Introduction - Excipient development for pharmaceutical,

biotechnology, and drug dilivery systems, Informa healtheare, 2006.

[4]. N. Sharma, D. Agarwal, M. K. Gupta, M. P. Khinchi, A comprehensive

review on floating drug delivery system, Int J Res Pharm Biomed Sci, 2011,

2, 428–41.

[5]. R. Barbara, Conway, Solid Dosage Forms - In: Shayne C. Gad.

Pharmaceutical manufacturing handbook: production and processes, John

Wiley & Sons Inc., 2008, 10, 239-242.

[6]. Glenn T. Carlson and Bruno C. Hanbook .A Comparison of Physical and

Mechanical Properties of Common Tableting Diluents - Excipient

devolopment for pharmaceutical, biotechnology, and drug delivery systems,

Informa Healthcare; 2006.

[7]. P. Gupta, K. S. Nachaegari and A. K. Bansal, Improved Excipient

Functionality by coprocessing - Excipient devolopment for pharmaceutical,

biotechnology, and drug delivery systems, Informa Healthcare; 2006.

152

[8]. C. R. Raymond, J. S. Paul and C. O. Sian, Hanbook of Phamaceutical

Excipients, 5th end., Phamaceutical Press, 2006, Washington.

[9]. A. Raizada, A. Bandari, B. Kumar, Polymers in Drug Delivery: A Review,

International Journal of Pharmaceutical Research and Development, 2010,

2, 9-20.

[10]. J. Fan, K. Wang, M. Liu, Z. He, In vitro evaluations of konjac

glucomannan and xanthan gum mixture as the sustained release

material of matrix tablet, Carbohydrate Polymer, 2008, 73, 241-247.

[11]. S. Das, R. Deshmukh. Role of natural polymers in the development of

multiparticulate systems for colon targeting, Syst. Rev. Pharm., 2010, 1, 79.

[12]. D. V. Van and G. Louis edited, Cellulose - Medical - Pharmaceutical and

Electronic Applications, Published, 2013.

[13]. J. Nerurkar, M. O. Park, et al., Controlled-release matrix tablets of ibuprofen

using cellulose ethers and carrageenan: effect of formulation factors on

dissolution rates. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2005, 61, 56-68.

[14]. S. Jamzad, R. Fassihi, Development of a controlled release low dose class II

drug-Glipizide. Int. J. Pharm. 2006, 312, 24-32.

[15]. K. J. Edgar, C. M. Buchanan, J. S. Debenham, P. A. Rundquist, et al.,

Advances in cellulose ester performance and application. Prog. Polym. Sci.,

2001, 26, 1605-1688.

[16]. L. L. Augsburger, S. W. Hoag (Edited), Pharmaceutical Dosage Forms:

Tablets Third Edition, Volume 1: Unit Operation and Mechanical Properties,

Taylor&Francis Group, 2008.

153

[17]. European Directorate for the Quality of Medicines and Healthcare (EDQM).

European Pharmacopoeia – State Of Work Of International Harmonisation.

Pharmeuropa, 2009; 21(1): 142–143.

[18]. V. D. Dias, V. Ambudkar, K.t A. Fegely and A. R. Rajabi-Siahboomi, The

Influence of Solvent Type on Extended Release Coating with Ethylcellulose

Barrier Membranes, Controlled Release Society Annual Meeting, July 2008.

[19]. Anbanandam Parthiban (edited), Synthesis and Applications of copolymers,

Chapter 11 Pharmaceutical Polymers, John Wiley&Sons, 2014.

[20]. U. C. Galgatte, S. S. Khanchandani, Y. G. Jadhav, P. D. Chaudhari,

Investigation Of Different Polymers, Plasticizers And Super disintegrating

Agents Alone And In Combination For Use In The Formulation Of Fast

Dissolving Oral Films, International Journal of PharmTech Research, 2013,

Vol.5, No.4, pp 1465-1472.

[21]. R. Y. Mehta, S. Missaghi, et al., Application of Ethylcellulose Coating to

Hydrophilic Matrices: A Strategy to Modulate Drug Release Profile and

Reduce Drug Release Variability, AAPS Pharm. Sci. Tech., 2014; 15(5):

1049–1059.

[22]. M. V. Divall, K. A. Ziegler, Chapter 19 – Pharmacologic Agents, Acute

Care Handbook for Physical Therapists (Fourth Edition), Elsevier, 2014,

Pages 409–450

[23]. D. Péter, P. Tivadar, S. Nagy, S. Pál, D. Attila, Influence of different types of

low substituted hydroxypropyl cellulose on tableting, disintegration, and

floating behaviour of floating drug delivery systems, Saudi Pharmaceutical

Journal, 2014, 1-9.

[24]. United States Pharmacopoeia 36, National Formulary 31, 2013.

154

[25]. M. M. Latha, V. D. Sundar*, S. N. Kumar, M. D. Raju, Design and

Evaluation of Sustained Release Tablets containing Solid dispersion of

Ziprasidone hydrochloride, Inter. J. of Pharm. Tech. Res., 2014, Vol.6, No.3,

pp 959-968.

[26]. W. Huichao, D. Shouying*, L. Yang, L. Ying and, The application of

biomedical polymer material hydroxy propyl methyl cellulose (HPMC) in

pharmaceutical preparations, J. Chem. Pharm. Res., 2014, 6(5), 155-160.

[27]. J. Siepmanna, N. A. Peppasb, Modeling of drug release from delivery

systems based on hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), Advanced Drug

Delivery Reviews, 2012, Volume 64, Pages 163–174.

[28]. K. Ghosal, S. Chakrabarty, A. Nanda. Hydroxypropyl methylcellulose in

drug delivery. Der. Pharm. Sin., 2011, 2, 152–68.

[29]. K. Uedaa, K. Higashia, M. Kataokac, S. Yamashitac, K. Yamamotoa, K.

Moribe, Inhibition mechanism of hydroxypropyl methylcellulose acetate

succinate on drug crystallization in gastrointestinal fluid and drug

permeability from a supersaturated solution, Euro. J. Phar. Sci., 2014,

Volume 62, Pages 293–300.

[30]. Anbanandam Parthiban (Edited), Synthesis and Applications of Copolymers,

First Edition, John Wiley & Sons, Inc, 2014.

[31]. J. Yuan, S. H. Wu, Sustained release tablets via direct compression: a

feasibility study using cellulose acetate and cellulose acetate butyrate,

Pharm. Tech., 2000, 24, 92–106.

[32]. J. Yuan, P. P. Shang, S. H. Wu, Effects of polyethylene glycol on

morphology, thermomechanical properties and water vapor permeability of

cellulose acetate free films, Pharm. Tech., 2001, 25, 62–74.

155

[33]. M. V. Laxmi, V. Krishna, Formulation and evaluation of aceclofenac matrix

tablets using ethyl cellulose and celulose acetate phthalate, Journal of Global

Trends in Pharmaceutical Sciences, 2014, 5(3), 1804 – 1810.

[34]. O. Wolk , S. Epstein , V. I. Dahan , S. B. Shabat, A. Dahan, New targeting

strategies in drug therapy of inflammatory bowel disease: mechanistic

approaches and opportunities, Expert Opinion on Drug Delivery, 2013, 10

(9), 1275-1286

[35]. D. R. Lu, C. M. Xiao, S. J. Xu, Starch-based completely biodegradable

polymer materials, Express Polymer Letters, 2009, 3 (6), 366–375.

[36]. J. N. BeMiller and R. L. Whistler, chap 10 starch - Chemistry and

Technology 3rd ed., Academic Press, 2009.

[37]. T. Aubin, H. Zhu, NMR spectroscopy and imaging studies of pharmaceutical

tablets made of starch. Carbohydr. Polym. 2009, 75, 369-379.

[38]. T. S. Anirudhan and J. Parvathy, Carboxymethyl starch as a polymeric plant

based excipient in drug delivery, Plant Science Today, 2014, 1(4): 179-182 .

[39]. J. N. BeMiller, Gums and related polysaccharides. In Glycoscience,

Springer-Verlag, 2008, Berlin, Germany.

[40]. G. T. Kulkarni, K. Gowthamarajan, R. R. Dhobe, et al., Development of

controlled release spheriods usingnatural polysaccharide as release modifier.

Drug Deliv. 2005, 12, 201-206.

[41]. J. P. Doyle, G. Lyons, et al., New proposals on “hyperentanglement” of

galactomannans: Solution viscosity of fenugreek gum under neutral and

alkaline conditions. Food Hydrocol. 2008, 23, 1501-1510.

156

[42]. T. Coviello, F. Alhaique, A. Dorigo, et al., Two galactomannans and

scleroglucan as matrices for drug delivery: Preparation and release studies.

Eur. J. Pharm. Biopharm. 2007, 66, 200-209.

[43]. A. Ramakrishnan, N. Pandit, M. Badgujar, C. Bhaskar, M. Rao,

Encapsulation of endoglucanase using a biopolymer gum arabic for its

controlle release. Bioresour. Technol. 2007, 98, 368-372.

[44]. C. Zhang, J. D. Chen, F. Q. Yang, Konjac glucomannan, a promising

polysaccharide for OCDDS, Carbohydr Polym. 2014, 104, 175-181.

[45]. A. L. Galant, W. W. Widmer, G. A. Luzio, R. G. Cameron, Characterization

of molecular structural changes in pectin during juice cloud destabilization in

frozen concentrated orange juice, Food Hydrocolloids, 2014, 41, 10-18.

[46]. M. Momin, K. Pundarikakshudu, and S. A. Nagori, Design and Development

of Mixed Film of Pectin: Ethyl Cellulose for Colon Specific Drug Delivery

of Sennosides and Triphala, Indian J Pharm Sci. 2008, 70(3), 338-343.

[47]. K. Cheng, L. Y. Lim, Insulin-loaded calcium pectinate nanoparticles: Effects

of pectin molecular weight and formulation pH. Drug. Deve. Ind. Pharm.,

2004, 30, 359-367.

[48]. J. Sun and H. Tan, Alginate-Based Biomaterials for Regenerative Medicine

Applications, Materials, 2013, 6, 1285-1309.

[49]. B. Karolewicz, A review of polymers as multifunctional excipients in drug

dosage form technology, Saudi Pharmaceutical Journal, 2015, 2-12.

[50]. P. Kathiravan , V. P. Pandey, Selection of excipients for polymer coated

capsule of Capecitabine through drug-excipient compatability testing, Int. J.

Pharm. Tech Res, 2014, 6(5), 1633-1639.

157

[51]. A. M. Zaki, K. Vijay, K. Atul and A. Sohail, Drug-excipient(s) interactions

and compatibility study: A Review. Journal of Pharmacy Research., 2010,

3(9), 2092.

[52]. V. Buhler, Polivinyl pyrrolidone excipients for the pharmaceutical industry,

Germany, BASF SE, 2008.

[53]. Plasdone - Povidone Product Guide, ISP pharmaceuticals, 2007.

[54]. http://www.drugs.com/inactive/copovidone-27.html.

[55]. E. Boschetti, Polyvinyl alcohol microspheres, injectable solutions and

therapeutic uses of the same, US 8673266 B2, 2014.

[56]. Dr. Rakesh, K. Sharma and M. Sharma, Polyethylene oxide-polypropylene

oxide based block copoolymers as nanovehicles for drug formulations, Bio

Evolution, 2014, 1 (3), ISBN 978-93-83006-02-1, pg 68-75.

[57]. J. P. Mata, P. R. Majhi, C. Guo, H. Z. Liu, Concentration, temperature and

salt induced micellization of a triblock copolymer Pluronic L64 in aqueous

media. J. Colloid Interface Sci., 2005, 292, 548-556.

[58]. Lulu Ma, Li Deng & Jianming Chen, Applications of poly(ethylene oxide) in

controlled release tablet systems: a review, Drug Development and Industrial

Pharmacy, 2014, Volume 40, Issue 7, 845-851.

[59] Bożena Karolewicz, A review of polymers as multifunctional excipients in

drug dosage form technology, Saudi Pharmaceutical Journal, 2015, xxx,

xxx–xxx.

[60]. M. Joshi. Role of eudragit in targeted drug delivery. Int J Curr Pharm

Res. 2013, 5, 58-62.

[61]. A. Sonje, A. Chandra, Comprehencive review on eudragit polymers. Int. Res.

J. Pharm., 2013, 4, 71-4.

158

[62]. R. K. Mishra, A. K. Banthia and A. Majeed, pectin based formulations for

biomedical applications: a review, Asian Journal of Pharmaceutical and

Clinical Research, 2012, 5 (4), 1-7.

[63]. Technical Information of POVACOAT®, Daido Chemical Corporation

Accessed on 07/17/2013.

[64]. S. Uramatsu, H. Shinike, A. Kida, T. Temura, H. Ichikawa, Y. Fukumori,

Investigation of POVACOAT® as a novel carrier for solid dispersions. J.

Pharm., Sci., Tech. Japan, 2007, 67, 266.

[65]. M. Xu, C. Zhang, L. Xu, et al., Application and functional characterization of

POVACOAT®, a hydrophilic co-polymer poly(vinyl alcohol/acrylic

acid/methyl methacrylate) as a hot-melt extrusion carrier. Drug Dev. Ind.

Pharm., 2014, 40, 126–135.

[66]. Principles of Polymer Design and Synthesis, edited by Wei-Fang Su,

Springer, 2013.

[67]. Phan Thị Minh Ngọc , Cơ sở hóa học polyme, Nhà xuất bản Bách Khoa -

HN, 2011.

[68]. S. M. Gupta, Acrylic monomers based emulsion copolymer for coating

application, Indian Journal of fibre & Textile Research, 2005, Vol 30, p 184-

189.

[69]. G. S. Georgiev and I. G. Dakova, “Mechanical properties of pH-responsive

poly(2-hydroxyethyl methacrylate/methacrylic acid) microgels prepared by

inverse microemulsion polymerization”, Reactive and Functional Polymers,

2014, Volume 74, Pages 101-106.

[70]. M. Graeme & H. D. Solomon (edited), The Chemistry of Radical

polymerization ( second fully revised edition), Elsevier Ltd, 2006.

159

[71]. S. Aphale, S. Shinde, S. Dhat, U. Bagul and J. Saluja, Development and

evaluation of hollow microspheres of clarithromycin as a gastroretentive

drug delivery system using eudragit polymers, Inter. J. Phar. Bio. Sci., 2011,

2(3), 344-358.

[72]. T. Hosseinali, S. A. Mortazavi, T. B. Guilani, Preparation of Sustained-

Release Matrix Tablets of Aspirin with Ethylcellulose, Eudragit RS100 and

Eudragit S100 and Studying the Release Profiles and their Sensitivity to

Tablet Hardness, Iranian Journal of Pharmaceutical Research, 2003, 2 (3),

201-206.

[73]. V. Jain, R. Singh, Development and Characterization of Eudragit RS 100

Loaded Microsponges and its Colonic Delivery Using Natural

Polysaccharides, Acta. Pol. Pharm., 2010, 67(4), 407-415.

[74]. V. Ambrogi, L. Perioli, M. Ricci, L. Pulcini, M. Nocchetti, S. Giovagnoli, C.

Rossi, Eudragit and hydrotalcite-like anionic clay composite system for

diclofenac colonic delivery, Microporous and Mesoporous Materials, 2008,

115, 405–415.

[75]. D. Li , Microencapsulation of Protein with Eudragit S100 polymers, the

university of Adelaide, 2005.

[76]. G. Clive. J. P. Wilson, J. Crowley (Editors), Controlled Release in oral Drug

Delivery, Springer, 2011.

[77]. A. S. Apu, A. H. Pathan, G. Kibria and R. Jalil, In vitro Release Kinetic

Study of Theophylline from Eudragit RS PO and Eudragit RL PO Matrix

Tablets, Tropical journal of pharmaceutical Research, 2009; 8(2); 145- 152.

160

[78]. K. Dvorackova, R. Kaledaite, J. Gajdziok, M. Kaunas, The Development of

Eudragit NM-Based Controlled-Release Matrix tablets, Medicina (Kaunas),

2012; 48(4):192-202.

[79]. R. Khatik, R. Mishra, “Colon-specific delivery of curcumin by exploiting

Eudragit-decorated chitosan nanoparticles in vitro and in vivo”. , Ashwni

Verma Journal of Nanoparticle Research, August 2013, 15:1893

[80]. Nguyen Tai Chi, Le Thi Mai Hoa., Preparation and characterization of

nanoparticles containing ketoprofen and Eudragit E100 prepared by an

emulsion colvent evaporation method, Proceedings of IWNA, 2009, pp 472-

476.

[81]. http://www.danapha.com/eng/san-pham-chi-tiet/amitriptylin-10mg.html

[82]. K. Kang, C. Kan, Y. Du, Deshan Liu, Synthesis and properties of soap-free

poly(methyl methacrylate-ethyl acrylate-methacrylic acid) latex particles

prepared by seeded emulsion polymerization, European Polymer Journal, ,

2005, 41 (3), Pages 439–445.

[83]. N. A. Dzulkurnain, S. A. Hanifah, A. Ahmad, N. S. Mohamed, Int.

Characterization of Random Methacrylate Copolymers Synthesized Using

Free-Radical Bulk Polymerization Method, J. Electrochem. Sci., 2015, 10,

84 - 92.

[84]. L. M. Ková, Z. Walterová, P. Bradna, O. Quadrat and J. Šňupárek, “Light

scattering study of structure of dispersion particles based on ethyl acrylate-

methacrylic acid copolymers”, Colloids and Surfaces A: Physicochemical

and Engineering Aspects, 2000, 162(1-3), p. 159-165.

[85]. W. James, M. Ginity, L. A. Felton (edited), Aqueous Polymeric Coating for

Pharmaceutical Dosage Forms Third edition, Taylor & Francis Group, 2008.

161

[86]. http://pharmaceuticalvalidation.blogspot.com/2007/06/acrylic-enteric-

polymers.html

[87]. M. González, J. Rieumont, D. Dupeyron, I. Perdomo1, E. Fernandez, L.

Abdón and V. M. Castaño, Nanoencapsulation of acetyl salicylic acid within

enteric polymer nanopaticles, Rev. Adv. Mater. Sci., 2008, 17, 71-75.

[88]. A. B. Nair, R. Gupta, R. Kumria, S. Jacob and M. Attimarad, Formulation

and evaluation of enteric coated tablets of proton pump inhibitor, Journal of

Basic and Clinical Pharmacy, 2010, 1( 4), 215-221.

[89]. M. Z. Khan, H. P. Stedul, N. Kurjaković, “A pH-dependent colon-targeted

oral drug delivery system using methacrylic acid copolymers. II.

Manipulation of drug release using Eudragit L100 and Eudragit S100

combinations”, Drug Dev Ind Pharm, 2000, 26(5), 549-554.

[90]. H. Kranz, S. Gutsche, Evaluation of the drug release patterns and long term

stability of aqueous and organic coated pellets by using blends of enteric and

gastrointestinal insoluble polymers; International Journal of Pharmaceutics,

2009, 380, 112–119.

[91]. Y. Zu, Y. Luo and S. U. Ahmed; Effect of Neutralization of

Poly(Methacrylic Acid-co-ethyl acrylate) on Drug Release From Enteric-

coated Pellets Upon Accelerated Storage, Drug Development and Industrial

Pharmacy, 2007, 33, 457–473.

[92]. P. R. Kumar, S Shyale, “Development of Tablet Formulations of Enteric

Coated Esomeprazole with Acryl EZE”, der Pharmacia Sinica, 2011, 2(3),

31-42, ISSN: 0976-8688.

162

[93]. R. Bushra, M. H. Shoaib, “Enteric coating of ibuprofen tablets (200 mg)

using an aqueous dispersion system”, Journal of Pharmaceutical Sciences,

2010, vol. 46, 99-107

[94]. L. Lamoudi, J. C. Chaumeil, K. Daoud, “Development of gastro intestinal

sustained release tablet formulation containing acryl-EZE and pH-dependent

swelling HPMC K 15 M” Drug Dev Ind Pharm., 2012 May; 38(5):515-520.

[95]. http://www.saokimpharma.com/shop/duong-tieu-hoa/lasovac/

[96]. Handbook of Pharmaceutical Excipients; sixth edition; (2009).

[97]. Application Note 031; New GPC-IR Analysis of Polymeric Excipients in

Pharmaceutical Formulations; July 2009.

[98]. R. K. Chandrasekhar, K. Abbulu, R. Bhasar, Preformulation parameters

characterization to design, development and formulation of metoprolol

succinate extended release tablets for oral use, Int. J. Pharm & Ind. Res,

2011, vol 1, 04, 289-294.

[99]. M. T. Taghizadeh, M. Foroutan, “Water-soluble Copolymers of N-

vinylpyrrolidone and Vinyl Acetate: Synthesis, Characterization, and

Monomer Reactivity at High Conversions”, Journal of Polymer Research,

2004, Volume 11, Issue 3, pp 203-209.

[100]. K. Nakabayashi, H. Mori; Recent progress in controlled radical

polymerization of N-vinyl monomers; European Polymer Journal , October

2013, Volume 49, Issue 10, , Pages 2808–2838.

[101]. M. T. Taghizadeh and M. Foroutan, A Study on P(VP-VA)

Hydrophobically Associating Behaviour of Water-soluble Copolymers,

Iranian Polymer Journal, 2005, 14 (1), 47-54.

163

[102]. D. Patel, P. Taylor, J. M. Kittrick, “Process for making vinyl

pyrrolidone/vinyl acetate copolymers within a short production cycle”, 2006,

Publication number WO2006033810A1.

[103]. G. M. Edward, P. C. James, W. C. San, S. Laurence, J. D. William,

“Proliferous Copolymer Of Vinyl Pyrrolidone And Vinyl Acetate”, 2003 ,US

Patent 6620900.

[104]. J. Manjeet, B. N. Acharya, P. Bajaj, Synthesis, Characterization, and

Rheological Studies of Methacrylic Acid–Ethyl Acrylate–Diallyl Phthalate

Copolymers; Journal of Applied Polymer Science, 2003 ,Vol. 89, 1430 –

1441.

[105]. W. Sakr, F. Alanazi, A. Sakr, Effect of Kollidon SR on the release of

Albuterol Sulphate from matrix tablets, Saudi Pharmaceutical Journal, 2011,

19,19–27.

[106]. F. Siepmann, K. Eckart, A. Maschke, K. Kolter, J. Siepmann; Modeling drug

release from PVAc/PVP matrix tablets; Journal of Controlled Release, 2010,

141, 216 –222.

[107]. M. Q. Yang, S. Xie, Q. Li, Y. Wang, et al., Effects of

polyvinylpyrrolidone both as a binder and pore-former on the

release of sparingly water-soluble topiramate from ethylcellulose

coated pellets; International Journal of Pharmaceutics, 2014, 465(1-

2):187-96.

[108]. E. Draganoiu, M. Andheria, A. Sakr, Evaluation of the new

polyvinylacetate/povidone excipient for matrix sustained release dosage

forms, Pharmazeutische Industrie, 2001, Volume 63, Issue 6, Pages 624-629.

164

[109]. J. Siepmann, E. Gue, J. F. Willart, et al., Accelerated ketoprofen release

from polymeric matrices: importance of the homogeneity/heterogeneity of

excipient distribution, Int. J. Pharm. 2013, 457(1), 298-307.

[110]. M. G. Herting, K. Klose, P. Kleinebudde, Comparison of different dry

binders for roll compaction/dry granulation, Pharm. Dev. Technol. 2007,

12(5), 525-32.

[111]. G. Kumar. Ch Dokala, C. Pallavi, Direct Compression - An Overview,

International Journal of Research in Pharmaceutical and Biomedical

Sciences, 2013, Vol. 4 (1) 155-158.

[112]. P. D. Chaudhari, A. A. Phatak and U. Desa, A Review: Coprocessed

Excipients-An Alternative to Novel Chemical Entities, International journal

of pharmaceutical and chemical sciences, 2012, 1 (4), 1480-1498.

[113]. A. Newman (edited), Pharmaceutical Amorphous solid dispersions, John

Wiley & Sons, 2015.

[114]. A. Dashevsky, K. Kolter, R. Bodmeier, pH-independent release of a basic

drug from pellets coated with the extended release polymer dispersion

Kollicoat SR 30D and the enteric polymer dispersion Kollicoat MAE 30 DP,

European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, (2004), 58, 45–

49.

[115]. W. Sakr, F. Alanazi, A. Sakr, Effect of Kollidon ® SR on the release of

Albuterol Sulphate from matrix tablets, Saudi. Pharm. J., 2011, 19(1), 19-27.

[116]. Vo Thuy Ngan, Nguyen Thien Hai, Nghiên cứu, bào chế viên nén phóng

thích kéo dài chứa Diltiazem Hydroclorid 90 mg, Tạp chí y học thành phố

Hồ Chí Minh, 2010, 14,1,123 - 128.

[117]. TCVN 8382:2010 - mục 4.6.

165

[118]. H. Bakhshi, J. Z. Mohammad, B. Hossein, and K. Kourosh, Emulsion

Copolymerization of Butyl Acrylate and Glycidyl Methacrylate:

Determination of Monomer Reactivity Ratios, Iranian Polymer Journal ,

2010, 19 (10), 781-789.

[119]. British pharmacopoeia 2007 - 01/2007:1127 - METHACRYLIC ACID -

METHYL METHACRYLATE COPOLYMER (1:1).

[120]. Hoàng Long, Lê Thi Thu Hương , Trương Văn Dung , Nghiên cưu qua trinh

đông trung hơp acrylamide va acid acrylic va cac yêu tô anh hương đên qua

trình đồng trùng hợp, Tạp chí Hóa – chê biến dầu khí, 2013, 12, 26-30.

[121]. British pharmacopoeia 7.0 – section 2.2.29, 2007

[122]. British pharmacopoeia 7.0 – section 2.4.14, 2007

[123]. British pharmacopoeia 7.0 – section 2.5.9, 2007

[124]. S. Sharma, A. R. Joshi, R. Y. Bhardwaj, V. Jain and G. Jadon, Development

and Validation of A UV Spectroscopic Method for Analysis of Paracetamol

in Bulk Powder and Tablet, Oriental Journal of Chemistry, 2013, Vol 29,

No. (2): Pg. 787-792.

[125]. Nurul Nadiah Sa’adun, Ramesh Subramaniam and Ramesh Kasi,

Development and Characterization of Poly(1-vinylpyrrolidone-co-vinyl

acetate) Copolymer Based Polymer Electrolytes, The Scientiic World

Journal, 2014, Volume 2014, Article ID 254215, 7 pages.

[126]. Ismail Mathakiya, Animesh Kumar Rakshit, Synthesis and Characterization

Studies of Homopolymers of N-Vinylpyrrolidone, Vinyl Acetate, and Their

Copolymers, Journal of Applied Polymer Science, 1998, Vol. 68, 91–102.

[127]. J. Brandrup, E. H. Immergut, E. A. Grulke, Polymer Handbook fourth

edition, Wiley, 2003.

166

[128]. P. Bajaj, Meenakshi Goyal and R. B. Chavan, Thermal behavior of

methacrylic acid–ethyl acrylate copolymers, Journal of Applied Polymer

Science, 1994, Volume 51, Issue 3, pages 423–433.

[129]. L. P. Krul, L. B. Yakimtsova, E. L. Egorova, et al, Preparation and thermal

degradation of methyl methacrylate-methacrylic acid copolymers, Russian

Journal of Applied Chemistry, September 2009, Volume 82, Issue 9, pp

1636-1643

[130]. Phạm Thị Thu Hà, Báo cáo tổng kết đề tài: “Nghiên cưu công nghê tông hơp

môt sô ta dươc bao phim trên cơ sơ polyme tông hơp – Mã số :

CNHD.ĐT.036/12-14”, 2014, Hà Nội.

167

PHỤ LỤC

- Phổ IR

- Giản đồ phân tích nhiệt vi sai DSC

- Giản đồ phân tích nhiệt trọng lượng TGA

- Giản đồ phân tích khối lượng phân tử GPC

- Giản đồ phân tích nguyên tố

- Kết quả thử nghiệm chất lượng sản phẩm theo tiêu chuẩn dược điển

- Các kết quả thử nghiệm độ ổn định sản phẩm

168

Phổ IR monome Vinyl Acetat

169

Phổ IR monome N-Vinyl Pyrrolidon

170

Phổ IR copolyme (VP-VA)

171

Phổ IR monome Methacylic Acid

172

Phổ IR monome Methyl Methacrylat

173

Phổ IR copolyme (MAA-MMA)

174

Phổ IR monome Ethyl acrylat

175

Phổ IR copolyme (MAA-EA)

176

Giản đồ DSC copolyme (VP-VA)

177

Giản đồ DSC polyme PVA

178

Giản đồ DSC polyme PVP

179

Giản đồ DSC copolyme MAA-MMA

180

Giản đồ DSC polyme PMAA

181

Giản đồ DSC polyme PMMA

182

Giản đồ DSC copolyme (MAA-EA)

183

Giản đồ TGA mẫu copolyme (VP-VA)

184

Giản đồ TGA mẫu copolyme (MAA-MMA)

185

Giản đồ TGA mẫu copolyme (MAA-EA)

186

Sắc ký đồ GPC của mẫu copolyme VP-co-VA

187

Sắc ký đồ GPC của copolyme MMA-MAA

188

Phổ GPC của copolyme (MAA-EA)

189

Giản đồ phân bố kích thước hạt copolyme MAA-co-MMA

190

Kết quả phân tích nguyên tố mẫu Copolyme (VP-VA)