María Eugenia Contreras Pinto

Abril 2012

Hierro es critico para la fisiología y desarrollo neural normal.Citocinesis, mielinización, transporte de electrones,

actividad de enzimas antioxidantes y metabolismo de aminas biogenicas.

Alteración de la homeostasis de este metal puede producir especies oxigeno reactivas potencialmente neurotóxicas.

1. H.M. Schipper / Biochimica et Biophysica Acta 1822 (2012) 350–360

Características del SNC que lo hacen vulnerable al hierro y sus daños relacionados con la reducción (H202 a OH-)Flujo robusto de moleculas de oxigeno en la

respiraccion celularExcesiva generacion de especies oxigeno reactivasSusceptibilidad de SNC a la peroxidacion lipidicaAbundacia de NT oxidables (dopamina) y

potencialmente excitotoxicos (glutamato)

1. H.M. Schipper / Biochimica et Biophysica Acta 1822 (2012) 350–360

Hierro produce ROS (Especies oxigeno reactivas) que produce :Pro toxinas bioactivasCelulas aberrantesFallo bioenergeticoDisfuncion proteosomalAgregacion de proteinasFormacion de inclusionesSinaptolisisApoptosis y necrosisDeposito patológico de hierro y stress oxidativo

1. H.M. Schipper / Biochimica et Biophysica Acta 1822 (2012) 350–360

2. Movement Disorders, Vol. 27, No. 1, 2012

RNM :Sensible para detectar presencia y concentracion de

hierro no heme en humanos Modalidad más usada para el dg diferencia de NBIADeposito hierro: hipointensidad en T2 Metodos de estimacion de hierro cerebral : FDRI y

SWISonografia transcraneal:

Señales hiperecogenicasDAT SPECT: funcion striatal de dopamina

Conjunto de condiciones hereditarias que perturban la homeostasis del hierro, produciendo

deposito patológico de este metal en SNC.

Mutaciones que afectan directamente la homeostasis del fierro

InfrecuenteMayoria tiene signos cerebelosos y/o

extrapiramidales asociados a anomalias en neuroimagenes en cerebelo y ganglios base

Inicio mayoria niños o adolescentesTienden a ser progresivas y fatañesRefractarias a terapia definitivaSolo terapia sintomatica

1. H.M. Schipper / Biochimica et Biophysica Acta 1822 (2012) 350–360

NBIA tipo 1Autosómico recesivoMutación: gen PANK2 codifica la quinasa

mitocondrial pantotenate en locus 20p13Prevalencia : 1-3 x millón de habitantes (1)

50% de los casos de NBIA (2)

Clinica : variante tipica (inicio temprano ) y atipica (inicio tardio)

PANK 2 cataliza la fosforilacion de ac pantotenico (B5) en la via de biosintesis de la conenzima A

Normalmente producto de PANK2 es fosfopantotenico, este luego se une a cisteina en el siguiente paso de la via

Cisteina se acumula en GP: radicales libres

VARIANTE CLASICAInicio 3-4 años de edad (<6 años en 90%) Dificultad postural o torpeza de la marcha inicial Piramidalismo y extrapiramidal con distonia prominente

Compromiso oromandibular prominente en distonia Distonia asimetrica de extremidad inferior (1) es clasico Puede presentarse como distonia protruyente severa de la lengua Disartria

Puede tener además corea o parkinsonismo, alteraciones cognitivas (cambios del comportamiento y demencia) , RM y alteraciones psiquiatricas (TOC, manias, psicosis esquizoide y depresion)

VARIANTE CLASICA

Alteraciones pupilares Retinopatia pigmentaria Alteraciones oculomotoras (degeneracion de TE)

Alteracion de la mirada sacadica Paralisis supranuclear de la mirada Alteracion de la convergencia Respuesta optokinetica vertical anormal Incapacidad de suprimir reflejo vestibulo-ocular

NO hay atrofia óptica (2) (NBIA tipo 2) y hay atrofia optica (1)

CURSO PROGRESIVO

SILLA DE RUEDAS EN POCOS AÑOS

VARIANTE ATIPICAInicio en edad adulta (20-30 años) 1º signo: temblor diatónico unilateral o distonía focal

extremidadPueden ser menos severosTienen trastornos conductuales sueño REM, Sahos y

movimientos periodicos de extremidadesPueden imitar un EPI o ELA (1)

OTROS FENOTIPOSHARP

H HIPOPREBETALIPOPROTEININEMIAA ACANTOSISR RETINITIS PIGMENTARIAP PALLIDAL DEGENERATION

Antes se consideraba otro NBIA pero ahora se considera dentr de PKAN

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RNM “eye of the tiger sign”

En T2 : hiperintensidad (vacuolizacion/gliosis tejido)rodeada de un halo hipointenso (deposito de hierro) en globo pálido

DaT spect : normalDecoloración marrón de GP por deposito

excesivo de hierro en autopsiasHistoquimica: deposito granular de hierro en

microglias y astrocitos de GP y SNPR

Quelantes de hieroo (deferoxamine) y B5 no tienen beneficios (1)

Estimulacion trasncraneal profunda (2) podria ser beneficioso

Sintomatico : baclofeno – palidotomia (1)

Autosomica recesivaMutacion gen : PLA2G6 en crom 22q12Codifica fosfolipada independiente de calcio A2 del

grupo 6 Salida de acido araquidonicoSintesis de PGS y leucotrienosRemodelacion fosfolipidos de membranaapoptosis

Fenotipo dependiente de edad de presentación

INICIO TEMPRANO : DISTROFIA NEUROAXIAL INFANTIL (2)

Retraso mental y motor con ataxia cerebelosa (todos progresiivos.

Hipotonia tronco marcadaPiramidalismo Alteracion visual temprana (atrofia optica)Pueden estar presentes convulsionesEEG : ritmos rápidos

INICIO TARDIO:Inicio subagudo de distonia – parkinsonismo

(PARK14)Temblor de reposos con rigidez y severa bradicinesiaBuena respuesta a levodopa pero con desarrollo rápido de

diskinesisasSignos piramidalesMovimientos oculares anormalesDeterioro cognitivo - FrontotemporalAlteraciones psiquiatricasAusencia de alteraciones sensitivas ni cerebelosas

RNM :Hipointensidad

T2 en sustancia nigra y globo palido (puede estar ausente en inicio tardeo)

No hay signo de ojos de tigre

Atrofia cerebelosa (inicio temprano)

Autosómica recesivaMutacion: Gen de hidroxilasa de acidos grasos

FA2H en crom 16q23FA2H : cataboliza la formacion de acidos grasos

hidroxilados que son necesarios para la biosintesis de ceramida, galactosylceramida y sulfatide, todos componentes escenciales de la mielina SNC.Mielina anormalLeucodistrofiaParaplegia espastica hereditaria

Inicio en la infancia con alteración marchaTetraparesia espasticaAtaxia severaDistoniaEstabismo divergenteConvulsionesNO atrofia optica, retinopatia pigmentaria ni

deterioro cognitivo

Hipointensidad T2 de GB bilateral Atrofia pontocerebelosa severa Atrofia cortical difusa Adelgazamiento del cuerpo calloso Hiperintensidad T2 /FLAIR confluente

periventricular de sustancia blanca (leucodistrofia)

Inicialmente descrita en familia consanguinea jordana de la villa de Kufor-Rakeb

Autosómica recesivaMutación: ATP13A2 en cromosoma 1p36Codifica para ATPasa transmembrana lisosomal

tipo P

Descripcion de familia chilena, madre de 45 años con mutacion heterocigota ATP13A2 con parkinsonismo, demencia, disminución simetrica de funcion estriatal (DAT), atrofia global cerebral e hipointensidad T2 en caudado y putamen. El hijo heterozigoto con parkinsonismo, pero sin alteraciones en T2 ni en DAT.

Inicio 2-3ra decadaAnormalidades neuropsiquiatricas como manias,

ilusiones e insomnioParkinsonismo con respuesta a levodopa transitoria y

rapida produccion de diskinesiasPiramidalismo (marcha espastica)Paralisis supranuclear de la miradaEspasmos distonicos oculogiros (2)Mini mioclonias facial-faucial-finger (2)Alteraciones autonomicas (2)Lenta progresion

RNM:Atrofia cerebral y

cerebelosa difusaDeposito de hierro

en putamen y caudado

Sonografia transcraneal normal

DAT spect con disminucion estriatal bilateral

Autosómico recesivoMutacion del gen de ceruloplasmina en crom 3q23Ceruloplasmina : es una alfa2glicoproteina abudante

en el plasma que es sintetizada principalmente en el higado

Oxida ion ferroso (Fe+2) en ion ferrico (Fe+3) con la concomitante reduccion de la molecula de oxigeno

Ceruloplasmina tiene actividad ferrooxidasa.Facilita la salida de hierro de la celula Acarrea 95% cobre

1987: Mujer de 52 años japonesaSignos extrapiramidalesHipointensidad T2 gb y cerebeloDegeneracion retinalDMAnemia moderadaConcentracion plasmatica de hierro disminuidaFerritina aumentadaSobrecarga de hierro en higado y aceruloplasminemia

HOMOCIGOTOSAfecta a higado, pancreas y SNCSNC:

Edad media, progresivasSu target es GB (coreoatetosis, distonia, disartria y demencia),

cerebelo (ataxia) y retina (degeneracion pigmentaria con perdida visual)

Disquinesia craneofacial (2)DM (2)

indetectable ceruloplasminemiaCobre y hierro disminuidoFerritina elevada

En heterocigotos hay 50% disminucion de ceruloplasminemia

AUTOSOMICA DOMINANTEMutacion gen FTL del crom 19q13Ferritina:

Secuestro y almacenaje de hierro metabolicamente inerte

El fe+2 es incorporado a la capa externa en forma de Fé+3 (Ferrooxidasa)

Inicialmente descrito en norte de inglaterra, entre 40-55 años, con coreoatetosis, rigidez, distonía y espasticidad pero sin alteraciones cerebelosas ni cognitivas

FRANCIA: disartrofonia distonica, blefarospasmo y disfuncion cerebelosa

NEUROPATOLOGIA:Necrosis quistica de GPFerritina en GP y dentro de microglias y

oliigodendrocitos de cerebeloNiveles de ferritina disminuidosFuncion hepatica normalRNM : señales mixtas (hipo-hiper) extensas en GP,

talamo y nucleo rojo. Tambien cambios quisticos

Autosómica recesivaMutacion gen FRDA que codifica proteina FRATAXIN

Expansion de tripletes GAA en el intron 1Ataxia hereditaria más comúnDegeneracion en :

Tracto espinocerebeloso y piramidalCordones posterioresGanglio dorsalCerebelo y médula (menor grado)

Acumulacion de hierro en SNC (nucleo dentado de cerebelo) y miocardio

Hierro entra a la mitocondria via mitoferrina, la frataxin es una proteina mitocondrial que media almacenaje de hierro y formacion del grupo heme.

Normalmente alta en mitocondria de SNC, corazon y musculo esqueletico

Inicio antes de 25 añosDisartria progresivaAtaxia de la marcha y extremidadesAreflexiaPerdida de sensibilidad propioceptiva y apalestesiaPie cavoDMMiocardiopatia hipertrofica

Quelantes de hierro de membrana ( DEFERIPRONE) (1)Mostró reduccion significativa de la alteracion de señal

de T2 en RMN en nucleo dentado de cerebeloDisminucion de la neuropatia periferia y de ataxia de

la marchaSin efectos adversos hematologicos ni neurologicos

Otros: Enzima Q, antioxidantes de cadena resp: beneficios cardiologicos pero no neurologicos (1)

SINDROME SIENDA STATIC ENCEPHALOPATHY OF CHILDHOOD WITH

NEURODEGENATION IN ADULTHOODInicio temprano de paraplegia espastica y RM que se

mantiene estatico hasta 20-30 años de edad, cuando se inicia parkinsonismo y distonia progesiva.

MIN asociado a neurodegeneracionParaparesia espastica, distonia, sintomas

psiquiatricos, neuropatia y atrofua optica

ACP :Vs hemocromatosis: ferritina aumentada (acp

disminuida)Vs wilson: aumento niveles de cobre en higado y orina

(acp no), deposito de cobre en cornea (anillos de Kaiser-Fleischer)

AF e hipocerulonemia: atrofia cerebelosa y perdida de señal en nucleo dentado AF: alteracion cardiaca y de cordones posteriores,

cerulonemia normal

AF vs deficiencia de vit E adquirida o hereditariaMEDIR VIT EEstudio genetico

HipoferritinemiaAusencia de sobrecarga hierro periferica

El hierro participa en una amplia serie de funciones celulares y es escencial para la fisiologia y desarrollo neural

Sin embargo, alguna alteracion en su homoestasis puede producir especies oxigeno reactivas neurotoxicas.

Las NBIA son enfermedades neurodegenerativas con deposito anormal de fierro en SNC que producen sobre todo sintomatoloogia extrapiramidal y/o cerebelosa

La RNM es la modalidad mas util No hay tratamiento definitivo aun, es esperanzador

deferinone y antioxidantes.

1. H.M. Schipper / Biochimica et Biophysica Acta 1822 (2012) 350–360

2. Movement Disorders, Vol. 27, No. 1, 2012