16.11.2011 г.

1

НЕСТЕРОИДНИ ПРОТИВОВЪЗПАЛИТЕЛНИ ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ

- производни на 3,5-пиразолидиндиона

-ароматни-, хетеро-алканови киселини и технипроизводни

Лечение • Остеоартроза• Ревматоиден артрит• Болка

Други групи:

кортикостероиди; бавнодействащи (болесто-променящи) лекарствени продукти (соли напроменящи) лекарствени продукти (соли назлатото и имуносупресори), салицилати,пиразолинони (5-пиразолони).

16.11.2011 г.

2

Възпаление

Характеристика:Оток;

Зачервяване;р ;

Повишаване на локалната температура;

Болка;

Нарушена функция.

Защитна реакция, причинена от физични или химични фактори, както и от микроорганизми.

Противовъзпалителен ефект

Механизъм:потискане биосинтеза на медиаторите (простагландини)

на възпалението.Простагландините (вещества с хормоноподобнодействие) имат регулаторни функции в различнифизиологични процеси, напр. понижаване нивото нахолестерина и триглицеридите в кръвния серум,поддържат имунния статус, осигуряват нормалнотоф б бфункциониране на надбъбречната и щитовиднатажлези, не допускат сухота на кожата и косите, появатана пърхот, образуването на камъни в жлъчния мехур,развитие на дисбактериоза, заболявания насърцето, хипертония, забавяне на ръста.

16.11.2011 г.

3

COOH

CH3

O

HO OHPGE2 HOHO OH2

COOH

CH3

HO

HO OHPGF2 a

COOH

HO

CH3

OHOPGD2

16.11.2011 г.

4

Cyclooxygenase (COX)

Три изоензима: СОХ-1, СОХ-2, СОХ-3.

СОХ-3 е вариант на СОХ-1.р

NSAIDS – инхибират СОХ-1 и СОХ-2.

Н П СОХ 1Неселективни - Предимно СОХ-1

Селективни (специфични) - СОХ-2

ИзоензимиЕнзими с различна последователност на

аминокиселините, но катализират идентични химични реакции.

Тези ензими обикновено показват различни кинетични параметри или имат

различни регулаторни функции.

16.11.2011 г.

5

Потискането на простагландиновата биосинтеза – улцерогенно действие – основен

страничен ефект

1997 г. САЩСтомашно-чревни усложнения при употреба на

NSAIDS причиняват 16 500 смъртни случая, което е сравнимо спораженията от СПИН.

16.11.2011 г.

6

СОХ-2, на мястото на възпалението,участва в процеса възпаление/болка.

СОХ-1 е съществен ензим, активен при нормални функции в тъканите.

Значение за нормалнотоЗначение за нормалното

функциониране на стомаха и чревните стени, кръвта и бъбреците.

Normal Tissue Inflammation Site

Arachidonic AcidCytokinesGrowth factors

+

COX-1Constitutive

COX-2Inducible

NSAIDsCOX-2

Inhibitors

Growth factors

Physiolgical ProstaglandinProduction

PathologicalProstaglandinProduction

Normal Functions Inflammation, pain, fever

16.11.2011 г.

7

Производни на 3,5-пиразолидиндиона

основни структуриосновни структури

NNH

pyrazole 5-pyrazolone 3,5-pyrazolidinedione

NOH

NNOH

HNNH

O

NH

Phenylbutazone

4-бутил-1,2-дифинил-3,5-пиразолидиндион

Ph Eur4-butyl-1,2-diphenylpyrazolidine-3,5-dione

Anti-inflammatory; analgesic

O

NNO

H3C4

OH CNH

NH+ H9C4 CH

COOC2H5

COOC2H5N

NO

OH9C4

16.11.2011 г.

8

Na, Ca, пиперазинови соли

NN

H+ +

O

NN

O

H3C

O

NN

O

H3C

H

NN

O

H3CO

Thiazolinobutazone

сол на Phenylbuyazone с 4 5 дихидро 2сол на Phenylbuyazone с 4,5-дихидро-2-тиазолиламин

N

S

H2NN

16.11.2011 г.

9

Ketophenylbutazone

1 3 дифенил 4 (3 оксобутил) 3 51,3-дифенил-4-(3-оксобутил)-3,5-пиразолидиндион

NNO

H3C

OO

16.11.2011 г.

10

Oxyphenylbutazone

NNO

OH

O

N

H3C

Арил-, хетеро-алканови к-ниAr (HeteroAr)—CH2—COOH

A – един или повече заместителя

A B C

В – един или два заместителя

С – естери или амиди

16.11.2011 г.

11

Diclofenac

Diclofenac Diethylamine (BP 2007)

Analgesic; anti-inflammatory

Diclofenac Diethylamine (BP 2007)

Diclofenac Sodium (Ph Eur monograph 1002)

Diclofenac Potassi m (

sodium 2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]phenyl]acetate

diethylammonium 2-[(2,6-dichloroanilino)phenyl]acetate

Diclofenac Potassium (Ph Eur monograph 1508)

potassium [2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]phenyl]acetate

CH2COOH

R

Diclofenac Sodium натриева сол на 2 [(2 6Diclofenac Sodium натриева сол на 2-[(2,6-дихлорофенил)амино]-фенилоцетна киселина

NH

ClCOO Na

2

Cl

2

6

16.11.2011 г.

12

Получаване

NH

ClCl

COCl

COCl N

ClCl

C O

COCl

AlCl3

N

ClCl

O

O H2NNH2 / KOH

N

ClCl

O

NH

ClCl

CH2COOH1. KOH2. HCl

Редукция по Wolf-Kishner

RCOR/ RCH2R/H2NNH2/KOH/tR C R/

NNH2

+ N2

N

Cl Cl

O

O

N

Cl Cl

O

NNH2

N

N

Cl Cl

O

N2

16.11.2011 г.

13

Метаболизъм на Diclofenac sodium

®Voltfast

NH

ClCOO K

diclofenac potassium

potassium [2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]phenyl]acetate (Ph E h 1508)

NH

Cl

(Ph Eur monograph 1508)Едно саше Voltfast® съдържа 50 mg

диклофенак калий.

16.11.2011 г.

14

ПоказанияПостоперативна болка, възпаление и оток,например след стоматологична илиортопедична хирургична интервенция.

Посттравматична болка, възпаление и оток,например при прекомерно физическо натоварваненапример при прекомерно физическо натоварване.

Болезнени и/или възпалителни гинекологични състояния,например първична дисменорея или аднексит.

Мигренозни пристъпи с или без аура.

Болезнени синдроми на гръбначния стълб.

Извънставен ревматизъм.

Съгласно общите терапевтични принципи, за общозаболяване трябва да се прилага съответното подходящолечение. Сама по себе си повишената температура не етерапевтично показание.

AceclofenacO

O

COOH

Ph Eur

NH

ClCl

O

Analgesic; anti-inflammatory

[[[2 [(2 6 di hl h l) i ] h l] t l] ] ti id[[[2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]phenyl]acetyl]oxy]acetic acid

[[[2-[(2,6-дихлорофенил)aмино]фенил]aцетил]oкси]оцетна киселина

16.11.2011 г.

15

Производни на хетеро-оцетни киселини

2-метил-5-метокси-1-(4-хлоробензоил)-1Н-индол-3-оцетна киселинаиндол 3 оцетна киселина

Indomethacin

NCH3

O Cl4

1 2

Anti-inflammatory; analgesic

CH3

H3COCOOH

35

Ph Eur[1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]acetic acid

16.11.2011 г.

16

Tolmetin

1-метил-5-(4-метилбензоил)-1Н-пирол-2-оцетна1-метил-5-(4-метилбензоил)-1Н-пирол-2-оцетна

киселина натриева сол

COOH

CH3

N

O

21

5

H3C 4

Lonazolac1-фенил-3-(4-хлорофенил)-1Н-пиразол-4-оцетна киселина калциева сол

NN 12

COOH

Cl

3 4

4

16.11.2011 г.

17

CH3 CH COOH

Ar (Hetero)Ibuprofen2-(4-изобутилфенил)-пропанова к-на

CHIb f i hibit b th COX 1 d COX 2

CH3

CH3

COOH2Ph Eur

Anti-inflammatory; analgesic

Ibuprofen inhibits both COX-1 and COX-2.

H3C 4(2RS)-2-[4-(2-мethylpropyl)phenyl]propanoic acid

16.11.2011 г.

18

Ketoprofen2-(3-бензоилфенил)-пропанова киселина

O CH3

Ph Eur

COOH23

(2RS) 2 (3 benzoylphenyl)propanoic acid(2RS)-2-(3-benzoylphenyl)propanoic acid

Anti-inflammatory; analgesic

Dexketoprofenсол на Ketoprofen с Tromethamine (с антиацидни своиства)

2 2 1 32-амино-2-хидроксиметил-1,3-пропандиол

HO

NH2

OH12

3

OH

16.11.2011 г.

19

Tiaprofenic acidPh Eur

A l i ti i fl t

(2RS)-2-(5-benzoylthiophen-2-yl)propanoic acid

COOH

CH3

S

O

25a

Analgesic; anti-inflammatory

5-бензоил-alfa-метил-2-тиофеноцетна к-на

Oxaprozin

COOHO

N

COOH

4,5-дифенил-2-oксазолпропанова киселина; 4,5-дифенил-2-oксазолпропионова киселина

16.11.2011 г.

20

“Оксиками”

Piroxicam2-метил-4-хидрокси-N-(2-пириди-

Ph Eur

Analgesic; anti-inflammatory

нил)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксид

NH

O

N

OH

34 1

2

4-hydroxy-2-methyl-N-(pyridin-2-yl)-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide

SN

NH N

CH3

OO

1 2

2

non-selective COX inhibitor

Метаболизъм

16.11.2011 г.

21

MeloxicamВР 2007

2-метил-4-хидрокси-N-(5-метил-2-тиазолил)-2Н-

Селективен инхибитор на COX-2

2-метил-4-хидрокси-N-(5-метил-2-тиазолил)-2Н-

1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксид

N

NH S

O NCH3

OH

1 2

34 12

5

NS

OO

CH3

1 2

4-hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide

Analgesic; anti-inflammatory

Tenoxicam2-метил-4-хидрокси-N-2-пиридинил-2Н-тиено[2,3-е]-1,2-

тиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксид

O O

Ph Eur

NS

S NH

O O

CH32

4

32

NOH O 1

4-hydroxy-2-methyl-N-(pyridin-2-yl)-2H-thieno[2,3-e]1,2-thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide

16.11.2011 г.

22

Lornoxicam

NS CH3

O O

S

OH

ClNH

O

N

6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-thieno[2 3-e]-6 chloro 4 hydroxy 2 methyl N 2 pyridinyl 2H thieno[2,3 e]1,2-thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide

2-метил-4-хидрокси-6-хлоро-N-2-пиридинил-2H-тиено[2,3-e]-1,2-тиазин-3-карбоксамид 1,1-диоксид

С друга структура (условно)

Niflumic acidMorniflumate

Niflumic acid N NH CF3

COOH2-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]amino]-

3-pyridinecarboxylic acid

3-рyridinecarboxylic acid.2-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]-amino]-2-(4-morpholinyl)-ethyl ester

16.11.2011 г.

23

Bumadizon (и Са сол)бутил-малонова киселина моно(1,2-дифенилхидразид)

Главен продукт при хидролизата нар ду р дрPhenylbutazone

N

COOH

CH3 N

OH9C4

NNH

O

CH3 NNO

Clofexamide

N-[2-(диетиламино)етил]-2-(4-хлорофенокси)-асетамидр ф )

Cl OCH2CONHCH2CH2N(C2H5)2

24 2

16.11.2011 г.

24

Cloroquine4-(4-диетиламино-1-метилбутиламино)-7-

хлорохинолин дифосфат

NCl

HN

7

4

41HN

N CH3

CH3CH3

1

Nimesulide

N-(4-нитро-2-феноксифенил)-метансулфонамид

O O

Ph Eur

N-(4-Nitro-2-phenoxyphenyl)methanesulphonamide

O

HNS

CH3

O O

2

Analgesic; anti-inflammatory

NO2

4

16.11.2011 г.

25

Метаболизъм

М1 хидроксилиранеМ1 хидроксилиране

O

HNS

CH3

O O

OH

NO2

16.11.2011 г.

26

Метаболизъм

• М2 редукцияO O

• М2 редукция

O

HNS

CH3

NH2

Метаболизъм

• М3 окисление и редукция• М3 окисление и редукция

O

HNS

CH3

O O

OH

NH2

16.11.2011 г.

27

Метаболизъм

• М4 ацетилиране• М4 ацетилиране

O

HNS

CH3

O O

NHCOCH3

Метаболизъм

• М5 окисление и ацетилиране• М5 окисление и ацетилиране

O

HNS

CH3

O O

OH

NHCOCH3

16.11.2011 г.

28

“Коксиби”Celecoxib 4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифлуорометил)-

1Н-пиразол-1-ил]бензенсулфонамидр ] у ф д

SH2N

O O

NN

CF3

4

1 33

H3C

5

4

highly selective COX-2 inhibitor

Rofecoxib

4 [4 (метилсулфонил)фенил] 3 фенил4-[4-(метилсулфонил)фенил]-3-фенил-2(5Н)-фуранон O

O1

3

4

SO2CH3

16.11.2011 г.

29

Valdecoxib

4 (5 метил 3 фенил 4 изоксазолил)4-(5-метил-3-фенил-4-изоксазолил)-бензенсулфонамид

ON

CH3

H2NO2S

16.11.2011 г.

30

16.11.2011 г.

31

Leflunomide

5 метил N [4 (трифлуорометил)фенил] 45-метил-N-[4-(трифлуорометил)фенил]-4-изоксазолилкарбоксамид

F3C

NHCH3

O

4 5

ON

1

2

Leflunomide is a pirimidine synthesis inhibitor.

immunomodulatory agent

16.11.2011 г.

32

Активен метаболит

F3CO

NHCH3

O

ON

1

2

4 5

F3CO

NHCH3

O

OHN

dihidroorotate dehydrogenase