neoplasie endocrine multiple (men 1) diverse alterazioni genetiche predispongono allo sviluppo delle...

NEOPLASIE ENDOCRINE MULTIPLE (MEN 1)

Diverse alterazioni genetiche predispongono allo

sviluppo delle neoplasie delle ghiandole endocrine e

causaso sindromi da eccesso ormonale

Attualmente sono disponibili test genetici basati

sull’analisi del DNA.

EPIDEMIOLOGIA MEN

È una malattia autosomica dominante, caratterizzata dalla

comparsa di alterazioni patologiche in diversi organi endocrini In più del 90% dei casi è presente una iperplasia delle

paratiroidi, più raramente adenomi del lobo anteriore dell'ipofisi (45-60%), tumori endocrini del pancreas (30-80%), tumori della corteccia surrenale (15-34%)

La prevalenza della sindrome MEN1 è stimata a circa 0,04-0,2% per 1000 abitanti

La penetranza è molto elevata. L'80% dei portatori di alterazioni genetiche sviluppa sintomi clinici entro il 50esimo anno di vita

La combinazione tumorale più frequente è costituita da un iperparatiroidismo primario (p HPT), accompagnato da un tumore neuroendocrino del pancreas (18,9%), nel 14% dei casi può esserci un adenoma del lobo anteriore dell'ipofisi.

EPIDEMIOLOGIA MEN

La triade completa (iperparatiroidismo, tumore endocrino del pancreas e adenoma ipofisario) si riscontra nell'11% dei casi

Nel 1997 fu scoperto il gene responsabile (gene MEN1), per cui la diagnosi può essere posta precocemente

PARATIROIDI: più del 90% dei pazienti con sindrome MEN1 si presentano con un p HPT; questa è la prima manifestazione della malattia

Il p HPT nella sindrome MEN1 ha un decorso clinico simile a quello della malattia sporadica. Il sintomo dominante è la nefrolitiasi e patologie correlate all’ipercalcemia

EPIDEMIOLOGIA MEN

PANCREAS ENDOCRINO: è colpito nel 30-80% di tutti i pazienti con sindrome MEN1, in ordine di frequenza i tumori delle isole pancreatiche ormonalmente attivi sono i gastrinomi, insulinomi e i vipomi

GASTRINOMI: provocano la sindrome di Zollinger- Ellison. La maggior parte dei gastrinomi MEN1 è localizzata nel duodeno, ed hanno una prognosi più favorevole rispetto a quelli sporadici. La sindrome è caratterizzata da una eccessiva produzione di gastrina. La diagnosi viene posta sul riscontro di un'aumentata secrezione acida, le ulcere peptiche ricorrenti, nonchè, da aumentati livelli basali di gastrina.

EPIDEMIOLOGIA MEN

INSULINOMA: causa ipoglicemia in circa 1/3 dei pazienti con MEN1; i tumori possono essre benigni e maligni. I tumori secernenti possono essere identificati mediante ecoendoscopia.

GLUCAGONOMA: in alcuni pazienti provoca una sindrome da iperglicemia, diarrea, rush cutaneo, anoressia e trombosi venosa che completano il quadro clinico.

TUMORI IPOFISARI: si verificano in più della metà dei pazienti; tendono ad essere multicentrici rendendo difficile l'asportazione chirurgica. I tumori più comuni sono i PROLATTINOMI, che vengono diagnosticati sulla base del riscontro dei livelli plasmatici di prolattina superiori a 200 ng/l. Altri tumori ipofisari possono essere i tumori producenti ACTH.

EPIDEMIOLOGIA MEN

I tumori carcinoidi, che si manifestano nel contesto della MEN1, sono del tipo di quelli che si ritrovano nell'intestino tenue

TERAPIA

Tutti gli individui che ereditano un gene mutante MEN1 vanno incontro ad almeno una delle manifestazioni della malattia. Nella maggior parte dei pazienti si sviluppa un iperpara e nell’80% un tumore a cellule insulari pancreatiche; più della metà va incontro ad un tumore ipofisario

La maggior parte dei pazienti va sottoposta a chirurgia su 2 o più ghiandole nel corso della vita.

TERAPIA MEN 1

L'intervento chirurgico rappresenta la terapia d'elezione in quasi tutti i tumori associati a MEN1

Nella MEN1 si deve sempre presumere una malattia che interessa più organi. Ciò significa che l'asportazione di singole strutture all'interno di un organo, non garantisce una guarigione duratura ma è legata ad una elevata percentuale di recidive.

In letteratura si trova una percentuale di recidiva che giunge fino al 50% entro 10 anni.

È necessario, pertanto, un follow-up per tutta la vita del paziente

MEN 2

Con il termine di neoplasia endocrina multipla di tipo 2 (MEN2) si identifica una sindrome ereditaria autosomica dominante con 2 sottotipi: MEN2a e MEN2b.

Nella MEN2a si manifestano iperparatiroidismo, feocromocitoma e carcinoma midollare della tiroide.

La MEN2b, più aggressiva, comprende carcinoma midollare, feocromocitoma, ganglioneuromatosi, neurinomi delle mucose ed il tipico aspetto marfanoide.

In alcune famiglie il ca midollare rappresenta l'unica endocrinopatia evidente e viene anche definito come ca midollare familiare con MEN.

MEN 2

La sindrome delle neoplasie endocrine multiple (MEN) corrisponde ad un quadro morboso geneticamnete determinato, caratterizzato da tumori o iperplasie che compaiono contemporaneamente o indipendentemente tra loro in più ghiandole endocrine.

La malattia ha ereditarietà autosomica dominante con una penetranza genetica incompleta e differenti gradi di espressione all'interno della stessa famiglia.

La sindrome MEN 2a ( Sindrome di SIPPLE) comprende il carcinoma midollare della tiroide, l'iperparatiroidismo primario e il feocromocitoma.

MEN 2

Per la sindrome MEN2b ( sindrome di GORLIN) accanto al carcinoma midollare della tiroide e il feocromocitoma sono tipici i neurinomi delle mucose, la ganglioneuromatosi gastrointestinale e l'aspetto marfanoide.

Sia nella MEN2a che nella MEN2b il decorso e la prognosi sono determinati dal ca midollare della tiroide.

L'aspetto clinico della MEN2 è cambiato decisamente da quando è stato introdotto lo screening familiare.

Mentre negli anni precedenti la diagnosi veniva posta sulla base dei sintomi clinici molto evidenti, lo screening biochimico consente di porre diagnosi in uno stadio presintomatico e porta ad un significativo miglioramento della prognosi

SINTOMATOLOGIA MEN2a

CARCINOMA A CELLULE C DELLA TIROIDE L'entità clinica dominante della MEN2a è il ca a cellule C

(Ca midollare della tiroide) Il tumore compare con carattere multicentrico in entrambi i

lobi tiroidei e si accompagna spesso ad una iperplasia delle cellule C

Il reperto di questa particolarità istologica in un paziente con ca a cellule C, apparentemente sporadico, è considerato come un segno della presenza di una variante tumorale ereditaria e richiede uno screening familiare anche se l'anamnesi familiare è vuota.


L'aspetto clinico del tumore di tipo familiare non si distingue dal ca midollare sporadico. Al contrario della forma tumorale sporadica, la diagnosi di un ca midollare familiare viene posta di solito molto precocemente grazie alla possibilità dello screening familiare presintomatico che si basa sul dosaggio della calcitonina.

IPERPARATIROIDISMO: è presente nel 20-30% dei pazienti MEN2a. Si pensa che una sostanza secreta dalle cellule C della tiroide sia in grado di stimolare la funzione delle paratiroidi e determini così la comparsa di un p HPT associato alla MEN2. La maggior parte dei pazienti è asintomatica e presenta solo una lieve ipercalcemia. Le 4 ghiandole paratiroidee presentano una iperplasia.


FEOCROMOCITOMA: è presente nel 10-50% delle famiglie con MEN2a.

I tumori sono di solito bilaterali e possono comparire in modo sincrono o metacrono. Quelli maligni associati alla MEN2a sono rari. La diagnosi viene posta nel corso del regolare screening familiare.

SINTOMATOLOGIA MEN2b

Tra le forme della MEN2 è la più aggressiva. La MEN2b ha una ereditarietà autosomica dominante. Con una penetranza di quasi il 100%, l'espressione è molto variabile per cui i singoli individui di una famiglia mostrano gradi di malattia molto differenti.

Caratteristica della MEN2b è il fenotipo dei pazienti; presentano infatti labbra tumide e neurinomi delle mucose. Soffrono spesso, a causa della ganglioneuromatosi, di diarrea, stipsi, dolori addominali crampiformi.

Nel corso della malattia nel 50% dei pazienti vengono diagnosticati feocromocitomi.

I tumori della midollare del surrene sono di solito bilaterali e quasi sempre benigni.

SINTOMATOLOGIA MEN2b

La prognosi dei pazienti affetti da MEN2b è determinata dal carcinoma midollare della tiroide, che in paragone alla MEN2a, compare molto più precocemente e metastatizza più rapidamente per via linfatica.

Se la diagnosi viene posta in uno stadio in cui il ca midollare si presenta sintomatico il paziente ha già metastasi linfonodali

SCREENING BIOCHIMICO

La diagnosi precoce del ca midollare della tiroide è lo scopo principale dello screening. Lo screening biochimico si basa sul dosaggio della calcitonina nel siero, che rappresenta il “GOLD STANDARD” nella diagnostica precoce.

Per la stimolazione si ricorre alla pentagastrina, per via della semplicità del test e scarsi effetti collaterali. A causa della possibilità di una comparsa molto precoce del ca midollare della tiroide si consiglia di iniziare lo screening già dal primo anno di vita.

Lo screening per l'iperparatiroidismo comprende i dosaggi del calcio e del paratormone.

Per lo screening del feocromocitoma si ricorre al dosaggio della metanefrina, adrenalina e noradrenalina nelle urine delle 24 ore

SCREENING GENETICO

Consente di identificare i portatori di geni grazie al reperto di mutazioni del RET protoncogene, che sono la base genetica riconosciuta del carcinoma midollare della tiroide.

Un'analisi del DNA alla ricerca di mutazioni del protoncogene RET deve essere eseguita in ogni paziente con ca midollare ereditario ma anche in ogni paziente con ca midollare sporadico.

L'analisi del protoncogene RET dovrebbe essere eseguita nei pazienti in cui si sospetti una MEN2b per identificare le mutazioni. Gli altri membri della famiglia a rischio possono essere sottoposti ad analisi se la diagnosi non è chiara. In alcune famiglie in cui sia presente uan sicura trasmissione alle cellule germinali del ca midollare, ma non siano identificabili mutazioni del protoncogene RET, dovrebbero essere praticati test con pentagastrina o con calcio sui membri a rischio.

ENDOCRINOCHIRURGIAENDOCRINOCHIRURGIA

TUMORI NEUROENDOCRINI

Sono neoplasie che si possono sviluppare in qualsiasi distretto del nostro organismo, la loro sede più tipica è rappresentata dal distretto gastro entero pancreatico (70% dei casi), da qui la distinzione in tumori neuroendocrini GEP e non GEP a partenza dai bronchi.

I tumori neuroendocrini GEP presentano alcune caratteristiche peculiari che li contraddistinguono

EPIDEMIOLOGIA GEP

A – Si tratta di tumori rari, anche se in realtà sembra elevata la percentuale dei casi misconosciuti

B – Una parte si presenta in associazione conaltre neoplasie del sistema endocrino a configurare il quadro delle suddete MEN

C – Si dividono in 2 gruppi: le forme biologicamente attive e quelle inattive. Le prime danno sindromi tipiche i cui sintomi sono correlati all'ormone secreto, le seconde invece appaiono “silenti” dando segno di sé solo a causa dell'accrescimento della massa neoplastica

EPIDEMIOLOGIA GEP

D – L'ormone secreto dalla neoplasia funge da marker tumorale permettendo sia la diagnosi precisa che il monitoraggio successivo e presentano bassi indici proliferativi

F – La prognosi è funzione dell'istotipo e della sporadicità del tumore essendo migliore nelle forme familiari

EPIDEMIOLOGIA GEP

Nonostante questi aspetti comuni è comunque opportuno tenere conto del fatto che esistono elementi che diversificano ogni singola neoplasia e che rendono questo gruppo di tumori estremamente ETEROGENEO.

UNA SINGOLA POPOLAZIONE CELLULARE PUO' PRODURRE ANCHE CONTEMPORANEAMENTE, PIU' ORMONI, così come ogni tumore può essere costituito da più stipiti cellulari, ognuno biologicamente attivo, con conseguente comparsa di sintomi carattezzati dal sovrapporsi di sindromi diverse

EPIDEMIOLOGIA GEP

Le cellule che compongono il sistema neuroendocrino non rappresentano una popolazione cellulare omogenea

Da un punto di vista funzionale e clinico questi tumori possono essere distinti in biologicamente attivi e biologicamente non attivi. Nel primo caso il tumore produce e libera 1 o piò mediatori chimici che sono i responsabili della comparsa di una sindrome clinica correlata. Nel secondo caso invece il quadro clinico non è determinato dalla produzione di uno specifico ormone, ma dalla presenza della massa tumorale, così che queste forme rimangono a lungo asintomatiche

EPIDEMIOLOGIA GEP

Le ipotesi che spiegano l'assenza di una sindrome correlata è dovuta ad una produzione di molecole biologicamente inattive, la degradazione rapida di ormoni attivi, una concentrazioine ormonale insufficiente, la produzione ormonale incostante, la produzione di ormoni antagonisti, l'assenza o la saturazione dei recettori specifici.

Per quanto riguarda le forme biologicamnete attive cosiddette “funzionanti” bisogna ricordare che le molecole prodotte dal singolo tumore possono essere multiple, ne deriva la comparsa di sindromi caratterizzate dall'insieme di sintomi inparte specifici e in parte comuni alle varie neoplasie neuroendocrine

EPIDEMIOLOGIA GEP

I TNE nel 70% dei casi hanno una localizzazione GEP e tra queste le forme biologicamente attive sono del 33%. Una percentuale così bassa è legata alla predominanza dei carcinoidi a cellule C che sono funzionanti solo nel 10% dei casi.

Nell'ambito di queste neoplasie assumono rilevanza i tumori insorgenti nel pancreas endocrino. Le forme a partenza pancreatica sono anche quelle che più frequentemente sono biologicamnete attive

EPIDEMIOLOGIA GEP

Per quanto riguarda i diversi istotipi la forma più frequente è il carcinoide a cellule C che rappresenta il 55%:

INSULINOMA 15%

GASTRINOMA 12%

CARCINOIDE ARGIROFILO 3,2%

VIPOMA 1,4%

GLUCAGONOMA 1,2%

SOMATOSTATINOMA 0,5%

EPIDEMIOLOGIA GEP

A LIVELLO PANCREATICO LA FORMA PIU' FREQUENTE E' L'INSULINOMA SEGUITO DAL GASTRINOMA

Queste neoplasie colpiscono soprattutto la V e VI decade di vita nella forma sporadica, sono più precoci delle forme familiari

La sopravvivenza a 5 anni, che globalmente nei TNE varia dall'11 al 40%, nelle forme familiari evidenzia una prognosi migliore

NEOPLASIE NEUROENDOCRINE GEPNEOPLASIE NEUROENDOCRINE GEP

DISCREPANZADISCREPANZA

REALTA’ CLINICAREALTA’ CLINICA VERITA’ AUTOPTICAVERITA’ AUTOPTICA

0,5 - 1% VS 6-10% per milione di abitanti/anno

IN PRESENZA DI SINTOMI SPECIFICI IL TEMPO MEDIO CHE IN PRESENZA DI SINTOMI SPECIFICI IL TEMPO MEDIO CHE INTERCORRE DALL’ESORDIO DEI SINTOMI ALLA DIAGNOSI INTERCORRE DALL’ESORDIO DEI SINTOMI ALLA DIAGNOSI

E’ DI 4-6 ANNIE’ DI 4-6 ANNI

ANATOMIA PATOLOGICACLASSIFICAZIONE

A - Utilizzo combinato dei dati anatomo clinici (sede, volume, metastasi, presenza angio invasione) e funzionali (tipo di secrezione ormonale e presenza o meno di una sindrome clinica associata)

B - Suddivisione delle neoplasie per sede (stomaco, pancreas, duoudeno...)

C - Suddivisione a seconda della “malignità”:

1- tumori differenziati: a - benigni; b - indefiniti o potenzialmente maligni

2- carcinomi ben differenziati (a basso grado di malignità)

3- carcinomi scarsamente differenziati (ad alto grado di malignità)

ANATOMIA PATOLOGICA

CARATTERI MACROSCOPICI

I TNE sono contraddistinti da limiti netti a profilo rotondeggiante o polilobato

Le dimensioni sono variabili. Di regola tumori inferiori ad 1 cm sono benigni. Tumori superiori ai 2 cm potenzialmente possono essere maligni.

I TNE GEP sono in prevalenza unici. I tumori multipli sono di regola di piccole dimensioni e benigni.

ANATOMIA PATOLOGICA

CARATTERI ISTOLOGICI

Le forme differenziate vengono distinte secondo la classificazione di Soga e Tazawa che a sua volta corrispondno ai tipi A B e C. La struttura di tipo A è caratteristica dei carcinoidi dell'intestino tenue ed è solido insulare. La struttura di tipo B è trabecolare ed è tipica dei TNE rettali. Il tipo C è caratterizzato da una struttura ghiandolare e dalla presenza di corpi psammomatosi. È frequente la presenza di fibrosi, l'amiloide è stata osservata negli insulinomi pancreatici.

Le mitosi sono soventi, scarse o del tutto assenti. L'indice di proliferazione cellulare misurato con l'ab MIB – 1 Ki 67 è di solito basso

ANATOMIA PATOLOGICA

L'infiltrazione dei tessuti adiacenti va attentamente valutata. Nel pancreas i limiti tra tessuto tumorale possono essere molto irregolari

L'infiltrazione della tonaca muscolare è comunemente considerato come criterio di malignità

La valutazione prognostica dei TNE scarsamente indifferenziati non richiede particolari analisi. Hanno una prognosi pessima. Incerta permane la diagnosi di malignità e la valutazione della prognosi nei tumori indifferenziati.

In molti casi la presenza di metastasi può permettere il riconoscimento di malignità

L'angioinvasione ha una sfavorevole prognosi

ANATOMIA PATOLOGICA

IMMUNOISTOCHIMICA

Si prefigge di 2 obiettivi fondamentali: la diagnosi generica di TNE e la tipizzazione dei singoli TNE

Per la prima sono a disposizione ab per i markers neuroendocrini generici, il più rappresentativo è la cromogramina A, mentre per la tipizzazione sono a disposizione ab specifici per tutti gli ormoni del sistema GEP. Tale tipizzazione è giustificata solo nelle forme differenziate

DIAGNOSI DEI TNE Nei TNE dell'apparato digerente è stato osservato che in

presenza di sintomi specifici il tempo medio che intercorre dall'esordio dei sintomi alla diagnosi è di 4-6 anni

All'esordio nella maggior parte dei casi i tumori biologicamente attivi (funzionanti) presentano sintomi aspecifici (ipoglicemia, diarrea, dolore addominale, dispepsia) tali da non permettere una diagnosi differenziale immediata. Nel caso dei tumori non funzionanti o biologicamente non attivi i sintomi all'esordio sono acora più sfumati e generici perchè dovuti solo al volume e alla sede del tumore

È frequente il riscontro occasionale di un tumore non funzionanate durannte un esame diagnostico richiesto per altro motivo oppure in corso di intervento chirurgico per altra causa

NEOPLASIE NEUROENDOCRINE GEPNEOPLASIE NEUROENDOCRINE GEPINSULINOMAINSULINOMA

IPOGLICEMIA MARCATAIPOGLICEMIA MARCATA

IPERINSULINISMOIPERINSULINISMO

LIVELLI PLASMATICI DOSABILI DI PEPTIDE CLIVELLI PLASMATICI DOSABILI DI PEPTIDE C

IL CORTEO SINTOMATOLOGICO AD ESPRESSIONE IL CORTEO SINTOMATOLOGICO AD ESPRESSIONE NEUROLOGICA NON SEMPRE VIENE ANALIZZATO IN NEUROLOGICA NON SEMPRE VIENE ANALIZZATO IN MODO CORRETTOMODO CORRETTO

RITARDO DIAGNOSTICORITARDO DIAGNOSTICO

TEST AL DIGIUNOTEST AL DIGIUNO

DIAGNOSI DI CERTEZZADIAGNOSI DI CERTEZZA

NEOPLASIE NEUROENDOCRINE GEPNEOPLASIE NEUROENDOCRINE GEPINSULINOMAINSULINOMA

ECOGRAFIAECOGRAFIA S. = 30% S. = 30%

TAC SPIRALETAC SPIRALE S=70% S=70%

RMRM S=SOVRAPPONIBILE ALLA TAC SPIRALE S=SOVRAPPONIBILE ALLA TAC SPIRALE

ECOENDOSCOPIA ECOENDOSCOPIA INDAGINE A TUTT’OGGI INSUPERATA INDAGINE A TUTT’OGGI INSUPERATA

NEOPLASIA QUASI SEMPRE BENIGNA NEOPLASIA QUASI SEMPRE BENIGNA

EXERESI CHIRURGICA CURATIVA (ENUCLEAZIONE)EXERESI CHIRURGICA CURATIVA (ENUCLEAZIONE)

NEOPLASIE NEUROENDOCRINE GEPNEOPLASIE NEUROENDOCRINE GEPGASTRINOMAGASTRINOMA

Viene chiamata pure Sindrome di Zollinger-Ellison e si basa sul riscontro di una gastrinemia basale elevata, ipersecrezione acida basale

ATTIVA 40% DI CUI IL 60% HA UN COMPORTAMENTO BIOLOGICO MALIGNO.

-NEOPLASIA BIOLOGICAMENTE INATTIVA NEL 60% ASSOCIAZIONE IN MEN 1 25%.

MEDIAMENTE ALL'ATTO DELLA DIAGNOSI I L GASTRINOMA È METASTATICO NEL 70-75% DEI CASI. LE METASTASI SONO LOCALIZZATE AL FEGATO, AI LINFONODI DEL "TRIANGOLO DEL GASTRINOMA", IN UNA BASSA PERCENTUALE DI CASI (10%) È LOCALIZZATO ALLE OSSA.


NELLA FORMA SPORADICA (75% DEI CASI) PREVALE:NELLA FORMA SPORADICA (75% DEI CASI) PREVALE:

SEDE DUODENALE 47%SEDE DUODENALE 47%

SEDE PANCREATICA 14%SEDE PANCREATICA 14%

SEDE LINFONODALE 13%SEDE LINFONODALE 13%

20% DEI CASI LA SEDE DEL TUMORE PRIMITIVO E’ 20% DEI CASI LA SEDE DEL TUMORE PRIMITIVO E’ SCONOSCIUTA (NORTON)SCONOSCIUTA (NORTON)


GASTRODUODENITEGASTRODUODENITE

DOLORE ADDOMINALE INDISTINGUIBILE DA QUELLO DOLORE ADDOMINALE INDISTINGUIBILE DA QUELLO ACCUSATO DAI PAZIENTI CON ULCERA PEPTICA ACCUSATO DAI PAZIENTI CON ULCERA PEPTICA

IDIOPATICAIDIOPATICA

FREQUENTI COMPLICANZE DEL QUADRO ULCEROSO:FREQUENTI COMPLICANZE DEL QUADRO ULCEROSO:

SANGUINAMENTOSANGUINAMENTO PERFORAZIONEPERFORAZIONE STENOSI STENOSI PILORICAPILORICA

la diarrea è presente nel 10-20% dei casi come unico sintomo


IPERSECREZIONE ACIDAIPERSECREZIONE ACIDA

AUMENTO DELLA GASTRINEMIAAUMENTO DELLA GASTRINEMIA

PH GASTRICO <2,5PH GASTRICO <2,5

BAO > 15mEq/hBAO > 15mEq/h

BAO/PAO = 1BAO/PAO = 1


ECOENDOSCOPIAECOENDOSCOPIA

SCINTIGRAFIA CON OCTREOSCANSCINTIGRAFIA CON OCTREOSCAN

RISONANZA MAGNETICA E TAC (60%)RISONANZA MAGNETICA E TAC (60%)

TERAPIA CHIRURGICA RADICALE IN PRESENZA DI TERAPIA CHIRURGICA RADICALE IN PRESENZA DI LOCALIZZAZIONE MONOFOCALELOCALIZZAZIONE MONOFOCALE

CON IMAGING NEGATIVO : LAPARATOMIA ESPLORATIVA CON IMAGING NEGATIVO : LAPARATOMIA ESPLORATIVA

CARCINOMA AVANZATO E METASTATICO: TRATTAMENTOCARCINOMA AVANZATO E METASTATICO: TRATTAMENTO MULTIMODALEMULTIMODALE

SOMATOSTATINOMA

Ha una presentazione clinica subdola perchè la sindrome è composta da manifestazioni patologiche molto comuni che spesso danno lievi e generici disturbi come il diabete, la calcolosi colecistica, dimagrimento, diarrea con steatorrea

Spesso il somastinoma si presenta come sindrome secondaria nell'ambito di una endocrinopatia multipla di tipo 1 oppure in associazione con la neurofibromatosi di Recklinghausen o con la sindrome di Von Hippel Landau

SOMATOSTATINOMASOMATOSTATINOMA

NEL 50-60% DEI CASI HA UNA LOCALIZZAZIONE NEL 50-60% DEI CASI HA UNA LOCALIZZAZIONE DUODENALEDUODENALE

NEL 40% PANCREATICANEL 40% PANCREATICA

E’ QUASI SEMPRE MALIGNOE’ QUASI SEMPRE MALIGNO

ESORDISCE CON UN LIEVE DIABETEESORDISCE CON UN LIEVE DIABETE

DIARREA DIARREA

STEATORREASTEATORREA

COLELITIASICOLELITIASI

E’ SPESSO ASSOCIATO A NEUROFIBROMATOSI DI E’ SPESSO ASSOCIATO A NEUROFIBROMATOSI DI RECKLINGHAUSENRECKLINGHAUSEN

SCINTIGRAFIA CON OCTREOSCA: SENSIBILITA’ 100%SCINTIGRAFIA CON OCTREOSCA: SENSIBILITA’ 100%

VIPOMA

Il tumore producente VIP ( Vaso- Intestinal Peptide) clinicamente è caratterizzato nel 100% dei casi dalla diarrea secretoria, imponente perdita di feci liquide che non si riduce con il digiuno e che produce disidratazione ed alterazioni elettrolitiche (ipokaliemia neel'80% dei casi). La conferma diagnostica si ottiene dosando elevati livelli di VIP circolante ( >25 pg/ml) e dimostrandola presenza del tumore. Non esistono test provocativi attendibili.

VIPOMAVIPOMA

NEL 90 % DEI CASI E’ LOCALIZZATO NEL PANCREAS, NEL NEL 90 % DEI CASI E’ LOCALIZZATO NEL PANCREAS, NEL 10% HA UN’ORIGINE NERVOSA10% HA UN’ORIGINE NERVOSA

SINTOMI:SINTOMI:

DIARREA ACQUOSADIARREA ACQUOSA

IPOKALIEMIAIPOKALIEMIA

IPOACLORIDRIAIPOACLORIDRIA

TRATTAMENTO CON OCTREOTIDE ED EVENTUALE TRATTAMENTO CON OCTREOTIDE ED EVENTUALE CHIRURGIACHIRURGIA

GLUCAGONOMAGLUCAGONOMANEOPLASIA SPESSO ASINTOMATICA NEOPLASIA SPESSO ASINTOMATICA

SI MANIFESTA CON SINTOMI COMPRESSIVISI MANIFESTA CON SINTOMI COMPRESSIVI

SINTOMISINTOMI::

DIABETE MELLITO DIABETE MELLITO ERITEMA MIGRANTE AGLI ARTI INFERIORI ERITEMA MIGRANTE AGLI ARTI INFERIORI FLEBOPATIA TROMBOTICA IPOAMINOACIDEMIAFLEBOPATIA TROMBOTICA IPOAMINOACIDEMIA

CALO PONDERALE CALO PONDERALE

E’ LOCALIZZATO PREVALENTEMENTE NEL PANCREASE’ LOCALIZZATO PREVALENTEMENTE NEL PANCREAS

NEL 90% DEI CASI HA COMPORTAMENTO MALIGNO CON MTSNEL 90% DEI CASI HA COMPORTAMENTO MALIGNO CON MTS

DIAGNOSI: ECOENDOSCOPIA - TAC - RMDIAGNOSI: ECOENDOSCOPIA - TAC - RM

CARCINOIDE

Si tratta della forma neuroendocrina più frequente. I carcinoidi possono insorgere in qualunque organo, a parte i bronchi le sedi più frequenti sono localizzate nel distretto GEP (73,7%), in particolare ne è colpita l'appendice 40%, intestino tenue 27%, intestino retto 17%. Si tratta di tumori a lento accrescimento. L'intervallo fra l'inizio dei sintomi e la diagnosi si aggira intorno ai 4 anni. I carcinoidi non funzionanti rimangono quindi asintomatici, determinando solo tardivamente dolore addominale, ostruzione e sanguinamento intestinale, dovute alla crescita della massa o da fibrosi mesenterica indotta dal tumore stesso.

CARCINOIDECARCINOIDEE’ LA NEOPLASIA ENDOCRINA GEP PIU’ DIFFUSAE’ LA NEOPLASIA ENDOCRINA GEP PIU’ DIFFUSA

LOCALIZZAZIONE: 45% APPENDICE CECALE - 40% RETTO E LOCALIZZAZIONE: 45% APPENDICE CECALE - 40% RETTO E COLONCOLON

NEL 90% DEI CASI E’ UN TUMORE NON FUNZIONANTENEL 90% DEI CASI E’ UN TUMORE NON FUNZIONANTE

DIAGNOSI:DIAGNOSI:

ACIDO-5-IDROSSI-INDOLACETICO NELLE URINEACIDO-5-IDROSSI-INDOLACETICO NELLE URINE

IL SUO RISCONTRO E’ OCCASIONALEIL SUO RISCONTRO E’ OCCASIONALE

AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI SONO GIA’ PRESENTI AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI SONO GIA’ PRESENTI METASTASI PERITONEALI ED EPATICHEMETASTASI PERITONEALI ED EPATICHE

TERAPIA:TERAPIA:

PER LE LOCALIZZAZIONI INTESTINALI LA TERAPIA E’ PER LE LOCALIZZAZIONI INTESTINALI LA TERAPIA E’ CHIRURGICA, IN CASO DI METASTASI E’ UN TRATTAMENTO CHIRURGICA, IN CASO DI METASTASI E’ UN TRATTAMENTO MULTIMODALEMULTIMODALE

SINDROME DA CARCINOIDE

I carcinoidi funzionanti sono caratterizzati dalla cosiddetta sindrome da carcinoide. Tale sindrome è definita da una triade patognonomica di sintomi: flushing cutaneo, diarrea e malattia valvolare cardiaca. Ad essi si aggiungono meno frequentemente ipotensione parossistica, dispepsia e artrite infiammatoria

La probabilità di sviluppare sintomi dipende dall'origine e dal comportamento del tumore, in particolare i carcinoidi intestinali presentano sintomi umorali quando sono presenti metastasi epatiche. La serotonina è il composto più secreto dai carcinoidi, e la sintetizzano a partire dal triptofano, potendone consumare fino al 50% dell'introito alimentare .


Ciò comporta una inadeguata incorporazione delle proteine che giustificano il quadro di malnutrizione. La serotonina può essere anche considerata la principale causa della diarrea acquosa non rispondendo al digiuno. Ciò è tipico della sindrome. La serotonina inibisce l'assorbimento intestinale e aumenta la motilità.

Il processo di fribrogenesi a livello peritoneale e cardiaco sembra accelerato dalla serotonina. Il flushing cutaneo appare determinato dalla secrezione di moteplici monoamine e peptidi vasomotorie. Nell'80% dei casi interessa il volto e il collo, dura pochi minuti ed è stimolato dall'assunzione di alcuni frutti come l'ananas, kiwi, prugne, fragole, da bevande alcoliche e farmaci come il paracetamolo


Le manifestazioni respiratorie presenti nel 25% dei carcinoidi sono caratterizzate da episodi di broncospasmo, tosse secca, sibili respiratori, spesso si associano al flushing.

Il dosaggio della serotonina e dei suoi metaboliti urinari come l'acido 5- idrossi- indol-acetico (5- HIAA) rappresentano tuttora il cardine della dimostrazione biochimica della sindrome da carcinoide.

MARKERS GENERALI E STADIAZIONE DEI TNE

La cromogranina A appartiene ad un gruppo di glicoproteine idrosolubili diffusamente espresse dal tessuto endocrino e da molti neuroni. Il suo dosaggio è considerato un marker generale dei TNE e nei vari studi si è dimostrato un test molto sensibile nei tumori funzionanti.

Le procedure convenzionali come l'ecografia, la TAC e la RMN, seppure molto usate non sono sufficienti per una accurata stadiazione della malattia

La stadiazione della patologia è nettamente migliorata con l'octreoscan, che è una scintigrafia con octreotide marcato con indio 111


Questa metodica sfrutta a fine diagnostici la maggiore presenza dei recettori della somatostatina su questi tumori rispetto ai normali tessuti.

La capacità di visualizzare una lesione tumorale con octreoscan è relativamente indipendente dalla grandezza della lesione poiché il legame è subordinato alla ricchezza di alcuni sottotipi di recettore della somatostatina a cui l'octreotide marcato si lega con maggiore affinità.

L'aspetto problematico di questa metodica è dato dall'incapacità della scintigrafia di localizzare con precisione anatomica una lesione, ed inoltre dalla presenza di falsi positivi.


Recentemente la TAC spirale caratterizzata dalla possibilità di avere immagini sia nella fase arteriosa che in quella venosa dopo singole iniezioni di mezzo di contrasto, sembra costituire un significativo vantaggio nella localizzazione dei TNE.

È verosimile che l'octreoscan e la TAC spirale siano le metodiche di scelta nello studio preoperatorio e nel follow up di pazienti con TNE dell'apparato digerente.

TERAPIA MEDICA DEI GEP CON ANALOGHI DELLA SOMATOSTATINA

I TNE GEP si manifestano con sintomi correlati all'iperincrezione di uno o più peptidi o con sintomi aspecifici quali vaghi dolori addominali, sintomi dispeptici e astenia. Pertanto l'approccio terapeutico deve essere rivolto sia al controllo dei sintomi dovuti all'iperincrezioe ormonale che al controllo della proliferzione neoplastica. L'evidenza che la somatostatina e soprattutto i suoi analoghi abbiano un'azione inibente sulla secrezione di molti peptidi, oltre che un probabile effetto anti proliferativo, hanno suggerito l'idea dell'uso di tali farmaci. Il razionale di questo concetto sta nel fatto della dimostrazione dei recettori della somatostatina nei vari TNE

TERAPIA MEDICA DEI GEP CON ANALOGHI DELLA SOMATOSTATINA

L'octreotide è stato ampiamente utilizzato nella pratica clinica, nel controllo della sindrome da carcinoide come farmaco di emergenza in corso di crisi acuta. La recente sintesi di analoghi della somatostatina a lunga durata di azione ha ulteriormente migliorato la qualità di vita di questi pazienti.

Gli effetti collaterali degli analoghi della somatostatina sono generalmente modesti e spesso sono consecutivi all'adattamento del sistema gastro enterico al farmaco.

TRATTAMENTO MEDICO DEI GEP

Molti pazienti presentano malattia in uno stadio avanzato al momento della diagnosi. In caso di chirurgia non radicale o per ripresa di malattia è richiesto un trattamento medico. La terapia in questi casi si avvale:

a- analoghi della somatostatina

b- interferone

c- chemioterapia

INIBIZIONE ANGIOGENESIINIBIZIONE ANGIOGENESI

TERAPIATERAPIA DIAGNOSTICADIAGNOSTICA

ANTIPROLIFERATIVAANTIPROLIFERATIVA

RMT RMT

STABILIZZAZIONE 50-60%STABILIZZAZIONE 50-60%

SCINTIGRAFIASCINTIGRAFIA

(In111-DTPA-D-Phe) 1-octreotide

RISULTATI NON SEMPRE RISULTATI NON SEMPRE CONFORTANTICONFORTANTI

Estensione della malattiaEstensione della malattia

Follow-upFollow-up

Ricerca sede primitivaRicerca sede primitiva

SCINTIGRAFIA SCINTIGRAFIA

(RISULTATI)(RISULTATI)

Le lesioni minime per la definizione scintigrafica si Le lesioni minime per la definizione scintigrafica si aggirano intorno a 1,4 cm per le lesioni epatiche e aggirano intorno a 1,4 cm per le lesioni epatiche e pancreatiche, 1 cm per le lesioni linfonodali.pancreatiche, 1 cm per le lesioni linfonodali.

La localizzazione della lesione primitiva si aggira La localizzazione della lesione primitiva si aggira intorno al 60%. intorno al 60%. (C. Pasquali e altri - Neoplasie pancreatiche AISP XXIV Congresso Nazionale - Settembre 2000).

la potenzialità diagnostica degli analoghi della la potenzialità diagnostica degli analoghi della somatostatina (octreoscan) è subordinata al somatostatina (octreoscan) è subordinata al numero di recettori per la somatostatina presenti numero di recettori per la somatostatina presenti sulle cellule tumorali.sulle cellule tumorali.

IL RUOLO DELLA CHIRURGIA NEI GEP

La chirurgia deve mirare:

1 – alla cura della malattia (to cure) come in ogni altra malattia neoplastica

2 – controllo dei sintomi (to care) attraverso:

a- resezioni parziali del tumore (debulking) per incrementare il tasso di successo delle misure adiuvanti

b- interventi derivativi diretti ai sintomi indotti dalla crescita locale della massa tumorale (per esempio ostruzione duodenale, intestinale, ittero ostruttivo)

3 – identificazione della neoplasia

TERAPIA CHIRURGICATERAPIA CHIRURGICA

Al termine dell'iter diagnostico il chirurgo può trovarsi di fronte a tre realtà:

1) Paziente con imaging (-) per la localizzazione del tumore.

2) Paziente con neoplasia localizzata imaging (+).

3) Paziente con neoplasia avanzata e presenza di MTS.

IMAGING (-)

SI IMPONE LA LAPARATOMIA ESPLORATIVASI IMPONE LA LAPARATOMIA ESPLORATIVACON TATTICA RAZIONALIZZATA:CON TATTICA RAZIONALIZZATA:

ESPLORAZIONE DEL PANCREAS

ECOGRAFIA INTRAOPERATORIA

VALUTAZIONE ISTOPATOLOGICA DELLE LINFOADENOPATIE LOCO-REGIONALI

SAMPLING VENOSO SELETTIVO

NEOPLASIA FOCALENEOPLASIA FOCALE

ABLAZIONE CHIRURGICA CURATIVAABLAZIONE CHIRURGICA CURATIVA

NEOPLASIA AVANZATANEOPLASIA AVANZATA

ASPORTAZIONE TOTALE (10%)ASPORTAZIONE TOTALE (10%)CHIRURGIA RIDUTTIVA(DEBULKING)(DEBULKING)

QUADRO CLINICOQUADRO CLINICOTERAPIA TERAPIA

FARMACOLOGICAFARMACOLOGICA

SOPRAVVIVENZA MEDIA 8-39 MESI -- RISPOSTE SINTOMATICHE 60-80%SOPRAVVIVENZA MEDIA 8-39 MESI -- RISPOSTE SINTOMATICHE 60-80%

TRAPIANTO DI TRAPIANTO DI FEGATOFEGATO

CHEMIOEMBOLIZZAZIONE CHEMIOEMBOLIZZAZIONE ARTERIOSAARTERIOSA

IPOSSIAIPOSSIA ATTIVITA’ ANTIBLASTICAATTIVITA’ ANTIBLASTICA

EFFICACIA TERAPEUTICA + +EFFICACIA TERAPEUTICA + + SOPRAVVIVENZA MEDIA 24 MESI SOPRAVVIVENZA MEDIA 24 MESI

RISPOSTA SINTOMATICA 70-80%RISPOSTA SINTOMATICA 70-80%

CONCLUSIONICONCLUSIONI

LA CLINICA DEI TUMORI NEUROENDOCRINI DEL

PANCREAS È CARATTERIZZATA DA DIVERSE

PROBLEMATICHE: ESISTE INNANZITUTTO UNA NOTEVOLE

DISCREPANZA FRA INCIDENZA CLINICA E AUTOPTICA

GIUSTIFICATA DALLA PRESENZA DI DIVERSI FATTORI:

- NEOPLASIE NON FUNZIONANTI A LENTA EVOLUZIONE

- CARENZA DI MEZZI DIAGNOSTICI

- NON IDONEA DINAMICA DIAGNOSTICA

CONCLUSIONICONCLUSIONI

UNA ULTERIORE PROBLEMATICA È QUELLA

CONCERNENTE IL PLANNING TERAPEUTICO IN PRESENZA

DI METASTASI DIFFUSE E IN CASO DI NEOPLASIE NON

RILEVABILI DAL PUNTO DI VISTA TOPOGRAFICO.

DI CONTRO NON SUSSISTE ALCUN DUBBIO SU COME

TRATTARE LA NEOPLASIA CHE SIA STATA DEFINITA PER

TIPO E LOCALIZZAZIONE.

neoplasie endocrine multiple (men 1) diverse alterazioni genetiche predispongono allo sviluppo delle...

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