neoplasie (sindromi) linfoproliferative croniche

31
NEOPLASIE (SINDROMI) LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE Le sindromi linfoproliferative croniche sono malattie monoclonali neoplastiche prevalenti nell’adulto anziano caratterizzate dalla proliferazione e accumulo nel midollo osseo, negli organi linfoidi e nel sangue periferico di linfociti Sono più frequentemente a fenotipo La loro frequenza aumenta con l’età Istituto “Seragnoli”- Bologna

Upload: neveah

Post on 08-Feb-2016

80 views

Category:

Documents


1 download

DESCRIPTION

NEOPLASIE (SINDROMI) LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE. Le sindromi linfoproliferative croniche sono malattie monoclonali neoplastiche prevalenti nell’adulto anziano caratterizzate dalla proliferazione e accumulo nel midollo osseo, negli organi linfoidi e nel sangue periferico di linfociti - PowerPoint PPT Presentation

TRANSCRIPT

Page 1: NEOPLASIE (SINDROMI) LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE

NEOPLASIE (SINDROMI) LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE

• Le sindromi linfoproliferative croniche sono malattie monoclonali neoplastiche prevalenti nell’adulto anziano caratterizzate dalla proliferazione e accumulo nel midollo osseo, negli organi linfoidi e nel sangue periferico di linfociti

• Sono più frequentemente a fenotipo

• La loro frequenza aumenta con l’età

Istituto “Seragnoli”-Bologna

Page 2: NEOPLASIE (SINDROMI) LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE

• La popolazione monoclonale è rappresentata da piccoli linfociti, morfologicamente normali, funzionalmente incompetenti, arrestati in fase precoce del ciclo cellulare (G0-G1), con prolungata sopravvivenza per ridotta apoptosi

• Nel 95% dei casi circa il fenotipo è B

LA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA(LLC)

Istituto “Seragnoli”-Bologna

Page 3: NEOPLASIE (SINDROMI) LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE

LA LINFOCITOSI B MONOCONALE E’ UNA CONDIZIONE NON PATOLOGICA, NON SINTOMATICA, NON RICHIEDENTE ALCUNA TERAPIA,

E TENDENZIALMENTE NON EVOLUTIVA, CHE BIOLOGICAMENTE E’ IDENTICA ALLA LLC, MA DEVE ESSERE DISTINTA CLINICAMENTE DALLA

LEUCEMIA LINFATICA CRONICA

LLC Linfocitosi B monoclonale

• MONOCLONALITA’ k/ + +• RIARRANGIAMENTO IGHV ± ±• FENOTIPO CD5 / CD19 + +• LINFOADENOMEGALIE ± -• SPLENOMEGALIA ± -• SINTOMI ± -• ANEMIA ± -• PIASTRINOPENIA ± -• NEUTROPENIA ± -• CONTA LINFOCITI NEL SANGUE > 5000/L < 5000/L

Istituto “Seragnoli”-Bologna

Page 4: NEOPLASIE (SINDROMI) LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE

Istituto “Seragnoli”-Bologna

Page 5: NEOPLASIE (SINDROMI) LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE

PATOGENESI DELL’EVENTO NEOPLASTICO

L’ORIGINE DELLA LEUCEMIA HA IMPORTANZA PROGNOSTICA

• In circa il 50% dei casi la cellula neoplastica origina in una fase di maturazione linfocitaria antigene (Ag) indipendente (pre-centro germinativo nel linfonodo). E’ una cellula “naive” che non presenta mutazioni somatiche del gene IgVH

• Nel restante 50% dei casi circa la cellula neoplastica origina in fase maturativa Ag dipendente, post centro germinativo. Il linfocita ha già percorso la fase di maturazione T dipendente (B memoria) e sono presenti mutazioni somatiche del gene IgVH

Istituto “Seragnoli”-Bologna

Page 6: NEOPLASIE (SINDROMI) LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE

EPIDEMIOLOGIA

• 25% di tutte le leucemie in Europa

• La più frequente leucemia cronica

Rara e a fenotipo prevalentemente T in oriente

• L’incidenza aumenta con l’ età (età media 63 anni)

• Nessuna correlazione etiologica con i principali fattori leucemogeni (ad esempio radiazioni ionizzanti)

Istituto “Seragnoli”-Bologna

Page 7: NEOPLASIE (SINDROMI) LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE

Istituto “Seragnoli”-Bologna

QUADRI CLINICI DELLA LLC

• Nel 50% dei casi circa la diagnosi è occasionale sulla base di esami laboratoristici “di routine”

• I principali quadri clinici sono caratterizzati da:

– Aumento volumetrico dei linfonodi delle stazioni linfoghiandolari superficiali

– I linfonodi sono indolenti, mobili, di consistenza non dura, senza tendenza a confluire o alla fistolizzazione

– Splenomegalia

– Possibile aumento volumetrico dei linfonodi profondi (quasi sempre asintomatici – ECO e TAC)

– Anemia e/o piastrinopenia

– Complicazioni infettive

Page 8: NEOPLASIE (SINDROMI) LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE

Istituto “Seragnoli”-Bologna

Page 9: NEOPLASIE (SINDROMI) LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE

Istituto “Seragnoli”-Bologna

Page 10: NEOPLASIE (SINDROMI) LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE

CAUSE DI ANEMIA NELLA LLC

• Ridotta eritropoiesi secondaria ad espansione del clone linfocitario

• Aumentata eritrocateresi splenica

• Autoanticorpi antieritrocitari (anemia emolitica autoimmune)

Istituto “Seragnoli”-Bologna

Page 11: NEOPLASIE (SINDROMI) LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE

APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC

• Esame emocromocitometrico:

– riscontro di linfocitosi (> 5.000/ L )

– Morfologia dei linfociti

– Possibile riscontro di anemia e/o piastrinopenia (10-15% dei casi)

INDAGINI DI LABORATORIO (I)

Istituto “Seragnoli”-Bologna

Page 12: NEOPLASIE (SINDROMI) LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE

APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC

• Studio del fenotipo di membrana dei linfociti (immunofenotipo):

– Markers dei linfociti B (CD19, 20, 21, CD23)

– CD5 (a bassa intensità) (CD5/CD19 +)

– Ig di superficie (IgM o IgD) a bassa densità con restrizione monotipica per le catene leggere

INDAGINI DI LABORATORIO (II)

Istituto “Seragnoli”-Bologna

Page 13: NEOPLASIE (SINDROMI) LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE

APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC

INDAGINI DI LABORATORIO (III)

• Aspirato midollare: infiltrazione linfoide midollare > 30%

• Biopsia ossea: valutazione del tipo di infiltrazione midollare e dell’emopoiesi residua

• Analisi delle alterazioni cromosomiche dei linfociti (presenti in circa 50% dei casi)

Istituto “Seragnoli”-Bologna

Page 14: NEOPLASIE (SINDROMI) LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE

Infiltrazione diffusa da parte di piccoli linfociti

Pattern nodulare di infiltrazione linfocitaria

BIOPSIA OSSEA NELLA LLC

Istituto “Seragnoli”-Bologna

Page 15: NEOPLASIE (SINDROMI) LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE

APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC

INDAGINI DI LABORATORIO (IV)

INDAGINI STRUMENTALI

• Protidemia + elettroforesi (30-50% dei pazienti presentano ipogammaglobulinemia)

• Ecografia addominale, Rx torace, TAC torace-addome

Istituto “Seragnoli”-Bologna

Page 16: NEOPLASIE (SINDROMI) LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE

FATTORI PROGNOSTICI NELLA LLC

• Importanti in quanto identificano gruppi di pazienti con sopravvivenza molto variabile

• Parametri clinico-laboratoristici:

– LDH

– Stadio clinico

– Tipo di infiltrazione midollare

– Tempo di raddoppiamento della linfocitosi periferica

Istituto “Seragnoli”-Bologna

Page 17: NEOPLASIE (SINDROMI) LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE

LLC - classificazione secondo RAI

Isolata

Con adenomegalie

Con organomegalia (Milza / Fegato)

Con anemia (Hb < 11 g/dL)

Con piastrinopenia (Piastrine < 100.000/uL)

• 0

• I

• II

• III

• IV

STADIO

Linfocitosi B monoclonale :

Istituto “Seragnoli”-Bologna

Page 18: NEOPLASIE (SINDROMI) LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE

LLC - classificazione secondo Binet

< 3 aree linfonodali interessate

> 3 aree linfonodali interessate

Hb < 10 g/dL e/o Piastrine < 100.000/uL,

indipendentemente dal numero delle aree linfonodali interessate

STADIO

• A

• B

• C

Linfocitosi B monoclonale con:

Istituto “Seragnoli”-Bologna

Page 19: NEOPLASIE (SINDROMI) LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE

FATTORI PROGNOSTICI NELLA LLC

• Parametri biologici:

– Presenza di mutazioni somatiche del gene IgVH

– Alterazioni cromosomiche: delezione del cromosoma 13, trisomia del cromosoma 12, delezione del cromosoma 17 (anti oncogene p53) e 11 (banda q23)

– Espressione fenotipica di CD38

– Espressione di ZAP-70: proteina intracellulare che promuove la trasmissione di segnali di sopravvivenza cellulare. Normalmente presente nei linfociti T e cellule NK, raramente nei linfociti B

Istituto “Seragnoli”-Bologna

Page 20: NEOPLASIE (SINDROMI) LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE

LLC INDOLENTELLC AGGRESSIVA

Delezione 13

CD38 basso

ZAP 70-

P53 normale

IgVH mutato

P53 mutato

ZAP 70 +

IgVH germline

CD38 elevato

delezione17

FATTORI PROGNOSTICI NELLA LLC

Istituto “Seragnoli”-Bologna

Page 21: NEOPLASIE (SINDROMI) LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE

DECORSO CLINICO DELLA LLC

• Progressivo accumulo di linfociti nel midollo e nel sangue

• Progressione di stadio

• Alcuni pazienti non mostrano progressione nel tempo (“Linfocitosi monoclonale B”)

• Evoluzione in leucemia prolinfocitica e/o sindrome di Richter

Istituto “Seragnoli”-Bologna

Page 22: NEOPLASIE (SINDROMI) LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE

SINDROME DI RICHTER

• Presenza di masse linfomatose

• All’istologia del linfonodo e nel sangue prevalenza di blasti linfoidi, ad elevata attività proliferativa

• Sintomi: febbre, perdita di peso, sudorazioni profuse

• Scarsa sensibilità alla terapia

Istologia di linfonodo

Piccoli linfociti, cellule blastiche e figure mitotiche

Istituto “Seragnoli”-Bologna

Page 23: NEOPLASIE (SINDROMI) LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE

STRATEGIE TERAPEUTICHE

• 1/3 dei pazienti non necessita di terapia• 1/3 dei pazienti, dopo un periodo di decorso

“indolente”, presenta una progressione che richiede terapia

• 1/3 dei pazienti richiede immediata terapia per malattia aggressiva

Istituto “Seragnoli”-Bologna

Page 24: NEOPLASIE (SINDROMI) LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE

STRATEGIE TERAPEUTICHE

• Le finalità della terapia sono diverse a seconda dell’età, dello stadio, della presenza di sintomi e dall’aggressività della malattia:– Contenimento della malattia– Risoluzione dei sintomi– Prolungamento della sopravvivenza– “Eradicazione” della malattia

Istituto “Seragnoli”-Bologna

Page 25: NEOPLASIE (SINDROMI) LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE

STRATEGIE TERAPEUTICHE

• Nessuna terapia (osservazione)

• Terapia citotossica a dosi convenzionali con farmaci singoli o in associazione

• Anticorpi monoclonali

• Terapia citotossica ad alte dosi con trapianto di progenitori emopoietici autologhi

• Terapia citotossica ad alte dosi con trapianto di progenitori emopoietici allogenici

Istituto “Seragnoli”-Bologna

Page 26: NEOPLASIE (SINDROMI) LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE

LEUCEMIA PROLINFOCITICA

• I linfociti monoclonali nel midollo e nel sangue periferico sono di grandi dimensioni, con ampio citoplasma e evidente nucleolo. Tale popolazione è prevalente e presente nel midollo in proporzione > al 50%

Istituto “Seragnoli”-Bologna

Page 27: NEOPLASIE (SINDROMI) LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE

LEUCEMIA PROLINFOCITICA

• Caratteristici marcatori di membrana che la distinguono dalla LLC (elevata espressione delle Ig di membrana)

• Più aggressiva della LLC. Molto rara la diagnosi casuale

• La clinica è caratterizzata principalmente da splenomegalia (80%) e epatomegalia (50%) e da sintomi quali febbre, astenia, infezioni. Raramente vi sono linfoadenomegalie

• Anemia, piastrinopenia, neutropenia

• La classificazione in stadi della LLC non si applica. Malattia sempre aggressiva e evolutiva.

Istituto “Seragnoli”-Bologna

Page 28: NEOPLASIE (SINDROMI) LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE

LEUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE

(HAIRY CELL LEUKEMIA) (HCL)

• I B-linfociti monoclonali nel midollo e nel sangue periferico sono caratterizzati da lunghe e sottili protrusioni citoplasmatiche simili a capelli

Aspirato midollareStriscio di sangue

Istituto “Seragnoli”-Bologna

Page 29: NEOPLASIE (SINDROMI) LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE

Istituto “Seragnoli”-Bologna

Page 30: NEOPLASIE (SINDROMI) LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE

LEUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE

(HAIRY CELL LEUKEMIA) (HCL)

• La clinica è rappresentata per lo più da splenomegalia di grado variabile, talora marcata

• Anemia, neutropenia e piastrinopenia

• Astenia, affaticabilità, calo ponderale, infezioni

• La diagnosi si fonda sul riscontro delle cellule hairy, sulla biopsia ossea e sull’immunofenotipo

• La terapia è molto efficace sia all’esordio che ad eventuale ripresa di malattia. I farmaci principali sono la 2- Clorodesossiadenosina e la Pentostatina

Istituto “Seragnoli”-Bologna

Page 31: NEOPLASIE (SINDROMI) LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE

MARCATORI DI MEMBRANA NELLE SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE

CD5 CD19CD20

FMC7 CD23 CD25 CD38 sIg CD10

LLC + + -/+ ++ - -/+ +/- -

LPL - + ++ -/+ - - ++ -

HCL ++ + + ++ ++ -/+ ++ -

LF - + + - - -/+ + ++

LM ++ + + - - - + -

LLC: leucemia linfatica cronica, LPL: leucemia prolinfocitica, HCL: Hairy cell leukemia, LF: linfoma follicolare, LM: linfoma mantellare

Istituto “Seragnoli”-Bologna