neoplasie (sindromi) linfoproliferative croniche
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NEOPLASIE (SINDROMI) LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE. Le sindromi linfoproliferative croniche sono malattie monoclonali neoplastiche prevalenti nell’adulto anziano caratterizzate dalla proliferazione e accumulo nel midollo osseo, negli organi linfoidi e nel sangue periferico di linfociti - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
NEOPLASIE (SINDROMI) LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE
• Le sindromi linfoproliferative croniche sono malattie monoclonali neoplastiche prevalenti nell’adulto anziano caratterizzate dalla proliferazione e accumulo nel midollo osseo, negli organi linfoidi e nel sangue periferico di linfociti
• Sono più frequentemente a fenotipo
• La loro frequenza aumenta con l’età
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• La popolazione monoclonale è rappresentata da piccoli linfociti, morfologicamente normali, funzionalmente incompetenti, arrestati in fase precoce del ciclo cellulare (G0-G1), con prolungata sopravvivenza per ridotta apoptosi
• Nel 95% dei casi circa il fenotipo è B
LA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA(LLC)
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LA LINFOCITOSI B MONOCONALE E’ UNA CONDIZIONE NON PATOLOGICA, NON SINTOMATICA, NON RICHIEDENTE ALCUNA TERAPIA,
E TENDENZIALMENTE NON EVOLUTIVA, CHE BIOLOGICAMENTE E’ IDENTICA ALLA LLC, MA DEVE ESSERE DISTINTA CLINICAMENTE DALLA
LEUCEMIA LINFATICA CRONICA
LLC Linfocitosi B monoclonale
• MONOCLONALITA’ k/ + +• RIARRANGIAMENTO IGHV ± ±• FENOTIPO CD5 / CD19 + +• LINFOADENOMEGALIE ± -• SPLENOMEGALIA ± -• SINTOMI ± -• ANEMIA ± -• PIASTRINOPENIA ± -• NEUTROPENIA ± -• CONTA LINFOCITI NEL SANGUE > 5000/L < 5000/L
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PATOGENESI DELL’EVENTO NEOPLASTICO
L’ORIGINE DELLA LEUCEMIA HA IMPORTANZA PROGNOSTICA
• In circa il 50% dei casi la cellula neoplastica origina in una fase di maturazione linfocitaria antigene (Ag) indipendente (pre-centro germinativo nel linfonodo). E’ una cellula “naive” che non presenta mutazioni somatiche del gene IgVH
• Nel restante 50% dei casi circa la cellula neoplastica origina in fase maturativa Ag dipendente, post centro germinativo. Il linfocita ha già percorso la fase di maturazione T dipendente (B memoria) e sono presenti mutazioni somatiche del gene IgVH
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EPIDEMIOLOGIA
• 25% di tutte le leucemie in Europa
• La più frequente leucemia cronica
Rara e a fenotipo prevalentemente T in oriente
• L’incidenza aumenta con l’ età (età media 63 anni)
• Nessuna correlazione etiologica con i principali fattori leucemogeni (ad esempio radiazioni ionizzanti)
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QUADRI CLINICI DELLA LLC
• Nel 50% dei casi circa la diagnosi è occasionale sulla base di esami laboratoristici “di routine”
• I principali quadri clinici sono caratterizzati da:
– Aumento volumetrico dei linfonodi delle stazioni linfoghiandolari superficiali
– I linfonodi sono indolenti, mobili, di consistenza non dura, senza tendenza a confluire o alla fistolizzazione
– Splenomegalia
– Possibile aumento volumetrico dei linfonodi profondi (quasi sempre asintomatici – ECO e TAC)
– Anemia e/o piastrinopenia
– Complicazioni infettive
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CAUSE DI ANEMIA NELLA LLC
• Ridotta eritropoiesi secondaria ad espansione del clone linfocitario
• Aumentata eritrocateresi splenica
• Autoanticorpi antieritrocitari (anemia emolitica autoimmune)
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APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC
• Esame emocromocitometrico:
– riscontro di linfocitosi (> 5.000/ L )
– Morfologia dei linfociti
– Possibile riscontro di anemia e/o piastrinopenia (10-15% dei casi)
INDAGINI DI LABORATORIO (I)
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APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC
• Studio del fenotipo di membrana dei linfociti (immunofenotipo):
– Markers dei linfociti B (CD19, 20, 21, CD23)
– CD5 (a bassa intensità) (CD5/CD19 +)
– Ig di superficie (IgM o IgD) a bassa densità con restrizione monotipica per le catene leggere
INDAGINI DI LABORATORIO (II)
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APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC
INDAGINI DI LABORATORIO (III)
• Aspirato midollare: infiltrazione linfoide midollare > 30%
• Biopsia ossea: valutazione del tipo di infiltrazione midollare e dell’emopoiesi residua
• Analisi delle alterazioni cromosomiche dei linfociti (presenti in circa 50% dei casi)
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Infiltrazione diffusa da parte di piccoli linfociti
Pattern nodulare di infiltrazione linfocitaria
BIOPSIA OSSEA NELLA LLC
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APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC
INDAGINI DI LABORATORIO (IV)
INDAGINI STRUMENTALI
• Protidemia + elettroforesi (30-50% dei pazienti presentano ipogammaglobulinemia)
• Ecografia addominale, Rx torace, TAC torace-addome
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FATTORI PROGNOSTICI NELLA LLC
• Importanti in quanto identificano gruppi di pazienti con sopravvivenza molto variabile
• Parametri clinico-laboratoristici:
– LDH
– Stadio clinico
– Tipo di infiltrazione midollare
– Tempo di raddoppiamento della linfocitosi periferica
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LLC - classificazione secondo RAI
Isolata
Con adenomegalie
Con organomegalia (Milza / Fegato)
Con anemia (Hb < 11 g/dL)
Con piastrinopenia (Piastrine < 100.000/uL)
• 0
• I
• II
• III
• IV
STADIO
Linfocitosi B monoclonale :
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LLC - classificazione secondo Binet
< 3 aree linfonodali interessate
> 3 aree linfonodali interessate
Hb < 10 g/dL e/o Piastrine < 100.000/uL,
indipendentemente dal numero delle aree linfonodali interessate
STADIO
• A
• B
• C
Linfocitosi B monoclonale con:
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FATTORI PROGNOSTICI NELLA LLC
• Parametri biologici:
– Presenza di mutazioni somatiche del gene IgVH
– Alterazioni cromosomiche: delezione del cromosoma 13, trisomia del cromosoma 12, delezione del cromosoma 17 (anti oncogene p53) e 11 (banda q23)
– Espressione fenotipica di CD38
– Espressione di ZAP-70: proteina intracellulare che promuove la trasmissione di segnali di sopravvivenza cellulare. Normalmente presente nei linfociti T e cellule NK, raramente nei linfociti B
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LLC INDOLENTELLC AGGRESSIVA
Delezione 13
CD38 basso
ZAP 70-
P53 normale
IgVH mutato
P53 mutato
ZAP 70 +
IgVH germline
CD38 elevato
delezione17
FATTORI PROGNOSTICI NELLA LLC
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DECORSO CLINICO DELLA LLC
• Progressivo accumulo di linfociti nel midollo e nel sangue
• Progressione di stadio
• Alcuni pazienti non mostrano progressione nel tempo (“Linfocitosi monoclonale B”)
• Evoluzione in leucemia prolinfocitica e/o sindrome di Richter
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SINDROME DI RICHTER
• Presenza di masse linfomatose
• All’istologia del linfonodo e nel sangue prevalenza di blasti linfoidi, ad elevata attività proliferativa
• Sintomi: febbre, perdita di peso, sudorazioni profuse
• Scarsa sensibilità alla terapia
Istologia di linfonodo
Piccoli linfociti, cellule blastiche e figure mitotiche
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STRATEGIE TERAPEUTICHE
• 1/3 dei pazienti non necessita di terapia• 1/3 dei pazienti, dopo un periodo di decorso
“indolente”, presenta una progressione che richiede terapia
• 1/3 dei pazienti richiede immediata terapia per malattia aggressiva
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STRATEGIE TERAPEUTICHE
• Le finalità della terapia sono diverse a seconda dell’età, dello stadio, della presenza di sintomi e dall’aggressività della malattia:– Contenimento della malattia– Risoluzione dei sintomi– Prolungamento della sopravvivenza– “Eradicazione” della malattia
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STRATEGIE TERAPEUTICHE
• Nessuna terapia (osservazione)
• Terapia citotossica a dosi convenzionali con farmaci singoli o in associazione
• Anticorpi monoclonali
• Terapia citotossica ad alte dosi con trapianto di progenitori emopoietici autologhi
• Terapia citotossica ad alte dosi con trapianto di progenitori emopoietici allogenici
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LEUCEMIA PROLINFOCITICA
• I linfociti monoclonali nel midollo e nel sangue periferico sono di grandi dimensioni, con ampio citoplasma e evidente nucleolo. Tale popolazione è prevalente e presente nel midollo in proporzione > al 50%
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LEUCEMIA PROLINFOCITICA
• Caratteristici marcatori di membrana che la distinguono dalla LLC (elevata espressione delle Ig di membrana)
• Più aggressiva della LLC. Molto rara la diagnosi casuale
• La clinica è caratterizzata principalmente da splenomegalia (80%) e epatomegalia (50%) e da sintomi quali febbre, astenia, infezioni. Raramente vi sono linfoadenomegalie
• Anemia, piastrinopenia, neutropenia
• La classificazione in stadi della LLC non si applica. Malattia sempre aggressiva e evolutiva.
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LEUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE
(HAIRY CELL LEUKEMIA) (HCL)
• I B-linfociti monoclonali nel midollo e nel sangue periferico sono caratterizzati da lunghe e sottili protrusioni citoplasmatiche simili a capelli
Aspirato midollareStriscio di sangue
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LEUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE
(HAIRY CELL LEUKEMIA) (HCL)
• La clinica è rappresentata per lo più da splenomegalia di grado variabile, talora marcata
• Anemia, neutropenia e piastrinopenia
• Astenia, affaticabilità, calo ponderale, infezioni
• La diagnosi si fonda sul riscontro delle cellule hairy, sulla biopsia ossea e sull’immunofenotipo
• La terapia è molto efficace sia all’esordio che ad eventuale ripresa di malattia. I farmaci principali sono la 2- Clorodesossiadenosina e la Pentostatina
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MARCATORI DI MEMBRANA NELLE SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE
CD5 CD19CD20
FMC7 CD23 CD25 CD38 sIg CD10
LLC + + -/+ ++ - -/+ +/- -
LPL - + ++ -/+ - - ++ -
HCL ++ + + ++ ++ -/+ ++ -
LF - + + - - -/+ + ++
LM ++ + + - - - + -
LLC: leucemia linfatica cronica, LPL: leucemia prolinfocitica, HCL: Hairy cell leukemia, LF: linfoma follicolare, LM: linfoma mantellare
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