NADBUBREŽNE ŽLEZDE

– ULOGA U HOMEOSTAZI ELEKTROLITA I STRESU -

Upoznati se sa funkcionalnom anatomijom, zonama nadbubrežnih žlezda i hormonima koji se sintetišu u pojedinim zonama

Opisati regulaciju sinteze i oslobađanja steroidnih hormona nadbubrežnih žlezda, kao i posledice poremećaja tih sintetskih puteva

Uočiti ćelijske mehanizme delovanja hormona kore nadbubrega i odrediti njihove glavne fiziološke efekte

Identifikovati osnovne mineralokortikoide, njihove biološke funkcije i ciljna tkiva

Opisati regulaciju sinteze i oslobađanja mineralokortikoida

Upoznati se sa uzrocima i posledicama prekomerne ili nedovoljne sekrecije hormona kore nadbubrežnih žlezda

Opisati hemijsku prirodu, biosintezu i metaboličku sudbinu kateholamina

Navesti biološke posledice aktivacije simpato-adrenomedularnog sistema, ciljne organe i tkiva za delovanje kateholamina, kao i tipove receptora koji posreduju u ovim odgovorima

Upoznati se sa bolestima koje nastaju kao posledica prekomerne sekrecije kateholamina

Opisati integrativne interakcije srži i kore nadbubrežnih žlezda tokom stresnog odgovora

ARCHANGELO PICCOLOMINI (1525 - 1586) – dao ime ovoj žlezdi

JOHANN FRIEDRICH MECKEL (1781 - 1833) – opisao morfologiju žlezda

JOHANN ALEXANDER ECKER (1816 - 1887) - opisao detaljnu histološku građu

ALBERT von KÖLLIKER (1817 - 1905) – utvrdio funkcionalnu razliku između dva dela žlezde

THOMAS ADDISON (1793 - 1860) – utvrdio specifične patološke promene žlezda – Adisonova bolest

BAUMAN – 1927 – uloga fiziološkog rastvora u odsustvu žlezda

1945 – izolovano 6 aktivnih hormona (kortikosteron, kortizol...);

1951 – uloga ACTH;

1955 – izolovan hormon - aldosteron;

1960 – uloga renin-angiotenzin sistema....

Istorijske perspektive

EVOLUTIVNI RAZVOJ NADBUBREŽNIH ŽLEZDA

BUBREZI

BUBREG

Hromafinotkivo

AJKULE

Adrenokortikalno tkivo

Hromafino tkivo

Adrenalno tkivo

ŽABA

URODELA

Adrenalno tkivo

Opšte karakteristike organizacije

nadbubrežnih žlezda sisara

CAPSULA

KORA (CORTEX) INTERRENALNI SISTEM, ADRENOKORTIKALNO TKIVO

SRŽ (MEDULLA), HROMAFINI SISTEM

Funkcionalna anatomija i zone

3-5 cm; 1.5-2.5g

Korteks – 90%

Medula – 10%

(kateholamini)

(steroidi)

Hormoni kore nadbubrežnih žlezda

mineralokortikoidi

glukokortikoidiandrogeni

androgeniglukokortikoidi

Lipidi – holesterol

Neutralne masti Lecitini i dr.

Vitamin C

Aldosteron

Kortizol

Dehidroepi-androsteron

Relevantni enzim Fiziološka funkcija Posledice nedostatka

21-hidroksilaza

95% genetskih abnormalnosti u sintezi steroidnih hormona

Pretvara progesteron u 11-deoksikortikosteron i 17α-hidroksiprogetsreon u 11-deoksikortizol

Smanjeni nivoi kortizola i aldosteronaGubitak Na+ zbog nedostatkamineralokortikoidaMaskulinizacija usled prekomernog nivoa androgena

11β-hidroksilaza

Drugi po učestalosti poremećaj sintezesteroidnih hormona

Pretvara 11-deoksikortikosteron u kortikosteron i 11-deoksikortizol u kortizol

Prekomerna mineralokortikoidna aktivnost – retencija vode i soli - hipertenzija

11β-hidroksisteroid dehidrogenaza tipa II

Pretvara kortizol u kortizon, koji ima slabiji afinitet za mineralokortikoidne receptore

Smanjenje inaktivacije glukokortikoida u ćelijama osetljivim na mineralokortikoide –prekomerna mineralokortikoidna aktivnost

Stimulacija sinteze glukokortikoida – uloga ACTH

Genomski efekti:

Holesterol esteraza

STeroid Acute Regulatory protein

Negenomski efekti:

Mobilizacija HE i dopremanje do P450scc

Metabolizam glukokortikoida

Vezani za proteine ( 50-80% za α2-globulin – transkortin/kortizol vezujući protein; 20-50% za nespecifične albumine plazme)

Slobodni (1-10%)

Konjugovani (sulfati, derivati glukuronida)

Poluživot kortizola iznosi 70-90 minuta

Jetra i bubrezi predstavljaju glavne organe preko kojih se glukokortikoidi eliminišu iz organizma nakon formiranja hidrofilnih jedinjenja (uz redukciju, oksidaciju, hidroksilaciju i/ili konjugaciju).

11β-hidroksisteroid dehidrogenaza tipa II: kortizol – kortizon

11β-hidroksisteroid dehidrogenaza tipa I: kortizon – kortizol (utiče na razvoj “metaboličkog sindroma”)

Stimulacija sinteze mineralokortikoida uloga sistema: renin-angiotenzin

K+ - voltažno zavisni Ca2+ kanali

AT1/AT2 – Gq/11

Hipotenzija (jukstaglomerulne ćelije)Hiponatremija (ćelije macula densa)Hipovolemija (ćelije macula densa)NA (β1)

Metabolizam mineralokortikoida

Aldosteron (0.006-0.010 μg/dL) << kortizol (13.5 μg/dL)

Vezivanje za proteine plazme je minimalno

Poluživot iznosi 15-20 minuta

veći deo ekskretovanog aldosterona je u formi derivata tetrahidroglukuronida koji nastaju u jetri

1% se ekskretuje u intaktnom obliku

Sinteza, oslobađanje i metabolizam androgenih hormona nadbubrega

Dehidroepiandrosteron (DHEA) – dehidroepiandrosteron-sulfat (DHEAS)

Androstendion

Produkciju i sekreciju kontroliše ACTH.

U perifernim tkivima se konvertuju u potentnije androgene i estrogene (dihidrotestosteron i 17α-estradiol).

50% ukupnih androgena u prostati odraslog muškarca dolazi iz androgena nadbubrežnih žlezda.

Kod žena utiče na libido.

Niske koncentracije DHEA su povezane sa kardiovaskularnim bolestima kod muškaraca i sa povećanim rizikom od kancera dojki i ovarijuma kod žena u premenopauzi.

Visoke koncentracije DHEA povezane su sa povećanim rizikom od kancera dojki kod žena u periodu menopauze.

Sekrecija DHEA i DHEAS se povećava oko 6-8 godine života i dostiže maksimum između 20-30 godine, nakon čega se značajno smanjuje.

Ovo dovodi do značajnog smanjenja periferne produkcije androgena i estrogena, a ne podudara se sa promenama u sekreciji ACTH i kortizola.

Efekti steroidnih hormona na ciljne ćelije

Genomski (stimulatori ili represori)

Negenomski (menjanje električne aktivnosti neurona ili interakcija sa receptorima za GABA)

MR i GR dele 57% homologije u ligand-vezujućem domenu i 94% homologije u DNK-vezujućem domenu

Glukokortikoidi se vezuju za proteine plazme (10% slobodne forme)

Ćelije koje su osetljive na aldosteron poseduju 11β-hidroksisteroid dehidrogenazu tipa II

MR razlikuje GK i MK; MK disosuju od svog receptora 5x sporije od GK

Fiziološke uloge glukokortikoida

Sistem Efekti

Metabolizam Katabolizam proteina mišića i povećanje ekskrecije azota

Povećava glukoneogenezu i glikemijuPovećava sintezu glikogena u jetri

Smanjuje preuzimanje glukoze u tkivaSmanjuje preuzimanje aminokiselina

Povećava mobilizaciju mastiRedistribucija masti

Kardiovaskularni sistem Obezbeđuje presorne efekte kateholaminaOdržava zapreminu krvi

Imunski sistem Povećava produkciju anti-inflamatornih citokinaSmanjuje produkciju proinflamatornih citokinaSmanjuje inflamaciju inhibirajući produkciju

prostaglandina i leukotrijenaInhibira inflamatorne efekte bradikinina i serotonina

Smanjuje broj eozinofila, bazofila i limfocitaUtiče na ćelijski imuni odgovor

Povećava broj neutrofila, trombocita i eritrocita

CNS Moduliše emocije, utiče na memoriju,Smanjuje oslobađanje CRH i ACTH

Distalni delovi tubula nefrona, distalni deo kolona, kanali pljuvačnih i znojnih žlezda.

Ekstra-adrenalna mesta sinteze aldosterona: pojedine ćelije srca i krvnih sudova.

Fiziološke uloge mineralokortikoida

Poremećaji u produkciji hormona kore nadbubrežnih žlezda

Hiperprodukcija glukokortikoida – Kušingova bolest: iznenadni porast telesne mase, “moon face”, “bizonova grba”, hipertenzija, netolerancija na glukozu, izostanak menstruacije, smanjen libido, mišićna slabost, depresija, nesanica, istanjivanje kože, osteoporoza

Hipoprodukcija glukokortikoida:ređi poremećaj u poređenju sa hiperprodukcijom

1) Primarna deficijencija – adrenalna disfunkcija (Adisonova bolest)

2) Sekundarna deficijencija – nedostatak ACTH

Hiperprodukcija glukokortikoida – Kušingova bolest:

Hiperprodukcija usled tumora nadbubrežne žlezde

Hiperstimulacija sinteze glukokortikoida usled prekomerne količine ACTH iz tumora hipofize ili sitnoćelijskog karcinoma pluća

Hiperprodukcija glukokortikoida usled ektopičnih tumora

Jatrogena administracija viška glukokortikoida (Kušingov sindrom)

Hiperprodukcija aldosterona – hiperaldosteronizam: hipertenzija, hipokalemija

1) Primarni – Konov sindrom – benigni tumor nadbubrežnih žlezda

2) Sekundarni – nastaje usled kontinuiranog oslobađanja renina

3) Tercijarni – Bartter-ov sindrom – usled poremećenog rada bubrega gubi se mnogo Na+ zbog čega se radi kompenzacije hronično oslobađa renin

4) Pseudohiperaldosteronizam – permanentna aktivacija mineralokortikoidnih receptora supstancama koje nisu aldosteron (nedostatak 11β-hidroksilaze, insuficijencija 11β-hidroksisteroid dehidrogenaze, Liddle-ov sindrom –aktivirajuća mutacija u genu za ENa kanal, mutacije u mineralokortikoidnim receptorima...)

Vremenom dolazi do uspostavljanja kompenzatornih mehanizama.

Hipoprodukcija aldosterona:

1) Primarni hipoaldosteronizam – Adisonova bolest – nastaje usled destrukcije nadbubrežne žlezde ili genetskih poremećaja; koncentracija renina je povećana

2) Sekundarni hipoaldosteronizam – nastaje usled smanjene prisutnosti renina

3) Pseudohipoaldosteronizam – nastaje usled mutacije koja uzrokuje gubitak funkcije mineralokortikoidnog receptora ili usled mutacije na genu za ENa kanal

Sintezu i sekreciju glukokortikoida kontroliše:

Sinteza i sekrecija mineralokortikoida pod kontrolom je:

Princip funkcionisanja steroidnih receptora:

Specifičnost mineralokortikoidnih receptora obezbeđuje:

Osnovne funkcije glukokortikoida su:

Aldosteron reguliše:

Boscaro M et al. Cushing’s syndrome. Lancet 2001;357:783.

Eaton DC et al. Mechanisms of aldosteron’s action on epithelial Na+ transport. J MembrBiol. 2001;184:313.

Eisenhofer G, Kopin IJ, Goldstein DS. Catecholamine metabolism contemporary review with implications for physiology and medicine. Pharmacol Rev. 2004;56:331.

Stocco DM. StAR protein and the regulation of steroid hormone biosynthesis. Annu Rev Physiol. 2001;63:193.