Myositis og influenza A (H1N1)

Tinna Arnardóttir stud. med.04.11.2009

AutoimmunitySkilgreining

• Autoimmunity is the failure of an organism to recognize its own constituent parts as self, which allows an immune response against its own cells and tissues. Any disease that results from such an aberrant immune response is termed an autoimmune disease

• http://en.wikipedia.org/wiki/Autoimmunity

Autoimmunity

Heilbrigði

Skammvinnt ónæmissvar gegn sjálfi

Autoimmunity

ÁreitiTolerance

Homeostasis

Næmi

Vítahringur

Tolerance

Molecular mimicry vs. bystander activation

Erfðir - Hormones

Umhverfi

Autoantigen - AutoantibodiesSjálfsmótefnavaki - Sjálfsmótefni

• Autoantigen– Extracellular

peptide/receptor– Intracellular

• Nucleoprotein• Nucleosome• Splicosome• Cytoplasmic

ribonucleoprotein

• Autoantibodies– Agonistic vs.

antagonistic– Ræsing bólgusvars– Tengjast sjúkdómum

án virkni

Sjálfsofnæmissjúkdómar

• Vel þekkt að lyf og toxin geta valdið sjálfsofnæmisjúkdómum– Mechanismar ekki vel þekktir

• Sjálfsofnæmissjúkdómar geta einnig orðið af völdum sýkinga

Sýking getur leitt til sjálfsofnæmisA. Ósértæk virkjun ónæmiskerfisins

• Bólgusvar vegna sýkingar leiðir til vefjaskemmda og losunar á ýmsum bólgumiðlum– Getur haft áhrif á „bystander“ eitilfrumur

sem sjálfar eru ekki sértækar fyrir antigen sýkilsins

• Frumur sem „þekkja sjálfið“, sem venjulega eru ekki virkar, geta því orðið virkar

» Sérstaklega ef vefjabreytingarnar auka aðgang að autoantigeni

Ósértæk virkjun ónæmiskerfisins

Fjlstofnam—tefnamyndun

—sˇrt¾kB-frumu virkjun

Chemokine—sˇrt¾kt

b—lgufrumusvar

TNF-a/IL-1Hiti

iNO's

Macrophagavirkjun

AnaphylotoxinsC3a/C5a

ChemotaxisC5a

Complementr¾sing

DIC

Virkjunstorkukerfis

Endotoxin

Sýking getur leitt til sjálfsofnæmisB. Sýkillinn sjálfur

• Margir sýklar hafa síðan sjálfir ákveðinn mekanisma sem leiðir til óreglu á ónæmiskerfinu

– Með því að hindra apoptosis eitilfrumna eða með

– Seytingu eigin cytokina

• Superantigen, efni frá bakteríum– Geta ræst margar T-frumur (og B)– Ræsa hliðlægt í gegnum MHC (ekki

um bindibolla)– Ósértæk binding

Sýking getur leitt til sjálfsofnæmis

• Í flestum tilfellum er ástandið tímabundið og lýkur þegar sýking er yfirstaðin

• En þó getur gerst að sjálfsofnæmi verði viðvarandi

• Stundum eftir alvarlegar sýkingar, sambland af sýkingum eða vegna erfðafræðilegrar útsetningar

Erfðafræðileg áhætta sjálfsofnæmis

Molecular mimicry

• Þegar epitop sýkils líkist epitopi sjálfs. Þannig getur orðið krosssvörun sem við köllum molecular mimicry

• Krosssvörun• „Binding mótefnis við mótefnavaka, annan en

immunogenið“– Post-streptococcal glomerulonephritis– Autoimmune hemolytic anemia e. Ebstein-Barr/mycoplasma

– Immunogen: t.d. beta-hemolytiskir streptokokkar með M-prótein– Annar mótefnavaki: t.d. prótein í keratinocytum húðar

– > psoriasis» Helgi Valdimarsson et al.

Molecular mimicry

Eru tengsl á milli myositis (bólgu í vöðvum) og „svínaflensunnar“?

• Nýverið lagðist inn fjögurra ára gamall drengur með myositis sem nýlega hafði verið greindur með svínaflensu…

The Pediatric Infectious Disease Journal

Vol. 28, No. 12, Dec 2009

Samþykkt til birtingar 8. september 2009Key Words: swine influenza, pandemic H1N1/09, viral myositis, rhabdomyolysis

„Melting Muscles“Abstract

• Fyrsta tilfelli lýst af myositis og rhabdomyolysis eftir inflúensu A (H1N1/09) vírussýkingu

• Sýnir fram á getu vírussins til þess að valda umtalsverðum sjúkdómi

• Ætti að hafa í huga hjá öllum einstkalingum með influensulík einkenni þar sem alvarleg myalgia og vöðvaslappleiki er til staðar

• Líklegt að við munum sjá alvarlega klíníska birtingarmynd sýkinga af völdum veirunnar

Inflúensa A (H1N1)„Svínaflensan“

• Fyrst greind hjá mönnum með einkenni í apríl 2009 (Mexíkó)

• Breiddist hratt til allra heimsálfa (nema Antarctica)

• Lýst yfir sem pandemic stofni af WHO í júní 2009

• Aðeins einstaklingar fæddir fyrir 1957 eru taldir vera með ónæmisminni fyrir svipuðum stofnum af inflúensu A.

Einkenni og tengd vandamál

• Svipað og við árlega inflúensu

• Ólíkt fyrri inflúensustofnum hefur núverandi flensa verið nokkuð mild hjá ungum, hraustum einstaklingum

• Rhabdomyolysis hjá ungum einstaklingi af völdum inflúensu A H1N1 er þó lýst í fyrsta skipti nú

Case report

• 16 ára kk með þriggja daga sögu um hita, hósta, hálsbólgu og mildan höfuðverk eftir líklegt smit af svínaflensu

• Alvarleg myalgia fór að gera vart við sig um miðnætti og um næsta morgun gat hann ekki hreyft handleggi eða fætur, gengið eða staðið

• Síðar um daginn tók hann eftir dökku þvagi þrátt fyrir næga vökvainntöku og eðlilegan þvagútskilnað

• Ekki saga um uppköst eða niðurgang

Case report

• Almennt hraustur fyrir utan vægan asthma sem hann tók ekki reglulega lyf við

Case report

• Við komu á spítala var hann illa haldin af myalgiu

• Lífsmörk eðlileg utan BÞ 140/78 mmHg• Öndurarfæarskoðun eðlileg• Væg eymsli í LUQ og epigastrium, ekki

sleppieymsli• Greinileg eymsli yfir báðum biceps og

quadriceps• Dökkt þvag

Case report• Gefið 0,9% saltvatn i.v. til að koma þvagútskilnaði í 2

mL/kg/klst• Morphine við verkjum• Empirísk sýklalyf

– Cefotaxime i.v.– Roxithrormycin p.o.– Oseltamivir p.o.

• CBC, storkupróf og elektrólýtar, urea nitrogen og kreatínin eðlileg við komu

• S-CK 154,149 U/L (eðl <230 IU/L)• MB 1501 U/L (eðl 0-10 U/L)• S-troponin 0.03 mcg/L (eðl <0.081 mcg/L)

Case report

• Þvagsöfnun við komu innihélt 1034,73 mg/L af myoglobini

• EMG og vöðvabiopsía voru ekki framkvæmd

• Niðurstaða frá stroki leiddi í ljós inflúensu A H1N1.

Case report

• Með mikilli vökvagjöf og verkjastillingu hélst nýrnastarfsemin eðlileg og sjúklingi fór batnandi

• CK toppaði í 1.127.000 U/L á fjórða degi eftir innlögn en fór svo lækkandi

• Á 5.degi fór þvag að lýsast

• Útskrifast eftir 8 daga frá innlögn

Case report

• Tveimur vikum frá útskrift hafði drengurinn engin merki um vöðvaslappleika eða myalgiu

• CK gildi höfðu lækkað niður í 742

• Nýrnastarfsemin hélst eðlileg allt í gegn

Clinical Microbiology and InfectionGrein samþykkt 02.10.2009

„Benign Acute Childhood Myositis associated with Influenza A (HaN1) virus infection“

Abstract

• Benign Acute Childhood Myositis (BACM)

• Sjaldgæft transient ástand sem á sér yfirleitt stað þegar börn eru að byrja að ná sér eftir vírussýkingu í efri öndurnarvegi. Yfirleitt eftir– Inflúensu A sýkingu– Inflúensu B sýkingu

„Benign Acute Childhood Myositis associated with Influenza A (HaN1) virus infection“

Abstract

• BACM einkennist af skyndilegum erfiðleikum við að ganga vegna mikils sársauka í báðum kálfum

• Yfirleitt er hækkun á vöðvaensímum (CK)• Self-limited

– Bati næst fljótt, yfirleitt innan vikutíma

• Leggst oftast á börn og mjög sjaldan á fullorðna

„Benign Acute Childhood Myositis associated with Influenza A (HaN1) virus infection“

• BACM var fyrst lýst árið 1957 af Lundberg í 74 sjúklingum, mestmegnis börnum, þegar mikill inflúensufaraldur gekk

• Þetta syndrome var frábrugðið þeim dreifðu myalgium sem eru algengur fylgifiskur inflúensusýkinga

„Benign Acute Childhood Myositis associated with Influenza A (HaN1) virus infection“

Abstract

• „Fyrsta“ tilfelli af BACM lýst í sambandi við nýju pandemic inflúensu A veiruna af gerð H1N1

• 11 ára drengur frá Kýpur• Hraustur en saga um vægan-miðlungsslæman astma

• Týpísk einkenni þessa klíníska syndromes• Verkir í kálfum, vöðvaeymsli, erfiðleikar við að ganga

• Mildari tilfelli en hið fyrrnefnda, útskrifaðist eftir tvo daga

• Skjót greining er nauðsynleg til að koma í veg fyrir óþarfa rannsóknir, inngrip og viðeigandi meðferð

• Gera sjúklingi og foreldrum grein fyrir ágætum batahorfum

Umræður

• Myalgia er klassískt einkenni inflúensu og þrátt fyrir að vera óalgengara í börnum en fullorðnum, þá er því lýst í um 40% tilfella

• Minna hlutfall barna upplifa alvarlegan myositis og af þeim fá um 3% rhabdomyolysis

Rhabdomyolysis

• Syndrome sem verður vegna skaða á beinagrindavöðvum og felur í sér leka af intracellular innihaldi í miklu magni út í plasma

• Hjá fullorðnum einkennist þetta af triadi:1. Völvaslappleiki

2. Myalgia (vöðvaverkir)

3. Dökkt þvag

• Hins vegar eru öll þrjú einkennin sjaldséð hjá börnum með þetta ástand

Rhabdomyolysis

• Ýmsar ástæður geta valdið þessu:– Kram-áverkar– Ofnotkun vöðva– Hiti– Alkóhól ofneysla– Myopathiur– Lyf– Toxin– Efnaskiptabrenglanir– Nokkrar gerðir af veiru- og bakteríusýkingum

Rhabdomyolysis í börnum• Meira en þriðjungur af þessum tilfellum eru tengd

veiru-myositis á fyrstu tíu æviárunum• Virðist leggjast frekar á drengi en stúlkur• Inflúensu (sérstaklega inflúensu B) er oftast lýst í

þessu sambandi og tengist allt að 42% af viral myositis tilfellum

• Inflúensa A er svo aftur meira tengd rhabdomyolysis

• Enn er á huldu hvort rhabdomyolysan sé tengd veiruinnrásinni í vöðva beint eða hvort þetta sé vegna ósértækrar ræsingar ónæmiskerfisins

Complicationir við rhabdomyolysis

• Hyperkalemia• Hypocalcaemia• Hypoalbuminaemia• Hyperuricemia• Bráð nýrnabilun (ARF)

– Líklegast betra samband milli ARF og plasma myoglobins (MB) en plasma creatin kinasa (CK)

– Pathophysiologian ekki nákvæmlega þekkt– Bein veirusýking í nýrnavef virðist ekki stuðla að ARF

• Alvarlegt compartment syndrome

Complicationir við rhabdomyolysis

• Um þriðjungur fullorðinna með rhabdomyolysis fá ARF ef fullnægjandi meðferð er ekki viðhöfð

• Hjá börnum með rhabdomyolysu fá um 5% ARF

Umræður

• Rhabdomyolysis hefur ekki áður verið lýst í sambandi við inflúensu A (H1N1/09) sýkingu

• Ákveðinn hópur talinn vera í meiri hættu– Börn < 5 ára– Fullorðnir > 65 ára– Óléttar konur– Einstaklingar með krónísk heilsufarsvandmál– Ónæmisbældir– Fólk inni á stofnunum

Niðurstaða

• Viral myositis og rhabdomyolysis eftir sýkingu af inflúensu A H1N1 veirunni sýnir fram á getu veirunnar til að valda marktækum klínískum áhrifum

• Myositis og möguleiki á rhabdomyolysis ætti að hafa í huga hjá öllum einstaklingum sem eru með einkenni inflúensu ásamt miklum vöðvaverkjum og vöðvaslappleika

• Enn er óljóst hvort orsökin séu bein af völdum vírussins eða óbein af völdum ónæmiskerfisins

Mismunagreiningar„Erfiðleikar við að standa upp af stól“

• Carcinomatous myopathy• Inclusion-body myositis• Muscular dystrophy• Endocrine/metabolic myopathy (including steroids)

– Thyrotoxicosa– Diabetic amyotrophy– Cushing

• Rhabdomyolysis• Sýking (t.d. HIV)• Lyf (penicillamine, colchicine, statin eða chloroquine)• Osteomalacia

GreiningPolymyositis og dermatomyositis

• MRI er gott greiningartæki fyrir myositis• Hækkuð vöðvaensím (ALT og CK) í plasma• Electromyography (EMG, sýnir fibrillation potentials)• Vöðvabiopsia

– Staðfestir greininguna

• Autoantibody association– Anti-MI-2, anti-Jo1

• Tengist akút onset með hita, interstitial lung fibrosis, Raynaud’s, arthritis og Mechanic’s hands

Heimildir1. Al-Abdulla, A, HA Ang, K Lewis, H Llewelyn, Oxford Handbook of Clinical Diagnosis, Oxford Univeristy

Press, New York. Bls. 590-591.

2. Cheung, CK, M Longmore, T Turmezei, I Wilkinson, 2008. Oxford Handbook of Clinical Medicine, 7th ed.,Oxford University Press, New York. Bls. 538.

3. Chick, DA, AH Goroll, WA Kormos, VB Young, Medicine, Blueprints, 4th ed.Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore. Bls. 302, 305, 353.

4. D'Silva, Dimple MB BS et al., Melting Muscles: Novel H1N1 Influenza A Associated Rhabdomyolysis, The Pediatric Infectious Disease Journal: Vol. 28, No. 12, Dec 2009 (unpuplished), DOI: 10.1097/INF.0b013e3181c03cf2

5. Janeway, CA, MJ Shlomochik, P Travers, M Walport, Immunobiology, the immune system in health and disease, 6th ed., Garland Science Publishing, New York. 559, 576-577, 582, 585-586, 684.

6. Jenson, HB, RM Kliegman, KJ Marcdante, RE Behrman, 2006. Nelson Essentials of Pediatrics, 5th ed., Elsevier Saunders, Philadelphia. Bls. 424, 449.

7. Koliou, M, H Stavros, O Sofia, D Andreas, H Andreas, A case of Benign Acute Childhood Myositis associated with Influenza A (H1N1) virus infection, Clinical Microbiology and Infection: Accepted Article; doi: 10.1111/j.1469-0691.2009.03064