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MUTANTS HEPATITE B
M-J Carles
RHEVIR 2005
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MUTANTS HEPATITE B Erreur de réplication de la RT
Utilisation de l’interféron
Il existe Mutants « S »
Il existe Mutants sur gène P
Il existe Mutants X-préX
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STRUCTURE GENOME
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MUTANTS HEPATITE B
Mutants spontanés dus aux erreurs de la RT Pression de sélection :
Réponse Immune spontanée: mutants C-préC
Réponse immune induite par vaccination ou transmission passive d ’anti-Hbs
Traitements utilisant analogues nucléosidiques ou nucléotidiques de la polymérase
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MUTANTS HEPATITE B Erreur de réplication de la RT
Utilisation de l’interféron
Il existe Mutants « S »
Il existe Mutants sur gène P
Il existe Mutants X-préX
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MUTANTS « S »
Modification structurale de l’AgHBS
Mutants dus à pression de sélection
AgHBs négatif
Anti-Hbc positif
ADN négatif
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MUTANTS « S »
AgHBs = protéine de 226 aa déterminant antigénique majeur: déterminant « a »
position 124 à 147 Mutations les plus fréquentes:
F134 M133 D144 G145R 144 et 145 connues pour être associées à échappement
au Ig ou vaccin
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Mutants « a »
R TC
M
F
PT
S
T
N
T
GQ
A
T
K
S
C C C
P T D
GNC
T C
K
R
S
P
V
H RN
T
L
S
R
AHW
D T
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MUTANTS « S »
Variants « S » émergent sous effet de pression de sélection: Réponse immunitaire naturelle Réponse induite par vaccination Action thérapeutique: Ig ou lamivudine
Variants décrits chez: Enfants vaccinés Transplantés hépatiques ayant reçu des Ig Porteurs chroniques à infection occulte Porteurs chroniques traités par lamivudine
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MUTANTS « S »
Surtout étudiés en Asie et Afrique prévalence 2 à 28% Espagne: 16%: Eschevaria 2005 France: 55 séquences (Paul Brousse):
31 substitutions dans région hydrophile(56%) 134:7 133:6 144:6 145:6 16 patients (29%) : mutations entraînant
modification propriétés physico-chimiques donc défaut diagnostic A.M Roque-Afonso path bio juin 2005
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Diagnostic mutants « S » problème de détection par techniques de
dépistage :Ac dirigés contre région hydrophile et en particulier « a »
meilleure approche: mélange d ’Ac monoclonaux
Recherche de l’ADN viral
Présence simultanée de L ’Ac et L ’Ag Hbs
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MUTANTS S
Modification structurale de l’AgHBS
AgHBs négatif ou positif
Anti-Hbc positif
ADN négatif
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Mutants C/ pré-C
N’expriment plus AgHBc dans les hépatocytes
Mutants de résistance à l’interféron
AgHBe positif
Anti-HBe négatif
ADN B positif
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Mutants C/ pré-C
Mutation pré-C: codon stop: Absence de synthèse d ’Ag Hbe
Mutations dans région BCP: Diminution de synthèse de l ’Ag Hbe
Présence d ’anti-Hbe Persistance d ’une réplication virale:
ADN positif Transaminases élevées Progression de la maladie hépatique
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D’après F. ZOULIM
Virology of Hepatitis B 2004
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Mutants C/ pré-C
Plusieurs profils: Réplication constante avec transaminases
élevées
Réplication avec fluctuation des transaminases
Variations dans la réplication virale avec poussées cytolytiques et rémissions qui peuvent durer plusieurs mois
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Mutants C/ pré-C
Prévalence: 22% il y a 10 ans, 43% a l ’heure actuelle
Type de mutation dépendant du génotype Associés à des hépatites fulminantes Virus échappe à la réponse immune Plus fort risque d ’évolution vers la cirrhose A suivre par ADN et ALAT tous les 3 à 6
mois
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Mutants C/ pré-C
N’expriment plus AgHBc dans les hépatocytes
Mutants de résistance à l’interféron
AgHBe positif
Anti-HBe négatif
ADN B positif
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MUTATIONS DE RESISTANCE au traitement
Mutation sur le gêne C
Mutation sur le gêne P (polymérase)
Sont rares avec lamivudine
Résistance croisée entre différentes molécules
Mee par augmentation de la charge virale en suivi de traitement
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Traitements
Interféron + peg –interféron
Analogues nucléosidiques:
Lamivudine :3TC Emtricitabine: Emtriva Adefovir: Hepsera Tenofovir: Viread clevudine entecavir
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Terminalprotein
spacer Pol/RT RNaseH
I(G) II(F) A B C D E
1 183 349(rt1)
692(rt344)
845 a.a.
LAM
ADV
ETV
LdT
L801 L180M V173L
A181V
S184GI169T
M204V/I/S
N236T
M202I
M204I
M250V
GVGLSPFLLA YMDD
TDF V1911I A194T
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Domaine C contient motif YMDD= site catalytique de l ’enzyme
mutation YMDD : la + fréquente , mutation de résistance a la lamivudine, emtricitabine
Pas de résistance croisée entre les différents nucléosidiques et nucléotidiques
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Incidence des résistances Lamivudine: 24% en 1 an
70% en 4 ans
Adefovir 15% en 4 ans
ceci en monothérapie
Intérêt des bi ou trithérapie????
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MUTATIONS DE RESISTANCE au traitement
Mutation sur le gêne C
Mutation sur le gêne P(polymérase)
Sont rares avec lamivudine
Résistance croisée entre différentes molécules
Mee par augmentation de la charge virale en suivi de traitement
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CONCLUSION
Evolution permanente des techniques pour mee des virus qui échappent à réponse immune ou aux traitements
Importance de la biologie moléculaire dans le diagnostic de ces variants