muistisairaan ravitsemus – pullosta vai porkkanasta?

Muistisairaan ravitsemus –pullosta vai porkkanasta?Ari RosenvallYleislääketieteen erikoislääkäriMehiläinen Ympyrätalo

Alzheimerin tauti Suomessa on tällä

hetkellä n. 250 000 ihmistä, joilla on muistioireita – näistä ehkä puolella on etenevä muistisairaus.

Alzheimerin tauti on tavallisin etenevä muistisairaus; n. 60-70% kaikista muistisairauksista.

Auguste D03.11.1906 Tübingen,Saksa

MMSE

VUOSIA

Alzheimerin taudin vaiheet

2

28

30

26

22

20

24

12

14

16

18

4

6

8

10

Mukailtu: Reisberg et al Alzh Dis Assoc Disord, 1994, 8

AT VAARASSA

VARHAINEN ATPREDEMENTIA

LIEVÄAT

KESKI-VAIKEA

AT

VAIKEA AT

LIEVÄ KOGNITIIVINEN HEIKENTYMINEN

Alzheimerin tauti Hermosolujen vaurioituminen alkaa jo

vuosia ennen ensimmäisten oireiden ilmaantumista.

Hermosolujen väliin kertyy amyloidiplakkeja ja hermosolujen sisälle säiekertymiä (tau-proteiinia).

Varhaisin oire on yleensä tapahtumamuistin heikkeneminen, mutta edetessään sairaus vaikuttaa kaikkiin tiedonkäsittelytoimintoihin ja myöhäisvaiheessa myös fyysiseen toimintakykyyn.

Synapsikato

Aivoissa on miljardeja erikoistuneita hermosoluja

Hermosolut viestivät keskenään synapsien kautta

Alzheimerin taudissa synapsit vaurioituvat ja tuhoutuvat, mikä heikentää aivotoimintaa.

Mikä korreloi parhaiten muistisairauden vaikeusasteen kanssa?

Synapsikato/neuronikato

Välittäjäainekato – asetyylikoliini

Hermosäiekimput

Amyloidiplakit

Muistisairaiden ravitsemuksen toteutuminen Suomessa Tutkimuksia on hyvin vähän. SuMu: Ravitsemus muistisairaan

kodissa -projekti 2009–2012◦ Yksilöllisellä ravitsemusohjauksella saatiin

selvä paraneminen erityisesti kalsiumin ja proteiinin saantiin (satunnaistettu tutkimus).◦ Interventioryhmässä paranemista

muistitoimintojen ja ajattelun osalta.

Ravitsemus ja aivot

• Välttämättömien ravintoaineiden puutos voi aiheuttaa neurologisia oireita

• Ruokavalio ja ravintoaineiden saanti voi muuttua iän myötä

• Alzheimer-potilailla huono ravitsemus voi johtua ruokailun unohtumisesta, ruokailumieltymysten muuttumisesta ja/tai hajuaistin muutoksista

• Epidemiologisen näytön mukaan ravintoaineiden saannilla voi olla yhteys dementiaan

– B-vitamiini

– Antioksidantit – C- ja E-vitamiinit

– Ravintorasvat

Beta-amyloidin muodostuminen: FortasynTM Connect-ravintolisä vähentää AT patologiaa

Abeta production

Abet

a (p

g/m

g dr

y m

atte

r)

Transgenic

0

300

600Wild type

Ctrl FortasynTM

Connect *Ctrl FortasynTM

Connect *

*

Plaque burden

Plaq

ue b

urde

n (%

)

Transgenic

0.00

0.35

0.70Wild type

Ctrl FortasynTM

Connect *Ctrl FortasynTM

Connect *

*

Neuro degeneration

Neu

rode

gene

ratio

n (%

)

FortasynTM

Connect *FortasynTM

Connect *

Transgenic

0.0

0.5

1.0Wild type

CtrlCtrl

*

*

Broersen et al., 2013 JAD 4 mo 7 mo 10 mo

Transgenic mouse model of Alzheimer pathology

2 haastetta Alzheimer-potilaanravitsemuksessa

Ravinteidenmäärä Alzheimer-potilailla on vähäisempi

Synapsiensäilyminenedellyttääenemmänravinteita

• Alhaisemmat veripitoisuudet.

• Alhaisemmat pitoiosuudet aivoissa.

• Heikompi ravinteiden saanti

• Aineenvaihdunta ja imeytyminen heikentynyttä.

• Alzheimerin tauti aiheuttaa synapsikatoa.

• Tietyt ravinteet ovat välttämättömiä synapsienmuodostamiseksi.

Tutkimusjulkaisu

Mi et al, Nutrition, 2013

∆ - altered nutrient intake

∆ - compromised nutrient uptake and metabolism

Incr

ease

d nu

triti

onal

requ

irem

ents

in A

D

∆ - increased synapse loss

lower nutrient status in AD patients

Synapsikato on AT-potilaiden toiminnanvajausten rakenteellinen perusta - Keskeinen hoitokohteemme

Pienentynyt synapsimäärä

Verrokit MCI Alzheimer0

5

10 *

-13% -44%

Syna

psej

a gy

rus

dent

atuk

sen

alue

ella

(x1

010 )

Synapsimuodostus vaatii tiettyjaravinteita ja kofaktoreita

•Synapseja muokataan jatkuvasti

•Synapsit ovat osa hermosolukalvoa

•Solukalvot rakentuvat fosfolipideistä

•Fosfolipiden synteesi riippuu uridiinin, koliininja DHA:n määrästä.

•Kofaktorit lisäävät fosfolipidien synteesiälisäämällä esiasteiden saatavuutta

Precursors

Cofactors

B12

Folic acid

B6

Vit C

Selenium

Vit E

EPA DHA

Phospholipids

Choline

UMP

Phosphocholine

CDP-choline

Phospahtidylcholine

CTP

DAG

Brain

NEURONAL MEMBRANE

Mainly supported by basic scientific data

Unadjusted Overall (REML, I-squared=87%, P=0.001)

Kristensen '93

Morillas-Ruiz '10

Age adjusted Overall (REML meta-regression, P<0.001)

Joosten '97

Basun '94

Clarke '98

Religa '03

Lelhuber '00

Ravaglia '00

Regland '92

Karimi '09

Parnetti '92

Dominguez '05

Nagga '03

O'Neill '90

Irizarry '05`"'

Mizrahi '04

Linnebank '10

Villa '09

Li '04

Anello '04

Basun '94

Nilsson '04

Postiglione '01

Hogervorst '02

Ravaglia '04

Malaguarnera '04

Glaso '04

Cascalheira '09

Selley '02

Asita De Silva '05

Koseoglu '07

Basun '94

Quadri '05

Galluci '04

Basun '94

Basun '94

Faux '11

Unadjusted Overall (REML, I-squared=87%, P=0.001)Age adjusted Overall (REML meta-regression, P<0.001)

AD lower AD higher

0-400 -300 -200 -100 0 100 200

Ravaglia '04

Morillas-Ruiz '10

Postiglione '01

Villa '09

Lelhuber '00

Cascalheira '09

Mizrahi '04

Selley '02

Karimi '09

Koseoglu '07

Galimberti '08

Lovati '07

Religa '03

Serot '01

Faux '11

Regland '92

Malaguarnera '04

Dominguez '05

Clarke '98

Hogervorst '02

Quadri '05

Galluci '04

Anello '04

Li '04

Linnebank '10

Agarwal '10

Joosten '97

Asita De Silva '05

Irizarry '05

Parnetti '92

29

48

74

18

19

36

155

25

49

40

23

76

100

28

760

32

30

19

108

62

79

42

181

30

60

127

49

21

88

26

AD lower AD higher

0-20 -15 -10 -5 0 5

Unadjusted Overall (REML, I-squared=88%, P<0.001)


Vitamin B12Folate

Lopes da Silva et al, Alzheimers Dement, 2013

5.64 (3.26-8.02); p < 0.001

4.33 (2.84-5.83); p <0.0.001

35.83 (14.36-57.30); p = 0.001

47.88 (25.01-70.75); p < 0.001

Unadjusted overall mean difference (95% CI)

Age-adjusted overall mean difference (95% CI)

Meta-analysis – Lower plasma B vitamin levels in AD

Vitamin E


Jimenez-Jimenez '97

Engelhart '05

Battino '03

Mas '06

Sinclair '98

Baldeiras '08

Polidori '04

Polidori '02

Ahlskog '95

Ciabattoni '07

Feillet-Coudray '99

Zaman '92

Bourdel-Marchasson '01

Iuliano '10

Aejmelaeus '97

Schippling '00

Fernandes '99


Glaso '04

Ryglewicz '02

-20 -15 -10 -5 0 5

AD lower AD higher

Vitamin C


Paraskevas '97


Glaso '04

Polidori '02

Aejmelaeus '97

Agbayewa '92

Sinclair '98

Polidori '04

Schippling '00

-60 -40 -20 0 20

AD lower AD higher

5.6 (3.3 - 8.0); p < 0.001

6.2 (3.3 – 9.1); p <0.001

14.1 (6.7 – 21.5); p = 0.001

14.2 (6.3 – 22.2); p < 0.001



Meta-analysis – Lower plasma vitamin C & E in AD


Similar results for

plasma levelsof vitamins B12 and C

Lower nutrient status in AD independent of nourishment status


Baldeiras '08

Polidori '02

Mangialasche '11

Zaman '92

Sinclair '98

Ciabattoni '07

Polidori '04


Ahlskog '95

Bourdel-Marchasson '01

Feillet-Coudray '99

Glaso '04

37

40

187

20

41

44

55

15

23

14

17

36.8

33.0

38.9

30.0

36.0

52.0

50.2

24.6

42.3

34.3

37.6

0-15 -10 -5 0 5 10

AD lower AD higher

4.35 (2.27-6.42); P < 0.001

4.64 (2.02-7.26); P = 0.001

8.56 (5.52-11.59); P < 0.001

9.71 (6.15-13.27); P = 0.001



Vitamin EFolate


Hogervorst '02

Anello '04

Irizarry '05

Joosten '97

Koseoglu '07

Clarke '98

Age adjusted Overall (REML meta-regression, P=0.001)

Asita De Silva '05

Galimberti '08

Dominguez '05

Cascalheira '09

Galluci '04

Faux '11

Agarwal '10

Karimi '09

62

181

88

49

40

108

21

23

19

36

42

760

127

49

24.9

15.7

35.2

8.6

28.1

22.9

19.7

19.8

29.6

20.4

14.1

30.3

15.7

15.9

11.3

5.9

32.9

3.2

3.4

10.0

9.7

6.2

9.0

1.7

11.1

12.7

30.1

8.6

AD higherAD lower0-15 -10 -5 0 5


Lower nutrient status preceding classic protein energy malnutrition

• Epidemiological relate dietary patterns with AD risk

Mi et al, Nutrition, 2013

Brain uptake of choline – decreases with ageing

-0.2

0.2

0.6

20 40 60 80 100

Cho

line

–C

reat

ine

Rat

io C

hang

e A

fter C

holin

e In

take

Age (y)Cohen et al. JAMA. 1995

• Choline intake increases plasma levels similarly in younger and older adults

• Brain choline shows lower increase after choline intake in older compared with younger adults

p < 0.001 for younger vs older subjects

Older menOlder womenYounger menYounger women

Changed eating behaviour in AD

adapted from Wirth 2012

• Changes in regulation of appetite• Hypometabolism of hypothalamus, Hippocampus atrophy, impairment of olfaction and taste

• Genetic predisposition• Metabolic changes: increase TNF-alpha levels …

Preclinical stage

• Ability to maintain attention & concentration• Reduced intake, unbalanced nutrient choice• Increased energy requirements• Restless, wandering…• Co-morbid medical illness…

Early stage of AD

• Reduced energy intake • Apraxy, dependency…• Dysphagia• Medication with sedative effects

Late stage of AD

Alzheimerin tauti ja ravitsemus Ravinnon koliini kulkeutuu huonommin

ikäihmisten kuin nuorten aivoihin. Mitä pidemmälle edennyt Alzheimerin

tauti, sitä huonommin maksa tuottaa alfalinoleenihaposta (ALA) pitkäketjuisempia omega-3 rasvahappoja (esim. DHA, EPA), joita hermosolukalvojen uudistuminen vaatii.

Ravintoaineet ja Alzheimerin tauti

Monien ravintoaineiden pitoisuuksien plasmassa on todettu olevan Alzheimer-potilailla pienemmät kuin terveillä verrokeilla ◦ Tämä viittaa siihen, että useiden ravintoaineiden systeeminen

saatavuus voi olla heikentynyt Alzheimerin taudissa. ◦ Myös Alzheimerin tautiin liittyvät ruokailukäyttäytymisen ja

aineenvaihdunnan muutokset voivat vaikuttaa asiaan ◦ Joidenkin ravintoaineiden tarve voi myös olla suurentunut

Alzheimerin taudissa esim. siksi, että niitä tarvitaan tavallista runsaammin neuronikalvon ja synapsien muodostukseen.

Ravinnon esiasteiden vaikutus hermosolukalvon synteesiin

Hermosolukalvon biosynteesin Kennedy-reitti

Kalvot ovat synapsien tärkein osa

Fosfokoliini

CDP-koliini

Fosfatidyylikoliini

Uutta neuronikalvoaUutta hermosolukalvoa

FosfolipiditKoliini

FosfolipiditKoliini

UridiiniUridiiniOmega-3 rasvahapot

Omega-3rasvahapot

Kennedy et al, 1965, J Biol Chem 193-214

Ravinnosta saatavien esiasteiden välinen synergia on vaikutusmekanismin perusta

UMP UMP DHA

DHA

***

*

0

20

40

60

80

100

120

Wurtman et al. Brain Res. 2005; Wurtman et al. Brain Res. 2006

Ravinnon esiasteet lisäävät kalvoriippuvaisten rakenteiden määrää: hermohaarakkeiden kasvu

Pooler et al. Neuroscience. 2005

Verrokit

Uridiini 150 µmol/l

Hermohaarakkeiden kasvu lisääntyy

1Darios et al. Nature. 2006; Wang et al. Neurosci Lett. 2000; Calderon et al. J Neurochem. 2004

Myös B-vitamiinit, koliini ja omega-3-rasvahapot stimuloivat hermohaarakkeiden kasvua in vitro1-5

Esiasteiden saatavuus: B-vitamiinit suurentavat plasman koliinipitoisuuksia

Van Wijk et al. Br J Nutr. 2011

Plasma DHA

poor normal 400% 1600%0

30

60

***

Dietary B-vitamins

(mg

/ L)

B-vitamiinit suurentavat koliinipitoisuuksia B-vitamiinit suurentavat

annosriippuvaisesti DHA-pitoisuuksiaNiukasti

B-vitamiiniaB-vitamiinin lisäys

koliini homokysteiiniB-vitamiinin saanti ravinnosta

niukka

Ravinnon esiasteet ja kofaktorit: Kehitetty tehostamaan synapsimuodostusta

Hermosolukalvon biosynteesin Kennedy-reitti

Kalvot ovat synapsien tärkein osa

Dendriittiuloke

Aksoni

Synapsi

Fosfokoliini

CDP-koliini

fosfatidyylikoliini

New neuronal membraneUusi hermosolukalvo

PhospholipidsCholine

Fosfolipiditkoliini

UridineUridiini

Omega-3 fatty acidsDHA ja EPA

B-vitamins

anti-oxidants

B-vitaminsB-vitamiinit

antioksidantit

Ravinnon esiasteet ja kofaktorit Lisäävät fosfolipidien määrää

ikääntyneiden rottien hippokampuksessa.

Lisäävät asetyylikoliinin määrää ikääntyneiden rottien hippokampuksessa.

M. Cansev et al. / Neurobiology of Aging (2014) 1-8 (hyv. julk. 18.7.2014)

Keskeisten prekliinisten tietojen yhteenveto

Keskeiset tutkimusaiheet

• Parantaa esiasteiden saantia

• Tehostaa fosfolipidien/solukalvon synteesiä

• Lisää hermohaarakkeiden kasvua

• Lisää synapsien muodostusta (dendriittiulokkeet, proteiinit)

• Lisää neurotransmissiota (ACh-synteesi, vapautuminen, reseptorit)

• Ravintoaineiden välinen synergia

• Parantaa oppimista

• Kaikki osa-alueet (kalvo, oppiminen ja muisti)

1,2,33,4,5,67,86,9

4,9,12,1713-18

7,10,11,12

18, 19

Julkaistu

1. van Wijk et al. Brit J Nutr. 20112. Cansev et al. Brain Res. 20053. Ulus et al. Cell Mol Neurobiol. 2006 4. Wurtman et al. Brain Res. 20065. Cansev et al. Neuroscience. 20076. Sakamoto et al. Brain Res. 20077. Wang et al. J Mol Neurosci. 2005 8. Pooler et al. Neuroscience. 20059. Cansev et al. Dev Neurosci. 200910. Farkas et al. Brain Res. 2002

11. Wang et al. Brain Res. 200712. Savelkoul et al. J Neurochem. (in press)13. Teather et al. J Nutr. 200614. de Wilde et al. Brain Res. 2003 15. de Wilde et al. Brain Res. 200216. de Bruin et al. J Learn Mem. 200317. Holguin et al. Behav Brain Res. 200818. Broersen et al. abs AAIC. 201119. de Wilde et al. J Alz Dis. 2011

Hermosolukalvon uudistumisenkannalta ihanteellinen ravinto

400 mg Choline

300 mg EPA

625 mg UMP

3 mcg Vit B12

1 mg Vit B6

80 mg Vit C

1200 mg DHA

400 mcg Folate

106 mg Phospholipids

60 mcg Selenium40 mg Vit E

No studies showing foods substantially increase plasma uridine exist

Synapsikato on Alzheimerin taudissa varhainen tapahtuma ja johtaa muistin heikkenemiseen

Synapsikato on Alzheimerin taudin jatkumolla varhainen tapahtuma

Sperling et al., Alz & Dement, 2011

Synapsikato on yhteydessä muistin heikkenemiseen

Scheff et al. , Neurobiol Aging, 2006

Souvenaid – kehitetty tukemaan synapsien muodostusta

Uridiini (UMP) Omega-3-rasvahapot Koliini Fosfolipidit B-vitamiinit Antioksidantit

Synapsimuodostuksen tukeminen

Souvenaidin kehitys perustuu yli 10 vuoden tutkimukseen. Kliinisen tutkimusohjelman pohjana olleet prekliiniset tutkimukset tehtiin Massachusetts Institute of Technology –yliopistossa (MIT)

Kohde Fortasyn™ Connect

Useita kansainvälisiä prekliinisiä tutkimusryhmiäMm. Lipidiet, LipiDiDiet, Dementia, Neuronutrients

Tri Kiliaan, prof. Soininen, prof. Hartmann

Alzheimerin tauti

LieväProdromaalivaiheen AT

Myöhäinen MCIAlzheimerin tauti

Keskivaikea

NTB + EEGMMSE ≥ 20, ei AT-lääkitystä

ADAS-CogMMSE 14–24, AT-lääkitys käytössä

WMS-r & ADAS-CogMMSE 20–26, ei AT-lääkitystä

Souvenaidin kliininen kehitys AT:n eri vaiheissa

Souvenir I: Projekti sai rahoitusta Alankomaiden STW:ltäSouvenir II: Projekti sai rahoitusta Alankomaiden Food & Nutrition Delta -hankkeelta, FND N°10003MEG: Projekti sai rahoitusta Alankomaiden Food & Nutrition Delta -hankkeelta, FND N°10003LipiDiDiet: Rahoitus: EU FP7 -hanke LipiDiDiet, sopimus 211696

Turvallisuus + hoito-myöntyvyys + NTB

31P ja 1H-MRSMMSE ≥ 20, ei AT-lääkitystä

NTB + MK/likvoriMMSE ≥ 24, ei AT-lääkitystä

MEG + EEG +NTBMMSE ≥ 20, ei AT-lääkitystä

LipiDiDiet

MRS

MEG

Souvenir II

Souvenir I

S-Connect:

Avoin

MCI

Varhainen MCI

Uusi

Havainnointi-tutkimus

IADL + tositilanneMMSE 20–26

Souvenir I: Asetelma ja menetelmät

• Monikeskustutkimus (28 keskusta: Alankomaat, Belgia, Saksa, Iso-Britannia)

• Päätutkija: prof. Philip Scheltens, VU MedicalCentre Amsterdam

• Aiemmin hoitamattomia potilaita, joilla todennäköinen, lievä Alzheimerin tauti (MMSE 20–26)Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu rinnakkaisryhmätutkimus

• Interventio: Souvenaid-juoma kerran vuorokaudessa (125 ml/vrk)

• Ensisijaiset päätetapahtumat: sanojen viivästetty mieleenpalautus, WMS-r, modifioitu ADAS-Cog

n = 212

t ≤-3 t=0 6 12

Souvenaid (n = 106)

Lumevalmiste (n = 106)

Tulosparametrit

Scheltens et al. Alz & Dement 2010.

Souvenir I: Souvenaid paransi muistia

Merkitsevästi* (p = 0,021) enemmän vasteita lievää Alzheimerin tautia

sairastavilla 12 viikon kuluttua

Merkitsevästi* (p = 0,019) enemmän vasteita hyvin lievää Alzheimerin tautia sairastavilla (MMSE 24–26)

12 viikon kuluttua

* Khiin neliö

Viivästetty sanamuisti, WMS-r


0

10

20

30

40

50

huononi ennallaan parani

LumevalmisteSouvenaid

% po

tila

ista

0

10

20

30

40

50

huononi ennallaan parani

Souvenir I: ADAS-Cog 13 -pisteet molemmissa ryhmissä samaa luokkaa

Kliininen tila parani

Kliininen tila huononi

Toistomittausten sekamallianalyysi

Viikko


-4-3-2-1012

0 6 12

Souvenaid LumevalmisteM

uuto

s lä

htöt

asol

ta

S-Connect: yhdysvaltalainen tutkimus

Satunnaistettu, kontrolloitu, kaksoissokkoutettu, rinnakkaisryhmissä toteutettu monikeskustutkimus, jossa arvioitiin kliinisen ravinto-valmisteen käyttöä lievää tai keskivaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla, vakiintunutta AT-lääkitystä käyttävillä potilailla

Päätutkijat:tri David Bennett & tri Raj Shah

Rush Alzheimer’s Disease Centre Chicago, Yhdysvallat

S-Connect: Turvallisuus ja hoitoon sitoutuminen

Ei kliinisesti oleellisia eroja seuraavissa seikoissa:◦ (Vakavien) haittatapahtumien määrät aktiivi- ja

verrokkiryhmissä◦ Turvallisuutta koskevat munuais- ja maksa-arvot◦ Tutkimuksen keskeyttäminen (potilasmäärä) (vakavien)

haittatapahtumien vuoksi

Hoitoon sitoutuminen 24 viikon aikana oli yleisesti ottaen erinomaista, 94 %, eikä ryhmien välillä ollut eroja

Huononi

Vaikutus ADAS-Cog-pisteisiin24 viikon aikana (p = 0,513)

S-Connect: Tilastollinen analyysi: Rush Alzheimer’s Disease CenterHoitoaikomuspopulaatio (ITT), toistomittausten sekamalli (keskiarvo ± keskivirhe)

S-Connect: ADAS-Cog-pisteet olivat molemmissa ryhmissä samaa luokkaa

lähtötaso

Souvenaid LumevalmisteAda

s-co

gpi

stei

den

kesk

imuu

tos

läht

ötas

olta

Viikko 12

Viikko 24

S-Connect: Yhteenveto

• Souvenaid ei vaikuttanut kognitioon taudin myöhemmissä vaiheissa

• Turvallisuusprofiili oli tässä tutkimuksessa suotuisa, kun valmistetta käytettiin vakiintuneen Alzheimer-lääkityksen lisänä 24 viikon ajan

• Erinomainen hoitoon sitoutuminen

Souvenir II: tutkimus

Satunnaistettu, lumekontrolloitu, kaksoissokkoutettu, rinnakkaisryhmissä toteutettu monikeskustutkimus, jossa

arvioitiin kliinisen ravintovalmisteen käyttöä lievää tai hyvin lievää Alzheimerin tautia sairastavilla.

Päätutkija:

Tri Philip ScheltensAlzheimer Centre VUmcAmsterdam, Alankomaat

Souvenir II: Päätetapahtumat

Ensisijainen: muisti: NTB-testin muistiosion pisteet (z-pisteet)

• RAVLT: välitön ja viivästetty mieleenpalautus ja tunnistus • WMS-testin sanaparit, välitön ja viivästetty

Toissijaiset: NTB-testin toiminnanohjausosio, NTB-testin kokonaispisteet yhteensä, DAD, ravitsemuksen biomarkkerit, turvallisuus

BiomarkkeritEEG (toiminnalliset yhteydet)

– EEG mittaa aivojen sähköisen toiminnan kuvioita– Signaalin voimakkuus ja frekvenssijakauma ovat yhteydessä synapsimäärään ja synapsitoimintaan

MEG-alatutkimus– Arvioidaan aivojen verkostojen rakenteen ja tehokkuuden muutoksia

• Ei ryhmien välisiä eroja (p = 0,440) (vakavan) haittatapahtuman kokeneiden potilaiden määrissä (18 vakavaa haittatapahtumaa; 11 aktiivi- ja 7 lumeryhmässä)

• Ei kliinisesti merkittävää eroa munuais- eikä maksa-arvoissa

• Hoitoon sitoutuminen 24 viikon aikana oli yleisesti ottaen erinomaista molemmissa ryhmissä (97,1 % aktiivi- ja 96,6 % verrokkiryhmässä)

Souvenir II: Suotuisa turvallisuusprofiili ja odotetut biokemialliset muutokset

DHA:n osuus plasman punasolujen solukalvosta suureni (p < 0,001)

Plasman homokysteiini-pitoisuus pieneni (p < 0,001)



lähtötaso lähtötasoviikko 24 viikko 24

DH

A %

pun

asol

ujen

sol

ukal

von

kaik

ista

ra

svah

apoi

sta

Plas

man

hom

okys

teiin

ipito

isuu

den

kesk

iarv

o (µ

mol

/l)

P. Scheltens et al. Journal of Alzheimers’s Disease 31 (2012) 225-236

Souvenir II: Souvenaidin vaikutus lievää Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden muistiin

Merkitsevä (p = 0,023) vaikutus NTB-testin muistiosion tuloksiin 24 viikossa

Souvenir II: tilastollinen analyysi: Rush Alzheimer’s Disease CenterITT-populaatio, toistomittausten sekamalli, 2 vapausasteen kontrasti (muutospolku, keskiarvo ± keskivirhe)

Parani


lähtötaso viikko 12 viikko 24


Souvenir II: Souvenaidin vaikutus lievää Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden toiminnanohjaukseen

Vaikutus NTB-testin toiminnanohjausosion

pisteisiin 24 viikossa (p = 0,686)

Souvenir II: ITT-populaatio, toistomittausten sekamalli, 2 vapausasteen kontrasti (muutospolku, keskiarvo ± keskivirhe)

Parani

Huononi


lähtötaso viikko 12 viikko 24


Souvenir II: Yhteenveto

• Souvenaid parantaa muistia 24 viikon kuluessa lievää Alzheimerin tautia sairastavilla

• Erinomainen turvallisuusprofiili (vahvistettu open label -jatkotutkimuksessa –yhteensä 48 viikkoa)

• Erinomainen hoitoon sitoutuminen (vahvistettu open label- jatkotutkimuksessa –yhteensä 48 viikkoa)

Uusia tutkimuksia Mapstone et al: Plasma phospholipids

identify antecedent memory impairment in older adults (advanceonline publication Nature Medicine2014).

Hartmann et al (Journal of Alzheimer’s Disease 41 (2014) 715–717): näitäfosfolipidimuutoksia voidaan korjataravintolisällä (Souvenaid).

Secondary Analysis: low BMI as predictor for ADL

ADCS-ADL Change from baseline (EMM) over 24 weeks in the subgroup of patients

with ‘low’ (≤ mean) baseline BMI.

LipiDiDiet: EU-rahoitteinen, meneillään oleva pitkäaikaistutkimus

Päätutkija: prof. Hilkka Soininen, Itä-Suomen yliopisto,Kuopio

Monikansallinen monikeskustutkimus (13 keskusta Alankomaissa, Saksassa, Ruotsissa ja Suomessa)

24 kk satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus; mukana 300 potilasta, joilla prodromaalivaiheen AT

Soveltuvuuskriteerit:– Todettu prodromaalivaiheen Alzheimerin tauti (Dubois et al, 2007)– MMSE ≥ 24

Päätetapahtumat:– Ensisijainen: Neuropsychological Test Battery -testin z-pisteet– Toissijaiset: Tilan eteneminen Alzheimerin taudiksi, toiminnalliset (ADCS-ADL)

ravitsemusbiomarkkerit, turvallisuus ja hoitoon sitoutuminen– Biomarkkerit: Likvori ja MK

EU – Funded* LipiDiDiet: Proof of concept study in prodromal AD

• Principle investigator: H. Soininen (UEF, Kuopio, Finland)

• 24-Month randomized, controlled, multicenter (11 sites in Fin, Swe, Ger, NL)

• Drug-naive prodromal AD patients (Dubois et al., 2007) (recruited 240 / 300)

• Primary Outcome: Neuropsychological Test Battery (NTB)

• Secondary Outcomes:

• Progression to AD

• Functional Abilities

• CSF and MRI

* Funded by the EU FP7 project LipiDiDiet, Grant Agreement #211696

Based on available data from subjects included up till Jan 2013

1 All subjects with available data. Data are mean ± SD unless stated otherwise.* Not all CSF samples and MRIs from included subjects are analysed at this moment.

LipiDiDiet: Baseline Characteristics

Vaikutusmekanismi – MEG, MRS ja FDG-PET

MEG-tutkimus, jossa arvioidaan Souvenaidin vaikutusta magnetoenkefalo-grammiin 24 viikon kuluessa 48 henkilöllä, jolla on lievä AT – Souvenir II -tutkimuksen osatutkimus

MRS-tutkimus (MRS = magneettispektroskopia), jossa arvioidaan Souvenaidin vaikutusta aivojen aineenvaihduntatuotteisiin 4 viikon aikana 30 potilaalla, joilla on lievä AT

FDG-PET-tutkimus, jossa arvioidaan Souvenaidin vaikutusta aivojen glukoosimetaboliaan 18F-fluorodeoksiglukoosimerkkiaineella toteutettavan positroniemissiotomografiatutkimuksen avulla; mukana 80 potilasta, joilla lievä AT

Johtopäätöksiä ja tulevaisuuden suuntia

• Souvenaid parantaa lievää Alzheimerin tautia sairastavien muistisuorituksia 24 viikon aikana– Kahdessa tutkimuksessa todettiin suotuisa vaikutus lievää Alzheimerin

tautia sairastavien muistisuorituksiin (ensisijainen päätetapahtuma; Souvenir 1 & 2)

• Souvenaid ei vaikuttanut kognitioon keskivaikeassa taudissa (S-Connect)

• Souvenaid on hyvin siedetty

• Tietojen analyysi jatkuu, uutta tietoa biomarkkereista (EEG)

• Jatkuva sitoutuminen meneillään olevaan tutkimusohjelmaan– Teho prodromaalivaiheen Alzheimerin taudissa 24–36 kk ajan– Mekanismiin liittyvät biomarkkerit (MEG, likvori, MK ja MRS, FDG-PET)– Tulossa uusi, taudin varhaisempia vaiheita koskeva tutkimus

muistisairaan ravitsemus – pullosta vai porkkanasta?

Education