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Morphiniques : Pharmacologies comparées
Gérard Janvier, Pierre MauretteCHU de Bordeaux
DU de Pharmacologie, 9 mars 2012
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Quelques dQuelques dééfinitionsfinitions
• Opioïdes: substance endogène ou synthétique qui produit des effets similaires à la morphine.Bloqué par un antagoniste
• Opiacés: Substances morphiniques synthétiques non peptidiques
• Opium: Extrait du latex du pavot somnifère il contient deux groupes d’alcaloïdes:– Les phénanthrènes:morphine, codéïne, héroïne, thébaïne
– Les benzilisoquinolines: papavérine,
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Un peu dUn peu d’’ histoirehistoire
CH3
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l'origine et l'usage de l'opium se situe dans les plaines de Mésopotamie 5000 ans, avant J-C.
Sous Ramsès II, treize siècles avant J-C, il y est fait référence en précisant une indication : "les enfants qui crient trop fort".
Les civilisations avancées de l'antiquité l'ont utilisé très précocement puisque, outre les Égyptiens, les Grecs et les Romains en ont parlé, et que de nombreux objets retrouvés dans tout le Bassin méditerranéen s'ornaient de représentations
du pavot blanc.
Contraria contrariis curantur
230 drogues dont opium « narcotique »
DioscorideDe materia medica)
Pline: propriétéanalgésique de
l’opium
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Notons que Morphée a prêté son nom au premier alcaloïde extrait de l'Opium au début du XIXe siècle (la morphine). Dans la mythologie grecque Morphée était le
Dieu des Songes, fils de la Nuit et du Sommeil.
Durant le Moyen Âge, les médecins arabes diffusent largement l'opiophagie et l'on retrouve mention de l'opium dans toutes les pharmacopées du Moyen-Orient
et du Maghreb.
AVICENNE, célèbre médecin et philosophe arabe, mourut d'ailleurs intoxiqué par l'opium en 1037 en Perse.
Sommeil, maux de tête, douleurs, diarrhées, fièvre,
toux, dysenteries
Indications au 11ème siècle:
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Thomas Sydenham (1624-1689)
"the Shakespeare of Medicine"
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1660: Thomas de SYDENHAM (médecin anglais): "laudanum® de SYDENHAM".
une teinture d'opium safranée: employée comme sédatif de la douleur ou comme antispasmodique.
Composition : Poudre d'opium officinal………… 110 g
Safran incisé . ….. . .. .. … . 50 g Alcool à 30°……………… ..920 g
1837: « l'élixir parégorique® » s’ajoute aux traitements disponibles que sont les comprimés d'opium. Le laudanum de Sydenham réapparaît dans la
pharmacopée dans sa première formule en 1837 :
Le laudanum
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3 guerres de l’opium (entre 1839 et 1858)Importations d’opium en Chine: 300 tonnes en 1821 - 3 000 tonnes en
1848, 4 tonnes en 2000
Le goût pour le " laudanum ® " est très important en Angleterre depuis déjà un certain temps au début du XIXe siècle.
Thomas de QUINCEY (1804) publiera un livre entièrement consacré à son expérience :"Les confessions d'un mangeur d'opium".
les diverses phases de l'intoxication: de "la lune de miel " à la " lune de fiel "la tyrannie de la dépendance et les difficultés du sevrage.
pharmaco
vigila
nce
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Friedrich Wilhelm Sertürner(1783-1841)
Isole la morphine (1805)
Armand Seguin (mémoire de 1804), Bernard Courtois
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LL’’ HHééroroïïnene
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RRéécepteurs morphiniquescepteurs morphiniques
• 1971: mise en évidence par Goldstein et al.
• 1973: description de la liaison ligand-récepteur spécifique par 3 équipes indépendantes (Pert et Snyder, Simon et al., Terenius et al).
• 1975: Hughes et al. isolent la Met et la Leu-enképhaline.
• Plusieurs classifications: Martin et al (1976), Lord et al (1976), Pasternak et al (1980).
• 1992-6: clonage des récepteurs morphiniques et souris µ KO.
Solomon Snyder
Hans Kosterlitz(1903 - 1996)
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Les peptides endogLes peptides endogèènesnes
• Plus de 20 peptides isolés
• 3 précurseurs– La proopiomélanocortine
– La préproenképhaline (PPE)
– La preprodynorphine (PPD)
• Dynorphine: agoniste kappa uniquement
• endorphines et enképhalines: µ et ∂agonistes
1. Pre-proopiomelanocortine : endorphines, β-LPH,
2. Préproenképhaline A : Enképhalines
3. Pre-prodynorphine (Proenképhaline B): dynorphines
C-terminal; Tyr-Gly-Gly-Phe -……
met-enkephaline: Tyr-Gly-Gly-Phe -Met :
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Les 4 types de rLes 4 types de réécepteurs opiaccepteurs opiacéés et s et (sous types)(sous types)
• µ (3) Analgésie supra spinale,
dépression respiratoire, hypothermie,
bradycardie, euphorie, myosis
• κ(3/4) Dépression respiratoire seuil,
analgésie spinale, sédation
• ∂ (2) Modulateur de l’activité µ
• ORL1: Opioid receptor like 1. Récepteur Orphan
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• Famille de récepteurs couplés à une protéine G
• Partie C terminale intra cellulaire
• Partie N terminale extra cellulaire
• Distribués très largement dans le SNC et périph, les cellules endocrines et immunitaires, le TD etc.
Les 4 types de rLes 4 types de réécepteurs opiaccepteurs opiacéés s et (sous types)et (sous types)
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Clonage des rClonage des réécepteurs morphiniquescepteurs morphiniques
• Récepteurs: µ, δ, κ, OrL1• 400 AA, 55 à 70 % d ’AA identiques
(Evans et al1992, Kieffer et al 1992, Chen et al 1993, Yasude et al 1993)
Impossibilité de dissocier l ’analgésie des effets indésirables du fait de localisation
multiples
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• 11 variants et nombreux sous type pour le récepteur µ
• Différence importantes entre récepteurs µ les humains et les rongeurs
• Explique probablement les différences entre patients concernant l’efficacité et la tolérance
• Récepteurs homo ou hétéro-oligomères:– Affinité et fonction différente parfois bivalente,
tolérance variable– pharmacogénétique
Clonage des rClonage des réécepteurs morphiniquescepteurs morphiniques
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• Le gène codant pour le cytochrome très polymorphe:– Nombreux allèles différents– Activité enzymatique variant de 1% à 200%
• Métaboliseur rapide, ultra-rapide, lent etc;
• Gène de la catéchol-O-méthyltransférase• Gène du récepteur 1 de la mélanocortine
– Femme rousse..
RRéécepteurs morphiniques et cepteurs morphiniques et pharmacopharmaco--ggéénomiquenomique
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RRéécepteurs morphiniquescepteurs morphiniques
Pronociception
Cholécystine Kinase A; Cholécystine Kinase B
Nociceptine
NPFF
Substance P
…
…
AntinociceptionOpioïdesOpiacés
Antalgiques périph
??(� douleur) (� douleur)
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La MorphineLa Morphine
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Les morphiniques: mode d’actionactivation d’une protéine G couplée aux récepteurs µ, δ, κ
inhibition d’adényl cyclase
ouverture des canaux K+
inhibition des canaux Ca++ voltage-dépendant
baisse de l’excitabilité neuronale
ANALGESIE
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Morphiniques Morphiniques -- Action cellulaireAction cellulaire
Membrane cellulaire
+ + + + + + +
_ _ _ _ _ _ _
Intracellulaire
Extracellulaire
Récepteurmorphinique
Mor
G
Adenyl cyclase
ATPAMPC
-K+
+
Ca++
-
Phosphorylation
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Voies anatomiques : Nocicepteurs
1 - 25 – 4040 – 100Vitesse (m/s)
AbsenceFaible+++Myéline
0,3 – 1,51 – 55 – 15Diamètre (microns)
CAδδδδAαβαβαβαβType de fibre
Douleur lenteDouleur rapideTact indoloreSensation
Pression forte, T°>45°, chimique
Pression fortePression légèreStimulus spécifique
Nocicepteurs polymodaux
Mécano-Nocicepteurs
Spécialisés encapsulés
Récepteurs
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Morphine
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Les contrôles inhibiteurs diffus descendants
Voies descendantes de la douleurVoies descendantes de la douleur
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Diencéphale
Mésencéphale
Pont
Bulbe
thalamusmédian
thalamuslatéral
noyau dutractussolitaire
formationréticuléebulbaire
Télencéphale
cortexsomesthésique
cortexlimbique
stimulusnociceptif
SGPA
airepara-
brachiale
quadrantventro-latéral
thalamus
Cortex
Action spinale mais aussi
supraspinaledes
morphiniques
Voies:sérotoninergiquecholinergiquenoradrénergique
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F8a GABAGlycine
Dynorphine
Interneurones
Fibre A
Fibre C
AMPA
NMDA
NK1
NK2
NK3
?
GLUTAMATE
GLUTAMATE
SUBSTANCE P
NEUROKiININE A
NEUROKININE B
CGRPGALANINE
µµµµ
?
δδδδ κκκκ α2α2α2α2 GABA5-HT1
CCKACCKB
CCKACCKB
GABAµµµµ δδδδ κκκκ α2α2α2α2
5-HT3
Motoneurones
Faisceauxascendants
Contrôlesdescendants
NOsynthase
SEROTONINENOR-ADRENALINESUBSTANCE PGABAENDOMORPHINESASPARTATE
Enképhaline+ +
+-
- - -
Centressupérieurs
Neurone de la cornedorsale de la moelle
SOMATOSTATINE
CCK
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MMéécanismes dcanismes d’’ action cellulaireaction cellulaire
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MMéécanismes dcanismes d’’ actions pactions péériphriphéériquesriques
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• Alcaloïde de l’opium: latex desséchécapsules de pavot
• Synthétisée par Serturner en 1805• Propriété analgésique puissante• Effets psychodysleptiques• Effets respiratoires et antitussif (dissociés)• Effet émétisants• Effet sur la musculature lisse• Effets cardio-vasculaires• Effets sur le système immunitaire• Prurit (histaminolibération et action
spécifique sur récepteur naloxone réversible)
MorphineMorphine
Friedrich Wilhelm Sertürner(1783-1841)
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MorphineMorphine
• Agoniste µ, delta, et kappa
• Action centrale – Substance périaqueducale (C I Desc)– Thalamus– Région limbique– Tronc cérébral
• Action périphérique– Moelle épinière (couche I et II)– Tube digestif– Fibre nerveuse périphérique
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AnalgAnalgéésie morphiniquesie morphinique
• Intense et constante
• Dépendante de la dose
• S’exerce à l’égard de tous les types de douleur (excès de nociception ou non)– viscérale> coupure/piqûre>neuropathie
• Variabilité inter et intra-individuelle:- inter-individuelle cinétique et dynamique
- intra-individuelle niveau de douleur et de vigilance
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Douleur postopératoire (DPO) - Chir ortho – Péthidine
DPO_
_
0,2 0,80,5
_ _ _
_
Sévère
Modérée
Nulle
0,2 0,80,5
_ _ _
0,2 0,80,5
_ _ _
CMNE CME
Concentration (µg/ml)Austin et al. 1980
Variabilité interindividuelle de laconcentration minimale efficace (CME)
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50% -
16 16 ngng /ml/ml CME
Rapport de 1 à 5
� Variabilité interindividuelle de la CME
Bases pharmacodynamiques de la titrationBases pharmacodynamiques de la titration
Nb de patientssoulagés
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• 3 mécanismes dépressifs:– 1°) action centrale sur les centres bulbaires
• Dépression au CO2
• Bradypnée
– 2°) désynchronisation du diaphragme et des intercostaux externes (polypnée sup)
– 3°) hypotonie des muscles de l’oropharynx• Ronflement ++
• Le meilleur monitoring est clinique
Morphine et dMorphine et déépression respiratoirepression respiratoire
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Dépression du contrôle ventilatoire
Contrôle
Morphinique
Ven
tila
tio
n /
min
P CO2 alvéolaire
Belville et Seed 1960
Apparaît même pour les doses analgésiques les plus faibles
Infraclinique
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Facteurs de risque dFacteurs de risque d’’ apnapnéée e morphiniquemorphinique
• Dose excessive
• Absence de stimulation nociceptive
• Somnolence
• Agents sédatifs
• Age
• Hypovolémie
• Insuffisant respiratoire
• ATCD d ’apnée du sommeil, ronfleur
![Page 37: Morphiniques : Pharmacologies comparées...l'origine et l'usage de l'opium se situe dans les plaines de Mésopotamie 5000 ans, avant J-C. Sous Ramsès II, treize siècles avant J-C,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012007/6113f0bcd12faf7ca010d6b4/html5/thumbnails/37.jpg)
Morphiniques et sommeilMorphiniques et sommeil
• Diminution du sommeil paradoxal sous morphiniques
• Risque de rebond de sommeil paradoxal après l’arrêt du morphinique avec recrudescence d’apnée du sommeil.
![Page 38: Morphiniques : Pharmacologies comparées...l'origine et l'usage de l'opium se situe dans les plaines de Mésopotamie 5000 ans, avant J-C. Sous Ramsès II, treize siècles avant J-C,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012007/6113f0bcd12faf7ca010d6b4/html5/thumbnails/38.jpg)
Morphine: effet antitussifMorphine: effet antitussif
• Dissocié de la dépression respiratoire
• Surtout marqué avec les dérivés dextrogyres– dextrométorphan
![Page 39: Morphiniques : Pharmacologies comparées...l'origine et l'usage de l'opium se situe dans les plaines de Mésopotamie 5000 ans, avant J-C. Sous Ramsès II, treize siècles avant J-C,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012007/6113f0bcd12faf7ca010d6b4/html5/thumbnails/39.jpg)
• Substance « anti-stress »
• Anti-sympathicotonique (adrénaline, noradré)
• Donc plutôt hypotension, vasoplégie
• Attention si collapsus ou hypovolémie
Morphine: effets cardiovasculairesMorphine: effets cardiovasculaires
![Page 40: Morphiniques : Pharmacologies comparées...l'origine et l'usage de l'opium se situe dans les plaines de Mésopotamie 5000 ans, avant J-C. Sous Ramsès II, treize siècles avant J-C,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012007/6113f0bcd12faf7ca010d6b4/html5/thumbnails/40.jpg)
• Tube digestif– Renforce la couche lisse circulaire
– Inhibe la couche lisse longitudinale
– Diminue le transit intestinal• Elixir Parégorique, Imodium)
– Renforce les sphincter (Oddi, pylore)
• Iris: contraction = myosis = imprégnation– (O Mazerolle)
Morphine: effet sur le muscle lisseMorphine: effet sur le muscle lisse
![Page 41: Morphiniques : Pharmacologies comparées...l'origine et l'usage de l'opium se situe dans les plaines de Mésopotamie 5000 ans, avant J-C. Sous Ramsès II, treize siècles avant J-C,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012007/6113f0bcd12faf7ca010d6b4/html5/thumbnails/41.jpg)
Effets urinairesEffets urinaires
• Dysuries, rétentions d ’urines:
- augmentation du tonus des fibres circulaires du sphincter vésical
- diminution de la tonicité des fibres longitudinales
• Voies péridurales et IT > voies générales
• Mobilisation (ditropan)
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• Etat de bien-être
• Euphorie
• Sédation
• Indifférence aux sensations désagréables
• Tolérance, dépendance
• Elle ne supprime pas la douleur mais réduit le contraste par inhibition des CD
Morphine: effet psychodysleptiqueMorphine: effet psychodysleptique
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• Stimule l’aréa-postréma dans le IVèmeventricule
• Un tiers des patients ± (antiémétiques)
• Réversible sous naloxone
• Sirop d’ipéca (intoxication)
Morphine: effet Morphine: effet éémméétisanttisant
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Zone chémoréceptrice (4ème ventricule, CTZ)
CTZ
Agonistes 5HT3 Histamine Muscarine Dopamine
Antagonistes
Ondansétron
Prométhazine
Atropine
Dropéridol
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• M6G agoniste 20 fois + puissant que la Morphine
• S’accumule en cas d’insuffisance rénale
• M3G antagoniste µ
Morphine: 2 mMorphine: 2 méétabolites tabolites
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EliminationElimination rréénale des nale des mméétabolitestabolites
Risque d’accumulation des métabolites actifs: pour la morphine, accumulation du métabolite 6 GC.
Conséquences pour la morphine: adapter les doses chez l’insuffisant rénal (IR) et contre-indiquer son administration en cas d’IR sévère.
Pas d’adaptation des doses de fentanyl en cas d’IR car les métabolites sont inactifs.
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TolToléérance ou accoutumancerance ou accoutumance
Augmentation des doses pour obtenir le même effet (analgésique, antinociceptif, dépresseur respiratoire…):
- chronique
- aiguë
Tolérance aiguë associée à une hyperalgésie
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TolTol éérance aigurance aigu ëë et hyperalget hyperalg éésie sie induites par les opiacinduites par les opiac ééss
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
0 30 60 120 180 240
Temps (min)
Pre
ssio
n T
hres
hold
(g)
Saline
Alfentanil
Durant la perfusionDurant la perfusion
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
Pre
ssio
n T
hres
hold
(∆∆ ∆∆%
)
Alf
23 h apr23 h aprèèss
Kissin et al. Anesth Analg 2000;91:1483-8.
Perfusion
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0
100
200
300
400
500
600
4 x 20 µg/kg
J +3-1 0J J+1 +2
Fentanyl
JJJJ +5+4
0
100
200
300
400
500
600
4 x 40 µg/kg
J +3-1 0J J +1 +2
Fentanyl
JJJJ +5+4
0
100
200
300
400
500
600
0 µg/kg
J +3-1 0J J+1 +2
NaCl
JJJJ +5+4
Pre
ssio
n ex
ercé
e su
r la
pat
te (
g)
4 x 60 µg/kgFentanyl
J +3-1 0J J+1 +2 JJJJ +5+4
minutes0-120 120 240
Temps
360
jours480
Pre
ssio
n ex
ercé
e su
r la
pat
te (
g)
0
100
200
300
400
500
600
4 x 80 µg/kg
J +3-1 0J J+1 +2
Fentanyl
JJJJ +5+4
minutes0-120 120 240
Temps
360
jours480
0
100
200
300
400
500
600
4 x 100 µg/kg
minutes0-120 120 240
Temps
360
J +3-1 0J J +1 +2
Fentanyl
JJJJ +5+4
jours480
0
100
200
300
400
500
600
Le cas du fentanylEffet dose sur l ’hyperalgésie
Célèrier et al. Anesthesiology 2000;92:465-72.
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• Sirop (préparation magistrale) chlorhydrate• Comprimé ou gélule LP (sulfate)
– Moscontin– Skenan
• Actiskénan, sévrédol (sulfate à action immédiate)• Biodisponibilité: 20 à 40%• Durée d’action:
– 2,30 à 4 h pour les formes immédiates– 8 à 12 h pour les formes retard
Morphine oraleMorphine orale
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• Début d’action = ± 5 min
• Efficacité max: 20 min si IV
45-90 min si S/C
• Posologie pour titration: 0.15 mg/kg
• Durée d’action: 120 min environ
Morphine IVMorphine IV
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CME Vd DC(ng/mL) (L/70kg) (ug/kg)
Morphine 16 224 100 à 200
Péthidine 455 305 1000 à 2000
Fentanyl 1 335 1 à 2
Sufentanil 0,04 175 0,1 à 0,2
Détermination de la dosede titration
Dose de charge (DC) = Vd x CME
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� MORPHINE : 1840
� FENTANYL : 1962
� ALFENTANIL : 1976
� SUFENTANIL : 1976
� REMIFENTANIL : 1992
Les morphiniques de lLes morphiniques de l’’ anesthanesthéésiesie
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![Page 55: Morphiniques : Pharmacologies comparées...l'origine et l'usage de l'opium se situe dans les plaines de Mésopotamie 5000 ans, avant J-C. Sous Ramsès II, treize siècles avant J-C,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012007/6113f0bcd12faf7ca010d6b4/html5/thumbnails/55.jpg)
LL’’ affinitaffinitéé pour les rpour les réécepteurs cepteurs µµ
détermine la puissance d’action et donc de la dose
![Page 56: Morphiniques : Pharmacologies comparées...l'origine et l'usage de l'opium se situe dans les plaines de Mésopotamie 5000 ans, avant J-C. Sous Ramsès II, treize siècles avant J-C,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012007/6113f0bcd12faf7ca010d6b4/html5/thumbnails/56.jpg)
Constante dConstante d’’ inhibition inhibition morphinique/rmorphinique/réécepteurcepteur
M R
M + R MR
Ki = [M] * [R][MR]
![Page 57: Morphiniques : Pharmacologies comparées...l'origine et l'usage de l'opium se situe dans les plaines de Mésopotamie 5000 ans, avant J-C. Sous Ramsès II, treize siècles avant J-C,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012007/6113f0bcd12faf7ca010d6b4/html5/thumbnails/57.jpg)
AffinitAffinit éés s KiKi des morphiniques pour les des morphiniques pour les rr éécepteurs cepteurs µµ
FENTANYL ALFENTANIL SUFENTANIL
Ki 1,6 Non mesurable 0,1
Demie vie de dis(min)
0,1 Non mesurable 2
Ki = inverse de la constante d'inhibition de la liaisonmorphinique-récepteur. Plus le Ki est
faible, plus la molécule a d'affinité pour son récepteur.
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Constante Constante KiKi ((µµm) de la liaison stm) de la liaison stéérrééospospéécifique cifique morphinique morphinique -- rréécepteur cepteur µµ
60 000 fois2.5Tramadol-
3 000 fois1.3Tramadol+
500 fois0.173Péthidine
100 fois0.034Dextropropoxyphène
10.00034Morphine
x 30.00016Fentanyl
x 300.00001 Sufentanil
Ratio
(versus morphine)
Ki (µM)COMPOSE
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ACTIVITE ANALGESIQUE
FENTANYL : 1
ALFENTANIL : 0,2
SUFENTANIL : 10
REMIFENTANIL : 1 à 2
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PropriPropriééttéés physicochimiques des opios physicochimiques des opioïïdes des agonistesagonistes
17.9337.1Rémifentanil
130116.5Alfentanil
1778808.0Sufentanil
8609.18.4Fentanyl
38.8938.5Péthidine
1.4767.9Morphine
Coéf de partage
(octanol/eau)
% ionisé àpH 7,40
pKaMolécule
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Diffusion Diffusion àà travers la BHEtravers la BHE
BHE
FLnon ionisée
Facteurs- PM- Fix protéines- pKa- Liposolubilité
Fraction Fixéeprotéines
Fractionlibre
ionisée
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![Page 63: Morphiniques : Pharmacologies comparées...l'origine et l'usage de l'opium se situe dans les plaines de Mésopotamie 5000 ans, avant J-C. Sous Ramsès II, treize siècles avant J-C,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012007/6113f0bcd12faf7ca010d6b4/html5/thumbnails/63.jpg)
CLEARANCECLEARANCE(ml / kg / min)(ml / kg / min)
FENTANYL : 12,7
ALFENTANIL : 7,6
SUFENTANIL : 12,7
REMIFENTANIL : 36,2 (3 fois +)
![Page 64: Morphiniques : Pharmacologies comparées...l'origine et l'usage de l'opium se situe dans les plaines de Mésopotamie 5000 ans, avant J-C. Sous Ramsès II, treize siècles avant J-C,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012007/6113f0bcd12faf7ca010d6b4/html5/thumbnails/64.jpg)
T 1/2 = 0,693 x VdCl
Petit VD ss
Grande clearance
![Page 65: Morphiniques : Pharmacologies comparées...l'origine et l'usage de l'opium se situe dans les plaines de Mésopotamie 5000 ans, avant J-C. Sous Ramsès II, treize siècles avant J-C,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012007/6113f0bcd12faf7ca010d6b4/html5/thumbnails/65.jpg)
DEMIEDEMIE --VIE dVIE d ’’ ELIMINATIONELIMINATIONT 1/2 T 1/2 ββββββββ (min)(min)
• FENTANYL : 219
• ALFENTANIL : 93
• SUFENTANIL : 164
• REMIFENTANIL : 5 à 12
i
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DDéélai dlai d’’ action des agents ivaction des agents iv
Pic d’effet t1/2ke0(min) (min)
Fentanyl 3,6 4,7Sufentanil 5,6 3,0Alfentanil 1,4 0,9Rémifentanil 1,2 1,0
Propofol 2,2 2,4Thiopental 1,7 1,5Midazolam 2,8 4,0
![Page 67: Morphiniques : Pharmacologies comparées...l'origine et l'usage de l'opium se situe dans les plaines de Mésopotamie 5000 ans, avant J-C. Sous Ramsès II, treize siècles avant J-C,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012007/6113f0bcd12faf7ca010d6b4/html5/thumbnails/67.jpg)
% C
onc
max
. au
site
d’a
ctio
n
Temps après le bolus (min)0 2 4 6 8 10
0
20
40
60
80
100
DDéélai dlai d’’ action des morphiniquesaction des morphiniques
fentanyl
sufentanil
alfentanil
rémifentanil
Shafer et al. Anesthesiology 1991. Minto et al. Anesth esiology 1997.
75’’ 90’’
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DELAIS D'ACTIONDELAIS D'ACTION
DEBUT MAX DUREE ANTALGIERESIDUELLE
FENTANYL 30 sec 3 à 5 min 20 à 30 127
ALFENTANIL 30 sec 1 mn 10 à 20 50
SUFENTANIL 30 sec 1 à 2 min 15 à 25 168
REMIFENTANIL 30 sec < 1 min 3 3 à 5 ? ?
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0
30
60
90
120
0 120 240 360 480 600
fentanyl
alfentanil
sufentanil
rémifentanil
DemiDemi --vie contextuelle ou Temps de vie contextuelle ou Temps de demidemi --ddéécroissance durcroissance dur éée de déépendantpendant
Tem
ps n
éces
saire
àla
bai
sse
de la
con
cent
ratio
n
Durée de la perfusion en minutes
Hugues et al., Anesthesiology 1992
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ESTERASE PLASMATIQUE = ESTERASE PLASMATIQUE = rr éémifentanilmifentanil
R-COO-R ’ + H2O ROH + R’COOH
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CLEARANCE DU REMIFENTANILCLEARANCE DU REMIFENTANIL
⇒ Chez l’adulte : ± 250 à 300 l/h, soit 3 à 4 fois plus grande que le débit hépatique (80 l/h).
(hydrolyse extra-hépatique dans le sang et les tissus).
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Scott JC etal. J Pharmacol Exp Ther 1987; 240: 159
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Concentrations cible vs dosesConcentrations cible vs doses
Morphinique Concentration
(ng/ml)
Dose
(µg.kg -1.h-1)
Fentanyl 2-6 2-6
Sufentanil 0,2-0,6 0,3-0,9
Alfentanil 150-400 25-60
Rémifentanil 2-6 6-20*
* 0,1-0,3 µg.kg -1.min -1
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Les morphiniquesLes morphiniques
Par voie intra rachidienne
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Morphiniques au niveau mMorphiniques au niveau méédullairedullaire
Présynaptique: diminution du PA
Périphérie
Moelle épinière
Cortex Douleur
Postsynaptique: hyperpolarisation
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Voie pVoie pééridurale ridurale -- Voies de diffusionVoies de diffusiondes morphiniquesdes morphiniques
Morphiniquesdans l ’espace
périduraleLCR
Artèresspinales
Graissespéridurales
Veinespéridurales
Circulationgénérale
Cerveau
Cornespostérieures
Fixationsnon spécifiques
Cerveau
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Durée d’action = pharmacocinétique dans le LCR
• Morphine: 3 mg dans l’espace péridural ou 0,2 mg dans le LCR → durée d ’analgésie de 12 à 24 h.
Raisons: concentration très élevées dans le LCR car faible distribution
• Fentanyl et autres morphiniques liposolubles: inverse
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LES analgLES analgéésiques du post opsiques du post opéératoireratoire
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La fin de lLa fin de l’’ anesthanesthéésie et le dsie et le déébut but de lde l’’ analganalgéésiesie
Optimiser le chevauchement
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Classification des morphiniques
• Morphinomim étiques- Actions dépendantes de la dose
0
20
40
60
80
100
1200 4 8 12 16 20
Dose
Effe
t (%
)
Agoniste pur
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Classification des morphiniques
• Morphinomim étiques- Actions dépendantes de la dose
• Morphiniques agonistes antagonistes- Effet plafond
- Action antagoniste
0
20
40
60
80
100
120
0 4 8 12 16 20
Dose
Effe
t (%
) Agoniste pur
Agonistepartiel
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SchSchéématisation des courbes dose/effet: effet plafond matisation des courbes dose/effet: effet plafond des agonistes partiels ou des agonistesdes agonistes partiels ou des agonistes--antagonistesantagonistes
DOSES D’OPIACE
EFFETS
ANTALGIQUES effets
secondaires
agoniste pur
(morphine)
agoniste pur
(codéïne)
agoniste antagoniste
ou agoniste partiel
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M/8Péthidine
M/6Tramadol
M/2Pentazocine
M/2Nalbuphine
10 à 20 fois MBuprénorphine
1 : MMorphine (M)
Puissance par rapport à la morphine
Analgésique
AnalgAnalgéésiques du post opsiques du post opéératoireratoire
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TramadolTramadol
• En Allemagne depuis 1971
• Actuellement dans plus de 70 pays
• Molécule ancienne très bien explorée dans
la littérature
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![Page 91: Morphiniques : Pharmacologies comparées...l'origine et l'usage de l'opium se situe dans les plaines de Mésopotamie 5000 ans, avant J-C. Sous Ramsès II, treize siècles avant J-C,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012007/6113f0bcd12faf7ca010d6b4/html5/thumbnails/91.jpg)
![Page 92: Morphiniques : Pharmacologies comparées...l'origine et l'usage de l'opium se situe dans les plaines de Mésopotamie 5000 ans, avant J-C. Sous Ramsès II, treize siècles avant J-C,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012007/6113f0bcd12faf7ca010d6b4/html5/thumbnails/92.jpg)
![Page 93: Morphiniques : Pharmacologies comparées...l'origine et l'usage de l'opium se situe dans les plaines de Mésopotamie 5000 ans, avant J-C. Sous Ramsès II, treize siècles avant J-C,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012007/6113f0bcd12faf7ca010d6b4/html5/thumbnails/93.jpg)
![Page 94: Morphiniques : Pharmacologies comparées...l'origine et l'usage de l'opium se situe dans les plaines de Mésopotamie 5000 ans, avant J-C. Sous Ramsès II, treize siècles avant J-C,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012007/6113f0bcd12faf7ca010d6b4/html5/thumbnails/94.jpg)
Puissance 1,4 M 20 à 30 M
Action Ag Kappa Ag µAntag µ
Fixation aux prot. 50 % 96 %
VD 1,5 l/kg 1,5 à 2,5 l/kg
T 1/2 ß 1 à 2 h ß = 19 min γγγγ = 180 minDélais d’action IV = 2 à 3 min IV = 10 à 15 min
IM > 20 min IM = 15 à 25 min
Puissance max IV = 2 à 3 min IV = 60 minIM > 30 min IM = 90 min
Péri = 60 à 90 min
Durée d’action fonction dose IV = 5 à 6 h 4 h IM = 6 à 8 h
Péri = 4 à 8 h
Posologie 0,3 mg/kg 5µg/kg
Présentation 1 A = 2 ml = 20 mg 1 A = 1 ml = 0,3 mg
NUBAIN TEMGESIC
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CinCinéétiques compartiques comparééeses
200180230VDss (1)
965020Fix Prot (%)
0,527,2½ vie ß
BuprénorphineNalbuphineTramadol
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CinCinéétiques compartiques comparééeses
3 à 4 h0,5 h2 à 3 mnNalbuphine
6 à 8 h1 h10 minBuprénorphine
6 à 8 h1 à 2 h15 minTopalgic
Durée d’action
Pics d’actionDélais
d’action (I.V.)
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BUPRENORPHINE : BUPRENORPHINE : Effets indEffets indéésirables en fonction de la dosesirables en fonction de la dose
732747232,4
343438551,6
93535261,2
103510150,8
Hypersudation (%)
Vertiges
(%)Nausées/Vom
(%)Somnolence
(%)Posologie
(mg)
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Antalgiques morphiniques :effets indésirables
< 2 %< 1 %14 %+ 11 %Buprénorphine
< 1 %< 1 %4 %+ 10 %Nalbuphine
< 0,1 %2,9 %0,8 %3 – 34 %Tramadol
Rét. Urinaire
CéphaléesSomnolenceNausées
Vomissements
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BuprBupr éénorphinenorphine : : effets indeffets indéésirablessirables
• Somnolence : 14 %
• Nausées, vomissements : 11 %
• Désorientation, agitation : 2 %
• Rétention d’urines : 2 %
• Sueurs : 1 %
• Céphalées : < 1 %
• Vertiges : < 1 %
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La La mmééthylnaltrexonethylnaltrexoneRelistorRelistor®®
• Antagoniste des récepteurs µ
• Ne passe pas la barrière hémo-méningée
• Ne reverse pas l ’analgésie morphinique
• Forme per os et IV
• Plusieurs essais chez l ’homme encourageants
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AlvimopanAlvimopan: : EnteregEntereg®®
• Antagoniste µ ne passant pas la barrière intestinale
• Biodisponibilité: 0,03%
• Raccourcie l’iléus postopératoire induit par la morphine
• et les NVPO
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ConclusionConclusion
• Peropératoire = fentanyl et dérivés
- peu d’hypnose
- pas d’amnésie
- effet antinociceptif
• Postopératoire = morphine
- place limitée des agonistes antagonistes
• Dans tous les cas, titrer la dose
- variabilité interindividuelle
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Diminution de la MACDiminution de la MAC
- Vieillissement- Hypothermie- Morphiniques- BZD, barbituriques- Antagonistes NMDA- Anesthésiques locaux
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Augmentation de la MACAugmentation de la MAC
- Hyperthermie- Alcoolisme
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Pas dPas d’’ effet sur la MACeffet sur la MAC
- Durée d’anesthésie - Sexe- Equilibre acidobasique- Hypertension artérielle- Anémie modérée
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Souffrir ne sert à rien
• Douleur aiguë et chronique :– Douleur aiguë provoquée par traumatisme, plaie ou inflammation
= signe d’alarme
� permet d’éviter l’aggravation d’un traumatisme
- Douleur chronique : 25% population en souffrent
• Mécanismes : neurones sensoriels « nociceptifs »impliqués– Message douloureux � neurones moelle épinière � cerveau
– Message amplifié anormalement dans douleur chronique
Braly JP. La Recherche 2012;462:40-42
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Message nociceptif (récepteur périphérique) envoyé aux structures nerveuses supérieures
Braly JP. La Recherche 2012;462:40-42
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Seuls les médicaments peuvent soulager une douleur rebelle
• Chez certains malades, douleur résistante au traitement médicamenteux = douleur neuropathique
• Techniques actionnant des mécanismes naturels pour réduire la douleur : – Simulation par électrodes de moelle épinière, cortex et
thalamus, nerfs périphériques
� courant électrique excitant des neurones spécialisées
dans inhibition du message douloureux
– Simulation magnétique transcrânienne
� impulsions magnétiques indolore au cerveau par voie externe dans zone du cortex ciblée
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Le cerveau, ici en coupe transversale, contient des récepteurs opioïdes (en jaune et rouge).
En s’y fixant, la morphine atténue les douleurs chroniques mais peu les douleurs neuropathiques
Bouhassira D. La Recherche 2012;462:46-48
![Page 112: Morphiniques : Pharmacologies comparées...l'origine et l'usage de l'opium se situe dans les plaines de Mésopotamie 5000 ans, avant J-C. Sous Ramsès II, treize siècles avant J-C,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012007/6113f0bcd12faf7ca010d6b4/html5/thumbnails/112.jpg)
Moduler la douleur par la pensée ?Ce n’est pas sérieux !
• Etude sur + 170 personnes : risque de développer une pathologie avec sensation douloureuse persistante double chez personnes stressées ou déprimées
• Test sur 36 volontaires : modulation de l’activité du cortex cingulaire antérieur sur instructions simples
� sous stimulus douloureux, douleur ressentie est moindre lorsque activité cortex diminuée
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Deux groupes de volontaires sous IRM ont reçu un petit choc thermique. A gauche, volontaires préparés à avoir mal par la lecture de la phrase « température élevée »A droite, volontaires n’ont préparés (phrase « basse température »)Résultat : chez les sujets s’attendant à une forte douleur, les zones cérébrales impliquées dans la perception de la douleur sont suractivées (zone rouge orangée)
Braly JP. La Recherche 2012;462:40-42
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Les nourrissons ne ressentent pas la douleur
• Etude sur 430 nourrissons : 50% a subi au moins 75 gestes douloureux/jour
• Plus nourrisson jeune, plus le seuil de tolérance à la douleur est faible
• Aujourd’hui, étude sur possible douleur du bébé à naître
• Réseaux neuronaux permettent la distinction douleur / stimulation tactile normale vers 35 semaines de grossesse
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Douleur du bébéActivité cérébrale des prématurés lorsqu’on leur pique le talon. En réponse à ce stimulus douloureux, une activité cérébrale spécifique, différente de celle générée par un simple toucher, émerge vers 35 semaines de grossesse (fond blanc puis mauve)
Piqûre au talon
Braly JP. La Recherche 2012;462:40-42
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Les femmes supportent mieux la douleur que les hommes
• Lors de la grossesse, certaines hormones réduisent perception de la douleur
• Souffrance � riposte de l’organisme par endorphines
• Femmes tolèrent moins la douleur car œstrogènes déclenchent moins d’endorphines que testostérone
• Etude sur 28 volontaires soumis à un stimulus douloureux: chez les hommes, aires cérébrales impliquées dans sécrétion d’endorphines + actives
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Les enképhalines, ici cristallisées et photographiées au microscope polarisant diminuent la douleur lorsqu’elles se fixent sur les neurones qui conduisent le message douloureux vers le cerveau
Debroise A. La Recherche 2012;462:50-53
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Toxico aux morphiniques; hyperalgie; céphalées
• Douleurs aiguës, chroniques, neuropathiques peuvent être soulagées par un alcaloïde, la Morphine.
• Agit en se fixant sur récepteurs opioïdes, présents dans membrane des neurones. Diminue excitabilité des neurones nociceptifs et transmission de l’influx nerveux
• Récepteurs opioïdes impliqués dans systèmes régulant plaisir, douleur, digestion, respiration.
• En les activant, Morphine provoque effets secondaires, accoutumance
Alcaloïde : molécule organique, azotée et basique tirée d’un végétal ayant une activité pharmacologiqueOpioïde : substance naturelle ou synthétique produisant des effets similaires à ceux de la morphine
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Les quantités d’analgésiques dérivés de la morphine vendues ont bondi (tracé rouge). Le nombre d’overdose dues à ces prescriptions légales a suivi le même chemin, dépassant les overdoses à l’héroïne (tracé bleu)
Debroise A. La Recherche 2012;462:50-53
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Headache-related disability was measured using the Migraine Disability Assessment (MIDAS), which showed the highest level of headache-
related disability in the current probable dependence user group
Buse D.C. Headache 2011;52:18-36
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Rates of depression and anxiety were highest in the probable dependence use groups and lowest in the nonuse group
Buse D.C. Headache 2011;52:18-36
![Page 122: Morphiniques : Pharmacologies comparées...l'origine et l'usage de l'opium se situe dans les plaines de Mésopotamie 5000 ans, avant J-C. Sous Ramsès II, treize siècles avant J-C,](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022012007/6113f0bcd12faf7ca010d6b4/html5/thumbnails/122.jpg)
Stimuler nos morphines internes
• Recherche d’une molécule semblable à Morphine sans effets secondaires :
• Les Enképhalines (substance endogène pouvant se lier aux récepteurs opioïdes)
• Sont libérées sous forte stimulation : sport, orgasme,…et douleur � effet euphorisant
• Dès l’activation, sont dégradées par enzymes : effet limité à quelques secondes.
• Recherche : médicament empêchant la dégradation des enképhalines :
PL37
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Effet antalgique du PL37Le PL37 empêche la dégradation des enképhalines. Absorbés par voie orale selon des doses croissantes, il soulage la douleur de façon équivalente à la morphine (gauche). Testé sur des souris souffrant de douleur aiguë sur une patte (patte malade) mais pas sur les autres (patte saine), il combat la douleur. Résultat : pour la patte malade, rétablissement du seuil d’origine de perception de la douleur comme celui de la patte saine
Debroise A. La Recherche 2012;462:50-53