monoterapia con metformina. revision

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

Saenz A, Fernandez-Esteban I, Mataix A, Ausejo M, Roque M, Moher D.

Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Número 2

Producido por

Si desea suscribirse a "La Biblioteca Cochrane Plus", contacte con:

Update Software Ltd, Summertown Pavilion, Middle Way, Oxford OX2 7LG, UKTel: +44 (0)1865 513902 Fax: +44 (0)1865 516918E-mail: [email protected] web: http://www.update-software.com

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. © John Wiley & Sons, Ltd.Ningún apartado de esta revisión puede ser reproducido o publicado sin la autorización de Update Software Ltd.Ni la Colaboración Cochrane, ni los autores, ni John Wiley & Sons, Ltd. son responsables de los errores generadosa partir de la traducción, ni de ninguna consecuencia derivada de la aplicación de la información de esta Revisión,ni dan grantía alguna, implícita o explícitamente, respecto al contenido de esta publicación.El copyright de las Revisiones Cochrane es de John Wiley & Sons, Ltd.El texto original de cada Revisión (en inglés) está disponible en www.thecochranelibrary.com.

http://www.update-software.com

ÍNDICE DE MATERIAS

RESUMEN...................................................................................................................................................................1

RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................2

ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2

OBJETIVOS.................................................................................................................................................................2

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN......................................................3

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS....................................................3

MÉTODOS DE LA REVISIÓN.....................................................................................................................................4

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................6

CALIDAD METODOLÓGICA.....................................................................................................................................11

RESULTADOS...........................................................................................................................................................11

DISCUSIÓN...............................................................................................................................................................13

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES......................................................................................................................15

AGRADECIMIENTOS................................................................................................................................................15

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS...................................................................................................................15

FUENTES DE FINANCIACIÓN..................................................................................................................................15

REFERENCIAS.........................................................................................................................................................16

TABLAS......................................................................................................................................................................23

Characteristics of included studies.....................................................................................................................23

Characteristics of excluded studies....................................................................................................................34

Table 01 Process of inclusion of studies for review and analysis........................................................................37

CARÁTULA................................................................................................................................................................38

RESUMEN DEL METANÁLISIS.................................................................................................................................39

GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................46

01 Metformina vs cualquier intervención Mortalidad y morbilidad......................................................................46

01 UKPDS: metformina versus sulfonilureas o insulina...............................................................................46

02 UKPDS: metformina versus convencional..............................................................................................47

03 Ensayos no UKPDS: metformina versus comparación...........................................................................48

02 Cambio antes y después en pacientes con metformina................................................................................49

01 Hemoglobina glucosilada (HbA1c).........................................................................................................49

02 Glucemia en ayunas (GA)......................................................................................................................50

03 Índice de masa corporal (IMC) o peso...................................................................................................51

04 Colesterol Total.......................................................................................................................................52

05 Colesterol HDL.......................................................................................................................................53

06 Colesterol LDL........................................................................................................................................53

07 Triglicéridos.............................................................................................................................................54

08 Insulina y péptido C................................................................................................................................55

09 Presión arterial.......................................................................................................................................56

03 Metformina vs todas las comparaciones Hemoglobina glucosilada..............................................................57

01 Hemoglobina glucosilada (HbA1c).........................................................................................................57

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2 i

Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.

04 Metformina vs todas las comparaciones Glucemia en ayunas......................................................................58

02 Glucemia en ayunas (GA)......................................................................................................................58

05 Metformina vs todas las comparaciones Índice de masa corporal o peso....................................................59

03 Índice de masa corporal (IMC) o peso...................................................................................................59

06 Metformina vs todas las comparaciones Colesterol Total..............................................................................60


07 Metformina vs todas las comparaciones Colesterol HDL..............................................................................61

05 Colesterol HDL.......................................................................................................................................61

08 Metformina vs todas las comparaciones Colesterol LDL...............................................................................62

06 Colesterol LDL........................................................................................................................................62

09 Metformina vs todas las comparaciones Triglicéridos....................................................................................63

07 Triglicéridos.............................................................................................................................................63

10 Metformina vs todas las comparaciones Insulina .........................................................................................64

08 Insulina ..................................................................................................................................................64

11 Metformina vs todas las comparaciones Péptido C.......................................................................................65

09 Péptido C................................................................................................................................................65

12 Metformina vs todas las comparaciones Presión arterial sistólica................................................................66

10 Presión arterial sistólica.........................................................................................................................66

13 Metformina vs todas las comparaciones Presión arterial diastólica..............................................................67

11 Presión arterial diastólica.......................................................................................................................67

14 Metformina versus sulfonilureas. Ensayos doble ciego. ................................................................................68

01 Hemoglobina glucosilada.......................................................................................................................68

02 Glucemia en ayunas...............................................................................................................................69

03 Índice de masa corporal o peso en kg....................................................................................................70

04 Colesterol...............................................................................................................................................71

05 Colesterol HDL.......................................................................................................................................72

06 Colesterol LDL........................................................................................................................................72

07 Triglicéridos.............................................................................................................................................73

08 Insulina ..................................................................................................................................................73

09 Péptido C................................................................................................................................................74



15 Metformina versus sulfonilureas. Pacientes obesos......................................................................................76




04 Colesterol...............................................................................................................................................78

05 Colesterol HDL.......................................................................................................................................79

06 Colesterol LDL........................................................................................................................................79

07 Triglicéridos.............................................................................................................................................80

08 Insulina ..................................................................................................................................................80

16 Metformina vs placebo Ensayos doble ciego. ...............................................................................................81



ÍNDICE DE MATERIAS

ii Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2




05 Colesterol HDL.......................................................................................................................................83

06 Colesterol LDL........................................................................................................................................83

07 Triglicéridos.............................................................................................................................................83

08 Ácidos grasos libres................................................................................................................................84

09 Insulina ..................................................................................................................................................84

10 Péptido C................................................................................................................................................84



17 Metformina vs placebo Ensayos doble ciego. Pacientes obesos...................................................................85





05 Colesterol HDL.......................................................................................................................................87

06 Colesterol LDL........................................................................................................................................87

07 Triglicéridos.............................................................................................................................................88


09 Insulina ..................................................................................................................................................88



18 Metformina vs placebo Ensayos doble ciego de alta calidad.........................................................................89





05 Colesterol HDL.......................................................................................................................................91

06 Colesterol LDL........................................................................................................................................91


08 Insulina ..................................................................................................................................................92

19 Efectos adversos...........................................................................................................................................92

01 Metformina versus sulfonilureas.............................................................................................................92

02 Metformina vs placebo...........................................................................................................................93

03 Metformina vs dieta................................................................................................................................93

04 Metformina versus meglitinidas..............................................................................................................94

05 Metformina versus inhibidores de la alfaglucosidasa ............................................................................94

ÍNDICE DE MATERIAS

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2 iii



Saenz A, Fernandez-Esteban I, Mataix A, Ausejo M, Roque M, Moher D.

Esta revisión debería citarse como:Saenz A, Fernandez-Esteban I, Mataix A, Ausejo M, Roque M, Moher D.. Monoterapia con metformina para la diabetes mellitustipo 2 (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponibleen: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons,Ltd.).Fecha de la modificación más reciente: 25 de mayo de 2005Fecha de la modificación significativa más reciente: 25 de mayo de 2005

RESUMEN

AntecedentesLa metformina es un agente antihiperglucemiante utilizado en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. La diabetes tipo 2puede presentar complicaciones a largo plazo: microvasculares (retinopatía, nefropatía y neuropatía) y macrovasculares (accidentecerebrovascular, infarto de miocardio y vasculopatía periférica). Dos metanálisis se publicaron con anterioridad, aunque sólo seevaluaron los resultados secundarios.

ObjetivosEvaluar los efectos de la monoterapia con metformina en la mortalidad, la morbilidad, la calidad de vida, el control de la glucemia,el peso corporal, los niveles de lípidos, la presión arterial, la insulinemia y la albuminuria en pacientes con diabetes mellitus tipo2.

Estrategia de búsquedaLos estudios se obtuvieron a partir de las búsquedas electrónicas en diversas bases de datos electrónicas y de búsquedas manualesen listas de referencias de los ensayos relevantes identificados. Fecha de la última búsqueda: Setiembre de 2003.

Criterios de selecciónEnsayos que cumplieron con los siguientes criterios de inclusión: Diabetes mellitus tipo 2, metformina versus cualquier intervenciónoral, evaluación de medidas de resultados clínicos pertinentes, utilización de asignación al azar.

Recopilación y análisis de datosDos revisores extrajeron los datos, mediante un formulario estándar de extracción de datos. Los datos se resumieron medianteun modelo de efectos aleatorios. Los datos dicotómicos se expresaron como riesgo relativo. Cuando fue posible se calculó ladiferencia de riesgo (DR) y el número necesario a tratar (NNT). Se recopilaron los datos de las desviaciones media y estándar delos cambios en relación con el valor inicial. Sin embargo muchos ensayos informaron los datos finales. Debido a esta limitaciónlos resultados se expresaron como diferencias de medias estandarizadas (DME), y se calculó una DME general. La heterogeneidadse analizó mediante la puntuación Z y la estadística de I cuadrado. Para explorar la heterogeneidad, se utilizó el análisis desensibilidad de los subgrupos y la metarregresión.

Resultados principalesEn el análisis se incluyeron 29 ensayos con 37 grupos (5259 participantes), que comparaban metformina (37 grupos y 2007participantes) con sulfonilureas (13 y 1167), placebo (12 y 702), dieta (3 y 493), tiazolidinediones (3 y 132), insulina (2 y 439),meglitinidas (2 y 208) e inhibidores de la glucosidasa (2 y 111). Nueve estudios informaron los datos de los resultados primarios.Los pacientes obesos asignados al control glucémico intensivo con metformina presentaron un mayor beneficio que con laclorpropamida, la glibenclamida o la insulina para todos los resultados relacionados con la diabetes (P = 0,009), y para la mortalidadpor todas las causas (P = 0,03). Los participantes obesos asignados al control glucémico intensivo con metformina presentaronun mayor beneficio que los pacientes con sobrepeso con el tratamiento convencional para todos los resultados relacionados conla diabetes (P = 0,004), la muerte relacionada con la diabetes (P = 0,03), la mo rtalidad por todas las causas (P = 0,01), y el infartode miocardio (P = 0,02). Los pacientes asignados a la monoterapia con metformina presentaron un beneficio significativo en elcontrol de la glucemia, el peso, la dislipidemia y la presión arterial diastólica. La metformina presenta un notable beneficio para

Página 1


la HbA1c en comparación con el placebo y la dieta; y un beneficio moderado para: el control de la glucemia, el colesterol LDLy el IMC o el peso en comparación con las sulfonilureas.

Conclusiones de los autoresLa metformina podría ser la primera opción terapéutica en la diabetes mellitus tipo 2 acompañada de sobrepeso u obesidad, yaque puede prevenir algunas complicaciones vasculares y la mortalidad. La metformina produce cambios beneficiosos en el controlde la glucemia; y cambios moderados en el control del peso, los lípidos, la insulinemia y la presión arterial diastólica. Lassulfonilureas, los inhibidores de la alfaglucosidasa, los tiazolidinediones, las meglitinidas, la insulina y la dieta no presentanmayores beneficios en el control de la glucemia, el peso corporal o los lípidos, que la metformina.

✦

RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

La presente revisión confirma que el control estricto de la glucemia con monoterapia con metformina es una de las principalesopciones terapéuticas para la diabetes tipo 2 en los pacientes con sobrepeso u obesidad, ya que puede prevenir la aparición dealgunas complicaciones macro y microvasculares, y aún la mortalidad. A excepción del mayor beneficio logrado por los pacientescon sobrepeso u obesidad tratados con metformina, no se dispone dentro de los ensayos de datos específicos para realizar análisisde subgrupos de pacientes con otros factores de riesgo cardiovasculares como hiperlipidemia, hipertensión, deterioro de lafibrinólisis, o mayores de 65 años, que permita predecir quiénes se beneficiarán más de la monoterapia con metformina. Noexisten ensayos a largo plazo que comparen los fármacos más recientes, como ciertas sulfonilureas, los tiazolidinediones, lasmeglitinidas y los inhibidore s de la alfaglucosidasa, con la metformina para los resultados primarios. La metformina producefuertes cambios beneficiosos en el control de la glucemia y cambios moderados en el control del peso, los lípidos, la insulinemiay la presión arterial diastólica. Las sulfonilureas, los inhibidores de la alfaglucosidasa, los tiazolidinediones, las meglitinidas, lainsulina y la dieta no presentan mayores beneficios en el control de la glucemia, el peso corporal o los lípidos, que la metformina.

✦

ANTECEDENTES

La diabetes mellitus tipo 2 se caracteriza por una relativadeficiencia de insulina. Las complicaciones a largo plazo de ladiabetes incluyen enfermedades microvasculares -comoretinopatía, nefropatía y neuropatía- y macrovasculares -comoel accidente cerebrovascular, el infarto de miocardio y laclaudicación intermitente- (Richter 2004).La metformina es una biguanida usada como agenteantihiperglucémico en pacientes diabéticos. Mejora lasensibilidad periférica y hepática a la insulina; reduce laproducción basal de glucosa hepática y aumenta la captacióny utilización de glucosa estimuladas por insulina en los tejidosperiféricos (AHFS 1999). La metformina puede producir unmoderado efecto favorable sobre los lípidos séricos y ciertaestabilización o pérdida de peso. La metformina reduce tantolos niveles de glucemia posprandiales como en ayunas (Bailey1996). En menos del 5% de los pacientes los efectos adversos,principalmente los gastrointestinales no graves, requieren lainterrupción del fármaco. En una revisión sistemática recienteno se hallaron casos de acidosis láctica (Salpeter 2003).Debido a que el uso de metformina para la diabetes mellitustipo 2 puede tener algunos efectos positivos en la morbilidadcardiovascular, su utilización ha despertado un gran interés. Sehan publicado dos metanálisis sobre metformina comparadacon sulfonilureas y placebo (Campbell 1995, Johansen 1999).

Aunque no se obtuvieron los resultados primarios (Shaughnessy2003).

El objetivo de esta revisión fue abordar dos cuestionesprincipales: Primero, si el efecto de la metformina se asociacon cambios en la morbilidad y la mortalidad cardiovascularentre los subgrupos de pacientes (metformina versus diferentescomparaciones, pacientes con niveles elevados de colesterolLDL, obesidad, hipertensión, deterioro de la fibrinólisis, omayores de 65 años de edad), y segundo; comparar lametformina con el placebo, la dieta, los agentes orales y lainsulina, para los resultados primarios y secundarios informados.Se prestó especial atención a los resultados orientados alpaciente. La revisión se actualizará continuamente según seanecesario.

OBJETIVOS

Evaluar los efectos de la metformina principalmente en lamortalidad, la morbilidad y la calidad de vida en pacientes condiabetes mellitus tipo 2.


Página 2


CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOSESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN

Tipos de estudios

Se incluyeron los ensayos controlados aleatorios que cumplieroncon los criterios de inclusión. En condiciones ideales, tanto losparticipantes como las personas que administraban eltratamiento y los evaluadores de resultado habrían sido cegados,pero también se consideraron los ensayos abiertos y concegamiento simple. Los ensayos cruzados (crossover) seincluyeron en los análisis agrupados sólo si incluían los datosdel primer cruzamiento.

Tipos de participantes

Los participantes fueron adultos con diabetes mellitus tipo II.La metformina se ha utilizado durante los últimos 45 años.Durante este largo período, los criterios diagnósticos y laclasificación de la diabetes cambiaron varias veces (NDDG1979; WHO 1980; ADA 1997; WHO 1998). Es posible queestos cambios hayan producido una variabilidad significativaen los criterios de inclusión, en las características clínicas delos pacientes incluidos así como en los resultados obtenidos.Estas diferencias se exploraron mediante el análisis demetarregresión.

Tipos de intervención

Metformina sola versus placebo, dieta, u otro tratamientofarmacológico utilizado para disminuir los niveles de glucemia:

• Metformina versus placebo;• Metformina versus sulfonilureas,• Metformina versus tiazolidinediones (p.ej., rosiglitazona);• Metformina versus meglitinidas (p.ej., repaglinida);• Metformina versus inhibidores de la alfaglucosidasa (p.ej.,

acarbosa);• Metformina versus intervenciones no farmacológicas (p.ej.,

dieta);• Metformina versus otra intervención antidiabética oral;• Metformina versus insulina;

Se incluyeron los ensayos con un período de seguimientomínimo de tres meses.

Tipos de medidas de resultado

Medidas de resultado principalesSe buscaron los eventos relacionados con la mortalidad y lamorbilidad, del siguiente modo:

• Cualquier resultado relacionado con la diabetes (muertesúbita, muerte por hiperglucemia o hipoglucemia, infartode miocardio fatal o no fatal, angina de pecho,insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular,insuficiencia renal, amputación [de al menos un dedo],hemorragia vítrea, retinopatía que requeríafotocoagulación, ceguera en un ojo, o extracción decataratas);

• Muerte relacionada con la diabetes (muerte por infarto demiocardio, accidente cerebrovascular, vasculopatíaperiférica, nefropatía, hipoglucemia o hiperglucemia ymuerte súbita);

• Mortalidad por todas las causas.

Para evaluar el efecto de los tratamientos en los diferentes tiposde vasculopatías se incorporaron cuatro variables clínicas deevaluación adicionales, a saber:

• Infarto de miocardio (fatal y no fatal, y muerte súbita;• Accidente cerebrovascular (fatal y no fatal);• Vasculopatía periférica (amputación, muerte por

gangrena);• Complicaciones microvasculares (retinopatía que requería

fotocoagulación, hemorragia vítrea e insuficiencia renalfatal y no fatal).

Medidas de resultado adicionales

• Control de la glucemia (hemoglobina glucosilada [HbA1c]y glucemia en ayunas [GA]);

• Calidad de vida, utilizando un instrumento validado;• Peso (kg) o índice de masa corporal (IMC);• Niveles de lípidos en sangre: Colesterol total, colesterol

HDL, colesterol LDL y triglicéridos;• Niveles de insulina y péptido C en sangre;• Presión arterial;• Microalbuminuria, tasa de filtración glomerular y flujo de

plasma renal.

Efectos adversos (p.ej. hipoglucemia, efectos gastrointestinalesy hematológicos). Cualquier otro efecto adverso

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LAIDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS

Búsquedas electrónicasSe hicieron búsquedas en las siguientes bases de datos médicaselectrónicas: La Cochrane Library con los términos de búsquedapara la diabetes tipo 2 y la metformina de la siguiente estrategiade búsqueda en MEDLINE, y la búsqueda en MEDLINE desde1966 hasta setiembre de 2003 como se describe más adelante.También se hicieron búsquedas en las siguientes bases de datosadicionales, adaptando la estrategia de búsqueda que aparecea continuación: EMBASE desde 1974 hasta septiembre 2003.LILACS desde 1986 hasta septiembre 2003.

Notas: a menos que se mencione lo contrario, los términos debúsqueda son términos de texto libre; MeSH: Título de temasmédicos (términos del índice médico de MEDLINE); unasterisco (*) significa "cualquier carácter o caracteres".

Diabetes mellitus tipo 21. Diabetes mellitus, non-insulin-dependent [MeSH, allsubheadings included]2. NIDDM


Página 3


3. "Non-insulin-dependent" or "Noninsulin-dependent" or "Noninsulin dependent"4. "Type II diabet*" or "Type 2 diabet*"5. #1 or #2 or #3 or #4

Metformin6. Biguanides [MeSH, all subheadings included]7. Biguanides*8. Metformin [MeSH, all subheadings included]9. Glucophag*10. Metformin*11. #6 or #7 or #8 or #9 or #10

Diabetes tipo 2 y metformina12. #5 and #11

Ensayos clínicos13. Ver estrategia de búsqueda en el Manual Cochrane Apéndice5c (Cochrane Handbook Appendix 5c)

Diabetes tipo 2 y metformina y ensayos clínicos14. #12 and #13

Búsqueda manualSe intentó identificar estudios adicionales mediante búsquedasen las listas de referencias de los ensayos y revisionespertinentes.

Otras estrategias de búsquedaSe envió correspondencia a los autores de los estudiosidentificados y otros expertos para obtener referenciasadicionales, ensayos no publicados y en curso, o para obtenerdatos faltantes no informados en los ensayos originales. Seestableció contacto con un fabricante de metformina (SyntexRoche SA) para obtener información sobre los ensayos demetformina, publicados y no publicados. Syntex Roche SAfacilitó una búsqueda mediante OVID Technologies, Inc., lacual incluía una búsqueda en las bases de datos Meta Cite,ROPU, Roscopes, Current Contents e IPAB hasta octubre de2001.

Se incluyeron los estudios publicados en cualquier idioma.

MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Selección de los ensayosA fin de determinar los estudios a evaluar, dos observadoresindependientes (AS, IF) revisaron los títulos, las secciones delos resúmenes y las palabras clave de cada registro recuperado.Se recuperaron los artículos completos para una evaluaciónposterior si la información proporcionada sugería que el estudio:

• incluía pacientes con diabetes mellitus;• comparaba la metformina con placebo u otra intervención

activa;• evaluaba una o más medidas de resultado clínico

pertinentes;• asignaba al azar a los grupos de comparación.

En caso de dudas con respecto a estos criterios, derivadas de lainformación proporcionada en el título y el resumen, se recuperóel artículo completo para aclararlas.

Evaluación de la calidad de los ensayosLa evaluación de la calidad del informe de cada uno de losensayos se basó principalmente en los criterios de calidadespecificados por Schulz y Jadad (Schulz 1995; Jadad 1996).En particular, se estudiaron los siguientes factores:

• Minimización del sesgo de selección - a) ¿fue adecuadoel procedimiento de asignación al azar? b) ¿fue adecuadoel ocultamiento de la asignación?

• Minimización del sesgo de realización - a) los pacientesy las personas que administraban el tratamiento, ¿secegaron a la intervención? b) ¿Se verificó el cegamiento?

• Minimización del sesgo de deserción - a) ¿Se describieronlos retiros y los abandonos de manera completa?; y,¿estuvieron éstos en un nivel que no pusiera en riesgo lavalidez del estudio? b) ¿Fue el análisis del tipo intenciónde tratar (intention-to-treat)?

• Minimización del sesgo de detección - a) ¿Se cegaron losevaluadores a la intervención? b) ¿Cuál fue la calidad delinforme de la evaluación de resultados?

• Adecuación del cumplimiento y su evaluación.

En base a estos criterios, los estudios fueron subdivididos demanera general en las siguientes tres categorías (ver el ManualCochrane [Cochrane Handbook]):

• A: se cumplieron todos los criterios de calidad: bajo riesgode sesgo. Ensayos de alta calidad;

• B - uno o más de los criterios de calidad se cumplieronsólo parcialmente: riesgo de sesgo moderado;

• C - uno o más de los criterios no se cumplieron: elevadoriesgo de sesgo.

Se utilizó esta clasificación como base de un análisis desensibilidad. Debido al escaso número de ensayos para algunascomparaciones, se decidió realizar los análisis de sensibilidadsolamente para las comparaciones de metformina versussulfonilureas y versus placebo, de la siguiente manera:

• A - Ensayos de alta calidad;• B y C - Ensayos que no eran de alta calidad.

Dos revisores (AS, IF) evaluaron todos los ensayos de formaindependiente. En caso de desacuerdo, se consultó al resto delgrupo (AM, MA), y se emitió un juicio basado en el consenso.Para el cálculo del acuerdo entre evaluadores se utilizó laestadística kappa (Fleiss 1981).

Extracción de los datosDos revisores (AS, IF) extrajeron los datos referidos a losdetalles de la población de estudio, la intervención y losresultados; mediante un formulario estándar de extracción dedatos que incluía los siguientes ítems:

• Información general: publicado/no publicado, título,autores, fuente, dirección de contacto, país, urbano/rural,


Página 4


idioma de publicación, año de publicación, publicacionesduplicadas, patrocinador, ámbito;

• Características del ensayo: diseño, duración, asignaciónal azar (y método), ocultamiento de la asignación (ymétodo), cegamiento (pacientes, personas queadministraban el tratamiento, evaluadores de resultado),y verificación del cegamiento;

• Intervención(es): inclusión de placebo, intervención(es)(dosis, vía, momento de administración), intervención(es)de comparación (dosis, vía, momento de administración),fármaco(s) complementario(s) (dosis, vía, momento deadministración).

• Pacientes: muestreo (aleatorio / conveniencia), criteriosde exclusión, número total y número en grupos decomparación, sexo, edad, características iniciales, criteriosdiagnósticos, duración de la diabetes, similitud de losgrupos al inicio (incluido cualquier tipo de comorbilidad),evaluación del cumplimiento, abandonos / pérdidas duranteel seguimiento (motivos / descripción), subgrupos;

• Medidas de resultados: resultados especificadosanteriormente, cualquier otro resultado evaluado, otroseventos, duración del seguimiento, calidad del informe delos resultados;

• Resultados: de las medidas de resultado y los momentosde la evaluación (incluida la medida de variación), en loscasos necesarios se convirtieron a las medidas del efectoespecificadas más adelante, análisis por intención de tratar(intention-to- treat analysis).

Las diferencias en la extracción de datos se resolvieron mediantela consulta de los artículos originales. Cuando fue necesario,se solicitó información a los autores de los estudios primarios.

Análisis de los datosComo medidas de resultado principales se buscaron los eventosenumerados en los análisis de las variables clínicas deevaluación del UKPDS (UKPDS-34 1998), ya que éste es elúnico ensayo recuperado específicamente diseñado paradeterminar si el control estricto de la glucemia reduce lascomplicaciones relacionadas con la diabetes y aumenta laesperanza de vida.

Se resumieron los datos estadísticamente si estaban disponibles,si eran de calidad suficiente y si eran suficientemente similares.Los datos dicotómicos se expresaron como odds-ratios (OR),pero se usó el riesgo relativo (RR) cuando el resultado fue unevento negativo, como la muerte. Se calculó la diferencia deriesgo (DR), aunque su interpretación suele ser dificultosa apesar del aparente atractivo, ya que la escala de diferencia deriesgo suele ser excesivamente heterogénea (Cochrane MDSG2000). Para mayor practicidad de los lectores, cuando fueposible, se convirtió la DR en número necesario a tratar (NNT).

Se buscó en todos los estudios a fin de recopilar los datos delas desviaciones media y estándar (DE) de los cambios enrelación con el valor inicial. Se convirtieron los errores estándar(EE) en DE. Los cambios en relación con el valor inicial fueron

escasamente publicados entre los estudios. Por lo general, losdatos se publicaron como valores iniciales y finales. Cuandofue posible se ingresaron los valores finales. Si bien los datoscontinuos deben expresarse como diferencias de mediasponderadas (DMP) y debe calcularse una DMP general, laslimitaciones anteriores obligaron a expresar los resultados comodiferencias medias estandarizadas (DME) y se calculó una DMEgeneral. Los resultados publicados en diferentes escalas, comoel peso, que pueden incluir datos publicados como el índice demasa corporal (IMC) y los kilogramos, se expresaron comoDME y se calculó una DME general.

Se incluyeron datos de análisis por intención de tratar (intentionto treat). Para evaluar el efecto específico de la metformina enlos participantes que recibieron dicho fármaco, se combinaronlos resultados secundarios de los participantes con metforminapertenecientes a los 29 ensayos en una estimación globalagrupada. Se calculó la diferencia entre los valores iniciales yfinales, y la desviación estándar correspondiente.

Los resultados generales se calcularon en base al modelo deefectos aleatorios. La heterogeneidad se analizó mediante lapuntuación Z y la estadística de ji cuadrado fijada en P < 0,10debido al bajo poder estadístico de la prueba. Para laheterogeneidad también se utilizó la estadística de I cuadrado.

I cuadrado indica el porcentaje de variabilidad debido a lavariabilidad entre estudios (o interestudio), en contraposicióncon la variabilidad dentro del estudio (o intraestudio). Un valorI cuadrado superior a 50% debe considerarse grande (Higgins2002). Se evaluaron las posibles fuentes de heterogeneidadmediante análisis de subgrupos y análisis de sensibilidad comose describe más adelante. Se exploraron las fuentes deheterogeneidad mediante análisis de metarregresión (programainformático STATA).

Sesgo de publicaciónEl sesgo de publicación se analizó mediante gráficos en embudode los tamaños del efecto de la hemoglobina glucosilada, laglucemia en ayunas y el índice de masa corporal. Además, secalculó la prueba de correlación de rango de Begg (Begg 1994)así como el diagrama y la prueba de Egger basados en laregresión ponderada (Egger 1997).

Análisis de sensibilidadSe planificó un análisis de sensibilidad para investigar lainfluencia de los siguientes factores en el tamaño del efecto:1. Repetición del análisis con exclusión de los estudios nopublicados (si hubo alguno);2. Repetición del análisis tomando en cuenta la calidad de losestudios, como se especifica anteriormente;3. Repetición del análisis con exclusión de estudios muy largoso de gran tamaño para establecer en qué medida dominan losresultados;4. Repetición de los análisis con exclusión de los estudiosmediante los siguientes filtros: criterios diagnósticos, idiomade publicación, fuente de financiamiento (industria versus otra)y país.


Página 5


Sin embargo, debido a la dispersión de la información sólo seexploraron los puntos 2, 3 y los criterios diagnósticos. Para losanálisis estadísticos y los gráficos se utilizó el programa ReviewManager 4.2 (RevMan 4.2; programa informático de Cochrane).Se analizó la solidez de los resultados mediante la repeticióndel análisis utilizando diferentes medidas de tamaño del efecto(diferencia de riesgo, odds-ratio, riesgo relativo) y diferentesmodelos estadísticos (modelos de efectos fijos y aleatorios).

Análisis de subgruposSe procuró realizar los análisis de subgrupos con el fin deexplorar las diferencias en el tamaño del efecto del siguientemodo:1. Nivel inicial de hemoglobina glucosilada (subdividido endos grupos, de nivel medio y alto - en base a los datos);2. Edad (18 a 40 años, 41 a 64 años, mayor de 65 años);3. Sexo;4. Peso (normal [índice de masa corporal (IMC): mujeres menorque 25, hombres menor que 27], con sobrepeso [IMC: mujeres25 a 30, hombres 27 a 30], obeso [IMC mayor que 30]) (Garrow1988);5. Diferentes intervenciones de comparación;6. Dosis (baja, media, alta - basada en los datos);7. Duración de la intervención (corto, mediano, y largo plazo- basada en los datos). Corto plazo (tres meses), mediano (seismeses) y a largo plazo (más de 12 meses);8. Esfuerzos explícitos para asegurar un adecuado cumplimientode la dieta (sí, no);9. Calidad de vida, utilizando un instrumento validado;10. Hipertensión al inicio (presión arterial sistólica mayor que139 mmHg, o presión arterial diastólica mayor que 89 mmHg);11. Aumento del colesterol LDL (mayor que 3,99 mmol/L);12. Alteraciones en la estructura o funcionamiento de la fibrina,y las plaquetas.

Sin embargo, sólo los puntos 1, 4, 5, 6, 7 y 8 solían estardisponibles en los ensayos. Para los análisis estadísticos y losgráficos se utilizó el programa RevMan 4.2.

Análisis de metarregresiónEl metanálisis se realizó mediante un modelo de efectosaleatorios con los programas RevMan 4.2 y Stata. Para laheterogeneidad se aplicó una prueba estándar de ji cuadrado,con un valor de corte de 0,1; y también se calculó la estadísticade I cuadrado.

Para el análisis de todos los resultados, se utilizaron modelosde efectos aleatorios para combinar los efectos del tratamiento,independientemente de la heterogeneidad cuantificada. Cuandose detectó heterogeneidad significativa, se usaron técnicasadicionales de metarregresión para identificar las posiblesfuentes de heterogeneidad. Los factores definidos comocovariables eran:

• Criterios diagnósticos de definición (DM Tipo 2 versusDMNID versus otro tipo);

• Calidad de la publicación del ensayo (A, B, C);

• Ajuste máximo de la dosis de metformina (hasta 1000,2000, 3000 mg por día);

• Duración del tratamiento (12, 24, 52 o más semanas);• Obesidad al inicio (IMC menor que 30 versus mayor que

30);• Esfuerzos activos en el diseño de los ensayos para asegurar

el cumplimiento de la dieta (sí versus no);• Pérdidas durante el seguimiento (inferiores al 10% versus

superiores al 10%);• Nivel inicial de HbA1C (menor que 8,3 versus mayor que

8,3);• Método de cegamiento (doble ciego, simple ciego, abierto).

Se realizó la metarregresión con Stata, mediante el métodoREML. Se adaptaron dos modelos para cada variable deresultado: se desarrolló un modelo con todas las covariablesdefinidas y otro mediante un procedimiento paso a paso,eliminando en cada paso la covariable menos significativa delmodelo. El objetivo de esta estrategia era verificar laconsistencia de los resultados.

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Ensayos identificados (Ver Tabla 01 para detalles como eldiagrama de flujo QUOROM, Moher 1999).La búsqueda en las bases de datos electrónicas hasta septiembre2003 identificó 1747 referencias de artículos. De estos, 742 sedescargaron de MEDLINE, 708 de EMBASE, 291 del RegistroCochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL) y seisartículos adicionales de LILACS. Después de excluir lasrepeticiones se evaluaron 1306 referencias únicas. De estasreferencias, 215 eran estudios potencialmente pertinentes sobreel uso de metformina en pacientes con diabetes tipo 2, por loque se ordenó una copia completa del artículo. Se sometierona evaluación de elegibilidad. Se excluyeron 99 porque noincluían ensayos clínicos, 87 no cumplieron con los criteriosde inclusión (de éstos, siete ensayos cruzados no informaronlos datos del primer cruzamiento), y 29 ensayos se consideraronpara el análisis.

Después de examinar estos ensayos, las correspondientesbibliografías y el Cumulated Index Medicus no se identificaronestudios adicionales. Syntex Roche SA y Novartis FarmaceuticaSA contestaron que no tenían ensayos no publicados.Proporcionaron una lista de ensayos relacionados con lametformina, aunque ninguno fue omitido por la búsqueda.

En el análisis se incluyeron 29 ensayos con 37 grupos (5259participantes), que comparaban metformina (37 grupos y 2007participantes) con sulfonilureas (13 y 1167), placebo (12 y 702),dieta (3 y 493), tiazolidinediones (3 y 132), insulina (2 y 439),meglitinidas (2 y 208) e inhibidores de la glucosidasa (2 y 111).

Datos que faltanSe intentó establecer contacto con cinco autores (Chiasson 2001;Garber 2002; Grant 1996; Hermann 1994; Mather 2001) paraconsultar acerca de los ensayos comparativos utilizando la


Página 6


dirección de correspondencia mencionada y se recibieron dosrespuestas (Grant and Mather). La información adicional sobreel ensayo de Hoffmann 1997a se obtuvo a partir del autor deotra revisión sistemática, Van de Laar, F.

Estudios excluidosLos motivos de exclusión de 87 ensayos se detallan en la tabla"Características de los estudios excluidos". Treinta y cuatroestudios debido a la corta duración del ensayo, 30 estudiosporque se usó la metformina en combinación con otros agentesde intervención excepto la dieta, diez estudios porque no usaronuna asignación al azar válida, siete estudios porque eran ensayoscruzados que no informaban los datos del primer cruzamiento,cinco estudios por diversas razones (publicación múltiple deun ensayo, población pediátrica, prevención de la diabetes,población no diabética, no se informaban resultados o bien losresultados no eran los tratados por esta revisión) y un estudioporque en un ensayo el grupo de metformina era una cohorteno aleatoria. Algunos de los ensayos fueron excluidos por variasde las razones mencionadas.

Estudios incluidos

Estudios y participantes

Metformina versus sulfonilureasDoce ensayos (de 29) con trece grupos incluyeron los siguientesdatos: Un ensayo sobre la clorpropamida (UKPDSa), tres sobrela gliclazida (Collier 1989; Noury 1991; Tessier 1999), unosobre la glimepirida (Charpentier 2001), cinco sobre laglibenclamida o la gliburida (Amador-Licona 2000; DeFronzo1995a; Hermann 1994; Tamez 1997a; UKPDSb), dos sobre laglipizida (Campbell 1994; Goldstein 2003), y uno sobre latolbutamida (Dalzell 1986). Seis ensayos fueron doble ciego.Dos ensayos se definieron como ensayos doble ciego de altacalidad (Charpentier 2001; Hermann 1994).

Se analizaron 2067 participantes (900 tratados con metforminay 1167 con sulfonilureas). La edad promedio de los pacientesfue de 56 años (± 7,1), el 52% eran mujeres. No se disponía dedatos específicos para los mayores de 65 años. La media deltamaño del estudio fue de 148 pacientes (rango 24 a 607pacientes). Se estimó una tasa de abandono del 10% (rango 0%a 28%). Cinco estudios perdieron más del 10% de losparticipantes asignados al azar. A excepción del UKPDS, laduración promedio de los ensayos fue de 24 semanas (rango12 a 36 semanas). Este ensayo (UKPDS-34 1998) tuvo unaduración de más de 15 años con una mediana de seguimientode 10,7 años. Si bien se recopilaron los datos clínicos finalesde los resultados principales tal cual se informaron, para elanálisis de los resultados secundarios se utilizó el primer valorde corte informado a los tres años a los efectos de mantenercierta proporción y semejanza con los demás ensayos.

Al comienzo, los datos de la media del IMC o del peso en kgde los participantes permitieron definir dos subgrupos deensayos: Un subgrupo de nueve ensayos con mayoría departicipantes con peso normal o sobrepeso (IMC menor que

30, o menos de 80 kg si no se informó el IMC), y un subgrupode cuatro ensayos con participantes obesos.

Criterios de exclusión de los estudiosInsuficiencia renal, dependencia de la insulina, hepatopatía,enfermedades cardiovasculares, enfermedades pulmonares yabuso de alcohol.

IntervencionesLa dosificación se tituló clínicamente. La metformina seadministró en dosis diarias de 1 a 3 g. La clorpropamida seadministró con un máximo de 500 mg una vez al día, lagliclazida hasta 320 mg de dos a tres dosis diarias, la glimepiridahasta 6 mg una vez al día, la glibenclamida hasta 20 mg en dosdosis diarias, la glipizida hasta una dosis diaria fraccionada de30 mg y la tolbutamida hasta 3 g diarios.

Medidas de resultadoSe buscaron los datos informados de todos los resultadosrelacionados con la diabetes, la muerte relacionada con ladiabetes, la mortalidad por todas las causas, el infarto demiocardio, el accidente cerebrovascular, la vasculopatíaperiférica y la enfermedad microvascular. Para las medidas deresultado secundarias se buscaron los datos informados de:control de la glucemia (HbA1c o GA), IMC, colesterol,colesterol HDL, colesterol LDL, triglicéridos, insulina, péptidoC, presión arterial, microalbuminuria, tasa de filtraciónglomerular, flujo de plasma renal, ácidos grasos y calidad devida. Prácticamente todos los resultados principales seobtuvieron de UKPDS-34 1998. Sin embargo en el ensayo deDeFronzo 1995b, un paciente del grupo de metformina muriórepentinamente de un paro cardíaco, probablemente originadopor un infarto agudo de miocardio.

Calidad metodológicaLa puntuación kappa para el acuerdo entre evaluadores fue de0,85; lo que revela un acuerdo considerable. Después de lograrel consenso en los ensayos restantes, dos ensayos recibieronuna puntuación de A (ensayo de alta calidad); seis ensayosrecibieron una puntuación de B; y los demás ensayos recibieronuna puntuación de C. Los dos ensayos con puntuación Ainformaron un adecuado ocultamiento de la asignación(Charpentier 2001; Hermann 1994).

Sesgo de publicaciónLos diagramas en embudo parecen simétricos (Figure 01Figure02Figure 03) y las pruebas de correlación de rango resultaronno significativas así como el diagrama de Egger (Figure 04;Figure 05; Figure 06) y el coeficiente de sesgo de la regresiónponderada fue no significativo para la hemoglobina glucosilada(prueba de correlación de rango de Begg, P = 0,945; prueba deEgger P = 0,831), glucemia en ayunas (prueba de correlaciónde rango de Begg, P = 0,999; prueba de Egger P = 0,900), eíndice de masa corporal (prueba de correlación de rango deBegg, P = 0,436; prueba de Egger P = 0,554).


Página 7


Figure 01

Figure 02

Figure 03

Figure 04

Figure 05

Figure 06

Metformina versus placeboDoce ensayos incluían datos de la comparación metforminaversus placebo (Damsbo 1998; DeFronzo 1995b; Dornan 1991;Grant 1996; Hallsten 2002a; Hoffmann 1997a; Horton 2000a;Lee 1998; Mather 2001; Del Prato 2003; Uehara 1999; Chiasson


Página 8


2001a). Once ensayos fueron doble ciego. Dos de los estudiosse consideraron ensayos doble ciego de alta calidad (Horton2000a; Mather 2001).

En el análisis se incluyeron 1587 participantes (885 conmetformina y 702 con placebo). La edad promedio fue de 56,5± 6,9 años, el 57% eran hombres. No se disponía de datosespecíficos para los participantes mayores de 65 años. Laduración promedio de los estudios fue de 21,5 semanas (rango12 a 32). La media del tamaño del estudio fue de 103 pacientes(rango 18 a 428). La tasa de abandono fue del 14% (rango 0%a 38%). Seis estudios perdieron al menos 10% de los pacientes.La media del índice de masa corporal (IMC) o del peso enkilogramos al inicio permitió definir tres subgrupos de ensayos:Los participantes con peso normal o con sobrepeso (IMC menorque 30, u 80 kg cuando no se informó el IMC), los participantescon obesidad (IMC mayor que 30) y un ensayo con obesidadmórbida (IMC 40).

Criterios de exclusión de los estudiosInsuficiencia renal, enfermedades cardiovasculares, enfermedadhepática y pulmonar, y dependencia de la insulina.

IntervencionesSe administró la metformina en dosis diarias de 1 a 3 gramos,con la dosificación titulada clínicamente. La comparación erael placebo.

Medidas de resultadoSimilares a las mencionadas (ver metformina versussulfonilureas), a menos que se indique lo contrario.

Calidad metodológicaSe utilizó la información publicada de la evaluación de lacalidad, a excepción de Mather 2001, que facilitó informaciónadicional acerca de la asignación al azar. La puntuación kappapara el acuerdo entre evaluadores fue de 0,86; lo que revela unacuerdo considerable. Dos ensayos recibieron una puntuaciónde A (ensayo de alta calidad) y diez ensayos una puntuaciónde B. Seis estudios perdieron más del 10% de los pacientes.Dos estudios informaron métodos adecuados de ocultamientode la asignación.

Sesgo de publicaciónLos diagramas en embudo parecen simétricos (Figure 07; Figure08; Figure 09) y las pruebas de correlación de rango resultaronno significativas así como el diagrama de Egger (Figure 10;Figure 11; Figure 12) y el coeficiente de sesgo de la regresiónponderada fue no significativo para la hemoglobina glucosilada(prueba de correlación de rango de Begg, P = 0,244; prueba deEgger P = 0,396), glucemia en ayunas (prueba de correlaciónde rango de Begg, P = 0,436; prueba de Egger P = 0,717), eíndice de masa corporal (prueba de correlación de rango deBegg, P = 0,107; prueba de Egger P = 0,061).

Figure 07

Figure 08

Figure 09


Página 9


Figure 10

Figure 11

Figure 12

Metformina versus dietaTres ensayos incluían datos que comparaban la metformina conla dieta (Tamez 1997b; Teupe 1991; UKPDS Metf v Conven).Se asignaron 914 participantes a los grupos de metformina(421), o a la dieta (493). La edad promedio de los participantes

fue de 47 (± 13) años, el 55% eran mujeres. No se disponía dedatos para el porcentaje de mayores de 65 años. Las medianasde duración de los ensayos fueron de 12 meses, 24 meses y 10,7años respectivamente. Los participantes fueron asignados a ladieta más metformina (hasta 2550 mg/día en dos dosisfraccionadas) o a la dieta sola. Uno de los ensayos informó unaelevada tasa de abandonos (46% y 50% para la metformina y42% para la dieta). Debido a que la duración del UKPDS fuemucho mayor que los otros estudios, para el análisis de losresultados secundarios se utilizó un valor de corte a los tresaños. La lista de criterios de exclusión incluyó la insuficienciarenal, las enfermedades hepáticas y cardiovasculares, elembarazo y la dependencia de la insulina.

Medidas de resultadoSimilares a las mencionadas, cuando estaban disponibles. Elensayo de Teupe 1991 informó un caso de infarto de miocardioen un paciente con metformina.

Calidad metodológicaLos tres ensayos se clasificaron como B.

Metformina versus tiazolidinediones o glitazonasTres ensayos incluían datos de la comparación metforminaversus troglitazona (Inzucchi 1998), pioglitazona (Pavo 2003),y rosiglitazona (Hallsten 2002b). Se asignaron 246 participantesa los grupos de metformina (128), pioglitazona (105),rosiglitazona (14), o troglitazona (13). La edad promedio delos participantes fue de 55 (± 13) años, el 52% eran mujeres.No se disponía de datos para el porcentaje de mayores de 65años. La duración de los ensayos fue de 26, 32 y 12 semanasrespectivamente. El ensayo de troglitazona era abierto y el restodoble ciego. Se consideró la HbA1c como criterio de inclusión.La tasa de abandonos fue del 6%. La metformina se administróen dosis diarias de 2000 mg (1000 mg dos veces al día), latroglitazona 400 mg una vez al día, la pioglitazona 30 mg/día(con ajuste de la dosis superior a 45 mg/día), la rosiglitazona 8mg/día.

Medidas de resultadoSimilares a las mencionadas, cuando estaban disponibles.Durante el seguimiento de 26 semanas del ensayo de Hallsten2002b un paciente con metformina se retiró debido a síntomasde cardiopatía isquémica.

Calidad metodológicaLos tres ensayos se clasificaron como B.

Metformina versus insulinaDos ensayos incluían datos de la comparación metforminaversus insulina (Fanghanel 1996; UKPDS M vs SU or INS).Se asignaron 811 participantes a los grupos de metformina(372), o insulina (439). La edad promedio de los participantesfue de 52 ± 8, el 60% eran mujeres. No se disponía de datospara los mayores de 65 años. Un ensayo duró 12 semanas.Debido a que la duración del UKPDS fue mucho mayor, parael análisis de los resultados secundarios se utilizó un valor decorte a los tres años.


Página 10


Medidas de resultadoSimilares a las mencionadas (ver arriba), cuando estabandisponibles.

Calidad metodológicaAmbos ensayos se clasificaron como B.

Metformina versus meglitinidasDos ensayos incluían datos de la comparación metforminaversus meglitinidas. Ambos fueron doble ciego. El ensayo deHorton 2000 utilizó nateglinida, y Moses 1999 utilizórepaglinida. Se asignaron 413 participantes a los grupos demetformina (205), nateglinida (179) o repaglinida (29). La edadpromedio de los participantes fue de 58 (± 9) años, el 63% eranhombres. El porcentaje de mayores de 65 años fue de 31%. Laduración fue de 24 y 12 semanas, respectivamente. Sólo lossujetos con niveles de HbA1c entre 6,8 y 11% y con una GAmenor que 15 mmol/l pudieron asignarse al azar al tratamiento.Los abandonos fueron del 27% en Horton y del 14% en Moses.

Criterios de exclusión de los estudiosInsuficiencia renal, hepatopatía, enfermedades cardiovascularesy dependencia de la insulina.

IntervencionesLa intervención se tituló clínicamente. La metformina seadministró en dosis diarias de hasta 1500 mg fraccionadas entres dosis, la nateglinida en dosis diarias de hasta 360 mg entres dosis fraccionadas y la repaglinida en dosis diarias de hasta12 mg en tres dosis fraccionadas.

Medidas de resultadoSimilares a las mencionadas, cuando estaban disponibles. Elensayo de Horton 2000 informó un caso de muerte porcardiopatía hipertensiva en un paciente con metformina.

Calidad metodológicaEl ensayo de Horton obtuvo una puntuación de A y el ensayode Moses una puntuación de B.

Metformina versus inhibidores de la alfaglucosidasaDos ensayos incluían datos de la comparación de la metforminacon dos inhibidores de la alfaglucosidasa. Un ensayo simpleciego (Hoffmann 1997b) utilizó acarbosa y el otro ensayo dobleciego (Chiasson 2001b) utilizó miglitol. Se asignaron 223participantes a los grupos de metformina (112), miglitol (80) oacarbosa (31). La edad promedio de los participantes fue de57,3 (± 5,2) años; el 62% eran hombres. No se disponía de datossobre el porcentaje de mayores de 65 años. Los ensayos tuvieronuna duración de 24 y 36 semanas. El IMC fue de 26,5 en unensayo y de 30,3 en otro. La tasa de abandonos fue del 38% enuno de los ensayos.

Criterios de exclusión de los estudiosInsuficiencia renal, hepatopatía, enfermedades cardiovascularesy dependencia de la insulina.

Intervenciones

La metformina se administró en dosis diarias de 1500 mg, laacarbosa en dosis diarias de 300 mg y el miglitol en dosis diariasde 300 mg.

Medidas de resultadoSimilares a las mencionadas, cuando estaban disponibles.

Calidad metodológicaAmbos ensayos obtuvieron una puntuación de B.

CALIDAD METODOLÓGICA

Ver más arriba. Sólo cuatro ensayos (Charpentier 2001;Hermann 1994; Horton 2000; Mather 2001) cumplieron conlas condiciones para la calificación de alta calidad.

RESULTADOS

Medidas de resultado principalesMortalidad y morbilidad (Figure 01)Cinco estudios proporcionaron datos sobre los resultados demortalidad o de morbilidad (DeFronzo 1995a; Hallsten 2002a,Horton 2000a;Teupe 1991;UKPDS-34 1998), y cuatro estudiosinformaron explícitamente no poseer ninguno de estos resultados(Hoffmann 1997a; Inzucchi 1998; Moses 1999; Pavo 2003).

En el UKPDS (con una mediana de seguimiento de 10,7 años),entre los participantes con sobrepeso (54% con obesidad)asignados al control glucémico intensivo, la metformina (N =342) exhibió un mayor beneficio que la clorpropamida, laglibenclamida o la insulina (n = 951) para todos los resultadosrelacionados con la diabetes (98 versus 350; Riesgo Relativo0,78; intervalo de confianza del 95%: 0,65 a 0,94; probabilidadbasada en una prueba bilateral P = 0,009; número necesario atratar (NNT) = 12; IC del 95%: 7 a 40), y para la mortalidadpor todas las causas (50 versus 190; RR 0,73; IC del 95%: 0,55a 0,97; P = 0,03; NNT = 19; IC del 95%: 10 a 119). Para elresto de los resultados como muerte relacionada con la diabetes,infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, vasculopatíaperiférica y enfermedad microvascular, no hubo diferenciassignificativas entre ambos grupos de comparación.

En el UKPDS, los participantes con sobrepeso (54% conobesidad) asignados al control glucémico intensivo conmetformina (n = 342) exhibieron un mayor beneficio que lospacientes con sobrepeso del tratamiento convencional (controlglucémico no intensivo, principalmente con dieta) (n = 411),para todos los resultados relacionados con la diabetes (98 versus160; RR 0,74; IC del 95%: 0,60 a 0,90; P = 0,004; NNT = 10;IC del 95%: 6 a 28), muerte relacionada con la diabetes (28versus 55; RR 0,61; IC del 95%: 0,40 a 0,94; P = 0,03; NNT =19; IC del 95%: 10 a 124), mortalidad por todas las causas (50versus 89; RR 0,68; IC del 95%: 0,49 a 0,93; P = 0,01; NNT =14; IC del 95%: 8 a 64) e infarto de miocardio (39 versus 73;RR 0,64; IC del 95%: 0,45 a 0,92; P = 0,02; NNT = 16; IC del95%: 9 a 73). Para el resto de los resultados como accidente


Página 11


cerebrovascular, vasculopatía periférica y enfermedadmicrovascular, no hubo diferencias significativas entre ambosgr upos de comparación.

Cuatro ensayos adicionales informaron los datos de presuntoscasos de cardiopatía isquémica (DeFronzo 1995a; Hallsten2002a; Horton 2000a;Teupe 1991), dos de ellos mortales.Dichos casos se informaron como infarto de miocardio,cardiopatía isquémica, muerte por cardiopatía hipertensiva einfarto de miocardio respectivamente. Estos ensayos incluíanla comparación de metformina con sulfonilureas (duración de29 semanas), placebo y rosiglitazona (26 semanas), placebo ynateglinida (24 semanas), y dieta (dos años). Los datosagrupados de estos cuatro ensayos no presentaron diferenciassignificativas entre las comparaciones ni para la mortalidad portodas las causas (2 versus 0; P = 0,35), ni para la cardiopatíaisquémica (4 versus 0; P = 0,17).

Estos resultados primarios no se informaron en los ensayos queincluían participantes con hiperlipidemia. No había datosespecíficos sobre los resultados primarios de los participanteshipertensos, ni de los participantes mayores de 65 años de edad.Un ensayo corto informó los datos de los niveles de fibrinógeno,aunque no informó los datos de los resultados primarios y losniveles de fibrinógeno no variaron significativamente (Collier1989).

Medidas de resultado adicionales

Participantes con metforminaEl análisis antes y después del tratamiento de los participantescon metformina exhibió una reducción significativa en losniveles de HbA1c (diferencia de medias estandarizada [DME]-0,86; IC del 95%: -1,05 a -0,66), la glucemia en ayunas (GA)(DME -1,01; IC del 95%: -1,28 a -0,75), el índice de masacorporal (IMC) o peso (DME -0,11; IC del 95%: -0,18 a -0,04),el colesterol total (DME -0,18 mmol/L; IC del 95%: -0,33 a-0,03), el colesterol HDL (DME 0,24; IC del 95%: 0,08 a 0,40[los datos positivos del colesterol HDL favorecen lametformina]), el colesterol LDL (DME -0,28; IC del 95%: -0,47a -0,09), los triglicéridos (DME -0,27; IC del 95%: -0,47 a-0,07), la insulina (DME -0,50; IC del 95%: -0,83 a -0,17), yla presión arterial diastólica (DME -0,61; IC del 95%: -1,14 a0,08). No se hallaron beneficios significativos para la presiónarterial sistólica ni para el péptido C.

Metformina comparada con sulfonilureasEn comparación con las sulfonilureas, la metformina exhibióun mayor beneficio para la HbA1c (DME -0,14; IC del 95%:-0,28 a -0,01), la GA (DME -0,16; IC del 95%: -0,27 a -0,05),el IMC o el peso (DME -0,45; IC del 95%: -0,80 a -0,10), elcolesterol LDL (DME -0,29; IC del 95%: -0,52 a -0,07), y lostriglicéridos (DME -0,22; IC del 95%: -0,43 a -0,02). Un ensayopequeño informó cierto beneficio de la metformina para lamicroalbuminuria (diferencia de medias ponderada -53 mg/día,IC del 95%: -86 a -19) (Amador-Licona 2000). Los datosagrupados de los participantes que recibieron sulfonilureasmostraron un descenso pequeño aunque significativo de la

presión arterial sistólica (DME 0,41; IC del 95%: 0,17 a 0,65).No se hallaron diferencias significativas para el colesterol total,el colesterol HDL, la insulina, el péptido C o para la presiónarterial diastólica en ambos grupos. En presencia deheterogeneidad estadística los resultados de una metarregresiónno demostraron una influencia significativa para las covariablesincluidas en el análisis.

Estos resultados concordaron con todos los análisis desensibilidad de los ensayos doble ciego. En el análisis desubgrupos de los ensayos con participantes obesos se hallócierto beneficio de la metformina con un descenso en el IMCo el peso (DME -0,58; IC del 95%: -1,00 a -0,16), el colesteroltotal (DME -0,46; IC del 95%: -0,68 a -0,25) y el colesterolLDL (DME -0,41; IC del 95%: -0,64 a -0,17). Nueve ensayosinformaron eventos adversos con más eventos hipoglucémicosen los participantes con sulfonilureas (34 versus 126; P = 0,04),y más episodios de diarrea con metformina (30 versus 13; P =0,03).

Metformina comparada con placeboEn comparación con el placebo, la metformina exhibió un mayorbeneficio para la HbA1c (DME -0,97; IC del 95%: -1,25 a -0,69)y la GA (DME -0,87; IC del 95%: -1,13 a -0,61), pero no hubodiferencias significativas para el IMC o el peso, el colesteroltotal, el colesterol HDL, el colesterol LDL, los triglicéridos yla presión arterial. En presencia de heterogeneidad estadísticalos resultados de una metarregresión indicaron la influencia deciertas covariables en la reducción de los niveles de HbA1c enlos participantes con metformina, como la obesidad (P <0,0001), y el no informar las medidas de refuerzo de la dieta(P < 0,0001).

Estos resultados concordaron con todos los análisis desensibilidad de los ensayos doble ciego, con los ensayos dobleciego en obesos y con los ensayos doble ciego de alta calidad.Seis ensayos informaron eventos adversos. La metforminaprovocó una cantidad significativamente mayor de episodiosde diarrea (46 versus 14; P = 0,0005), pero el análisis no exhibiódiferencias significativas para el malestar abdominal ni para lahipoglucemia.

Metformina comparada con dietaEn comparación con la dieta, la metformina exhibió un mayorbeneficio para la HbA1c (DME -1,06; IC del 95%: -1,89 a-0,22), el colesterol total (DME -0,59; IC del 95%: -0,90 a-0,27), la insulina (DME -1,52; IC del 95%: -2,09 a -0,94) y elpéptido C (DME -0,85; IC del 95%: -1,26 a -0,44); pero nohubo diferencias significativas para la GA, el IMC o el peso,el colesterol HDL, el colesterol LDL, los triglicéridos y lapresión arterial. Los participantes del grupo de metforminapresentaron una cantidad significativamente mayor de episodiosde hipoglucemia (14 versus 4; P = 0,01).

Metformina comparada con tiazolidinedionesEn comparación con los tiazolidinediones, la metforminaexhibió un mayor beneficio para la HbA1c (DME -0,28; IC del95%: -0,52 a -0,03), pero no hubo diferencias significativas


Página 12


para la GA, el IMC o el peso, la insulina, el péptido C o lapresión arterial. Ningún ensayo informó eventos adversos.

Metformina comparada con insulinaEn comparación con la insulina, la metformina exhibió unmayor beneficio para el IMC (DME -0,91; IC del 95%: -1,44a -0,37), el colesterol total (DME -0,77; IC del 95%: -1,29 a-0,24), el colesterol LDL (DME -0,83; IC del 95%: -1,35 a-0,30), la presión arterial sistólica (DME -0,84; IC del 95%:-1,37 a -0,31) y diastólica (DME -1,45; IC del 95%: -2,02 a-0,88), pero no hubo diferencias significativas para la HbA1c,la GA, el colesterol HDL, los triglicéridos, y el péptido C.Ningún ensayo informó eventos adversos.

Metformina comparada con meglitinidasEn comparación con las meglitinidas, la metformina exhibióun mayor beneficio para la GA (DME -0,31; IC del 95%: -0,51a -0,12), pero no hubo diferencias significativas para la HbA1c,el IMC o el peso, el colesterol total, el colesterol HDL, elcolesterol LDL, los triglicéridos, la insulina y el péptido C. Lametformina provocó una cantidad significativamente mayor deepisodios de diarrea (35 versus 10; P = 0,0002), pero no hubodiferencias significativas para el malestar abdominal ni para lahipoglucemia.

Metformina comparada con inhibidores de la alfaglucosidasaEn comparación con los inhibidores de la alfaglucosidasa, lametformina no exhibió diferencias significativas para la HbA1c,la GA, el IMC o el peso, el colesterol HDL, el colesterol LDLo los niveles de triglicéridos. Sin embargo, los inhibidores dela alfaglucosidasa exhibieron un mayor beneficio para elcolesterol total (DME 1,32; IC del 95%: 0,77 a 1,87). Losinhibidores de la alfaglucosidasa provocaron una cantidadsignificativamente mayor de episodios de malestar abdominal(27 versus 7; P = 0,04).

Las medidas adicionales como la calidad de vida (coninstrumento validado) no fueron informadas en los ensayos. Enninguno de los 29 ensayos se hallaron eventos de acidosisláctica.

DISCUSIÓN

Este informe es un resumen exhaustivo de la intervención demonoterapia con metformina comparada con cualquier otraintervención oral o con insulina en la diabetes mellitus tipo 2.Se incluyeron 29 ensayos con 37 grupos de comparación queincluían a 5259 participantes. La mediana de duración de losensayos fue de cinco meses (rango 3 a 24 meses), y de 10,7años (UKPDS) (UKPDS-34 1998).

Los datos incluidos en esta revisión aportan dos resultadosclave: En primer lugar, cuando se abordan los resultadosprimarios, los ocho ensayos adicionales que informan losresultados primarios no modifican ninguna de las conclusionesdel UKPDS: en la diabetes tipo 2 con sobrepeso el tratamientointensivo con metformina exhibe mayores beneficios que el

tratamiento intensivo con clorpropamida, glibenclamida oinsulina, en la reducción del riesgo de las variables clínicas deevaluación relacionadas con la diabetes tipo 2, la mortalidadpor todas las causas y el accidente cerebrovascular. Cuando secompara el control de la glucemia no intensivo con eltratamiento convencional (dieta), el tratamiento intensivo conmetformina parece reducir el riesgo de las variables clínicas deevaluación relacionadas con la diabetes, la muerte relacionadacon la diabetes, la mortalidad por todas las causas y el infartode miocardio.

Como resultados principales se utilizaron las mismas variablesclínicas de evaluación informadas por el UKPDS. Ya que elUKPDS fue la fuente de la mayoría de los informes de casosincluidos en esta revisión, pareció razonable utilizar las mismasvariables clínicas de evaluación.

En un principio el UKPDS informó un beneficio significativopara el accidente cerebrovascular con el tratamiento intensivocon metformina en comparación con las sulfonilureas o lainsulina. No fue posible hallar este beneficio estadísticamentesignificativo en nuestro análisis (riesgo relativo 0,56; IC del95%: 0,30 a 1,02; P = 0,06). Esta discrepancia podría debersea que sólo se tuvo acceso al número informado de eventos, perono a los datos de los pacientes individuales o al momentoparticular de la primera aparición.

En segundo lugar, nuestro análisis agrupado de los resultadossecundarios demuestra que los pacientes asignados para recibirmonoterapia con metformina durante un período promedio decinco meses exhibieron una reducción significativa con respectoa los valores iniciales de HbA1c, GA, IMC o peso, colesterol,colesterol LDL, triglicéridos, insulina, presión arterial diastólicay al elevado colesterol HDL. En particular, la metforminapresenta un notable beneficio para la HbA1c en comparacióncon el placebo y la dieta; y un beneficio moderado para laHbA1c, la GA, el colesterol LDL y el IMC o el peso encomparación con las sulfonilureas; un beneficio moderado parala HbA1c en comparación con los tiazolidinediones; unbeneficio moderado para el IMC o el peso, el colesterol, elcolesterol LDL y la presión arterial en comparación con lainsulina; y un beneficio moderado para la GA en comparacióncon las meglitinidas. No hubo diferencias significativas para elcontrol de la glucemia en la comparación de metformina coninhibidores de la glucosidasa realizada por dos ensayospequeños. Por el contrario, sólo en los casos excepcionalescomentados a continuación, los comparadores no pudierondemostrar un mayor beneficio que la metformina para losresultados secundarios.

Una de las dificultades que se presentaron fue la necesidad decompatibilizar los estudios a corto plazo con un verdaderoestudio a largo plazo. Debido a que la duración y metodologíausadas para informar los eventos difirieron entre el UKPDS yel resto de los ensayos, los datos del UKPDS se presentan porseparado. Sin embargo, para los resultados secundarios de esteensayo se utilizaron los valores de corte a los 3 años, para así


Página 13


mantener cierta semejanza con el resto de los estudios. Noobstante, en el UKPDS el grupo de metformina exhibió unadisminución en la GA y en la HbA1c durante el primer año,con un posterior ascenso gradual en ambas variables. A partirde los 10 años, la HbA1c en el grupo de metformina se acercóal valor del grupo de tratamiento convencional (7,4% y 8%,respectivamente). Los pacientes asignados al control intensivocon sulfonilurea o insulina presentaron una HbA1c similar algrupo de metformina.

El UKPDS fue diseñado para determinar si el control estrictode la glucemia reduce las complicaciones relacionadas con ladiabetes y aumenta la esperanza de vida. Algunas de lasconclusiones del UKPDS fueron cuestionadas, ya que se lespodría administrar metformina a los pacientes asignados acualquier intervención con cierta superposición entre los gruposde comparación, y se comparó la metformina con un grupo detratamiento intensivo agrupado, pero no se realizaron seis paresde comparaciones (Nathan 1998).

A pesar de estas limitaciones, el UKPDS sugiere que eltratamiento intensivo a largo plazo con metformina proporcionaun beneficio clínico significativo en comparación con eltratamiento convencional, y con los tratamientos intensivos consulfonilureas e insulina. Con el control estricto de la glucemiase logra un mayor beneficio, pero dada la igualdad de controlde la glucemia obtenida en todos los grupos tratados conmedicación al final del período de 10 años, el posible beneficioadicional de la metformina observada, no se puede explicarsolamente sobre la base del control de la glucemia y esto harepresentado una fuente de hipótesis. Se han sugerido ciertosfactores relacionados con la metformina, como la mejora de lafunción endotelial, la disminución de la densidad plaquetariay el aumento indirecto de la fibrinólisis y la trombólisis (Grant2003).

Por otra parte, la diabetes no es un trastorno clínico aislado;suele presentarse acompañada de factores de riesgocardiovasculares que en ocasiones se superponen, comohipertensión, alteración de la tolerancia a la glucosa,hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia, disminución delcolesterol HDL, aumento del colesterol LDL, niveles elevadosdel inhibidor del activador de plasminógeno 1 y del factor decoagulación VII, lo que aumenta considerablemente el riesgode cardiopatía coronaria en pacientes con diabetes mellitus tipo2; y la mayoría de estos pacientes suelen morir a causa deenfermedades cardiovasculares (Garber 2003b). Efectivamente,como se describió en un subestudio del UKPDS, el efecto delcontrol estricto de la presión arterial (inferior a 150/85 mmHg)sobre los resultados tuvo una mayor repercusión que el controlestricto de la glucemia (UKPDS-38 1998).

Sin embargo, a excepción de la obesidad, los datos específicosde los factores antes mencionados se informaron escasamenteen los ensayos y no pudieron ser recopilados ni agrupados. Deberealizarse un ensayo específico que fundamente los mecanismosantes postulados (Manputu 2003). En el subgrupo de pacientes

obesos, se obtiene cierto beneficio con la metformina en el IMCy los lípidos en comparación con las sulfonilureas, y en laHbA1c en comparación con el placebo. Para reducir el riesgode macrovasculopatía ateroesclerótica, debería implementarseuna estrategia más integral para la diabetes tipo 2 que incluyano sólo un control eficaz de la glucemia, sino también untratamiento más intensivo del riesgo cardiovascular. En estascondiciones, el análisis agrupado de los resultados secundariosrevela que la metformina puede inducir un beneficio apreciableen el control de la glucemia y un leve descenso en el peso, loslípidos, la insulinemia y la presión arterial diastólica, pudiendoasí contribuir al mejoramiento de las características del síndromemetabólico.

Una de las limitaciones de esta revisión es la heterogeneidadentre los ensayos. Su repercusión se exploró mediante lametarregresión. El efecto de la metformina comparada con elplacebo es mayor en los estudios con participantes consobrepeso, aunque el efecto fue menor cuando se informaronmedidas apropiadas de refuerzo de la dieta. Sólo cuatro ensayosde metformina comparada con sulfonilureas fueron doble ciego,pero todos los tamaños del efecto fueron consistentes entre losensayos y entre los ensayos doble ciego. En el modelo deregresión no se pueden observar covariables asociadas a laefectividad de la metformina cuando se la compara con lassulfonilureas. Además, la falta de información acerca delmétodo de ocultamiento de la asignación fue una deficienciaconstante en los estudios examinados. Excepto por los ensayosque comparaban metformina con placebo y sulfonilureas, losdemás ensayos presentaron li mitaciones de número, duracióny cantidad de participantes.

Sin embargo, la presente revisión sistemática proporcionaresultados consistentes con varios análisis de sensibilidad deensayos doble ciego, y con el subgrupo de ensayos departicipantes obesos. La mayoría de los ensayos que compararonmetformina con placebo utilizaron un diseño doble ciego y laspruebas fueron escasas como para sugerir la presencia de sesgode publicación. Los datos representados en forma gráfica nofueron escasos y no hubo desacuerdos entre los ensayos. Porúltimo, los resultados del análisis agrupado de la presenterevisión, para la metformina, el placebo y las sulfonilureas,concuerdan con las conclusiones de las dos revisionessistemáticas anteriores.

Estos resultados también podrían usarse para sugerir futurasinvestigaciones. Cuatro ensayos informaron explícitamente noposeer resultados primarios, y otros cuatro ensayos informaronuna presunta cardiopatía isquémica por ensayo, con dos eventosfatales. Debido a que los ocho ensayos no estaban diseñadospara recopilar resultados primarios, se decidió no agrupar losdatos con los del UKPDS, porque poseían objetivos y duracióndiferentes. Sin embargo, en estos ensayos pequeños todos loseventos ocurrieron en participantes asignados a la metformina,y aunque los intervalos de confianza son muy amplios y degeneralizabilidad dudosa, estos datos podrían servir como puntode partida para generar las hipótesis de futuros estudios. Se


Página 14


necesitan también ensayos más amplios y de mayor duraciónque evalúen la efectividad de la metformina en comparacióncon los fármacos más recientes p ara los resultados primarios.Se deberá analizar los factores de riesgo cardiovascularesmediante ensayos con diseños adecuados, debiéndose incluirlas variables de evaluación de la retinopatía, la nefropatía y laneuropatía. Se debería reclutar subgrupos bien definidos depacientes distribuidos según la edad, el peso y la comorbilidad.Para evitar el sesgo de realización se debería establecer medidasestandarizadas y refuerzo de la dieta.

A modo de conclusión, actualmente no existe otro ensayoamplio y de larga duración capaz de cambiar las conclusionesdel UKPDS para los resultados primarios; y en segundo lugar,esta revisión sistemática sugiere la utilidad de la monoterapiacon metformina como tratamiento de primera línea para ladiabetes tipo 2 y por su rol en la prevención de lascomplicaciones vasculares relacionadas.

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES

Implicaciones para la práctica

• La presente revisión confirma que el control estricto dela glucemia mediante monoterapia con metformina es unade las principales opciones terapéuticas para la diabetesmellitus tipo 2 en los pacientes con sobrepeso u obesidad,ya que puede prevenir la aparición de algunascomplicaciones macro y microvasculares, y aún lamortalidad.

• A excepción del mayor beneficio logrado por los pacientescon sobrepeso u obesidad tratados con metformina, no sedispone dentro de los ensayos de datos específicos pararealizar análisis de subgrupos de pacientes con otrosfactores de riesgo cardiovasculares como hiperlipidemia,hipertensión, deterioro de la fibrinólisis, o mayores de 65años, que permita predecir quiénes se beneficiarán másde la monoterapia con metformina.

• No existen ensayos a largo plazo que comparen losfármacos más recientes, como las nuevas sulfonilureas,los tiazolidinediones, las meglitinidas y los inhibidores dela alfaglucosidasa, con la metformina para los resultadosprimarios.

• La metformina produce fuertes cambios beneficiosos enel control de la glucemia, y cambios moderados en elcontrol del peso, los lípidos, la insulinemia y la presiónarterial diastólica.

• Las sulfonilureas, los inhibidores de la alfaglucosidasa,los tiazolidinediones, las meglitinidas, la insulina y la dieta

no presentan mayores beneficios en el control de laglucemia, el peso corporal o los lípidos, que la metformina.

• Los efectos adversos de la metformina (principalmentegastrointestinales) no son potencialmente mortales.

• Las medidas de refuerzo de la dieta poseen un efectobeneficioso en el control de la glucemia en los diabéticos.

Implicaciones para la investigación

• Se necesitan ensayos más amplios y de mayor duracióncon subgrupos predefinidos de pacientes conhiperlipidemia, hipertensión y mayores de 65 años paraconfirmar el efecto beneficioso de la metformina en losresultados primarios y las complicaciones a largo plazoen estos subgrupos de pacientes.

• Dentro de los resultados de investigación deberíaincorporarse la microalbuminuria.

• Se necesitan ensayos más amplios y de mayor duraciónque comparen la metformina con las recientessulfonilureas, los inhibidores de la alfaglucosidasa, lostiazolidinediones y las meglitinidas.

• A fin de evitar el sesgo de realización, la investigación enesta área debería incluir una metodología apropiada yestandarizada para el refuerzo de la dieta.

AGRADECIMIENTOS

Se agradece a Aureli Tobías, Bernd Richter, Enrique Rojas,Floris van de Laar, Miguel Brito y Susanne Ebrahim por lacolaboración en el desarrollo del protocolo y de la revisión.

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

En 2002, el Dr. Saenz obtuvo el premio Evidence-Based HealthCare "From Evidence to Clinical Practice", financiado porNovartis. Novartis es un fabricante de metformina. Los autoresdeclararon que Novartis no influyó de manera alguna en elproceso de revisión ni en las conclusiones.

FUENTES DE FINANCIACIÓN

Recursos externos

• La información sobre los recursos de apoyo no estádisponible

Recursos internos

• Instituto Madrileño de la Salud. Madrid. SPAIN

• Iberoamerican Cochrane Center. Barcelona. Catalonia.SPAIN

✦


Página 15


REFERENCIAS

Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

Amador-Licona 2000 {published data only}Amador-Licona N, Guizar-Mendoza J, Vargas E, Sanchez-Camargo G,Zamora-Mata L. The short-term effect of a switch from glibenclamide tometformin on blood pressure and microalbuminuria in patients with type2 diabetes mellitus. Archives of Medical Research 2000;31(6):571-5.

Campbell 1994 {published data only}Campbell IW, Menzis DG, Chalmers J, McBain AM, Brown IRF. One yearcomparative trial of metformin and glipizide in Type 2 diabetes mellitus.Diabete et Metabolisme 1994;20:394-400.

Charpentier 2001 {published data only}Charpentier G, Fleury F, Kabir M, Vaur L, Halimi S. Improved glycaemiccontrol by addition of glimepiride to metformin monotherapy in type 2diabetic patients. Diabetes Medicine 2001;18(10):828-34.

Chiasson 2001a {published data only}*Chiasson JL, Nadtich L, for the Miglitol Canadian University InvestigatorGroup. The synergistic effect of miglitol plus metformin combinationtherapy in the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care2001;24(6):989-94.

Wolever TMS, Assif L, Basu T, Chiasson JL, Boctor M, Gerstein HC etal. Miglitol, an alpha-glucosidase inhibitor, prevents the metformin-inducedfall in serum folate and vitamin B12 in subjects with type 2 diabetes.Nutrition Research 2000;20(10):1447-56.

Chiasson 2001b {published data only}*Chiasson JL, Nadtich L, for the Miglitol Canadian University InvestigatorGroup. The synergistic effect of miglitol plus metformin combinationtherapy in the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care2001;24(6):989-94.

Wolever TMS, Assiff L, Basu T, Chiasson J-L, Boctor M, Gerstein HC, etal. Miglitol, an alpha-glucosidase inhibitor, prevents the metformin-inducedfall in serum folate and vitamin B12 in subjects with type 2 diabetes.Nutrition Research 2000;20(10):1447-56.

Collier 1989 {published data only}Collier A, Watson HH, Patrick AW, Ludlam CA, Clarke BF. Effect ofglycaemic control, metformin and gliclazide on platelet density andaggregability in recently diagnosed type 2 (non-insulin-dependent) diabeticpatients. Diabete et Metabolisme 1989;15(6):420-5.

Dalzell 1986 {published data only}Dalzell GW, Hadden DR. A randomized trial tolbutamide and metforminfor persistent severe hyperglycaemia in non insulin dependent diabetesmellitus (NIDDM). Irish Journal of Medical Science 1986;155(9):341-2.

Damsbo 1998 {published data only}Damsbo P, Hermann LS, Vaag A, Hother-Nielsen O, Beck-Nielsen H.Irreversibility of the defect in glycogen synthase activity in skeletal musclefrom obese patients with NIDDM treated with diet and metformin. DiabetesCare 1998;21(9):1489-94.

DeFronzo 1995a {published data only}DeFronzo RA, Goodman AM. Efficacy of metformin in patients withnon-insulin-dependent diabetes mellitus. The Multicenter Metformin StudyGroup [see comments]. New England Journal of Medicine1995;333(9):541-9.

DeFronzo 1995b {published data only}DeFronzo RA, Goodman AM. Efficacy of metformin in patients withnon-insulin-dependent diabetes mellitus. The Multicenter Metformin StudyGroup [see comments]. New England Journal of Medicine1995;333(9):541-9.

Goodman AM. Efficacy and safety of metformin. Results of a multicentertrial. Diabetes 1993;42 (Suppl 1):57.

Del Prato 2003 {published data only}Del Prato S, Erkelens DW, Leutenegger M. Six-month efficacy ofbenfluorex vs. placebo or metformin in diet-failed type 2 diabetic patients.Acta Diabetologica 2003;40(1):20-7.

Dornan 1991 {published data only}Dornan TL, Heller SR, Peck GM, Tattersall RB. Double-blind evaluationof efficacy and tolerability of metformin in NIDDM. Diabetes Care1991;14(4):342-4.

Fanghanel 1996 {published data only}Fanghanel G, Sanchez-Reyes L, Trujillo C, Sotres D, Espinosa-Campos J.Metformin's effects on glucose and lipid metabolism in patients withsecondary failure to sulfonylureas. Diabetes Care 1996;19(11):1185-9.

Goldstein 2003 {published data only}Goldstein BJ, Pans M, Rubin CJ. Multicenter, randomized, double-masked,parallel-group assessment of simultaneous glipizide /metformin assecond-line pharmacologic treatment for patients with type 2 diabetesmellitus that is inadequately controlled by a sulfonylurea. ClinicalTherapeutics 2003;25(3):890-903.

Grant 1996 {published data only}Grant PJ. The effects of high- and medium-dose metformin therapy oncardiovascular risk factors in patients with type II diabetes. Diabetes Care1996;19(1):64-6.

Hallsten 2002a {published data only}Hallsten K, Virtanen KA, Lonnqvist F, Sipila H, Oksanen A, Viljanen T,et al. Rosiglitazone but not metformin enhances insulin- andexercise-stimulated skeletal muscle glucose uptake in patients with newlydiagnosed type 2 diabetes. Diabetes 2002;51(12):3479-85.

Hallsten 2002b {published data only}Hallsten K, Virtanen KA, Lonnqvist F, Sipila H, Oksanen A, Viljanen T,et al. Rosiglitazone but not metformin enhances insulin- andexercise-stimulated skeletal muscle glucose uptake in patients with newlydiagnosed type 2 diabetes. Diabetes 2002;51(12):3479-85.

Hermann 1994 {published data only}*Hermann LF, Schersten B, Bitzen PO, Kjellstrom T, Lindgärde F, MelanderA. Therapeutic comparison of metformin and sulfonylurea, alone and invarious combinations. A double-blind controlled study. Diabetes Care1994;17(10):1100-9.

Hermann LS, Bitzen PO, Kjellstrom T, Lindgarde F, Schersten B.Comparative efficacy of metformin and glibenclamide in patients withnon-insulin-dependent diabetes mellitus. Diabete et Metabolisme1991;17:201-8.

Hermann LS, Kjellstrom T, Nilsson EP. Effects of metformin andglibenclamide alone and in combination on serum lipids and lipoproteinsin patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Diabete etMetabolisme 1991;17:174-9.

Hermann LS, Ranstam J, Vaaler S, Melander A. Effects ofantihyperglycaemic therapies on proinsulin and relation between proinsulinand cardiovascular risk factors in type 2 diabetes. Diabetes Obesity andMetabolism 1999;1(4):227-32.

Hermann LS, Schersten B, Melander A. Antihyperglycaemic efficacy,response prediction and dose-response relations of treatment with metforminand sulphonylurea, alone and in primary combination. Diabetic Medicine1994;11(10):953-60.

Hoffmann 1997a {published data only}Hoffmann J, Spengler M. Efficacy of 24-week monotherapy with acarbose,metformin, or placebo in dietary-treated NIDDM patients: the Essen-IIStudy. American Journal of Medicine 1997;103(6):483-90.

Hoffmann 1997b {published data only}Hoffmann J, Spengler M. Efficacy of 24-week monotherapy with acarbose,metformin, or placebo in dietary-treated NIDDM patients: the Essen-IIStudy. American Journal of Medicien 1997;103(6):483-90.


Página 16


Horton 2000a {published data only}Horton ES, Clinkingbeard C, Gatlin M, Foley J, Mallows S, Shen S.Nateglinide alone and in combination with metformin improves glycemiccontrol by reducing mealtime glucose levels in type 2 diabetes. DiabetesCare 2000;23(11):1660-5.

Horton 2000b {published data only}Horton ES, Clinkenbeard C, Gatlin M, Foley J, Mallows S, Shen S.Nateglinide alone and in combination with metformin improves glycemiccontrol by reducing mealtime glucose levels in type 2 diabetes. DiabetesCare 2000;23(11):1660-5.

Inzucchi 1998 {published data only}Inzucchi SE, Maggs DG, Spollett GR, Page SL, Rife FS, Walton V et al.Efficacy and metabolic effects of metformin and troglitazone in type IIdiabetes mellitus [see comments]. New England Journal of Medicine1998;338(13):867-72.

Lee 1998 {published data only}Lee A, Morley JE. Metformin decreases food consumption and inducesweight loss in subjects with obesity with type II non-insulin-dependentdiabetes. Obesity Research 1998;6(1):47-53.

Mather 2001 {published data only}Mather KJ, Verma S, Anderson TJ. Improved endothelial function withmetformin in type 2 diabetes mellitus. Journal of the American College ofCardiology 2001;37(5):1344-50.

Moses 1999 {published data only}Moses R, Slobodniuk R, Boyages S, Colagiuri S, Kidson W, Carter J, etal. Effect of repaglinide addition to metformin monotherapy on glycemiccontrol in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 1999;22(1):119-24.

Noury 1991 {published data only}Noury J, Nandeuil A. Comparative three-month study of the efficacies ofmetformin and gliclazide in the treatment of NIDD. Diabete et Metabolisme1991;17(1 Pt 2):209-12.

Pavo 2003 {published data only}Pavo I, Jermendy G, Varkonyi TT, Kerenyi Z, Gyimesi A, Shoustov S, etal. Effect of pioglitazone compared with metformin on glycemic controland indicators of insulin sensitivity in recently diagnosed patients with type2 diabetes. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism2003;88(4):1637-45.

Tamez 1997a {published data only}Tamez Pérez HE, Gómez de Ossio MD, Ibarra Martínez IB. Normoglucemiain newly diagnosed no insulin dependent diabetes mellitus. Nonpharmacologic therapy vs. pharmacologic therapy [Normoglucemia endiabetes mellitus no dependiente de insulina de reciente diagnóstico.Tratamiento no farmacológico vs. tratamiento farmacológico]. MedicinaInterna de Mexico 1997;13(6):272-5.

Tamez 1997b {published data only}Tamez Pérez HE, Gómez de Ossio MD, Ibarra Martínez IB. Normoglucemiain newly diagnosed no insulin dependent diabetes mellitus. Nonpharmacologic therapy vs. pharmacologic therapy [Normoglucemia endiabetes mellitus no dependiente de insulina de reciente diagnóstico.Tratamiento no farmacológico vs. tratamiento farmacológico]. MedicinaInterna de Mexico 1997;13(6):272-5.

Tessier 1999 {published data only}Tessier D, Maheux P, Khalil A, Fulop T. Effects of gliclazide versusmetformin on the clinical profile and lipid peroxidation markers in type 2diabetes. Metabolism: Clinical and Experimental 1999;48(7):897-903.

Teupe 1991 {published data only}Teupe B, Bergis K. Prospective randomized two-years clinical studycomparing additional metformin treatment with reducing diet in type 2diabetes. Diabete et Metabolisme 1991;17:213-7.

Uehara 1999 {published data only}*Uehara MH. Metabolic and hemodinanic effects of metformin in patientswith type 2 diabetes mellitus and hypertension [Efeitos metabólicos ehemodinâmicos da metformina em pacientes com diabetes mellitus tipo 2e hipertensäo arterial essencial]. Tesis: Universidae Federal de Säo Paulo.Escola Paulista de Medicina para obtención del grado de Doutor 1999.

Uehara MH, Kohlmann NEB, Zanella MT, Ferreira SRG. Metabolic andhaemodynamic effects of metformin in patients with type 2 diabetes mellitusand hypertension. Diabetes Obesity and Metabolisme 2001;3(5):319-25.

UKPDS M vs SU or INS {published data only}*Turner RC, Holman RR, Stratton IM, Cull CA, Matthews DR, ManleySE, et al. Effect of intensive blood-glucose control with metformin oncomplications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34).The Lancet 1998;352(9131):854-65.

UKPDS Metf v Conven {published data only}*Turner RC, Holman RR, Stratton IM, Cull CA, Matthews DR, ManleySE, et al. Effect of intensive blood-glucose control with metformin oncomplications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34).The Lancet 1998;352(9131):854-65.

UKPDSa {published data only}*Turner RC, Holman RR, Stratton IM, Cull CA, Matthews DR, ManleySE, et al. Effect of intensive blood-glucose control with metformin oncomplications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34).The Lancet 1998;352(9131):854-65.

UKPDSb {published data only}Turner RC, Holman RR, Stratton IM, Cull CA, Matthews DR, Manley SE,et al. Effect of intensive blood-glucose control with metformin oncomplications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34).The Lancet 1998;352(9131):854-65.

Referencias de los estudios excluidos de esta revisión

Abbasi 1997Abbasi F, Kamath V, Rizvi AA, Carantoni M, Chen YD, Reaven GM.Results of a placebo-controlled study of the metabolic effects of the additionof metformin to sulfonylurea-treated patients: Evidence for a central roleof adipose tissue. Diabetes Care 1997;20:1863-9.

Abbink 2001Abbink A. No title supplied. No source supplied 2001.

Aviles-Santa 1999Aviles-Santa L, Sinding J, Raskin P. Effects of metformin in patients withpoorly controlled, insulin-treated type 2 diabetes mellitus. A randomized,double-blind, placebo-controlled trial. Annals of Internal Medicine1999;131(3):182-8.

Bayraktar 1996Bayraktar M, Van Thiel DH, Adalar N. A comparison of acarbose versusmetformin as an adjuvant therapy in sulfonylurea-treated NIDDM patients.Diabetes Care 1996;19(3):252-4.

Bingle 1964*Bingle JP, James JI. Metformin combined with chlorpropamide in thetreatment of Diabetes mellitus. Practitioner 1964;192:567-72.

Boyd 1992Boyd K, Rogers C, Boreham C, Andrews WJ, Hadden DR. Insulin,glibenclamide or metformin treatment for non insulin dependent diabetes:heterogenous responses of standard measures of insulin action and insulinsecretion before and after differing hypoglycaemic therapy. DiabetesResearch 1992;19(2):69-76.

Cairns 1977Cairns SA, Shalet S, Marshall AJ, Hartog M. A comparison of phenforminand metformin in the treatment of maturity onset diabetes. Diabete etMetabolisme 1977;3(3):183-8.


Página 17


Calle-Pascual 1995Calle-Pascual AL, Garcia-Honduvilla J, Martin-Alvarez PJ, Vara E, CalleJR, Munguira ME, et al. Comparison between acarbose, metformin, andinsulin treatment in type 2 diabetic patients with secondary failure tosulfonylurea treatment. Diabete et Metabolisme 1995;21(4):256-60.

Cefalu 2002Cefalu WT, Schneider DJ, Carlson HE, Migdal P, Gan Lim L, Izon MP, etal. Effect of combination glipizide GITS metformin on fibrinolytic andmetabolic parameters in poorly controlled type 2 diabetic subjects. DiabetesCare 2002;25(12):2123-8.

Chan 1993Chan JC, Tomlinson B, Critchley JA, Cockram CS, Walden RJ. Metabolicand hemodynamic effects of metformin and glibenclamide in normotensiveNIDDM patients. Diabetes Care 1993;16(7):1035-8.

Chiasson 1994Chiasson JL, Josse RG, Hunt JA, Palmason C, Rodger NW, Ross SA, etal. The efficacy of acarbose in the treatment of patients withnon-insulin-dependent diabetes mellitus. A multicenter controlled clinicaltrial. Annals of Internal Medicine 1994;121(12):928-35.

Ciaraldi 2002Ciaraldi TP, Kong APS, Chu NV, Kim DD, Baxi S, Loviscach M, et al.Regulation of glucose transport and insulin signaling by troglitazone ormetformin in adipose tissue of type 2 diabetic subjects. Diabetes2002;51(1):30-6.

Clarke 1977Clarke BF, Campbell IW. Comparison of metformin and chlorpropamidein non-obese, maturity-onset diabetics uncontrolled by diet. British MedicalJournal 1977;2(6102):1576-8.

Cusi 1996Cusi K, Consoli A, DeFronzo RA. Metabolic effects of metformin onglucose and lactate metabolism in noninsulin-dependent diabetes mellitus.Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1996;81(11):4059-67.

De Silva 1979De Silva SR, Betteridge DJ, Shawe JE, Cudworth AG, Alberti KG.Metformin and clofibrate in maturity onset diabetes mellitus: advantagesof combined treatment. Diabete et Metabolisme 1979;5(3):223-9.

Donahue 2002Donahue SR, Turner KC, Patel S. Pharmacokinetics and pharmacodynamicsof glyburide/metformin tablets (Glucovance) versus equivalent doses ofglyburide and metformin in patients with type 2 diabetes. ClinicalPharmacokinetics 2002;41(15):1301-9.

Einhorn 2000Einhorn D, Rendell M, Rosenzweig J, Egan JW, Mathisen AL, SchneiderRL. Pioglitazone hydrochloride in combination with metformin in thetreatment of type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlledstudy. The Pioglitazone 027 Study Group. Clinical Therapeutics2000;22(12):1395-409.

Erle 1999Erle G, Lovise S, Stocchiero C, Lora L, Coppini A, Marchetti P, et al. Acomparison of preconstituted, fixed combinations of low-dose glyburideplus metformin versus high-dose glyburide alone in the treatment of type2 diabetic patients. Acta Diabetologica 1999;36(1-2):61-5.

Fisman 2001Fisman EZ, Tenenbaum A, Boyko V, Benderly M, Adler Y, FriedensohnA , et al. Oral antidiabetic treatment in patients with coronary disease:time-related increased mortality on combined glyburide/metformin therapyover a 7.7-year follow-up. Clinical Cardiology 2001;24(2):151-8.

Fonseca 2000Fonseca V, Rosenstock J, Patwardhan R, Salzman A. Effect of metforminand rosiglitazone combination therapy in patients with type 2 diabetesmellitus: A randomized controlled trial. Journal of the American MedicalAssociation 2000;283:1695-702.

Fritsche 2000Fritsche A, Schmulling RM, Haring HU, Stumvoll M. Intensive insulintherapy combined with metformin in obese type 2 diabetic patients. ActaDiabetologica 2000;37(1):13-8.

Garber 1997Garber AJ, Duncan TG, Goodman AM, Mills DJ, Rohlf JL. Efficacy ofmetformin in type II diabetes: results of a double-blind, placebo-controlled,dose-response trial. American Journal of Medicine 1997;103(6):491-7.

Garber 2002Garber AJ, Bruce S, Fiedorek FT. Durability of efficacy and long-termsafety profile of glyburide/metformin tablets in patients with type 2 diabetesmellitus: An open-label extension study. Clinical Therapeutics2002;24(9):1401-13.

Garber 2003Blonde L, Rosenstock J, Mooradian AD, Piper BA, Henry D.Glyburide/metformin combination product is safe and efficacious in patientswith type 2 diabetes failing sulphonylurea therapy. Diabetes Obesity andMetabolism 2002;4(6):368-75.

Garber A, Marre M, Blonde L, Allavoine T, Howlett H, Lehert P, et al.Influence of initial hyperglycaemia, weight and age on the blood glucoselowering efficacy and incidence of hypoglycaemic symptoms with asingle-tablet metformin-glibenclamide therapy (Glucovance®) in type2 diabetes. Diabetes, Obesity and Metabolism 2003;5(3):171-9.

Garber AJ, Donovan DS Jr, Dandona P, Bruce S, Park JS. Efficacy ofglyburide/metformin tablets compared with initial monotherapy in type 2diabetes. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism2003;88(8):3598-604.

Garber AJ, Larsen J, Schneider SH, Piper BA, Henry D, TheGlyburide/Metformin Initial Therapy Study Group. Simultaneousglyburide/metformin therapy is superior to component monotherapy as aninitial pharmacological treatment for type 2 diabetes. Diabetes, Obesityand Metabolism 2002;4(3):201-8.

Marre M, Howlett H, Lehert P, Allavoine T. Improved glycaemic controlwith metformin-glibenclamide combined tablet therapy in Type 2 diabeticpatients inadequately controlled on metformin. Diabetic Medicine2002;19(8):673-80.

Gardner 1995Gardner D, Griffing G, Hamdy O. Triple therapy of metformin, sulfonylurea,and insulin in type II diabetic. Journal of investigative medicine 1995;43(Suppl 3):461A.

Giugliano 1993Giugliano D, Quatraro A, Consoli G, Minei A, Ceriello A, De Rosa N, etal. Metformin for obese, insulin-treated diabetic patients: improvement inglycaemic control and reduction of metabolic risk factors. European Journalof Clinical Pharmacology 1993;44(2):107-12.

Golay 1995Golay A, Guillet-Dauphine N, Fendel A. The insulin-sparing effect ofmetformin in insulin-treated diabetic patients. Diabet Metab Rev1995;11:S63.

Gregorio 1989Gregorio F, Ambrosi F, Angelici F, Cristallini S, Dini FL, Vespasiani G,et al. Effect of metformin on body mass index, blood lactate and plasmaglucose in type II diabetes mellitus. Medicina Rivista de la EnciclopediaMedica Italiana 1989;9(2):200-04.

Gregorio 1999Gregorio F, Ambrosi F, Manfrini S, Velussi M, Carle F, Testa R, et al.Poorly controlled elderly type 2 diabetic patients: the effects of increasingsulphonylurea dosages or adding metformin. Diabetic Medicine1999;16(12):1016-24.


Página 18


Groop 1989Groop L, Widen E, Franssila KA, Ekstrand A, Saloranta C, Schalin C, etal. Different effects of insulin and oral antidiabetic agents on glucose andenergy metabolism in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus.Diabetologia 1989;32(8):599-605.

Groop 1991Groop L, Widen E. Treatment strategies for secondary sulfonylurea failure.Should we start insulin or add metformin? Is there a place for intermittentinsulin therapy?. Diabete et Metabolisme 1991;17:218-23.

Hanefeld 1998Hanefeld M, Bar K. Efficacy and safety of combined treatment of type 2diabetes with acarbose and metformin. Diabetes und Stoffwechsel1998;7(5):186-90.

Hermann 1991Hermann LS, Karlsson JE, Sjostrand A. Prospective comparative study inNIDDM patients of metformin and glibenclamide with special referenceto lipid profiles. European Journal of Clinical Pharmacology1991;41(3):263-5.

Higginbotham 1979aHigginbotham L, Martin FIR. Double-blind trial of metformin in the therapyof non-ketotic diabetics. Medical Journal of Australia 1979;2(3):154-6.

Higginbotham 1979bHigginbotham L, Martin FIR. Double-blind trial of metformin in the therapyof non-ketotic diabetics. Medical Journal of Australia 1979;2(3):154-6.

Hirsch 1999Hirsch IB. Metformin added to insulin therapy in poorly controlled type 2diabetes. Diabetes Care 1999;22:854.

Holman 1987Holman RR, Steemson J, Turner RC. Sulphonylurea failure in type 2diabetes: treatment with a basal insulin supplement. Diabetic Medicine1987;4(5):457-62.

Hother-Nielsen 1989Hother-Nielsen O, Schmitz O, Andersen PH, Beck-Nielsen H, PedersenO. Metformin improves peripheral but not hepatic insulin action in obesepatients with type II diabetes. Acta Endocrinologica 1989;120(3):257-65.

Imano 1998Imano E, Kanda T, Nakatani Y, Nishida T, Arai K, Motomura M, et al.Effect of troglitazone on microalbuminuria in patients with incipient diabeticnephropathy. Diabetes Care 1998;21(12):2135-39.

Johansen 1984Johansen K. Acarbose treatment of sulfonylurea-treated non-insulindependent diabetics. A double-blind cross-over comparison of analpha-glucosidase inhibitor with metformin. Diabete et Metabolisme1984;10(4):219-23.

Johnson 1993Johnson AB, Webster JM, Sum CF, Heseltine L, Argyraki M, Cooper BG,et al. The impact of metformin therapy on hepatic glucose production andskeletal muscle glycogen synthase activity in overweight type II diabeticpatients. Metabolism: Clinical and Experimental 1993;42(9):1217-22.

Jones 2002Jones KL ASPVPJTMJ. Effect of metformin in pediatric patients with type2 diabetes: a randomized controlled trial. Diabetes Care 2002;25(1):89-94.

Josephkutty 1990Josephkutty S, Potter JM. Comparison of tolbutamide and metformin inelderly diabetic patients. Diabetic Medicine 1990;7:510-4.

Josse 1995Josse RG. Acarbose for the treatment of Type II diabetes: The results of aCanadian multi-centre trial. Diabetes Research and Clinical Practice1995;28:S167-72.

Kirk 1999Kirk JK, Pearce KA, Michielutte R, Summerson JH. Troglitazone ormetformin in combination with sulfonylureas for patients with type 2diabetes?. Journal of Family Practice 1999;48(11):879-82.

Klein 1991Klein W. Sulfonylurea-metformin-combination versussulfonylurea-insulin-combination in secondary failures of sulfonylureamonotherapy. Results of a prospective randomized study in 50 patients.Diabete et Metabolisme 1991;17(1 Pt 2):235-40.

Knowler 2002Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, Hamman RF, Lachin JM,Walker EA, Nathan DM, Diabetes Prevention Program Research Group.Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention ormetformin. New England Journal of Medicine 2002;346(6):393-403.

Lalor 1990Lalor BC, Bhatnagar D, Winocour PH, Ishola M, Arrol S, Brading M, etal. Placebo-controlled trial of the effects of guar gum and metformin onfasting blood glucose and serum lipids in obese, type 2 diabetic patients.Diabetic Medicine 1990;7:242-5.

Leblanc 1987Leblanc H, Marre M, Billault B, Passa P. Value of combined subcutaneousinfusion of insulin and metformin in 10 insulin-dependent obese diabetics.Diabete et Metabolisme 1987;13(6):613-7.

Lim 1970Lim P, Khoo OT. Metformin compared with tolbutamide in the treatmentof maturity-onset diabetes mellitus. Medical Journal of Australia1970;1(6):271-3.

Makimattila 1999Makimattila S, Nikkila K, Yki-Jarvinen H. Causes of weight gain duringinsulin therapy with and without metformin in patients with type II diabetesmellitus. Diabetologia 1999;42(4):406-12.

Marena 1994Marena S, Tagliaferro V, Montegrosso G, Pagano A, Scaglione L, PaganoG. Metabolic effects of metformin addition to chronic glibenclamidetreatment in type 2 diabetes. Diabete et Metabolisme 1994;20(1):15-9.

McAlpine 1988McAlpine LG, McAlpine CH, Waclawski ER, Storer AM, Kay JW, FrierBM. A comparison of treatment with metformin and gliclazide in patientswith non-insulin-dependent diabetes. European Journal of ClinicalPharmacology 1988;34(2):129-32.

Molitch 2003Molitch ME, Fujimoto W, Hamman RF, Knowler WC; Diabetes PreventionProgram Research Group. The diabetes prevention program and its globalimplications. Journal of the American Society of Nephrology 2003;14(Suppl 2)(7):S103-7.

Munk 1975Munk, W. Treatment of obese diabetic patients using glucophage retard.Zeitschrift für Allgemeinmedizin 1975;51(14):681-3.

Nagi 1993Nagi DK, Mohamed A, V, Yudkin JS. Effect of metformin on intactproinsulin and des 31,32 proinsulin concentrations in subjects withnon-insulin-dependent (type 2) diabetes mellitus. Diabetic Medicine1996;13:753-7.

Nagi DK, Yudkin JS. Effects of metformin on insulin resistance, risk factorsfor cardiovascular disease, and plasminogen activator inhibitor in NIDDMsubjects. A study of two ethnic groups. Diabetes Care 1993;16(4):621-9.

Niazi 1998Niazi R, Muzaffar Z. Comparison of bedtime NPH insulin or metformincombined with glibenclamide in secondary sulphonylurea failure in obesetype II (NIDDM) patients. Journal of the Pakistan Medical Association1998;48(11):336-8.


Página 19


Ohmura 1998Ohmura C, Tanaka Y, Mitsuhashi N, Atsum Y, Matsuoka K, Onuma T, etal. Efficacy of low-dose metformin in Japanese patients with type 2 diabetesmellitus. Current Therapeutic Research Clinical and Experimental1998;59:889-95.

Ohnhaus 1983Ohnhaus EE, Berger W, Duckert F, Oesch F. The influence ofDimethylbiguanide on Phenprocoumon elimination and its mode of action.Klinische Wochenschrift 1983;61:851-8.

Pedersen 1989Pedersen O, Nielsen O, Bak J, Richelsen B, Beck NH, Sorensen N. Theeffects of metformin on adipocyte insulin action and metabolic control inobese subjects with type 2 diabetes. Diabetic Medicine 1989;6(3):249-56.

Ponssen 2000Ponssen HH, Elte JW, Lehert P, Schouten JP, Bets D. Combined metforminand insulin therapy for patients with type 2 diabetes mellitus. ClinicalTherapeutics 2000;22(6):709-18.

Prager 1983Prager R, Schernthaner G. Insulin receptor binding to monocytes, insulinsecretion, and glucose tolerance following metformin treatment. Resultsof a double-blind cross-over study in type II diabetics. Diabetes1983;32(12):1083.

Prager 1986Prager R, Schernthaner G, Graf H. Effect of metformin on peripheral insulinsensitivity in non insulin dependent diabetes mellitus. Diabete etMetabolisme 1986;12(6):346-50.

Rains 1988Elkeles RS. The effects of oral hypoglycaemic drugs on serum lipids andlipoproteins in non-insulin-dependent diabetes (NIDDM). Diabete etMetabolisme 1991;17(1 Pt 2):197-200.

*Rains SG, Wilson GA, Richmond W, Elkeles RS. The effect ofglibenclamide and metformin on serum lipoproteins in type 2 diabetes.Diabetic Medicine 1988;5(7):653-8.

Rains 1989Rains SG, Wilson GA, Richmond W, Elkeles RS. The reduction of lowdensity lipoprotein cholesterol by metformin is maintained with long-termtherapy. Journal of the Royal Society of Medicine 1989;82(2):93-4.

Raptis 1996Raptis AE, Tountas NB, Yalouris AG, Halvatsiotis PG, Raptis SA.Therapeutic effect of glibenclamide in a fixed combination with metforminor phenformin in NIDDM patients. Hormone and Metabolic Research1996;28(2):89-4.

Relimpio 1998Relimpio F, Pumar A, Losada F, Mangas MA, Acosta D, Astorga R. Addingmetformin versus insulin dose increase in insulin-treated but poorlycontrolled Type 2 diabetes mellitus: an open-label randomized trial. DiabeticMedicine 1998;15(12):997-1002.

Robinson 1998Robinson AC, Burke J, Robinson S, Johnston DG, Elkeles RS. The effectsof metformin on glycemic control and serum lipids in insulin-treatedNIDDM patients with suboptimal metabolic control. Diabetes Care1998;21(5):701-5.

Rodger 1995Rodger NW, Chiasson JL, Josse RG, Hunt JA, Palmason C, Ross SA, etal. Clinical experience with acarbose: results of a Canadian multicentrestudy. Clinical and Investigative Medicine/Medecine Clinique etExperimentale 1995;18(4):318-24.

Scarpello 1998Scarpello J, Hodgson E, Howlett H. Effect of metformin on bile saltcirculation and intestinal motility in type 2 diabetes mellitus. DiabeticMedicine 1998;15:651-6.

Schneider 1990Schneider J, Erren T, Zofel P, Kaffarnik H. Metformin-induced changes inserum lipids, lipoproteins, and apoproteins in non-insulin-dependent diabetesmellitus. Atherosclerosis 1990;82(1-2):97-103.

Schneider 1991Schneider J. Effects of metformin on dyslipoproteinemia innon-insulin-dependent diabetes mellitus. Diabete et Metabolisme 1991;17(1Pt 2):185-90.

Sivitz 2003Sivitz WI, Wayson SM, Bayless ML, Larson LF, Sinkey C, Bar RS, et al.Leptin and body fat in type 2 diabetes and monodrug therapy. Journal ofClinical Endocrinology and Metabolism 2003;88(4):1543-53.

Sotaniemi 1990Sotaniemi EA, Vierimaa E, Huupponen R, Karvonen I, Vuoti MJ, RytomaaK. Insulin and sulphonylurea in the therapy of type 2 diabetes. DiabetesResearch and Clinical Practice 1990;8(3):243-51.

Sundaresan 1997Sundaresan P, Lykos D, Daher A, Diamond T, Morris R, Howes LG.Comparative effects of glibenclamide and metformin on ambulatory bloodpressure and cardiovascular reactivity in NIDDM. Diabetes Care1997;20:692-7.

Tankova 2003Tankova T, Koev D, Dakovska L, Kirilov G. The effect of repaglinide oninsulin secretion and oxidative stress in type 2 diabetic patients. DiabetesResearch in Clinical Practice 2003;59(1):43-9.

Tessari 1994Tessari P, Biolo G, Bruttomesso D, Inchiostro S, Panebianco G, VedovatoM, et al. Effects of metformin treatment on whole-body and splanchnicamino acid turnover in mild type 2 diabetes. Journal of ClinicalEndocrinology and Metabolism 1994;79:1553-60.

Tosi 2003Tosi F, Muggeo M, Brun E, Spiazzi G, Perobelli L, Zanolin E, et al.Combination treatment with metformin and glibenclamide versus single-drugtherapies in type 2 diabetes mellitus: a randomized, double-blind,comparative study. Metabolism 2003;52(7):862-7.

Trischitta 1992Trischitta V, Italia S, Mazzarino S, Buscema M, Rabuazzo AM, SangiorgioL, et al. Comparison of combined therapies in treatment of secondary failureto glyburide. Diabetes Care 1992;15(4):539-42.

Trischitta 1998Trischitta V, Italia S, Raimondo M, Guardabasso V, Licciardello C, RunelloF, et al. Efficacy of combined treatments in NIDDM patients with secondaryfailure to sulphonylureas. Is it predictable?. Journal of EndocrinologicalInvestigation 1998;21(11):744-7.

Van der Waal 1996Van der Waal P, Scheen A, vanGaal L, Schmitt H, Heine R, and the SWIMStudy Group. Efficacy of bedtime NPH insulin alone, as compared tocombination with metformin and/or glipizide in NIDDM patients withsecondary failure to oral hypoglycemic agents. Diabetes 1996;45 (Suppl2):286A.

Vigneri 1991Vigneri R, Trischitta V, Italia S, Mazzarino S, Rabuazzo MA, Squatrito S.Treatment of NIDDM patients with secondary failure to glyburide:comparison of the addition of either metformin or bed-time NPH insulinto glyburide. Diabete et Metabolisme 1991;17(1 Pt 2):232-4.

Willms 1999Willms B, Ruge D. Comparison of acarbose and metformin in patients withtype 2 diabetes mellitus insufficiently controlled with diet andsulphonylureas: A randomized, placebo-controlled study. Diabetic Medicine1999;16(9):755-61.


Página 20


Wilson 1989Wilson JA, Scott MM, Gray RS. A comparison of metformin versus guarin combination with sulphonylureas in the treatment of non insulindependent diabetes. Hormone and Metabolic Research 1989;21(6):317-9.

Yale 2001Yale JF. The effect of a thiazolidinedione drug, troglitazone, on glycemiain patients with type 2 diabetes mellitus poorly controlled with sulfonylureaand metformin. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlledtrial. Annals of Internal Medicine 2001;134(9 Pt 1):737-45.

Yki -Jarvinen 1999Yki JH, Ryysy L, Nikkila K, Tulokas T, Vanamo R, Heikkila M.Comparison of bedtime insulin regimens in patients with type 2 diabetesmellitus. A randomized, controlled trial. Annals of Internal Medicine1999;130(5):389-96.

Yu 1999Yu JG, Kruszynska YT, Mulford MI, Olefsky JM. A comparison oftroglitazone and metformin on insulin requirements in euglycemicintensively insulin-treated type 2 diabetic patients. Diabetes1999;48(12):2414-21.

Referencias adicionales

ADA 1997Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification ofDiabetes Mellitus. Diabetes Care 1997;20:1183-97.

ADA 1999The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of DiabetesMellitus. American Diabetes Association: clinical practice recommendations1999. Diabetes Care 1999;22 (Suppl 1):S1-114.

AHFS 1999Metformin Hydrochloride. American Hospital Formulary Service DrugInformation. Bethesda, USA: American Society of Health-SystemPharmacists, Inc, 1999:2755-63.

Bailey 1996Bailey CJ, Turner RC. Drug Therapy: Metformin. New England Journalof Medicine 1996;334:574-9.

Begg 1994Begg CB, Mazundar M. Operating characteristics of a rank correlation testfor publication bias. Biometrics 1994;50:1088-101.

Campbell 1995Campbell IW, Howlett HCS. Worldwide experience of metformin as aneffective glucose-lowering Agent: a meta-analysis. Diabetes-MetabolismReviews 1995;11 (Suppl 1):S57-62.

Chiasson 2001Chiasson JL, Nadtich L, Miglitol Canadian University Investigator Group.The synergistic effect of miglitol plus metformin combination therapy inthe treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care 2001;24(6):989-94.

Cochrane 2000The Cochrane Collaboration. The Cochrane Library [database on CD-ROMand internet]. Oxford: Update software; issue 4, 2000. CD.

Cochrane MDSG 2000Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group. Statistical guidelinesfor reviewers. In: The Cochrane Collaboration. Database on CD-ROM andinternet, 2, 2000.

Colditz 1989Colditz GA, Miller JN, Mosteller F. How study design affects outcomes incomparisons of therapy. I: Medical. Statistics in Medicine 1989;8:441-54.

DeFronzo 1999DeFronzo RA. Pharmacologic therapy for type 2 diabetes mellitus. Annalsof Internal Medicine 1999;131(4):281-303.

Dickersin 1994Dickersin K, Scherer R, Lefebvre C. Identifying relevant studies forsystematic reviews. British Medical Journal 1994;309:1286-91.

Egger 1997Egger M, Davey Smith G, Schneider M, Minder C. Bias in meta-analysisdetected by a simple, graphical test. BMJ 1997;315:629-34.

Fleiss 1981Fleiss JL. Statistical Methods for Rates and Proportions. 2nd Edition. NewYork: Wiley, 1981:217-34.

Garber 2003bGarber AJ. Metformin and vascular protection: a diabetologist`s view.Diabetes Metabolism 2003;4 pt 2:6S113-6.

Garrow 1988Garrow JS. Obesity and related diseases. New York: Churchill Livingstone,1988.

Grant 2003Grant PJ. Benefitial effects of metformin on haemostasis and vascularfunction in man. Diabetes Metabolism 2003;4 Pt 2:6S44-52.

Hermann 1994Hermann LS, Schersten B, Bitzen PO, Kjellstrom T, Lindgarde F, MelanderA. Therapeutic comparison of metformin and sulfonylurea, alone and invarious combinations. A double-blind controlled study. Diabetes Care1994;17(10):1100-9.

Higgins 2002Higgins JPT, Thompson SG. Quantifying heterogeneity in a meta-analysis.Statistics in Medicine 2002;21:1539-58.

Jadad 1996Jadad AR, Moore RA, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds JM, GavaghanDJ, et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: Isblinding necessary?. Controlled Clinical Trials 1996;17:1-12.

Johansen 1999Johansen K. Efficacy of metformin in the treatment of NIDDM.Meta-analysis. Diabetes Care 1999;22:33-7.

Kilpatrick 1999Kilpatrick ES. UK's diagnostic criteria for diabetes are different from US's.BMJ 1999;319(7214):922.

Manputu 2003Mamputu JC, Wiernsperger NF, Renier. Antiatherogenic properties ofmetformin: the experimental evidence. Diabetes Metabolism 2003;4 Pt2:6S71-6.

McCormack 2000McCormack J, Greenhalgh T. Seeing what you want to see in randomisedcontrolled trials: versions and perversions of UKPDS data. British MedicalJournal 2000;320:1720-3.

Meinert 1970Meinert CL, Knatterud GL, Prout TE, Klimt CR. A study of the effects ofhypoglycemic agents on vascular complications in patients with adult-onsetdiabetes. II. Mortality results. Diabetes 1970;19(Suppl):789-830.

Meltzer 1998Meltzer S, Leiter L, Daneman D, Gerstein HC, Lau D, Ludwig S, et al.1998 clinical practice guidelines for the management of diabetes in Canada.Canadian Medical Association Journal 1998;159 (8 Suppl):S1-29.

Moher 1999Moher D, Cook DJ, Eastwood S, Olkin I, Rennie D, Stroup D F. Improvingthe quality of reports of meta-analyses of randomised controlled trials: theQUOROM statement. Quality of Reporting of Meta-analyses. The Lancet1999;354:1896-900.


Página 21


Moher 2001Moher, D, Schulz, KF, Altman, DG, for the CONSORT group. TheCONSORT statement: Revised recommendations for improving the qualityof reports of parallel-group randomized trials. Journal of the AmericanMedical Association 2001;285:1987-91.

Nathan 1998Nathan DM. Some answers, more controversy, from UKPDS. UnitedKingdom Prospective Diabetes Study. The Lancet 1998;352(9131):832-3.

NDDG 1979National Diabetes Data Group. Classification and diagnosis of diabetesmellitus and other categories of glucose intolerance. Diabetes1979;28:1039-57.

Psaty 1999Psaty BM, Weiss NS, Furberg CD, Koepsell TD, Siscovick DS, RosendaalFR, et al. Surrogate end points, health outcomes, and the drug-approvalprocess for the treatment of risk factors for cardiovascular disease. Journalof American Medical Association 1999;282(8):786-90.

Richter 2004Richter B, Ebrahim S, Bergerhoff K, Clar C, de Leiva A, Manning P, et al.Aditional information: Diabetes mellitus. Metabolic and EndocrineDisorders Group. About the Cochrane Collaboration (Collaborative ReviewGroups (CRGs)). 2004.

Salpeter 2003Salpeter S, Greyber E, Pasternak G, Salpeter E. Risk of fatal and nonfatallactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus (CochraneReview). In: The Cochrane Library, 1, 2003. Oxford: Update Software.CD002967.

Schulz 1995Schulz KF, Chalmers I, Hayes RJ, Altman DG. Empirical Evidence of bias:dimensions of methodological quality associated with estimates of treatmenteffects in controlled trials. Journal of the American Medical Association1995;273:408-12.

Shaughnessy 2003Shaughnessy AF, Slawson DC. What happened to the valid POEMs? Asurvey of review articles on the treatment of type 2 diabetes. BMJ2003;327:266-9.

UKPDS-33 1998UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood-glucose controlwith sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment andrisk of complications in patients with type 2 diabetes-UKPDS 33. Lancet1998;352:837-52.

UKPDS-34 1998UK Prospective Diabetes Study Group. Effect of intensive blood-glucosecontrol with metformin on complications in overweight patients with type2 diabetes. Lancet 1998;352:854-65.

UKPDS-38 1998UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control andrisk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes:UKPDS 38. BMJ 1998;317(7160):703-13.

WHO 1980WHO Expert Committee on Diabetes Mellitus. Second report. TechnicalReport Series 646. Geneva: World Health Organization, 1980.

WHO 1998Alberti KM, Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classification of diabetesmellitus and its compliactions. Part I: diagnosis and classification of diabetesmellitus. Provisional report of a WHO consultation. Diabetic Medicine1998;15:539-53.

Yki-Järvinen 1999Yki-Järvinen H, Ryysy L, Nikkilö K, Tulokas T, Vanamo R, Heikkilö M.Comparison of bedtime insulin regimens in patients with type 2 diabetesmellitus. A randomised controlled trial. Annals of Internal Medicine1999;130:389-96.

* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio


Página 22


TABLAS

Characteristics of included studies

Amador-Licona 2000Study

Open-label parallel randomised controlled trial. Duration of therapy: 12 weeks.Methods

Country: México.Setting: out-patients.Type 2 diabetes mellitus.Intervention N:28Age: 49+/-3. Sex: 11/17 (M/F). Weight: 70.7,14.8Control N:23. Age: 48+/-2. Sex: 7/16 (M/F). Weight: 73.2,11.8

Participants

Metformin: dose and regimen not specified. Comparison: glybenclamide: dose andregimen not specified

Interventions

FPG, HbA1, lipids, plasma insulin, weight, diastolic and systolic blood pressure.Outcomes

Quality: 2 Schultz: unclear. Pharmaceutical support: no.Notes

BAllocation concealment

Campbell 1994Study

Open-label randomised controlled trial. Duration of therapy: 52 weeks.Methods

Country: United Kingdom.Treatment: 24 diabetic patients. Age: 57+/-10. Sex: 33% men. BMI: 29.6,5.6 Control:24 diabetic patients. Age: 57+/-9. Sex 33% men. BMI: 31.2,6.6

Participants

Metformin 850 mg BID to 3000 mg. Comparison: glipizide 5 to 39 mg BID.Interventions

FPG, HbA1, lipids, lactate levels.Outcomes

Quality: 2Schultz: noPharm support: no

Notes

DAllocation concealment

Charpentier 2001Study

Double-blind parallel randomised controlled trial. Duration of therapy: 20 weeks.Methods

Country: France. Setting: out-patients.Type-2 diabetic patients. Intervention N: 75. Age: 56,7 (36-69). Sex: 45/30 (M/F). BMI:29.2 (20.1-39.9). Control: monotherapy N:150. Age: 55,4 (35-70). Sex: 87/63 (M/F).BMI 29.3 (17.9-39.8) Combination N: 147. Age: 56,8 (36-70). Sex: 87/60 (M/F). BMI:29.5 (20.2-39.8)

Participants

Metformin (2550 mg/day) + glimepiride placebo. Comparison: Glimepiride (1-6 mg/day)+ metformin placebo. Glimepiride (1-6 mg/day) + metformin (2550 mg/day)

Interventions

FPG, HbA1, lipids, plasma insulin, fasting C-peptide, diastolic and systolic bloodpressure, weight.

Outcomes

Quality: 5. Schultz: adequate. Pharmaceutical support: yes.Notes

AAllocation concealment

Chiasson 2001aStudy

Double-blind parallel randomised controlled trial.Duration of therapy: 36 weeks.

Methods

Página 23




Country: Canada.Setting: out-patients. Intervention N: 62Age: 58.7+/-1.1Sex: 45/17 (M/F). BMI: 30.5,0.6.Comparisons:placebo N: 45. Age: 58.5 +/-1.6. Sex: 27/18 (M/F). BMI: 30.8,0.6.

Participants

Metformin (500 mg/8 h). Comparison: placebo.Interventions

HbA1.Outcomes

Quality: 4Schultz: unclearPharmaceutical support: yes.Possible multipublication: Chiasson 2001.

Notes


Chiasson 2001bStudy

Double-blind parallel randomised controlled trial.Duration of therapy: 36 weeks.

Methods

Country: Canada.Setting: out-patients. Intervention N: 62Age: 58.7+/-1.1Sex: 45/17 (M/F). BMI: 30.5,0.6.Comparison:miglitol N: 45Age: 56.8+/-1.2.sex: 39/6 (M/F). BMI: 30.7,0.7.Combination N:47. Age: 59.5 +/-1.1. Sex: 42/5 (M/F).

Participants

Metformin (500 mg/8 h). Comparison: Miglitol (25-100 mg/8 h).Interventions

HbA1.Outcomes

Quality: 3 Schultz: unclear Pharmaceutical support: yes.Notes


Collier 1989Study

Open label parallel randomised controlled trial. Duration of therapy: 24 weeks.Methods

Country: United Kingdom. Setting: out-patients.Type 2 diabetic patients.Intervention N: 12. Age: 53.1+/-5.1. Sex: 6/6 (M/F). BMI 25,1.4.Control N:12. Age: 55.5+/-5.1. Sex: 6/6 (M/F) BMI: 23.7,1.4.

Participants

Metformin: 1.5-3 g/day. Comparison: gliclazide: 80-240 mg/dayInterventions

FPG, HbA1, lipids, weight.Outcomes

Quality: 1 Schultz: unclear Pharmaceutical support: yesNotes


Dalzell 1986Study

Open-label parallel randomised controlled trial. Duration of therapy: 1 year.Methods

Página 24




Country: IrelandSetting: out-patients.NIDDM.Intervention N: 18. Age: 52.5+/-1.9. % average weight: 119.3, 6.9%.Control N: 15. Age: 54.1+/-1.1. % average weight: 112.4,4.4%

Participants

Metformin: 1.5 g/day. Comparison: tolbutamide: 1.5 g/day.Interventions

FPG, plasma insulin, weightOutcomes

Quality: 1 Schultz: unclear Pharmaceutical support: not specifiedNotes


Damsbo 1998Study


Country: Denmark.Setting: out-patients.NIDDM.Intervention N: 9. Age: 51 (40-60). Sex: 7/2 (M/F).BMI:b31.6,1.2.Control N:9. Age: 53 (40-63). Sex: 6/3 (M/F). BMI: 31.9,1.5.

Participants

Metformin: 1-3 g/day. Comparison: placebo.Interventions

FPG, HbA1, weight.Outcomes

Quality: 4. Schultz: unclear. Pharmaceutical support: yes.Notes


DeFronzo 1995aStudy


Country: United States.Setting: out-patientsNIDDMIntervention N: 210. Age: 55 +/-1Sex: 96/114 (M/F). BMI: 29.4,0.3.Control N: 209. Age: 56+/-1. Sex: 103/106 (M/F) BMI: 29.1,0.3.

Participants

Metformin: 500-2500 mg/day Comparison: glyburide (5-20 mg/day)Interventions

Mortality and morbidity.FPG, HbA1, lipids, weight

Outcomes



DeFronzo 1995bStudy

Double-blindparallel randomised controlled trial. Duration of therapy: 29 weeks.

Methods

Página 25




Country: United StatesSetting: out-patients.NIDDMIntervention N:143.Age: 53+/-1Sex: 62/81 (M/F). BMI: 29.9,0.3.Control N: 146.Age: 53 +/-1Sex: 62/84 (M/F) BMI:29.2,0.3.

Participants

Metformin: 850-2550 mg/day Comparison: PlaceboInterventions




Del Prato 2003Study


Country: European multicenter.Setting: out-patientsType 2 diabetes.Intervention N: 284. Age: 56 +/-9 Sex: 193/97 (M/F). BMI: 29.7,4.2.Control N: 144. Age: 56+/-9. Sex: 144/10 (M/F). BMI: 29.9,3.9.

Participants

Metformin: 850-2550 mg/dayComparison: placebo.

Interventions

FPG, HbA1, weightOutcomes

Quality: 4Schultz: unclearPharmaceutical support: no

Notes


Dornan 1991Study


Country: United Kingdom. Setting: diabetic clinics.NIDDMIntervention N: 30Age: 55+/-1Sex: 16/14 (M/F). BMI: 30,1.Control N:30. Age: 55+/-1.Sex: 9/21 (M/F). BMI: 30,1.

Participants

Metformin: up to 3 g/day. Comparison: placeboInterventions

FPG, HbA1, lipids, plasma insulin, fasting C peptide, weight.Outcomes



Fanghanel 1996Study

Open parallel randomised controlled trial. Duration of therapy: 12 weeks.Methods

Página 26




Country: Mexico. Setting: Endocrinology Service. Hospital.NIDDMIntervention N: 30Age: 52+/-8.8Sex: 12/18 (M/F). BMI: 27.5+-1.2.Insulin N:30. Age: 51.2+/-8.5.Sex: 9/21 (M/F). BMI: 28.3+-2.9.

Participants

Metformin: up to 2550 mg/day.Comparison: DNA-recombinant insulin 24 ui subcutaneously (two-thirds before breakfastand one-third befor edinner). Dose titrated clinically.

Interventions

FPG, HbA1, BMI, total and LDL cholesterol, blood pressure.Outcomes

Quality: 2Schultz: unclearPharmaceutical support: yes

Notes


Goldstein 2003Study


Country: United States.Setting: out-patientsNIDDMIntervention N: 76. Age: 56 +/-9Sex: 47/29 (M/F)Control N: 84. Age: 57+/-9. Sex: 54/30 (M/F) BMI:30.6,4.8.

Participants

Metformin: up to 500 g/day.Comparison: glipizide: 30 mg/day.

Interventions


Quality: 4Schultz: unclearPharmaceutical support: yes

Notes


Grant 1996Study


Country: United Kingdom. Setting: out-patients. Type II diabetic patients. InterventionN: 52. Control N: 23.

Participants

Metformin: 1.5-3 g/day. Comparison: placebo.Interventions

FPG, HbA1.Outcomes



Hallsten 2002aStudy


Página 27




Country: Finland. Setting: out-patients.Type II diabetic patients. Intervention N: 13. Age: 57 +/-2Sex: 8/5 (M/F)Control N: 14. Age: 57+/-2. Sex: 10/4 (M/F). BMI: 30.3,1.2.

Participants

Intervention N: 13. Control N: 14.Metformin: 1 g bid. Comparison: placebo.Interventions

Mortality and morbidity. FPG, HbA1, weight, insulin, C-peptide, blood pressure.Outcomes



Hallsten 2002bStudy


Country: Finland. Setting: out-patients.Type II diabetic patients.Intervention N: 13. Age: 57 +/-2Sex: 8/5 (M/F). BMI: 29.9,1.1.Control N: 14. Age: 58+/-2. Sex: 10/4 (M/F). BMI: 29.3,1.

Participants

Intervention N: 13. Control N: 14.Metformin: 1 g bid. Comparison: Rosiglitazone 4 mgbid.

Interventions

Mortality and morbidity. FPG, HbA1, weight, insulin, C-peptide.Outcomes



Hermann 1994Study

Double-blind parallel randomised controlled trial, 24 weeks.Methods

Country: SwedenSetting: Primary health-care centers.NIDDMIntervention N: 19Weight: 78.6,2.9. Control N:19. Weight: 82.6,2.7Age and sex in all groups: data missing

Participants

Metformin: 1-3 g/day. Comparison: glyburide 3.5-10.5 mg/day micronized tablets (3.5mg micronized tablets=5 mg non micronized).

Interventions

FPG, HbA1, lipids, plasma insulin, weight, diatolic and systolic blood pressure.Outcomes

Quality: 5 Schultz: adequate. Pharmaceutical support: yes.Notes


Hoffmann 1997aStudy

Single-blind parallel randomised controlled trial, 24 weeks.Methods

Country: Germany.Setting: out-patients.NIDDM.Intervention N: 31. Age: 55.9,7.8. Sex: 14/17 (M/F). BMI: 27.4,2.2.Placebo N: 32. Age: 60.2,8.6. Sex: 12/20 (M/F). BMI: 26.3,2.2.

Participants

Metformin: 850 mg/12 h. Comparison: Placebo.Interventions

Página 28







Hoffmann 1997bStudy

Single-blind parallel randomised controlled trial, 24 weeks.Methods

Country: Germany.Setting: out-patients.NIDDM.Intervention N: 31. Age: 55.9,7.8. Sex: 14/17 (M/F). BMI: 27.4,2.2.Control: active N: 31. Age: 58.9,9.4. Sex: 6/25 (M/F). BMI: 26.4,2.7.

Participants

Metformin: 850 mg/12 h. Comparison: acarbose: 100 mg/8 h.Interventions




Horton 2000aStudy


Country: United States.Setting: out-patient.Type 2 diabetes mellitus.Intervention N: 178. Age: 56.8,10.9. Sex: 121/57 (M/F). BMI: 27.4,2.2.Placebo N: 172. Age: 59.6,10.9. Sex: 104/68 (M/F). BMI: 26.3,2.2.

Participants

Metformin: 500 mg/8 h.Comparison:Placebo.

Interventions

Mortality and morbidity.FPG, HbA1.

Outcomes



Horton 2000bStudy


Country: United States.Setting: out-patient.Type 2 diabetes mellitus.Intervention N: 178. Age: 56.8,10.9. Sex: 121/57 (M/F). BMI: 27.4,2.2.Control: active N: 179. Age: 58.6,10.7. Sex: 110/69 (M/F). BMI: 26.4,2.7Placebo N: 172. Age: 59.6,10.9. Sex: 104/68 (M/F)

Participants

Metformin: 500 mg/8 h.Comparison:Nateglinide: 120 mg/8 h.

Interventions

Mortality and morbidity.FPG, HbA1.

Outcomes

Página 29






Inzucchi 1998Study

Open-label parallel randomised controlled trial, 12 weeks.Methods

Country: United States.Setting: out-patient.Type II diabetic patients.Intervention N: 15Age: 51+/-13Sex: 7/8 (M/F). BMI: 33.7,6.8.Control: N: 14Age: 56+/-12Sex: 6/8 (M/F). BMI: 34,8.1.

Participants

Metformin: 1g/12 h. Comparison: Troglitazone: 400 mg/day.Interventions

FPG, HbA1, plasma insulin, fasting C peptide, weight.Outcomes

Quality:2 Schultz: Inadequate Pharmaceutical support: yesNotes

CAllocation concealment

Lee 1998Study


Country: United States. Setting: out-patient.NIDDM. Intervention N: 24. Age: 59,3. Sex: 0/24 (M/F). BMI: 40.1,8.Control N: 24. Age: 61,2. Sex: 0/24 (M/F). BMI: 39.6,1.2.

Participants

Metformin: 850 mg/12 h. Comparison: placebo.Interventions


Quality: 4. Schultz: unclear. Pharmaceutical support: no.Notes


Mather 2001Study

Open-label parallel randomised controlled trial, 12 weeks.Methods

Country: Canada. Setting: out-patient.Type 2 diabetic patients.Intervention N: 29. Age: 50.7,1.8. Sex: 15/14 (M/F).BMI: 32.1,1.3. Control N: 15. Age: 54.8,2.6. Sex: 11/4 (M/F). BMI: 33.1,1.9.

Participants


FPG, HbA1, lipids, weight, plasma insulin.Outcomes

Quality: 5.Schultz: adequate. Pharmaceutical support: no.

Notes


Moses 1999Study

Double-blind parallel randomised controlled trial. Duration of therapy: 12 weeksMethods

Página 30




Country: Australia. Setting: out-patient.Multicentre.Type 2 diabetics.Intervention N: 27. Age: 57.8+/-9.5; Sex: 17/10 (M/F).Control N: 28 Age:60.3+/-7.7. Sex: 15/13 (M/F)

Participants

Metformin (1-3 g/day) plus placebo.Metformin plus repaglinide.Repaglinide (1.5-12 mg/day) plus placebo

Interventions

FPG, HbA1, lipids, weight, plasma insulin, fasting C-peptideOutcomes

Quality:3 Schultz: unclear Pharmaceutical support: yesNotes


Noury 1991Study

Single-blind parallel randomised controlled trial. Duration of therapy: 12 weeks.Methods

Country: France. Setting: out-patient.Type 2 diabetic patients.Intervention N: 30. Age: 55,9.1. Sex: 16/14 (M/F). BMI: 29.1,4.5. Control N: 27. Age:54.9,8.5. Sex: 12/15 (M/F). BMI: 28,4.8.

Participants

Metformin: 850 mg/12 h. Comparison: gliclazide: 80-240 mg/day.Interventions

FPG, HbA1, lipids, weight, plasma insulin.Outcomes

Quality: 2. Schultz: unclear. Pharmaceutical support: not specified.Notes


Pavo 2003Study


Country: Russia & Hungary. Setting: out-patient.Type 2 diabetic patients.Intervention N: 100. Age: 56+-8. Sex: 56/44 (M/F). BMI: 31.1,4.4. Control N: 27. Age:54,9. Sex: 59/46 (M/F). BMI: 31.3,4.2.

Participants

Metformin: 2290 mg/24 h.Comparison: pioglitazone 41 mg/day.

Interventions


Quality: 4.Schultz: unclear.Pharmaceutical support: yes

Notes


Tamez 1997aStudy

Open-abel parallel randomised controlled trial. Duration of therapy: 12 weeks.Methods

Country: México. Setting: out-patient.MIDDM. Intervention N: 29. Age: 35,8. Sex: 13/16 (M/F). BMI: 30,4. Control N: 32. Age:37,9. Sex: 13/19 (M/F). BMI: 29,3.

Participants

Metformin: 850-1750 mg/day.Comparison: Glybenclamide 10-20 mg/day.

Interventions

Página 31




FPG, HbA1, lipids, plasma insulin, weight.Outcomes

Quality: 1 Schultz: unclear. Pharmaceutical support: not specified.Notes


Tamez 1997bStudy

Open-abel parallel randomised controlled trial. Duration of therapy: 12 weeks.Methods

Country: México. Setting: out-patient.MIDDM. Intervention N: 29. Age: 35,8. Sex: 13/16 (M/F). BMI:30,4. Control N: 32. Age:37,9. Sex: 13/19 (M/F). BMI: 32,4.

Participants

Metformin: 850-1750 mg/day.Comparison: non pharmacology therapy (diet).

Interventions


Quality: 1 Schultz: unclear. Pharmaceutical support: not specified.Notes


Tessier 1999Study

Open-label parallel randomised controlled trial.Duration of therapy: 24 weeks.

Methods

Country: Canada.Setting: out-patients.Type 2 diabetic patients.Intervention N: 18. Age: 59.1+/-7.1. Sex: 15/3 (M/F). BMI: 29.3,3.Control N: 18. Age: 59.3+/-7.3. Sex: 10/8 (M/F). BMI: 28.6,4.

Participants

Metformin: 750-2550 mg/day. Comparison: gliclazide: 80-320 mg/dayInterventions


Quality: 2 Schultz: unclear. Pharmaceutical support: yesNotes


Teupe 1991Study

Open-label parallel randomised controlled trial. Duration of therapy: two years.Methods

Country: Canada. Setting: out-patients.Type 2 diabetic patients.Intervention N: 50. Age: 51.5+/-10.1. Sex: 20/30 (M/F). Weight: 89.1,12.6.Control N:50. Age: 56+/-5.6. Sex: 20/30 (M/F). Weight: 86.1,11.4.

Participants

Metfformin plus diet: up to 1700 mg/day. Comparison: diet,Interventions

Mortality and morbidity.HbA1, lipids, C peptide, weight, diastolic and systolic blood pressure.

Outcomes

Quality: 2 Schultz: unclear Pharmaceutical support: not specifiedNotes


UKPDS M vs SU or INSStudy

Open-label parallel randomised controlled trial.Median duration: 10.7 years.

Methods

Página 32




Country: United Kingdom. Setting: out-patients. Type 2 diabetic patients.Intervention N: 342. Age: 52,8. Sex: 157/185 (M/F). BMI: 31.6,4.8. Control N:951(chlorpropamide 265, glibenclamide 277, insulin 409). Age: 53,8. Sex: 438/513 (M/F).BMI: 31.3,4.3.

Participants

Metformin.Comparison: Chlorpropamide, glybenclamide, or insulin.

Interventions

Mortality and morbidity. FPG, HbA1, plasma insulin, weight.Outcomes

Quality:3.Schutz: inadequate.Pharmaceutical support: yes.

Notes


UKPDS Metf v ConvenStudy


Methods

Country: United Kingdom. Setting: out-patients. Type 2 diabetic patients.Intervention N: 342. Age: 53,8. Sex: 157/185 (M/F). BMI: 31.6,4.8.Control N:411. Age:53,9. Sex: 193/218 (M/F). BMI: 31.8,4.9.

Participants

Metformin.Comparison: diet.

Interventions


Quality:3.Schutz: Inadequate.Pharmaceutical support: yes.

Notes


UKPDSaStudy


Methods

Country: United Kingdom. Setting: out-patients. Type 2 diabetic patients.Intervention N: 342. Age: 52,8. Sex: 157/185 (M/F). BMI: 31.6,4.8.Control N:265. Age:53,9. Sex: 119/146 (M/F). BMI: 31.2,4.5.

Participants

Metformin.Comparison: chlorpropamide.

Interventions

FPG, HbA1, plasma insulin, weight.Outcomes


Notes


UKPDSbStudy


Methods

Country: United Kingdom. Setting: out-patients. Type 2 diabetic patients.Intervention N: 342. Age: 52,8. Sex: 157/185 (M/F). BMI: 31.6,4.8. Control N:277. Age:53,9. Sex: 127/150 (M/F). BMI: 31.5,4.4.

Participants

Página 33




Metformin.Comparison: glybenclamide.

Interventions



Notes


Uehara 1999Study


Country: Brazil. Setting: Clinic of Diabetes and Hypertension.Type 2 diabetic patients.Intervention N: 11. Age: 57.2,4.3. Sex: 3/8 (M/F). BMI: 29.2,2.1.Control N: 11. Age: 57.5,6.7. Sex: 3/8 (M/F). BMI: 30.1,2.5.

Participants


FPG, HbA1, lipids, plasma insulin, weight, diastolic and systolic blood pressure.Outcomes

Quality: 3. Schultz: unclear. Pharmaceutical support: not specified.Notes


Notas:BID: two doses per day; FPG: fasting plasma glucose; HbA1: glycosilated haemoglobin.

Characteristics of excluded studies

Reason for exclusionStudy

TRIAL DESIGN: Prospective comparative trial. Patients continued under sulfonylurea treatmentwhen neccessary.

Abbasi 1997

TRIAL DESIGN: Double-blind randomised controlled trial during 2 months.Abbink 2001

TRIAL DESIGN: Prospective comparative trial. Patients continued under insulin treatmentwhen neccessary.

Aviles-Santa 1999

TRIAL DESIGN: Crossover randomised controlled trial during 8 weeks.Bayraktar 1996

TRIAL DESIGN: Blinded randomised controlled trial during 2 months.Bingle 1964

TRIAL DESIGN: Randomised controlled trial during 6 weeks .Boyd 1992

TRIAL DESIGN: Open-label randomised controlled trial during 4 weeks.Cairns 1977

TRIAL DESIGN: Open-label comparative trial; not randomised during 4 months.Calle-Pascual 1995

TRIAL DESIGN: Open-label randomised trial during 6 weeks as monotherapy.Cefalu 2002

TRIAL DESIGN: Crossover randomised controlled trial during 4 weeksChan 1993

TRIAL DESIGN: Randomised controlled trial of acarbose versus placebo. Metformin in anon-randomised treatment strata. Duration: 1 year

Chiasson 1994

Metformin as co-intervention.Ciaraldi 2002

TRIAL DESIGN: Non-randomised controlled trial.Clarke 1977

Página 34




TRIAL DESIGN: Double-blind randomised controlled trial lasting 15 weeks. Metformin plusglibenclamide versus glibenclamide plus placebo .

Cusi 1996

TRIAL DESIGN: Double-blind randomised controlled trial during 2 months.De Silva 1979

TRIAL DESIGN: Double-blind randomised controlled trial during 2 weeks.Donahue 2002

TRIAL DESIGN: Double-blind randomised controlled trial lasting 16 week. Metformin pluspioglitazone versus metformin plus placebo.

Einhorn 2000

TRIAL DESIGN: Double-blind crossover randomised controlled trial. Metformin plus glyburideversus placebo plus glyburide.

Erle 1999

TRIAL DESIGN: Open-label non-randomised comparative trial. Duration: 7.7 yearsFisman 2001

TRIAL DESIGN: Prospective cohort study of metformin in a randomised controlled trial ofrosiglitazone lasting 6.5 months.

Fonseca 2000

TRIAL DESIGN: Double-blind randomised controlled trial during 2 months. Patients continuedunder insulin treatment when neccessary.

Fritsche 2000

TRIAL DESIGN: Double-blind randomised controlled trial. Duration: 11 weeksGarber 1997

TRIAL DESIGN: Open-label extension of The Glyburide/Metformin Initial Therapy StudyGroup.

Garber 2002

TRIAL DESIGN: Double-blind randomised, parallel group study. Multipublication of amulticenter study. No reporting of dispersion measures.

Garber 2003

Triple therapy of metformin, sulfonylurea, and insulin.Gardner 1995

TRIAL DESIGN: Double-blind randomised controlled trial lasting 24 weeks. Metformin versusplacebo. Patients continued on their insulin regimen of therapy.

Giugliano 1993

Metformin as co-intervention.Golay 1995

TRIAL DESIGN: Double-blind crossover randomised controlled trial. Duration: 5 weeksGregorio 1989

TRIAL DESIGN: Double-blind crossover randomised controlled trial lasting 5 weeks. Metforminplus sulfonylurea versus placebo plus sufonylurea.

Gregorio 1999

TRIAL DESIGN: Open-label randomised controlled trial lasting 6 months. Metformin plusglibenclamide versus insulin.

Groop 1989

TRIAL DESIGN: Open-label randomised controlled trial lasting 6 months. Metformin plusglibenclamide versus insulin.

Groop 1991

Metformin as co-intervention.Hanefeld 1998

TRIAL DESIGN: Crossover . No results after first period of intervention.Hermann 1991

TRIAL DESIGN: Randomized controlled trial during 8 weeks.Higginbotham 1979a

TRIAL DESIGN: Double-blind crossover randomised controlled trial lasting 8 weeks.Higginbotham 1979b

TRIAL DESIGN: Double-blind randomised controlled trial lasting 5 months. Metformin versusplacebo. Patients continued on insulin therapy.

Hirsch 1999

TRIAL DESIGN: Randomized controlled trial during 8 weeks. Patients under insulin treatmentwhen neccessary.

Holman 1987

TRIAL DESIGN: Double-blind crossover randomised controlled trial lasting 4 weeks.Hother-Nielsen 1989

TRIAL DESIGN: randomised controlled trial lasting 3 months. Metformin versus troglitazone.Patients continued on sulfonylurea therapy when neccessary.

Imano 1998

Página 35




TRIAL DESIGN: Double-blind crossover randomised controlled trial lasting 8 weeks.Johansen 1984

TRIAL DESIGN: Crossover . No results after first period of intervention.Johnson 1993

TRIAL DESIGN: Randomised controlled trial in a pediatric population.Jones 2002

TRIAL DESIGN: Crossover . No results after first period of intervention.Josephkutty 1990

TRIAL DESIGN: randomised controlled trial of acarbose versus placebo. Metformin in anon-randomised treatment strata. Duration: 12 months

Josse 1995

TRIAL DESIGN: Open-label randomised controlled trial lasting 14 weeks. Metformin versustroglitazone. Patients continued on sulfonylurea therapy when neccessary.

Kirk 1999

TRIAL DESIGN: Open-label randomised controlled trial lasting 1 year. Metformin plussulfonylurea versus insulin plus sulfonylurea.

Klein 1991

Non-diabetic population.Knowler 2002

TRIAL DESIGN: Crossover . No results after first period of intervention.Lalor 1990

TRIAL DESIGN: Randomised controlled trial during 4 weeks. Patients under insulin treatmentwhen neccessary.

Leblanc 1987

TRIAL DESIGN: Prospective comparative trial, lasting one day.Lim 1970

TRIAL DESIGN: Open-label randomised controlled trial lasting 12 months. Metformin plusinsulin versus insulin.

Makimattila 1999

TRIAL DESIGN: Double-blind crossover randomised controlled trial. Duration: 6 weeks.Marena 1994

TRIAL DESIGN: Open-label crossover trial, non-randomised. Duration: 3 monthsMcAlpine 1988

TRIAL DESIGN: Open label randomised trial in prevention of diabetes.Molitch 2003

TRIAL DESIGN: Open-label comparative trial. Non-randomised. Duration: 6 monthsMunk 1975

TRIAL DESIGN: Crossover . No results after first period of intervention.Nagi 1993

TRIAL DESIGN: Open-label randomised controlled trial lasting 20 weeks. Metformin plusglibenclamide versus bedtime insulin.

Niazi 1998

TRIAL DESIGN: Prospective comparative trial, no randomised.Ohmura 1998

TRIAL DESIGN: Open-label randomised controlled trial lasting 6 weeks. Metformin versusdiet.

Ohnhaus 1983

TRIAL DESIGN: Double-blind crossover randomised controlled trial, lasting 4 weeks.Pedersen 1989

TRIAL DESIGN: Double-blind crossover randomised controlled trial lasting 5 months.Metformin plus insulin versus placebo plus.

Ponssen 2000

TRIAL DESIGN: Cross over. No randomised.Prager 1983

TRIAL DESIGN: Open-label trial, cross-over, with patients as their own controls lasting 4weeks on metformin.

Prager 1986

TRIAL DESIGN: Crossover. No results after first period of intervention.Rains 1988

TRIAL DESIGN: Open-label cross-over randomised controlled trial lasting 6 weeks.Rains 1989

TRIAL DESIGN: Open-label crossover randomised controlled trial lasting 3 months. Metforminplus glibenclanide versus phenformin plus glibenclanide.

Raptis 1996

TRIAL DESIGN: Open-label randomised controlled trial lasting 4 months. Metformin plusinsulin versus insulin increasing.

Relimpio 1998

Página 36




TRIAL DESIGN: Double-blind crossover randomised controlled trial lasting 3 months.Metformin versus placebo. Patients continued on insulin treatment.

Robinson 1998

TRIAL DESIGN: Randomised controlled trial of acarbose versus placebo lasting 12 months.Metformin in a non-randomised treatment strata.

Rodger 1995

TRIAL DESIGN: Prospective comparative trial, lasting less than 1 month.Scarpello 1998

TRIAL DESIGN: Double-blind randomised controlled trial lasting 3 months. Metformin versusplacebo. All patients continued on sulfonylurea therapy at variable doses.

Schneider 1990

TRIAL DESIGN: Double-blind randomised controlled trial lasting 12 week. Metformin versusplacebo. All patients continued on sulfonylurea treatment at variable doses.

Schneider 1991

TRIAL DESIGN: Open label randomised, cross-over trial. Other outcomes than stated forthis review (leptin and body fat changes).

Sivitz 2003

TRIAL DESIGN: Prospective comparative trial, lasting less than 1 monthSotaniemi 1990

TRIAL DESIGN: Double-blind randomised controlled trial lasting 1 month. Metformin versusglibenclamide.

Sundaresan 1997

Two months trial duration.Tankova 2003

TRIAL DESIGN: Double-blind randomised controlled trial lasting 4 weeks.Tessari 1994

TRIAL DESIGN: Crossover . No results after first period of intervention.Tosi 2003

TRIAL DESIGN: randomised controlled trial cross-over lasting 2 months. Metformin versusinsulin .

Trischitta 1992

TRIAL DESIGN: randomised controlled trial cross-over lasting 8 weeks. Metformin plusglibenclamide versus insulin plus glibenclamide.

Trischitta 1998

Metformin as co-intervention.Van der Waal 1996

TRIAL DESIGN: Open-label randomised controlled trial lasting 8 weeks.Vigneri 1991

TRIAL DESIGN: Randomised controlled trial lasting 12 weeks. Acarbose or metformin orplacebo in addition to sulfonylurea therapy.

Willms 1999

TRIAL DESIGN: Open-label randomised controlled trial lasting 8 weeks.Wilson 1989

TRIAL DESIGN: Double-blind randomised placebo-controlled trial lasting 24 weeks.Troglitazone versus placebo. Patients continued on sulfonylurea and/or on metformin therapy.

Yale 2001

TRIAL DESIGN: Randomised controlled trial jasting 1 year. Metformin plus placebo ormetformin plus glyburide versus insulin + glyburide + placebo or two insulin doses.

Yki -Jarvinen 1999

TRIAL DESIGN: Randomised controlled trial. Duration: 4 weeksYu 1999

TABLAS ADICIONALES

Table 01 Process of inclusion of studies for review and analysis.

N= Excluded. ReasonsN= IncludedStudies

441 duplications1747Identified references

1091 editorials, comments, letters, positionstatement, non-experimental studies

1306Unique references

99 no trials215Potentially relevant studies

Página 37



Table 01 Process of inclusion of studies for review and analysis.

34 short duration of the study116Studies subjected to inclusion criteria

29Randomised controlled trials with usableinformation by outcome

CARÁTULA

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2Titulo

Saenz A, Fernandez-Esteban I, Mataix A, Ausejo M, Roque M, Moher D.Autor(es)

ANTONIO SAENZ: Desarrollo del protocolo, búsqueda de ensayos, evaluaciónde la calidad de los ensayos, extracción de datos, análisis de datos, desarrollode la revisión final, autor de la revisión.

Contribución de los autores

MONICA AUSEJO: Desarrollo del protocolo, participación como tercera parteen la búsqueda y evaluación de la calidad de los ensayos.

ANGEL MATAIX: Desarrollo del protocolo, búsqueda de ensayos, evaluaciónde la calidad de los ensayos, extracción de datos, análisis de datos, desarrollode la revisión final.

INMACULADA FERNANDEZ-ESTEBAN: Desarrollo del protocolo, evaluaciónde la calidad de los ensayos, extracción de datos, análisis de datos, desarrollode la revisión final.

MARTA ROQUE: análisis de los datos.

DAVID MOHER: desarrollo de la revisión final.

2001/1Número de protocolo publicadoinicialmente

2005/3Número de revisión publicadainicialmente

25 mayo 2005Fecha de la modificación másreciente"

25 mayo 2005"Fecha de la modificaciónSIGNIFICATIVA más reciente

El autor no facilitó la informaciónCambios más recientes

El autor no facilitó la informaciónFecha de búsqueda de nuevosestudios no localizados

El autor no facilitó la informaciónFecha de localización de nuevosestudios aún noincluidos/excluidos

El autor no facilitó la informaciónFecha de localización de nuevosestudios incluidos/excluidos

Página 38



El autor no facilitó la informaciónFecha de modificación de lasección conclusiones de losautores

Dr Antonio SaenzInternist, Family PhysicianCentro de Salud Pozuelo 1INSALUD - MadridEmisora s/nPozuelo de Alarcón28224MadridSPAINTélefono: +34 913 524 030E-mail: [email protected]

Dirección de contacto

CD002966Número de la Cochrane Library

Cochrane Metabolic and Endocrine Disorders GroupGrupo editorial

HM-ENDOCCódigo del grupo editorial

RESUMEN DEL METANÁLISIS

01 Metformina vs cualquier intervención Mortalidad y morbilidad

Tamaño del efectoMétodo estadísticoNº departicipantes

Nº deestudios

Resultado

Subtotalesúnicamente

Riesgo Relativo (efectosfijos) IC del 95%

01 UKPDS: metformina versussulfonilureas o insulina.



02 UKPDS: metformina versusconvencional.



03 Ensayos no UKPDS:metformina versus comparación.

02 Cambio antes y después en pacientes con metformina


Nº deestudios

Resultado


Diferencia de mediasestandarizada (efectosaleatorios) IC del 95%

01 Hemoglobina glucosilada(HbA1c)



02 Glucemia en ayunas (GA)



03 Índice de masa corporal (IMC)o peso



04 Colesterol Total

Página 39



02 Cambio antes y después en pacientes con metformina



05 Colesterol HDL



06 Colesterol LDL



07 Triglicéridos



08 Insulina y péptido C



09 Presión arterial

03 Metformina vs todas las comparaciones Hemoglobina glucosilada


Nº deestudios

Resultado



01 Hemoglobina glucosilada(HbA1c)

04 Metformina vs todas las comparaciones Glucemia en ayunas


Nº deestudios

Resultado



02 Glucemia en ayunas (GA)

05 Metformina vs todas las comparaciones Índice de masa corporal o peso


Nº deestudios

Resultado



03 Índice de masa corporal (IMC)o peso

06 Metformina vs todas las comparaciones Colesterol Total.


Nº deestudios

Resultado



04 Colesterol Total

Página 40



07 Metformina vs todas las comparaciones Colesterol HDL


Nº deestudios

Resultado



05 Colesterol HDL

08 Metformina vs todas las comparaciones Colesterol LDL.


Nº deestudios

Resultado



06 Colesterol LDL

09 Metformina vs todas las comparaciones Triglicéridos


Nº deestudios

Resultado



07 Triglicéridos

10 Metformina vs todas las comparaciones Insulina


Nº deestudios

Resultado



08 Insulina

11 Metformina vs todas las comparaciones Péptido C


Nº deestudios

Resultado



09 Péptido C

12 Metformina vs todas las comparaciones Presión arterial sistólica


Nº deestudios

Resultado



10 Presión arterial sistólica

13 Metformina vs todas las comparaciones Presión arterial diastólica.


Nº deestudios

Resultado



11 Presión arterial diastólica.

Página 41



14 Metformina versus sulfonilureas. Ensayos doble ciego.


Nº deestudios

Resultado

-0.08 [-0.39, 0.22]Diferencia de mediasestandarizada (efectosaleatorios) IC del 95%

876401 Hemoglobina glucosilada


876402 Glucemia en ayunas

-0.98 [-1.39, -0.57]Diferencia de mediasestandarizada (efectosaleatorios) IC del 95%

876403 Índice de masa corporal o pesoen kg


876404 Colesterol


876405 Colesterol HDL


651306 Colesterol LDL


876407 Triglicéridos


297208 Insulina


297209 Péptido C

0.41 [0.17, 0.65]Diferencia de mediasestandarizada (efectosaleatorios) IC del 95%


0.22 [-0.02, 0.46]Diferencia de mediasestandarizada (efectosaleatorios) IC del 95%

297211 Presión arterial diastólica

15 Metformina versus sulfonilureas. Pacientes obesos.


Nº deestudios

Resultado





Página 42



15 Metformina versus sulfonilureas. Pacientes obesos.




338404 Colesterol








130208 Insulina

16 Metformina vs placebo Ensayos doble ciego.


Nº deestudios

Resultado








843504 Colesterol Total



0.08 [-0.47, 0.63]Diferencia de mediasponderada (efectosaleatorios) IC del 95%





44108 Ácidos grasos libres

Página 43



16 Metformina vs placebo Ensayos doble ciego.


66209 Insulina


60110 Péptido C





17 Metformina vs placebo Ensayos doble ciego. Pacientes obesos.


Nº deestudios

Resultado











0.32 [-0.29, 0.93]Diferencia de mediasponderada (efectosaleatorios) IC del 95%







66209 Insulina



Página 44



17 Metformina vs placebo Ensayos doble ciego. Pacientes obesos.



18 Metformina vs placebo Ensayos doble ciego de alta calidad.


Nº deestudios

Resultado







0.90 [0.25, 1.56]Diferencia de mediasestandarizada (efectosaleatorios) IC del 95%




0.57 [0.10, 1.04]Diferencia de mediasponderada (efectosaleatorios) IC del 95%





44108 Insulina

19 Efectos adversos


Nº deestudios

Resultado


Riesgo Relativo (efectosaleatorios) IC del 95%

01 Metformina versussulfonilureas



02 Metformina vs placebo



03 Metformina vs dieta



04 Metformina versus meglitinidas



05 Metformina versus inhibidoresde la alfaglucosidasa

Página 45



GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS

Fig. 01 Metformina vs cualquier intervención Mortalidad y morbilidad

01.01 UKPDS: metformina versus sulfonilureas o insulina.

Página 46



01.02 UKPDS: metformina versus convencional.

Página 47



01.03 Ensayos no UKPDS: metformina versus comparación.

Página 48



Fig. 02 Cambio antes y después en pacientes con metformina

02.01 Hemoglobina glucosilada (HbA1c)

Página 49



02.02 Glucemia en ayunas (GA)

Página 50



02.03 Índice de masa corporal (IMC) o peso

Página 51



02.04 Colesterol Total

Página 52



02.05 Colesterol HDL

02.06 Colesterol LDL

Página 53



02.07 Triglicéridos

Página 54



02.08 Insulina y péptido C

Página 55



02.09 Presión arterial

Página 56



Fig. 03 Metformina vs todas las comparaciones Hemoglobina glucosilada

03.01 Hemoglobina glucosilada (HbA1c)

Página 57



Fig. 04 Metformina vs todas las comparaciones Glucemia en ayunas

04.02 Glucemia en ayunas (GA)

Página 58



Fig. 05 Metformina vs todas las comparaciones Índice de masa corporal o peso

05.03 Índice de masa corporal (IMC) o peso

Página 59



Fig. 06 Metformina vs todas las comparaciones Colesterol Total.


Página 60



Fig. 07 Metformina vs todas las comparaciones Colesterol HDL


Página 61



Fig. 08 Metformina vs todas las comparaciones Colesterol LDL.


Página 62



Fig. 09 Metformina vs todas las comparaciones Triglicéridos


Página 63



Fig. 10 Metformina vs todas las comparaciones Insulina

10.08 Insulina

Página 64



Fig. 11 Metformina vs todas las comparaciones Péptido C

11.09 Péptido C

Página 65



Fig. 12 Metformina vs todas las comparaciones Presión arterial sistólica

12.10 Presión arterial sistólica

Página 66



Fig. 13 Metformina vs todas las comparaciones Presión arterial diastólica.

13.11 Presión arterial diastólica.

Página 67



Fig. 14 Metformina versus sulfonilureas. Ensayos doble ciego.

14.01 Hemoglobina glucosilada

Página 68



14.02 Glucemia en ayunas

Página 69



14.03 Índice de masa corporal o peso en kg

Página 70



14.04 Colesterol

Página 71





Página 72




14.08 Insulina

Página 73



14.09 Péptido C


Página 74



14.11 Presión arterial diastólica

Página 75



Fig. 15 Metformina versus sulfonilureas. Pacientes obesos.


Página 76




Página 77




15.04 Colesterol

Página 78





Página 79




15.08 Insulina

Página 80



Fig. 16 Metformina vs placebo Ensayos doble ciego.



Página 81





Página 82






Página 83



16.08 Ácidos grasos libres

16.09 Insulina

16.10 Péptido C

Página 84





Fig. 17 Metformina vs placebo Ensayos doble ciego. Pacientes obesos.


Página 85





Página 86






Página 87





17.09 Insulina

Página 88





Fig. 18 Metformina vs placebo Ensayos doble ciego de alta calidad.


Página 89






Página 90






Página 91



18.08 Insulina

Fig. 19 Efectos adversos

19.01 Metformina versus sulfonilureas

Página 92



19.02 Metformina vs placebo

19.03 Metformina vs dieta

Página 93



19.04 Metformina versus meglitinidas

19.05 Metformina versus inhibidores de la alfaglucosidasa

Página 94



monoterapia con metformina. revision

Documents

revisin cochrane

permiso de john wiley

revisiones cochrane

colaboracin cochrane

biblioteca cochrane

middle way

summertown pavilion

oxford ox2