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MORFINAMORFINA MORFINA: ESTUDOS DE SARMORFINA: ESTUDOS DE SAR

A morfina tem 5 anéis

A B C D e EN

H3C

A, B, C, D e E

A, anel aromáticoB l i l hHO

A B D

E B, anel ciclo-hexanoC, anel ciclo-hexenoD, anel piperidínico

OO CE

Morfina: composto opióide

E, anel tetra-hidrofuranoOH

Morfina: composto opióide

MORFINAMORFINA MORFINA: ESTUDOS DE SAR

Estrutura da morfina:Estrutura da morfina:

Composta de 5 sistemas (anéis fundidos)

Possui cinco centros quiraisEsteroquímica absoluta: 5(R), 6(S), 9(R), 13(S), 14(R)

SAR: diferentes propriedades físico-químicas (solubilidade, coeficiente de partição, pKa, etc.) resultam em diferentes propriedades farmacocinéticas p ç , p a, ) p ppara um novo fármaco e também em perfis farmacológicos diferentes

Exemplo: derivados da morfina pequenas modificações estruturais resultam em diferenças significativasna atividade farmacológica

Estudos de SAR

centenas de derivados da morfina foram preparados e testados

MORFINA: ESTUDOS DE SARMORFINA: ESTUDOS DE SAR

Modificações nos grupos hidroxila nas posições 3 e 6

Inversão na configuração do C-6

Melhor efeito analgésicoMelhor efeito analgésico

Este é o único centro quiral que quando invertido, melhora a potência lanalgesia

C-6

Conversão do grupo 3-OH para 3-OCH3

Codeína

A atividade analgésica: cerca de 15% menor que a morfina

Grupos maiores do que metóxi causam drástica redução na atividadeGrupos maiores do que metóxi causam drástica redução na atividade

Codeína é um potente agente no combate da tosse

MORFINA: ESTUDOS DE SARMORFINA: ESTUDOS DE SAR

Conversão do grupo 6-OH para 6-OCH3

HeterocodeínaHeterocodeína

6 vezes mais potente

MORFINA: ESTUDOS DE SARMORFINA: ESTUDOS DE SAR

Oxidação do grupo 6-OH a cetonaOxidação do grupo 6 OH a cetona

Morfinona

A atividade é reduzida significativamente

Oxidação do grupo 6-OH a cetonaOxidação do grupo 6 OH a cetona Aumenta a atividade quando a dupla ligação não está presente

Di-hidromorfinona

Acetilação da morfina3,6-diacetilmorfina

Heroína: 2-3 vezes mais potente do que a morfinaMelhor lipossolubilidadepMelhor penetração CNS

Quebra da ponte do éter cíclicoQ pGrupo hidroxila no anel aromáticoA atividade é reduzida em 90%

Presença do grupo N-fenil-etilAumento de 14 vezes na atividade

á ôDerivados quaternários de amônioNenhuma atividade analgésicaN,N-dimetilmorfolina,

N-substituído, grupos volumososóAntagonista narcótico

grupos:propil, isobutil, alil, ciclopropilmetil, p p

Substituições no anel

Anel E (tetrahidrofurano)A quebra da ponte éter fornece um tipo catecol com atividade reduzida em 90%catecol, com atividade reduzida em 90%

14-OH na série dihidromorfina Aumento drástico na atividadeoximorfona (10 X morfina)oximorfona (10 X morfina)

MORFINA: ESTUDOS DE SARMORFINA: ESTUDOS DE SAR

oxicodonaoxicodonaAtividade similar a da morfina

6-metilene(80 X morfina)

Derivados da Morfina

HeroínaHeroínaMais potente do que a morfinaApresenta efeitos no CNS mais fortes do que a morfina: euforiaS d ã é il l iSua produção é ilegal: crimePenetra a barreira cérebro-sangue mais rápido do que a morfina(cerca de 100 vezes)Metabolismo: suscetível a desacetilaçãoIntermediário: mono-acetilmorfina

Heroínadiacetilmorfina

EXERCÍCIOEXERCÍCIO

COM BASE NOS DADOS FORNECIDOS, PROPOR UM ESQUEMA DE SAR PARA A MORFINA, Q

ESTUDOS DE SARESTUDOS DE SAR

Controle daPotência e Afinidade

Essencial paraLigação ao DNA

Permeação Celular

Ligação ao DNAe Formação

de ComplexosPermeação Celular

Afinidade

H é PreferencialEspectro

Antibacteriano

H é Preferencial

Influênciana Atividade

Afeta a Potênciana Atividade

R 1= Et, ciclopropil, fenil substituído por halogênioR2 = H, -SMeR2 H, SMeR5 = H, -NH2, OmeX = N, CH, CF, C-OmeZ = grupos variados ligados ao anel cicloalquilamina

ESTUDOS DE SARESTUDOS DE SAR

CLASSE A

CLASSE B

ESTUDOS DE SARESTUDOS DE SAR

TERAPIA DO CÂNCER

Taxol

Vimblastina

C l hi iColchicina

ESTUDOS DE SARESTUDOS DE SAR

Cadeia lateralcontribui paraPode ser trocado

Contribui paraa atividade

pa atividadepor grupos

volumosos

Anelessencial

para atividadePode ser trocado

por gruposl il l il

Importante

alquila ou alquenila

ib i ãImportantepara atividade

Requerido paraa atividade

Contribuiçãosignificativa para

a atividade

SAR do Taxol

ESTUDOS DE SARESTUDOS DE SAR

Expansão não

Insaturaçãomelhora

a atividadeImportante

Epimerização diminuia atividade

Expansão nãoé permitida

ppara atividade

Pode ser trocadopor outros

substituintes

Nãoessencial

PermiteContraçãoç

Importante paraa atividade

Permite troca por haletos, grupos alquil e amino.

Não permite trocapor grupos volumosos

SAR da Colchicina

ESTUDOS DE SARESTUDOS DE SAR

Importante para a atividade

Importante paraa atividadea atividade

Apresentam atividade

SAR da Vimblastina

ESTUDOS DE SARESTUDOS DE SAR

Estudos de SAR da Alapiridaina

ESTUDOS DE SARESTUDOS DE SAR

SAR de Nucleosídeos com Atividade Anti-HIV

ESTUDOS DE SARESTUDOS DE SAR

Crum-Brown e Fraser: 1869

Demonstraram que compostos com diferentes propriedades farmacológicas, contendo aminas terciárias, tornavam-se relaxantes musculares quando convertidos a sais de amônio quaternários

Anticonvulsivantes AnticolinérgicosAnticonvulsivantes Anticolinérgicos

Analgésicos Inseticidas

RelaxantesMuscularesMusculares

NH3C

NH3C

CH3

HOO

HOOO

OH

O

OHMorfina N til fiMorfina(analgésico)

N-metil-morfina(relaxante muscular)

N

NCH3

N

NCH3H3C

H3C H3C CH3

Nicotina(inseticida)

N-metil-nicotina(relaxante muscular)

NH3C

H

NH3C

HCH2OH

O

O

CH2OH

O

O

O O

Atropina(anticolinérgico)

N-metil-atropina(relaxante muscular)

Propriedades Físico-Química dos Fármacos

Cipro®

Ocetona, neutra

halogênioneutro

CO2HFaril aminabase fraca

ácido carboxílico, ácido

NN

HN

base fracaaril aminabase fraca

alquil aminabásico

Princípio ativo: Ciprofloxacina. Cipro® é um antibiótico de amplo espectro bactericida. É indicado para o tratamento de infecções urinárias e hospitalares.Cipro é aprovado para a forma inalante do antraz (anthrax) após o indivíduo ser exposto.

FÁRMACOS: ME TOOFÁRMACOS: ME TOO

Me too: Fármaco estruturalmente muito similar a outro já conhecido, com pequenas modificações.

FÁRMACOS: ME TOOFÁRMACOS: ME TOO

Fragmento molecular conservado

Cimetidina Famotidina Ranitidina

N NH NHN

HN

SNH NH

N

CH3

HN CH3N

N

SAR da RanitidinaSAR da Ranitidina

Grupo ótimo para a atividadeGrupo metila na

posição 3 elimina a atividade

Grupo metila na posição 4 aumenta a atividade

Substituir o anel furano por anéis mais hidofóbicos NH

CH3

reduz a atividade.

O

S

HN

(H3C)2N

OCHNO2

Substituição do enxofre diminui a atividade.

Melhor atividade quando o anel está substituído nas posições 2 e 5.

• Pesquisadores da Glaxo mostraram que o anel imidazólico poderia ser substituído por um anel furano que possuísse substituinte com nitrogênioum anel furano que possuísse substituinte com nitrogênio

• Ranitidina apresenta efeitos colaterais menores, maior tempo de meia-vida e é 10 vezes mais potente do que a cimetidina

SAR da FamotidinaO grupo sulfonilamida não g pé necessário para a atividade, podendo ser substituído por outros grupos planares.

O tamanho ideal de cadeia é 4 ou 5 unidades.

CH2SCH2CH2

N SO2NH2

Substituir o grupo S

S

NN

NH2

Subst tu o g upo Spor CH2 aumenta a atividade

N

NH2H2N

3 dos 4 hidrogênios são necessários para a atividade

• Famotidina é 30 vezes mais potente do que a cimetidina. A cadeia lateral apresenta um grupo sulfonilamida e o anel heterocíclico é um 2 guanidinotiazolapresenta um grupo sulfonilamida e o anel heterocíclico é um 2-guanidinotiazol