moderne antihypertensive therapie mit...
TRANSCRIPT
Moderne antihypertensive Therapie mit ß-Blockern
• Dr. med. Kai Hahn
• Dr. med. Walter Willgeroth
Hypertonie, eine Systemerkrankung
Folgen der Hypertonie
Hyperlipidämie
Hypertonie
Diabetes mellitus
Adipositas
Arteriosklerose
ApoplexGlomeroskleroseMakroangiopathieMikroangiopathie
RetinopathieKHK
Angina pectorisHerzinfarkt
Hypertonie
ProliferationHypertrophie
Arterio-sklerose
Folgen der Hypertonie
pAVK, KHK, Angina pectoris,Herzinfarkt, Schlaganfall...
Klassifikation* SBP DBP
*Aus den Empfehlungen zur Hochdruckbehandlung, 15. Auflage, Stand 11/99
Einteilung des Blutdrucks
Optimal <120 <80
Normal <130 <85
Hoch-normal 130-139 85-89
Milde Hypertonie 140-159 90-99
Mittelschwere Hypertonie 160-179 100-109
Schwere Hypertonie 180 110
Einflußgrößen der Hypertonie (Entstehung)
Katecholamine
RAAS
Endothelin
Neuropeptid Y
Wachstumsfaktoren
Blutdrucksteigernde Faktoren
EDRF NO
Bradykinin
Prostazyklin
Atriales natriure-tisches Peptid
Blutdrucksenkende Faktoren
ß-Blocker
Calcium-antagonist
Diuretika
ACE-Hemmer,AT1-Blocker
Kombinationstherapie
Betarezeptorenblocker
Indikationen
Hypertonie
Koronare Herzkrankheit
Zustand nach Myokardinfarkt
Herzrhythmusstörungen
Hyperkinetisches Herzsyndrom
Hyperthyreose
Portale Hypertension
Herzinsuffizienz
US-Carvedilol-Studie
Relative Risikoreduktion: Mortalität: -65 %
Hospitalisierung: -38 %
Merit-HF-Studie
Relative Risikoreduktion: Mortalität: -34 %
Hospitalisierung: -18 %
Cibis- II-TrialRelative Risikoreduktion: Mortalität: -34 %
Hospitalisierung: -20 %
1] The MERIT HF Study Group (1999) 2] CIBIS II Investigators (1999) 3] Packer (1996) 4] Packer (2001)
MERIT HF 1 Metoprolol NYHA II & III 27
CIBIS II 2 Bisoprolol NYHA II & III 23
US Carvedilol 3 Carvedilol NYHA II & III 15
Programm
COPERNICUS 4 Carvedilol NYHA IV 15
Substanz Schweregrad NNT der HI
Studien:
NNT (Number
needed to treat)
Anzahl der
Patienten, die
behandelt werden
müssen, um ein
weiteres Leben zu
retten
Betablocker bei Herzinsuffizienz
Betablocker-Generationen
Blutdruck PeriphererGesamt-
widerstand
FrequenzHerzzeit-volumen
Brislow, XX. int. Conference of ESC, Wien, (1998)
Die drei Betablocker-Generationen
2. Generation selektiv Atenolol
Metopropol
Bisopropol
Betaxolol
z.B.
1. Generation unselektiv Propranololz.B.
3. Generation ß-Blockade +Vasodilatation
Carvedilol (unsel.)
Nebivolol (selektiv)
ß-Rezeptorenblocker ß1/ß2-Verhältnis
Erstellt aus Daten von Van de Water, A. et al., J. Cardiovasc Pharm. 11 (1988) 552-563,Janssens, W. et al., Nebivolol-Dokumentation (1994) und (1996), unveröffentlicht.
Kardioselektivität
Atenolol 15,0
Bisoprolol 26,0
Celipropol 4,8
Metoprolol 25,0
Nebivolol 293,0
Propanolol 1,9
Senkung des peripheren Widerstandes unter Nebivolol
Durch Stickoxidstimulation:
Bessere Perfusion der
Extremitäten
Senkung der Vor- und
Nachlast
units[mmHg x min/ml]
650
600
550
500
450
400
350
300
250
200
150
100
50
0
Peripherer Widerstand* nach 4 Wochen
Der periphere Widerstand in derWade wurde durch Division des mittleren arteriellen Blutdrucksdurch den gemessenen Blutflußerrechnet.
Nach A. Himmelmann et al., European J.,Clin. Pharmacol. 51 (1996) 259
*Neb
ilet® P
laze
bo
P<0,05
Einfluß von Nebivololauf den arteriellen Blutfluß
Ste
iger
ung
in P
roze
nt
0
20
40
60
80
Lit.: M. Dawes et al., Br J Clin Pharmacol 48 (1999 ) 460
NO-vermittelte Gefäßerweiterung
bei Hypertonikern mit
gestörter Endothelfunktion
Die klinische Bedeutung von Stickstoffmonoxid
ohneL-NMMA
mitL-NMMA
P<0,0006
Relevanz von Stickoxid im Blutkreislauf
Blutkreislauf und Stickoxid
"...inhibition of NOS causes approximately 50 % reduction in resting blood flow..."
A. Calver, J. Collier und P. Vallace; Exp. Physiol. 78 (1993) 303-326
Einfluß auf:
M. Kelm und B. E. Strauner, Internist 40 (1999) 130 0-1307
Das Endothel
den Gefäßtonus,
die antithrombotischen und antiadhäsivenEigenschaften der Gefäßwand,
die Architektur der Gefäßwand,
die Gefäßpermeabilität.
Endothelzelle
Glatte Muskelzelle
Prinzip der NO-Stimulation
Relaxation der glatten Muskelzellen
Physiologische Gefäßdilatation
1 Vasodilatation2 Antiproliferativer
Effekt
RezeptorenBradykininAcetylcholinDopamin
Modernes Antihypertensivum
Effektivität,
Therapiesicherheit,
sichere 24 h-Wirkung,
keine Einschränkung der Lebensqualität,
Prävention vor Spätfolgen,
das Leben begleiten, nicht einschränken
Systolischer BlutdruckDiastolischer Blutdruck
5 mg Nebivolol oral
Quelle: Van Nueten, L. et al.,Nebivolol-Dokumentation (1994),unveröffentlicht.
mm
Hg
638 Patienten mit essentieller
Hypertonie (diastolische Werte
zwischen 95 und 115 mmHg)
Effektive Blutdrucksenkung unter Nebivolol
Nach Borchard, XX. Int. Conference of ESC, Wien, (19 98)
ß1-Selektivität - wer profitiert?
Diabetiker
Patienten mit Fettstoffwechselstörungen
Patienten mit chronisch obstruktiven Atemwegserkran kungen
Raucher
Sportlich aktive Hochdruckpatienten
Quelle: Erstellt nach Daten ausFogari, R., Journal of humanhypertension 11 (1997) 753-757
Nebivolol bei Diabetes mellitus
KeineVeränderung derHbA1c-Werte unter Nebivolol-Therapie
Keine Veränderung der Blut-glukose-Werte unter der Therapie
Deutliche Erhöhung derTherapie-Sicherheit
Verlaufswerte des HbA1c und der Serum-glukose unter Nebivololbei 15 Patienten mitHypertonie und Diabe-tes mellitus (NIDDM).
Quelle: Erstellt nach Daten aus Fogari,R., Journal of human hypertension 11
(1997) 753-757
Nebivolol - Blutfettwerte in der Langzeitbehandlung
Cholesterin Triglycerid
Deutliche Erhöhung derTherapie-Sicherheit
HDL=High Density Lipoprotein LDL=Low Density Lipopro tein
Keine relevante Verän-derung der Lipidwertein der Therapie
Dose-response curve to inhaled salbutamol.
Cazzola et al. 1999; Matthys et a. Z. für Kard., 10 / 2001l
Nebivolol – Kein Einfluß auf die Lungenfunktion
Plazebo
Nebivolol, 5mg
Maximalleistung Leistung bei 4,0 mmol/l Laktat
Wat
t
Wat
t
mod. nach H.-G. Predel, American Journal of Hyperten sion, 4/99, Vol 12, No. 4Part 2 (1999)
Nebivolol und körperliche Leistungsfähigkeit
vor
The
rapi
ebeg
inn
n.s.
nach
Beh
andl
ungs
ende
n.s.
n. B
ehan
dlun
gsen
de
vor
The
rapi
ebeg
inn
Nach B. R. Brehm et al.,Herz 24 (1999), Nr. 5
Antiproliferative Effekte
Hemmung der Proliferationvon humanen koronararte-riellen glatten Muskelzellen(BrdU-ELISA) durch Nebivolol-Vergleich mit anderen Beta-blockern.
Kontrolle
Nebivolol ®
Carvedilol
Metopropol
Propanolol
*p<0,05
Quelle: Wisenbaugh T. et al., Am Coll. Cardiology 2 1 (1993) 1094-1100
Pro
zent
MAP: mittlerer arterieller BlutdruckHF: HerzfrequenzSV: SchlagvolumenHMV: HerzminutenvolumenEF: AuswurffraktionLVEDP: linksventrikulärer
enddiastolischer DruckSVR: peripherer Gefäßwiderstand
Prozentuale Veränderung gegenüber Ausgangswerten
Nebivolol Plazebo
Hämodynamik unter Nebivolol Therapie
Peripherer Widerstand �
Schlagvolumen ����
Ejektionsfraktion ����
Linksventrikulärerenddiastolischer Druck �
MAP HF
SV HMV EF
LVEDP SVR
Hämodynamische Effekte von Nebivolol
Vorlast
MyokardialeWandspannung
Ausgeglichenekardiale
Entlastung
Antianginöse Effekte
Herzfrequenz
DiastolischesFüllungsmuster
Verbesserte links-ventrikuläre Funktion
Auswurffraktion
Schlagvolumen
Herzminutenvol.
Elastizitätgroßer Gefäße
Nachlast
Atenolol PlazeboNebivolol
Pro
zent
Quelle: Rousseau et al., J. Cardiac Failure 2 (1996 ) 15-23
Belastungstoleranz im Vergleich
Wirkung von 5 mg Nebivo-lol und 50 mg Atenolol aufdie Ausdauer unter Höchst-belastung bei Patienten mit KHK, Z. n. Myokardinfarkt(Prozentuale Zunahme ge-genüber Ausgangswerten)
P<0,01
P<0,38 P<0,65
Zeit bis zumpektanginösen
Schwellwert (sec.)
ST-Strecken-senkung
(mm)
Cherchi A. et al., Drug invest. 3 (Suppl. 1) (1991) 86-98
Nebivolol - Einfluß auf pektanginöse Parameter
4h nach Einnahme
Plazebo
8h nach Einnahme
Plazebo
P<0,05
P<0,01
Nebivolol
P<0,05
P<0,05
Nebivolol
Herzleistung, Therapie im Vergleich
Prozentuale Veränderung gegenüber Ausgangswerten*P
roze
nt
HF: Herzfrequenz
LVEDP: linksventrikulärer
enddiastolischer Druck
HMV: Herzminutenvolumen
SV: Schlagvolumen
EF: Auswurffraktion
Nach Daten vonWisenbaugh T. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 21 (199 3) 1094-1100und Eichhorn E. J. et al., j. Am. Coll. Cardiol. 24 (1994) 1310-1320
*
NebivololMetopropol
HF LVEDP HMV SV EF
40,7
15,6
4,230,490,73
0
5
1015
20
25
30
3540
45
50
Nebivolol Bisoprolol Metoprolol Carvedilol Bucindolol
Brixius et al., Brit J Pharmacol (2001) 133:1330-1338
Sel
ektiv
itäts
ind
ex
Beta1 - Selektivität verschiedener Beta- Rezeptoren Antagonisten
NO- Freisetzung im Vergleich
0,065
0,115
0,165
0,215
0,265
Nebivolol Metoprolol Kontrolle
Broeders et al., Circulation 2000;102: 677-684
[NO
] /S
A(x
1 0-4
µm
ol/L
*m2 ) P< 0,05
n.s.
Plasmarenin Aktivität unter Nebivolol
0
5
10
15
20
Vor Therapie unter Nebivolol
Greven et al., Drug Research 2000;50 (II.11): 973-979
ng A
n gio
ten s
in I
/ml /
h
P< 0,01
Reduktion des oxidativen Stresses unter Nebivolol
Troost et al., Br.J.Clin.Pharmacol., 2000; 50: 377-379
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Kontrolle Nebivolol
[NO
] /S
A(x
1 0-4
µm
ol/L
*m2 )
P<0,01
Einfluß von Nebivololauf den arteriellen Blutfluß
Ste
iger
ung
in P
roze
nt
0
20
40
60
80
Dawes et al., Br. J. Clin. Pharmacol. 48 (1999) 460
NO-vermittelte Gefäßerweiterung
bei Hypertonikern mit
gestörter Endothelfunktion
ohneL-NMMA
L-NMMA(NO-
Antagonist)
P<0,0006
Vasodilatation unter Nebivolol
0
100
200
300
400
Nebivolol Atenolol Placebo
Tzemos et al., Circulation (2001), 104:511-514
Pr o
zent
u ale
Blu
tfu ß
stei
geru
n g
5mg 50mg
Doppelblinde Cross-over Studie bei essentiellen Hypertonikernüber 2 x 8 Wochen
P< 0,01
n.s.
40 50 60 70 80 Jahre
"Karriere" eines typischen Hypertonikers
CO
LD
Sto
ffw
echs
elkr
ankh
eite
nS
exue
lle D
ysfu
nktio
n
Sch
laga
nfal
l
Hyp
erto
nie
KH
K
Myo
kard
infa
rkt
Her
zins
uffiz
ienz
Hypertonietherapie mit Betablocker
Vorteilhaft bei:
hyperdynamer Regulation,
tachykarden Herzrhythmusstörungen,
ängstlichen, jungen Hypertonikern,
koronarer Herzkrankheit (KHK)
Zustand nach Myokardinfarkt,
linksventrikulärer Hypertrophie,
diastolischer Dysfunktion.
EC
VSM
Kelm, Straner; Internist 40 (1999) 1300-1307
Aufgaben des vaskulären Endothels
Interaktion mit Thrombozyten
Änderungen des Gefäßtonus
Adhäsion von Leukozyten
Gefäßarchitektur:extrazelluläre MatrixWachstum von VSM + Fibrolasten
Abb.: Regulatorische Aufgabendes vaskulären Endothels,welche für die Aufrechterhaltungder Funktion und Architektur derGefäßwand wesentlich sind(EC = Endothelzelle, VSM=glatte Gefäßmuskelzelle)
GerinnungFibrinolyse
VaskulärePermeabilität
Blutdruck diastolisch
Plasmaspiegeltroughpeak
mm
Hg
Start Woche
L. von Nueten et al.; American Journal of Therapeuti cs 5 (1998) 237-243
RR diastolisch
Effektive 24 h-Wirkung
Zirkadianer Rhythmus
Stunden nachletzter Dosis
7 Uhr 13 Uhr 19 Uhr 1 Uhr 7 Uhr
Y. Lacouricière et al.; J. Clin Pharmacol 32 (1992) 660-666
mm
Hg
Start
Plazebo
Nebivolol, 5mg
Nebenwirkungen (in %) Nebivolol (n=419) Plazebo (n=387)
Nach van Nueten L. et al., interne Nebivolol-Dokumen tation (1994)
Nebenwirkungsspektrum
Impotenz 0,2 0,3
Kopfschmerzen 6,0 11,1
Schlafstörungen 0,7 2,3
Depressionen 0,5 0,3
Bradykardie 0,7 0,3
Parästhesien 2,6 0,3
Abgeschlagenheit 4,3 2,3
Schwindel 4,8 2,3