modelliacompartimenti modelli a compartimenti modelli funzionali di sistemi strutturalmente...
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ModelliModelli aa compartimenticompartimenti
Modelli funzionali di sistemi strutturalmente complicati
Separazione del sistema in un numero finito di componenti detti compartimenti o stati
I compartimenti interagiscono tra loro mediante scambio di materiale
I compartimenti sono regioni dello spazio reali o definibili idealmente
Ambiti di applicazioneAmbiti di applicazione
Sistemi biologici e fisiologici
Studio e controllo dei sistemi metabolici degli organismi viventi
Cinetica delle reazioni chimiche
Farmacocinetica
Sistemi ecologici
Sistemi sanitari
DefinizioniDefinizioni
Compartimento: quantità di materiale (o sostanza) che si comporta in maniera omogenea (composto perfettamente miscelato) dal punto di vista cinetico (o del ricambio)Esempio: quantità di sangue nel sistema cardiocircolatorio
Spazio o volume: la sostanza occupa uno spazio fisico o idealeEsempio: spazio extracellulare in un organo
Interconnessione: definisce le direzioni e i versi di scambio della sostanza tra un compartimento e l’altro
Costruzione del modelloCostruzione del modello
Conoscenza adeguata del campo dal quale proviene il fenomeno
Utile semplificazione del fenomeno
Appropriata rappresentazione matematica di tipo parametrico: equazioni e significato dei parametri
Numero dei compartimenti
Numero e tipo delle interconnessioni, per lo scambio di materiale
Identificabilità strutturale parametri del modello definiti univocamente a partire dai dati sperimentali: unicità delle soluzioni di equazioni non lineari
Stima parametrica ottima: minimizzazione errore
PrecisazioniPrecisazioni
N. di compartimenti: almeno due
Flusso di materiale: il materiale viene scambiato attraverso le interconnessioni, passando o trasformandosi fisicamente e chimicamente; il materiale entra e/o esce dal sistema
Sistema aperto o chiuso: con o senza scambi con l’ambiente esterno
Sistema reversibile o irreversibile: scambi bidirezionali o unidirezionali
1 2
3
u1(t)
k03
k1
2
k3
1
k21
k32
k2
3
Schema a blocchiSchema a blocchi
Esempio di sistema aperto a 3 compartimenti
kij parametri del modello
il primo pedice indica il compartimento di arrivo, il secondo pedice indica il compartimento di partenza; il pedice ‘0’ indica lo spazio esterno
u1(t) ingresso
Tipi di modelli a compartimentiTipi di modelli a compartimenti
1 2k21
k12
k02
aperto, reversibile
1 2k21
k12
chiuso, reversibile
1 2k21 k03
3k32
aperto, irreversibile (o catenario aperto)
chiuso, irreversibile(o catenario chiuso)
1 2k21
Sono formati da un compartimento centrale che scambia
in modo reversibile con alcuni compartimenti periferici
e in modo irreversibile con l’esterno
Modello mammillareModello mammillare
4 2k21
k12
k01
1k14
k41
3
k31k13
Bilancio di massa. La variazione nel tempo della quantità di sostanza all’interno di un compartimento (velocità di cambiamento) è pari alla differenza tra la velocità della sostanza in ingresso al compartimento e la velocità della sostanza in uscita dal compartimento
Principio di conservazione della massaPrincipio di conservazione della massaIl modello matematico relativo allo schema a compartimenti
può essere ottenuto attraverso l’equazione del bilancio di massa
1 2
3
u1(t)
k03
k1
2
k3
1
k21
k32
k2
3
Con riferimento al compartimento 1 dell’esempio, si ha:
Equazioni di stato e uscitaEquazioni di stato e uscitaSistemi dinamici lineari
303
323032321313
323232121212
2121312111
=)(
)+(-++=
+)+(-+=
+)+(-)(=
qkty
qkkqkqkq
qkqkkqkq
qkqkktuq
1 2
3
u1(t)
k03
k1
2
k3
1
k21
k32
k2
3
)(+)(=)(
)(+)(=)(
ttt
ttt
DuCqy
BuAqq
kij costanti sistema stazionario nei parametri
23033231
23321221
123121
--
--
0--
=
kkkk
kkkk
kkk
A
0=
]00[= 03
D
C k
0
0
1
=B
n. equazioni di stato = n. compartimenti
I parametri kij del modello a compartimenti esprimono la velocità con cui avviene il processo
di passaggio della sostanza da un compartimento ad un altro
Coefficienti frazionali di trasferimentoCoefficienti frazionali di trasferimento
Dimensionalmente: kij = [t-1] Talora viene pertanto anche chiamato ‘ritmo di rinnovamento o di trasferimento’
Con riferimento al semplice modello a un solo parametro k21, in ogni istante, esce dal compartimento (1) ed entra nel
compartimento (2) una frazione costante della quantità di sostanza esistente in (1) in quel momento
P.es.: k21=0.1, con t espresso in minuti, indica che la sostanza esce dal compartimento alla velocità del 10% al min.
1 2k21
Modello della farmacocineticaModello della farmacocinetica(farmaco ingerito per via orale)(farmaco ingerito per via orale)
k02k21I(t)Tratto gastro-
intestinaleq1(t)
1Circolazione sanguignaq2(t)
2
I(t) = intensità di introduzione del farmacok21 = costante di distribuzione del farmaco
k02 = costante di eliminazione del farmaco
qi(t) = quantità di farmaco nei compartimenti (i=1,2)
2
22
2021212
1211
==)(
-+=
-)(=
V
qcty
qkqkq
qktIq
V2 = volume ematico costante 5 litri =~
0221
21
-
0-=
kk
kA
0=
]/10[= 2
D
C V0
1=B
c2 = concentrazione ematica
In farmacologia si studia q2(t) o c2(t) per valutare la dose D del farmaco
FarmacologiaFarmacologia
c2(t)
+Effetti noti dei principi attivi del farmaco = Dosaggio
ottimale del farmaco
0
)( dttID
0 60 120 180 240 300 3600
100
200
300
400
tempo [min]
q 1 (
verd
e -
--)
q 2 (
ross
o)
[m
g] Quantità di farmaco nei compartimenti
tmax
t1/2
tmax = tempo di massima azione
t1/2 = tempo di emivita
Valutare il dosaggio e i tempi di azione massima e di emivita di un farmaco introdotto oralmente, affinché la sua massima azione corrisponda a una concentrazione ematica di 10 mg/litro, con le seguenti specifiche:
Esercizio di farmacologiaEsercizio di farmacologia
I(t) = I0(e-t – e-3t) mg/s
1/k21 = 30 min
1/k02 = 2 h
Volume ematico V2 = 5 litri
Col dosaggio trovato, valutare nuovamente i tempi caratteristici raddoppiando la costante di tempo di eliminazione (cioè 1/k02 = 4 h) per simulare un’insufficienza renale, traendo le dovute conclusioni.
Modello della diffusione tra membrane cellulariModello della diffusione tra membrane cellulari
Hp: permeabilità di membrana diversa nelle due direzioni
c1(t), c2(t) = concentrazioni
V1, V2 = volumi costanti
h12 h21 = coefficienti di diffusione che dipendono dalle caratteristiche chimico-fisiche di solvente e soluto
S = superficie membrana
d = spessore membrana
Membrana semipermeabile
k2
1
k1
2Compartimentointracellulareq1(t)=V1c1(t)
Compartimentoextracellulareq2(t)=V2c2(t)
1 2k02
k12
k21
Legge di Fick. Il flusso di diffusione della sostanza attraverso la membrana è proporzionale al gradiente di concentrazione tra le due regioni
dV
Shk
dV
Shk
tcVkd
Stchchtq
d
Stchchtq
12121
21212
22022121212
2121211
==
)(-)](-(t)[=)(
)](+(t)-[=)(
Modello dei flussi ospedalieriModello dei flussi ospedalierif1(t ) = frazione persone presenti nel territorio locale (TL), rispetto ai residenti localif2(t) = frazione di persone presenti nel territorio esterno, (TE), rispetto ai residenti esternif3(t) = frazione di persone in cura all’ospedale, rispetto alla capacità median1, n2, n3 = residenti locali, residenti esterni, capacità ospedale (n. medio pazienti giornalieri serviti)k12/k21 = coeff. frazione giornaliera relativa persone che si muovono da TE/TL a TL/TEk31/k32 = coeff. flussi persone da TL/TE a O (esclusi visitatori, personale sanitario, ecc..)k13 = coeff. pazienti da O a TLy(t) = mortiu1(t) /u2(t) = bilancio input-output TL/TE
t valutato in giorni (g)
Hp: I pazienti vengono dimessi solo su TL, quelli su TE transitano da TL per k21. Non si considerano morti direttamente su TL mentre quelli su TE che non accedono a O sono compresi in u2(t), dove vi sono anche migrazioni (immigrati-emigrati), turisti, eccu1(t) comprende gli stessi soggetti di TE, tranne i morti considerati tutti in O
y(t)=k03n3f3
(t)
k1
2
k1
3
k21
k32
1 Territorio
locale
2 Territorio esterno
3 Ospedale
k3
1
u2(t)u1(t)
Equazioni modello dei flussi ospedalieriEquazioni modello dei flussi ospedalieri
3303
3313032232113133
2232121121222
33132212113121111
=)(
)+(-+=
)+(-+)(=
++)+(-)(=
fnkty
fnkkfnkfnkfn
fnkkfnktufn
fnkfnkfnkktufn
y(t)=k03n3
f3(t)
k1
2
k1
3
k21
k32
1 Territorio
locale
2 Territorio esterno
3 Ospedale
k3
1
u2(t)u1(t)
ijiji nkh
fhty
nfhhfhfhf
nfhhfhtuf
nfhfhfhhtuf
303
3313032321313
22321212122
13132121312111
)(
/])(-[
/])(-)([
/])(-)([
Con riferimento al modello a 3 compartimenti dei flussi ospedalieri, sono dati i seguenti valori e le seguenti specifiche:
Esercizio: analisi dei flussi ospedalieriEsercizio: analisi dei flussi ospedalieri
n1 =100000; n2 =3000000; n3 =1000 Giornalmente entrano ed escono dall’ospedale l’80% di
pazienti, il restante 20% sono ricoverati per più di un giorno. Il 90% dei pazienti giornalieri proviene dal territorio locale
(TL), il 10% dal territorio esterno (TE) Il 10% di persone esce giornalmente da TL verso TE per
lavoro, turismo, ecc. Lo 0.33% di persone del TE entra nel TL per gli stessi motivi. Il numero giornaliero di deceduti in ospedale è lo 0.5% dei
pazienti presenti. L’ingresso a TL comprende 3 nascite e 2 migranti al giorno. L’ingresso a TE comprende 40 migranti e 5 perdite (differenza
morti-nati). Valutare la dinamica dei pazienti in cura all’ospedale conseguente ad un improvviso aumento di turisti su TL del 50% rispetto ai residenti, in una settimana, e successiva uscita degli stessi durante il mese successivo.