COMPARTIMENTI LIQUIDI DELL’ORGANISMO eOMEOSTASI

APPARATO CARDIOVASCOLARERuolo nell’omeostasi del LEC

PROPRIETA’ FUNZIONALI DELLE CELLULE CARDIACHE

COMPARTIMENTI LIQUIDI DELL’ORGANISMO eOMEOSTASI

Ambiente esterno

Un organismo unicellulare scambia gas, substrati energetici e prodotti catabolici direttamente con l’ambiente esterno (di volume infinitamente grande rispetto alle dimensioni della cellula)

CO2

O2

catab. substr. energ.

CO2

CO2

CO2

O2

substr. energ.

catab.

catab. catab.

Nei grandi organismi multicellulari gli scambi di gas e sostanze si verificano con il liquido extra-cellulare (LEC), un ambiente di volume non infinito (in ogni caso inferiore rispetto a quello delle cellule). Nasce il problema dell’omeostasi del LEC

LEC

Vdx Vsin

Circ. polmonare

Circ. sistemico

Liquido Interstiziale

Plasma

Il problema dell’omeostasi dell’ambiente extracellulare viene risolto suddividendo il LEC in 2 compartimenti che possono scambiare tra loro:

-il L. Interstiziale a contatto con le cellule dei tessuti

-il Plasma - la parte liquida del sangue - che circola e viene a contatto con il L.interstiz. e, in alcuni organi (polmoni, rene, app. GE), con l’ambiente esterno

Vdx Vsin

Circ. polmonare

Circ. sistemico

Liquido Interstiziale

Plasma

Gli scambi tra sangue (plasma) e ambiente esterno garantiscono che la quota circolante del LEC presenti caratteristiche ottimali e abbastanza costanti e richiedono l’esistenza e la perfusione di specifici organi e apparati.

Gli scambi tra sangue (plasma) e liquido interstiz. garantiscono che la quota del LEC a contatto diretto con le cellule presenti caratteristiche ottimali e abbastanza costanti e richiedono la perfusione di tutti i tessuti.

Gli scambi tra sangue (plasma) e ambiente esterno e tra sangue (plasma) e Liquido Interstiziale si verificano sempre a livello dei capillari.

Il problema dell’omeostasi dell’ambiente extracellulare viene risolto suddividendo il LEC in 2 compartimenti che possono scambiare tra loro:

-il L. Interstiziale a contatto con le cellule dei tessuti

-il Plasma - la parte liquida del sangue - che circola e viene a contatto con il L.interstiz. e, in alcuni organi (polmoni, rene, app. GE), con l’ambiente esterno

LIC 40%

LEC 20%15%

5%plasma

liquido interstiz.

PolmoniReni (cute)App. GE

Acqua totale 60% peso corporeo

Suddivisione dell’acqua totale dell’organismo in compartimenti liquidi

Barriere tra i diversi compartimenti

Differenze di composizione dei liquidi nei compartimenti

Misura del volume dei compartimenti liquidiPrincipio della diluizione di un indicatore

Distribuzione di guadagni e perdite di volume tra i compartimenti

Esempi di modificazioni del Volume dei compartimenti liquidi

-Assunzione di acqua

-Assunzione di soluzione isotonica (NaCl 0.9 %)

-Assunzione di sale

La concentrazione di Na+ nel LEC è tenuta costante in tempi relativamente rapidi da (1) ridistribuzione di acqua tra LIC e LEC, (2) mecc. sete, (3) ADH (CONTROLLO OSMOLALITA’)

Esempi di modificazioni del Volume dei compartimenti liquidi

-Assunzione di acqua

-Assunzione di soluzione isotonica (NaCl 0.9 %)

-Assunzione di sale

La concentrazione di Na+ nel LEC è tenuta costante in tempi relativamente rapidi da (1) ridistribuzione di acqua tra LIC e LEC, (2) mecc. sete, (3) ADH (CONTROLLO OSMOLALITA’)

La quantità di Na+ contenuta nel LEC è il principale determinante del Volume del LEC

[Na+]LEC = quantità di Na+ nel LEC / Volume LEC

-Na+ e anioni che lo accompagnano rappresentano il 95% dell’osm del LEC

- Alterazioni di [Na+] nel LEC causano alterazioni di osm del LEC che vengono compensate efficacemente e in tempi piuttosto rapidi da:1- Ridistribuzione H2O tra LIC e LEC2- controllo dell’assunzione di H2O (sete)3- controllo escrezione H2O (ADH)

- Nel lungo termine il Volume del LEC risulta proporzionale alla quantità di Na+ contenuta nel LEC.

quantità di Na+ nel LEC = Volume LEC x [Na+]LEC

costante

quantità di Na+ nel LEC α Volume LEC α Volume plasma α V ematico

La concentrazione di Na+ nel LEC è tenuta costante in tempi relativamente rapidi da (1) ridistribuzione di acqua tra LIC e LEC, (2) mecc. sete, (3) ADH (CONTROLLO OSMOLALITA’)

La quantità di Na+ contenuta nel LEC è il principale determinante del Volume del LEC

Il controllo del Volume Plasmatico e della Pressione arteriosa a lungo termine è operato da meccanismi che controllano il bilancio del Na+ (prevalentemente attraverso il controllo della sua escrezione renale)

APPARATO CARDIOVASCOLAREruolo nell’omeostasi del LEC

Vdx Vsin

Circ. polmonare

Circ. sistemico

L. Interstiz.

plasma

L’apparato cardiovascolare crea le premesse per l’omeostasidel liquido extracellulareassicurando:

(a) gli scambi tra sangue (plasma) e ambiente esterno, grazie alla perfusione dei polmoni e di altri organi in contatto con l’ambiente esterno,

(b) gli scambi tra sangue

(plasma) e liquido interstiziale, grazie alla perfusione di tutti i tessuti

I meccanismi di regolazione della gettata cardiaca assicurano l’omeostasi del liquido interstiziale al variare della richiesta metabolica dei tessuti

Cuore destro, circ. polmonare, cuore sin, circ. sistemico sono funzionalmente disposti in serie

Vdx Vsin

Circ. polmonare

Circ. sistemico

L. Interstiz.

plasma

Il cuore è la pompa del circolo polmonare e del circolo sistemico.

Il Cuore : due pompe, funzionalmente disposte in serie, si trovano nello stesso organo e lavorano contemporaneamente

La ritmica contrazione del cuore dipende da proprietà funzionali delle cellule che compongono il muscolo cardiaco

Il muscolo cardiaco è composto da diversi tipi cellulari:-miociti del miocardio di lavoro (atriale e ventricolare)-cellule del sistema di conduzione: -nodali -sistema di conduzione ventricolare-cellule di transizione

Eccitabilità

Automatismo-Ritmicità

Conduzione del Pot. d’Az.

Contrattilità

PROPRIETA’ FUNZIONALI DELLE CELLULE CARDIACHE

Su queste proprietà sono in gran parte basate funzione, regolazione, disfunzione del cuore e possibilità terapeutiche

Eccitabilità BATMOTROPISMO

Automatismo-Ritmicità CRONOTROPISMO

Conduzione del Pot. d’Az. DROMOTROPISMO

Contrattilità INOTROPISMO

PROPRIETA’ FUNZIONALI DELLE CELLULE CARDIACHE

La conoscenza delle proprietà elettrofisiologiche del cuore (eccitabilità, automatismo e modalità di conduzione del potenziale d’azione) sono indispensabili per la comprensione dell’ECG

ECCITABILITA’ (Batmotropismo)

Proprietà della membrana di cellule capaci di generare un segnale elettrico (potenziale d’azione) in risposta a uno stimolo di intensità adeguata

-80

-60

-40

-20

0

20

40

4 4

3

2

1

0

mV

100 ms

Potenziale d’azione delle cellule del miocardio di lavoro ventricolare

Fase 0: rapida depolarizzazioneFase 1: ripolarizzazione iniziale rapida Fase 2: plateau o ripolarizzazione lentaFase 3: ripolarizzazione finale rapidaFase 4: diastolica

Il potenziale d’azione cardiaco è un fenomeno:- eterogeneo (morfologia diversa nei diversi tipi cellulari)- di lunga durata (centinaia di ms)- multifasico

0 200 400

-80

-40

0

40

mV

20 mN mm-2

0.2 µM

ms

PA Forza

[Ca2+]i

0 20 40

-80

-40

0

40

mV

50 mN mm-2

1 µM

ms

ForzaPA

[Ca2+]i

In tutte le cellule muscolari striate il segnale elettrico di membrana (potenziale d’azione) rappresenta il comando per l’avvio della contrazione (sviluppo di forza e/o accorciamento). Un transitorio incremento della [Ca2+] intracellulare è il mediatore dell’accoppiamento eccitazione-contrazione

m. scheletrico m. cardiaco

Differenze temporali tra PA e contrazione del m. schel. e cardiaco

Conseguenze meccaniche della lunga durata del potenziale d’azione cardiaco rispetto a quello del muscolo scheletrico

M. scheletrico M. cardiaco

Nel m. scheletrico la breve durata della refrattarietà elettrica rispetto alla durata della contrazione consente sommazione e fusione delle risposte meccaniche

RRP=periodo refrattario relativoSN= periodo supernormale

ERP= periodo refrattario effettivo

Nel miocardio la lunga durata della refrattarietà elettrica rispetto alla durata della contrazione non consente sommazione e fusione delle risposte meccaniche.Anche un meccanismo di refrattarietà meccanica protegge il miocardio dalla fusione delle risposte meccaniche e dalla possibilità di essere tetanizzato.

La durata del potenziale d’azione e del periodo di refrattarietà che lo accompagna pone un limite superiore alla massima frequenza di insorgenza del potenziale d’azione e della contrazione del cuore.

AUTOMATISMO e RITMICITA’ (Cronotropismo)

Come insorge fisiologicamente il potenziale d’azione e la contrazione cardiaca?

Nella fibra muscolare scheletrica il potenziale d’azione viene generato fisiologicamente dal potenziale di placca che origina in risposta all’attività elettrica del motoneurone.

Ogni potenziale d’azione del motoneurone genera un potenziale d’azione nelle fibre muscolari innervate (1:1).

Potenziali d’azione e contrazioni del muscolo scheletrico sono sotto stretto controllo da parte del SNC.

Il cuore si contrae spontaneamente e con frequenza regolare in assenza di segnali esterni perché è in grado di generare potenziali d’azione spontaneamente (automatismo) e con frequenza regolare (ritmicità).

Questa capacità si manifesta in cellule cardiache specializzate (cellule pace-maker). Le cellule del nodo seno-atriale costituiscono il pace-maker fisiologico del cuore (ritmo sinusale).

0

0-2

33

44

0-2

potenzialepace-maker

max potenzialediastolico soglia PA

Le cellule pace-maker presentano una lenta depolarizzazione spontanea (potenziale pace-maker) durante la fase 4 della loro attività elettrica. Al termine di ogni potenziale d’azione, il potenziale pace-maker depolarizza il potenziale di membrana verso la soglia di insorgenza di un nuovo potenziale d’azione.

ATTIVITA’ ELETTRICA DI CELLULA PACE-MAKER DEL NODO S-A

-60

CONTROLLO DELLA FREQUENZA CARDIACA

Fattori cronotropi (Neurotrasmettitori del Sistema Nervoso Autonomo, Ormoni, Fattori Paracrini e Autocrini, Farmaci)possono modulare la frequenza del cuore modificando i meccanismi responsabili del potenziale pace-maker

CONDUZIONE DEL POTENZIALE D’AZIONE (Dromotropismo)

Il potenziale d’azione generato in una fibra muscolare scheletrica (nelle fibre di una Unità Motoria) rimane limitato a questa e non influenza le fibre adiacenti (ciascuna fibra è elettricamente isolata dalle altre).Il reclutamento delle UM è il meccanismo principale per aumentare dell’ampiezza della contrazione

-I miociti cardiaci sono lunghi circa 100 μm;

-le costanti di spazio del miocardio sono di alcuni mm;

-la membrana cellulare dei miociti deve presentare zone a bassa resistenza elettrica che consentono una propagazione efficace delle correnti elettrotoniche.

Le gap junctions dei dischi intercalari contengono le vie a bassa resistenza (connessoni) attraverso le quali il potenziale d’azione può propagarsi da una cellula all’altra.

Lo stato dei connessoni e la loro conduttanza sono modificabili: - le cellule miocardiche possono essere disaccoppiate dalla chiusura dei connessoni;

-il controllo della conduttanza dei connessoni è uno dei possibili bersagli dei fattori dromotropi;

- chiusura di connessoni e riduzioni della loro conduttanza possono essere causa di aritmie.

Conseguenze del comportamento da sincizio funzionale del cuore:

1- non necessità che tutte le cellule cardiache siano dotate di automatismo e ritmicità; la propagazione del segnale segue vie e sequenze temporali precise causando la contrazione ordinata delle diverse parti del cuore

L’attivazione elettrica del cuore non avviene casualmente ma secondo una sequenza temporale e spaziale precisa, stabilita da caratteristiche anatomo-funzionali delle diverse zone del cuore e dalle leggi che determinano la modalità di conduzione del PA.

Ciò consente un’attivazione elettrica e una contrazione ordinata ed efficace delle diverse parti del cuore.

Come dimostrato dal tracciato ECG, la sequenza di eventi che portano all’attivazione elettrica del cuore si ripete

regolarmente ad ogni ciclo cardiaco.

Conseguenze del comportamento da sincizio funzionale del cuore:

1- non necessità che tutte le cellule cardiache siano dotate di automatismo e ritmicità; la propagazione del segnale segue vie e sequenze temporali precise causando la contrazione ordinata delle diverse parti del cuore

2- impossibilità di utilizzo del reclutamento come modalità di regolazione della forza di contrazione del cuore (importanza fondamentale nel cuore della modulazione dell’inotropismo per controllare la forza di contrazione)

CONTRATTILITA’ (Inotropismo)

Effetti meccanici della contrazione delle cellule muscolari

In tutte le cellule muscolari, le conseguenze meccaniche della contrazione sono l’accorciamento e/o la generazione di forza agli estremi della cellula (a seconda delle condizioni meccaniche di contrazione).

Nel caso di cellule muscolari che compongono le pareti di organi cavi, accorciamento e forza sono responsabili della riduzione di volume e aumento di pressione del contenuto dell’organo

Il Meccanismo Molecolare della Contrazione è lo stesso nel Muscolo Scheletrico e Cardiaco

I meccanismi di Regolazione della contrazione da parte del Ca2+ e di Accoppiamento Eccitazione-Contrazione del m. cardiaco sono abbastanza simili a quelli del m. scheletrico (meno efficaci, più lenti e molto più flessibili)

Actin

Myosin S1catalytic domain

light chainbinding domain

Nel cuore, come in tutti i tipi di tessuto muscolare, il motore molecolare della contrazione è la miosina che interagendo ciclicamente con l’actina produce forza o accorciamento

Nel miocardio, come nel m. scheletrico, le proteine contrattili presentano un elevatissimo grado di organizzazione strutturale

Il Meccanismo Molecolare della Contrazione è lo stesso nel Muscolo Scheletrico e Cardiaco

I meccanismi di Regolazione della contrazione da parte del Ca2+ e di Accoppiamento Eccitazione-Contrazione del m. cardiaco sono abbastanza simili a quelli del m. scheletrico (sono meno efficaci, più lenti ma molto più flessibili)

I meccanismi di Regolazione e di Accoppiamento Eccitazione-Contrazione del m. cardiaco sono soggetti a processi di regolazione (e disfunzione) che modificano l’inotropismo cardiaco sia a breve che a lungo termine.La conoscenza dei meccanismi molecolari dell’accoppiamento E-C cardiaco possono fornire indicazioni per la messa a punto di nuove strategie terapeutiche

Miosina e actina in presenza di ATP interagiscono perennemente. Affinchè le cellule muscolari risultino rilasciate e la contrazione avvenga quando richiesto, è necessario che:

1- nell’apparato contrattile siano presenti meccanismi di regolazione che possano inibire l’interazione tra miosina e actina e

Nei muscoli striati la regolazione opera attraverso un meccanismo di blocco sterico dell’interazione actina-miosina prodotto da un complesso di proteine regolatorie del filamento sottile.

Il Ca2+-legandosi alla subunità C della Troponina- innesca una serie di modificazioni strutturali delle proteine regolatorie che si conclude con la rimozione del blocco.

Per interrompere la contrazione è sufficiente che il Ca2+si dissoci dalla TnC ripristinando la struttura “bloccata” del filamento sottile.

Stato off del miof. sottile

Stato on del miof. sottile

Miosina e actina in presenza di ATP interagiscono perennemente. Affinchè le cellule muscolari risultino rilasciate e la contrazione avvenga quando richiesto, è necessario che:

1- nell’apparato contrattile siano presenti meccanismi di regolazione che possano inibire l’interazione tra miosina e actina e

2- nelle cellule muscolari siano presenti meccanismi di segnalazione che, attraverso il controllo dei meccanismi di regolazione, diano l’avvio alla contrazione. In tutti i tipi di tessuto muscolare il segnale, che origina nella membrana cellulare, si trasforma sempre nel citoplasma della cellula in un aumento della [Ca2+]i. (accoppiamento eccitazione-contrazione)

I meccanismi di accop. E-C cardiaci sono più complessi di quelli del m. scheletrico e offrono diversi bersagli molecolari (i) per la regolazione fine dell’inotropismo da parte di vari fattori di controllo fisiologici (neurotrasmettitori, ormoni, etc.), (ii) per alterazioni patologiche e (iii) per l’intervento farmacologico.

CONTROLLO DELLA CONTRATTILITA’ CARDIACA(INOTROPISMO)

Fattori inotropi (Neurotrasmettitori del Sistema Nervoso Autonomo, Ormoni, Fattori Paracrini e Autocrini, Farmaci) possono modulare la forza di contrazione del cuore modificando i meccanismi di regolazione e di accoppiamento eccitazione-contrazione dei miociti di lavoro ventricolari

Gettata cardiaca = Gettata Sistolica x Frequenza cardiaca

In condizioni di riposo 70 ml x 72 b/min = 5 l/minIn condiz. di esercizio intenso X2 X3 =30 l/min

Meccanismi cronotropi e inotropi adeguano la gettata cardiaca alle esigenze metaboliche dell’organismo.