modelización matemática y simulación de los efectos de la

UUNNIIVVEERRSSIIDDAADD PPOOLLIITTEacuteEacuteCCNNIICCAA DDEE VVAALLEENNCCIIAA

Departamento de Ingenieriacutea Electroacutenica

Instituto de Investigacioacuten e Innovacioacuten en Bioingenieriacutea

MMooddeelliizzaacciioacuteoacutenn MMaatteemmaacuteaacutettiiccaa yy SSiimmuullaacciioacuteoacutenn ddee llooss EEffeeccttooss ddee llaa LLiiddooccaaiacuteiacutennaa ssoobbrree llaa AAccttiivviiddaadd EElleacuteeacuteccttrriiccaa CCaarrddiacuteiacuteaaccaa eenn TTeejjiiddoo VVeennttrriiccuullaarr

TTEESSIISS DDOOCCTTOORRAALL

PRESENTADA POR

Dntildea Karen Cardona Urrego

DIRIGIDA POR

Dr Francisco Javier Saacuteiz Rodriacuteguez

Dr Joseacute Mariacutea Ferrero de Loma-Osorio

Valencia 2008

AA mmiiss ppaaddrreess

v

AAggrraaddeecciimmiieennttooss Sin duda alguna desde que empeceacute a escribir esta tesis siempre quise que

llegara este momento porque es el inicio de la culminacioacuten de una parte muy importante en mi vida en donde he aprendido demasiado en todos los sentidos Son tantas las personas que me han aportado algo que espero no olvidar a ninguna y a las que quiero agradecer por estar ahiacute

Primero queriacutea agradecer a Javier y a Chema por introducirme en el mundo de la investigacioacuten A Javier gracias por guiarme en este largo camino por tenerme paciencia por aconsejarme por darme aacutenimo y siempre comprobarlo todo A Chema por aportar sus ideas espontaacuteneas por plantear sus inquietudes y por ser guiacutea a la hora de buscar soluciones a los problemas A los dos muchas gracias por ser no soacutelo tutores sino amigos

Tambieacuten quiero aprovechar este momento para agradecer a mis padres quienes han hecho todo por mi desde darme la oportunidad de venir y conocer un mundo nuevo hasta ser ese apoyo incondicional esa voz de aliento cuando los aacutenimos estaban demasiado bajos y por estar conmigo sin ellos estoy segura este trabajo no seriacutea realidad Tambieacuten a mi familia que desde lejos me han brindado su carintildeo A mi prima Paola que desde que llegoacute ha sido esa voz de aliento tangible que me ha apoyado en todas las decisiones que he tomado

A la gente del departamento a Cata por ser mi amiga mi compantildeera y confidente a Lucia Carmen Aurora Fran Gabi Helbert Eugeni Jaime Carlos Oscar Yi Yao Fede Juan Manuel y Yeison todos siempre han hecho del cafeacute un rato agradable y divertido A Javi que tuvo mucha paciencia con mis preguntas y ahora me ensentildea nuevos caminos de felicidad No podiacutea olvidar a Bea y Marta por su colaboracioacuten y ayuda

Otra persona muy importante a la que quiero agradecer es a Gustavo sin eacutel creo que no hubiera comenzado ni terminado este proyecto siempre estuvo y esta ahiacute durante todos los momentos de esta tesis

En la parte teacutecnica quisiera agradecer a Miguel Martiacutenez quien me ayudoacute con los algoritmos geneacuteticos a Germaacuten Moltoacute y su software CAMAEC

Y no podiacutea dejar atraacutes a mis amigos de Colombia que aunque nos separa una gran distancia siempre han confiado en mi a la Petu Elkin Anamaria y Taty Y al Monito que siempre me ha brindado su sonrisa y amistad

Por uacuteltimo agradecer al Ministerio de Ciencia y Tecnologiacutea por la beca que durante 4 antildeos sustento econoacutemicamente el desarrollo de esta tesis al igual a los proyectos en los que he participado (TEC2005-04199 TIN2004-03602 TIC2001-2686)

vi

vii

RReessuummeenn Hoy resulta maacutes complejo que nunca abordar el estudio de los faacutermacos

antiarriacutetmicos en virtud de los vuelcos experimentados por la aparicioacuten de diferentes trabajos donde se ha comprobado la accioacuten proarriacutetmica de este tipo de faacutermacos Estos resultados han obligado a un replanteamiento en la terapia antiarriacutetmica actual Por tal motivo como objetivo principal de esta tesis se planteoacute la realizacioacuten de un modelo matemaacutetico capaz de simular la accioacuten de la lidocaiacutena para determinar las razones de la accioacuten antiarriacutetmica o pro-arriacutetmica de este faacutermaco cuando es administrado bajo condiciones patoloacutegicas como la isquemia En este trabajo se planteoacute y validoacute el modelo del efecto de la lidocaiacutena donde como aportacioacuten original se logroacute modelizar el efecto de la dependencia del pH a traveacutes de la utilizacioacuten de los algoritmos geneacuteticos para el ajuste de las constantes de asociacioacuten y disociacioacuten de las ecuaciones diferenciales De esta forma este modelo nos proporciona una herramienta uacutetil a la hora de estudiar el efecto del faacutermaco en diferentes patologiacuteas

En nuestros resultados se observoacute como la lidocaiacutena redujo paraacutemetros como la corriente de sodio la derivada maacutexima del potencial de accioacuten y la velocidad de conduccioacuten Estos efectos se incrementaron cuando la frecuencia de estimulacioacuten aumentoacute y el valor de pH disminuyoacute Adicionalmente se mostroacute como el periacuteodo refractario se incrementoacute significativamente soacutelo para altas frecuencias de estimulacioacuten y concentracioacuten del faacutermaco Al estudiar el efecto del faacutermaco bajo condiciones de isquemia aguda se observoacute como la vulnerabilidad a reentradas se incrementoacute a medida que aumentaba la concentracioacuten del faacutermaco proporcionando un efecto pro-arriacutetmico de la lidocaiacutena bajo estas condiciones Este efecto se atribuyoacute a la reduccioacuten de la velocidad de conduccioacuten en las diferentes zonas del tejido isqueacutemico ocasionado por la lidocaiacutena Adicionalmente se estudioacute la accioacuten de la lidocaiacutena en combinacioacuten con faacutermacos antiarriacutetmicos clase III En la actualidad esta teacutecnica se emplea para el tratamiento de arritmias Nuestros resultados sugirieren que bajo condiciones de isquemia regional aguda la accioacuten combinada del bloqueo de la corriente diferida de potasio y la lidocaiacutena disminuye la vulnerabilidad a reentradas No obstante nuestros resultados demostraron como la lidocaiacutena presenta una accioacuten pro-arriacutetmica

En conclusioacuten la lidocaiacutena tiene un efecto pro-arriacutetmico ya que facilita la aparicioacuten de reentradas estables bajo condiciones de isquemia aguda Si bien la lidocaiacutena tiende a convertir situaciones de bloqueo unidireccional en bloqueo bidireccional dificultando la rotura de los circuitos reentrantes y la aparicioacuten de muacuteltiples frentes de activacioacuten Este comportamiento le confiere un caraacutecter antiarriacutetmico

Palabras claves modelos matemaacuteticos simulacioacuten computacional faacutermacos antiarriacutetmicos lidocaiacutena isquemia aguda velocidad de conduccioacuten periacuteodo refractario dispersioacuten de la CV vulnerabilidad ventana vulnerable

viii

ix

AAbbssttrraacctt

Addressing the study of antiarrhythmic drug is today more complex than ever due to the changes drastically experienced by the appearance of different studies where the proarrhythmic action of these types of drugs has been verified These results force to redefine the antiarrhythmic therapy For this reason the aim of this PhD thesis is to develop a mathematical model of the sodium channel blockade by lidocaine and to determine the proarrhythmic effect of this drug under pathological conditions as ischemia

In this work we have developed a model of the effect of lidocaine We model the use and pH dependent through the use of the genetic algorithms to adjust the association and dissociation rate constants of the differential equations Thus this model provides a useful tool to study the effect of the drug in different pathologies

We observed that lidocaine reduced the fast sodium current the maximum upstroke velocity and the conduction velocity These effects were increased when the frequency of stimulation and the pH diminished We have shown that the refractory period increased raised only at high frequencies and high concentration of drug Additionally we found that under ischemic conditions and in the presence of lidocaine the vulnerability to re-entry increased tending to widen the vulnerable window as the drug concentration increased Thus this drug presents a proarrhythmic effect under these conditions This effect is produced by the reduction on conduction velocity in the different zones of ischemic tissue Also we studied the action of lidocaine when it was combined with class III antiarrhythmic drugs Our results suggest that under acute ischemic conditions the combined action of the blockade of the rapid delayed rectifier potassium current and lidocaine diminishes the vulnerability to re-entry ratifying in this way the proarrhythmic effect produced by lidocaine

In conclusion the lidocaine under simulated acute ischemic conditions shows a proarrhythmic effect due to its reduction on the conduction velotity which is much higher than the effect on the effective refractory period

In conclusion lidocaine under conditions of acute ischemia has a pro-arrhythmic effect due to enhance the start of re-entries Although lidocaine tends to turn situations from unidirectional blockage to bidirectional blockage making difficult to break the reentry This behaviour confers an antiarrhythmic effect

Keywords mathematical models computacional simulation antiarrhythmic drugs lidocaine acute ischemia conduction velocity effective refractory period dispersion on conduction velocity vulnerability vulnerable window

x

xi

RReessuumm

Hui resulta meacutes complex que mai abordar el tema dels fagravermacs antiariacutetmics per laparicioacute de diferents estudis on sha comprovat laccioacute proariacutetmica deste tipus de fagravermacs Estos resultats van obligar a un replantejament en la terapegraveutica antiariacutetmica

Per tal motiu com a objectiu principal desta tesi es va plantejar la realitzacioacute dun model matemagravetic capaccedil de simular laccioacute de la lidocaiacutena per a determinar les raons de laccioacute proariacutetmica deste fagravermac quan eacutes administrat davall condicions patologravegiques com la isquegravemia

En este treball es va plantejar i va validar el model de lefecte de la lidocaiacutena on com a aportacioacute original es va aconseguir modelizar lefecte de la dependegravencia del pH a traveacutes de la utilitzacioacute dels algoritmes genegravetics per a lajust de les constants dassociacioacute i dissociacioacute de les equacions diferencials Desta forma este model ens proporciona una ferramenta uacutetil a lhora destudiar lefecte del fagravermac en diferents patologies

Com resultats es va observar que la lidocaiacutena va reduir paragravemetres com el corrent de sodi la derivada magravexima del potencial daccioacute la a velocida de conduccioacute Estos efectes van ser augmentats quan la frequumlegravencia destimulacioacute i el valor de pH van ser disminuiumlts Addicionalment es va mostrar com el periacuteode refractari es va incrementar significativament nomeacutes per a altes frequumlegravencies destimulacioacute i concentracioacute del fagravermac A lestudiar lefecte del fagravermac baix condicions disquegravemia aguda es va observar com la vulnerabilitat a reentrades es va incrementar a mesura que saugmentava la concentracioacute del fagravermac proporcionant un efecte proariacutetmic de la lidocaiacutena baix estes condicions Este efecte eacutes atribuiumlt a la reduccioacute de la a velocida de conduccioacute en les diferents zones del teixit isquegravemico ocasionat per la lidocaiacutena Aixiacute mateix es va estudiar laccioacute de la lidocaiacutena en combinacioacute amb fagravermacs antiariacutetmics classe III ja que cliacutenicament se esta emprant esta tegravecnica per al tractament dariacutetmies Els nostres resultats suggeriren que baix condicions disquegravemia regional aguda laccioacute combinada del bloqueig de la IKr i la lidocaiacutena disminuiumlx la vulnerabilitat a reentrades No obstant aixograve els nostres resultats van demostrar com la lidocaiacutena presenta una accioacute proariacutetmica baix condicions disquegravemia aguda

En conclusioacute la lidocaiacutena teacute un efecte proariacutetmic ja que facilita laparicioacute de reentrades estables baix condicions disquegravemia aguda Si beacute la lidocaiacutena tendix a convertir situacions de bloqueig unidireccional en bloqueig bidireccional dificultant la ruptura dels circuits reentrants i laparicioacute de muacuteltiples fronts dactivacioacute Este comportament li conferix un caragravecter antiariacutetmic

Paraules claus models matemagravetics simulacioacute computacional fagravermacs antiariacutetmics lidocaiacutena isquegravemia aguda velocitat de conduccioacute periacuteode refractari dispersioacute de la a velocida de conduccioacute vulnerabilitat finestra vulnerable

xii

xiii

Listado de abreviaturas y siacutembolos

Abreviaturas utilizadas en el texto

τ Constante de tiempo

λ Longitud de onda de excitacioacuten

bC Bloqueo del canal por faacutermaco cargado

bN Bloqueo del canal por faacutermaco neutro

[DC] Concentracioacuten de faacutermaco cargado

[DN] Concentracioacuten de faacutermaco neutro

ADP Adenosiacuten Difosfato

AL Anesteacutesicos locales

AG Algoritmo geneacutetico

APD Action potencial duration - Duracioacuten del potencial de accioacuten

ATP Adenosiacuten Trifosfato

AV Auriculoventricular

BCL Basic cycle lengh ndash Ciclo baacutesico de estimulacioacuten

BDB Bidireccional block ndash Bloqueo bidireccional

Ca2+ Ioacuten calcio

CAST Cardiac arrhythmia supresion trial

CI Coupling Interval ndash Intervalo de acoplamiento

CV Conduction velocity- Velocidad de Conduccioacuten

DAD Delayed afterdepolarizations ndash Post-despolarizaciones tardiacuteas

DI Diastolic interval ndash Intervalo diastoacutelico

xiv

EAD Early afterdepolarizations ndash Post-despolarizaciones tempranas

ECG Electrocardiograma

ERC Electric restitution curve - Curva de restitucioacuten eleacutectrica

ERP Effective refractory period - Periacuteodo refractario efectivo

FA Faacutermacos antiarriacutetmicos

GRT Guarded Receptor Theory

h Compuerta raacutepida de inactivacioacuten del canal de sodio

H+ Ioacuten hidroacutegeno

j Compuerta lenta de inactivacioacuten del canal de sodio

kX Constante de asociacioacuten para el estado X

kp Constante de asociacioacuten para los ioacutenes de hidroacutegeno

K+ Ioacuten potasio

lX Constante de disociacioacuten para el estado X

lp Constante de disociacioacuten para los ioacutenes de hidroacutegeno

LI Liacutemite inferior

LS Liacutemite superior

LR Luo-Rudy

m Compuerta de activacioacuten del canal de sodio

MRT Modulated Receptor Theory

Na+ Ioacuten sodio

NP No propagacioacuten

PA Potencial de accioacuten

xv

PRA Periacuteodo refractario absoluto

PRR Periacuteodo refractario relativo

SA Sinoauricular

S1 Tren de estimulacioacuten baacutesica

S2 Estiacutemulo prematuro

TsP Torsade de Pointes

UDB Unidireccional block ndash Bloqueo unidireccional

maxVamp Derivada maacutexima del potencial de accioacuten

VF Fibrilacioacuten ventricular

VT Taquicardia ventricular

VV Ventana Vulnerable

ZB Zona de borde

ZI Zona isqueacutemica

ZN Zona normal

Siacutembolos utilizados en las ecuaciones y en el texto

[S]i Concentracioacuten intracelular del ioacuten S

[S]o Concentracioacuten extracelular del ioacuten S

Cm Capacidad de membrana

ES Potencial de equilibrio del ioacuten S

F Constante de Faraday

fATP Fraccioacuten de canales K-ATP activados

xvi

gs Conductancia por unidad de superficie del canal ioacutenico s

gsmax Maacutexima conductancia por unidad de superficie del canal ioacutenico s

Sg Conductancia maacutexima del ioacuten s

Ic Intensidad que atraviesa la capacidad de membrana

ICa Componente de la corriente de calcio a traveacutes de los canales tipo L

ICa(L) Corriente de calcio a traveacutes de los canales tipo L

ICa(T) Corriente de Calcio a traveacutes de los canales tipo T

ICab Corriente de fondo de calcio

ICaK Componente de la corriente de calcio a traveacutes de los canales tipo L por iones de potasio

ICaNa Componente de la corriente de calcio a traveacutes de los canales tipo L por iones de sodio

Iest Corriente de estimulacioacuten externa

Iion Corrientes ioacutenicas

IK Corriente diferida de potasio

IK(ATP) Corriente de potasio dependiente de ATP

IK(Na) Corriente de potasio dependiente de sodio

IK1 Corriente rectificadora inversa de potasio

IKp Corriente de meseta de potasio

IKr Componente raacutepida de la corriente diferida de potasio

IKs Componente lenta de la corriente diferida de potasio

INa Corriente raacutepida de sodio

INab Corriente de fondo de sodio

xvii

INaCa Corriente asociada al intercambiador ioacutenico sodio-calcio

INaK Corriente asociada a la bomba sodio-potasio

Ins Corriente no especiacutefica

Ins(Ca) Corriente no especiacutefica activada por calcio

Iout Corriente saliente de la ceacutelula

Ip(Ca) Corriente asociada a la bomba de calcio

Irel Corriente de liberacioacuten de calcio del JSR

Ito Corriente transitoria de salida

Iup Corriente de calcio de entrada al retiacuteculo sarcoplaacutesmico

R Constante de Boltzman

S Superficie de membrana

t Tiempo

T Temperatura

Vm Potencial de membrana

Zs Valencia del ioacuten s

xviii

xix

Tabla de contenido

Capiacutetulo I Introduccioacuten 3 1 Anatomiacutea Cardiaca 3 2 Potencial de Accioacuten Miocaacuterdico 4

21 Descripcioacuten 4 22 Propagacioacuten del potencial de accioacuten 8 23 Modelizacioacuten del potencial de accioacuten 10

3 El Canal de Sodio 13 31 Estados del canal de sodio 16

4 Faacutermacos Antiarriacutetmicos 18 41 Descripcioacuten 18 42 Clasificacioacuten 19 43 Modelizacioacuten de faacutermacos antiarriacutetmicos 22

431 Guarded Receptor Theory (GRT) 23 5 Lidocaiacutena 26

51 Caracteriacutesticas 26 52 Bases farmacocineacuteticas 29 53 Efecto del pH 30 54 Efectos sobre el potencial de accioacuten 34

541 Corriente de sodio 34 542 Derivada maacutexima del potencial de accioacuten 36 543 Duracioacuten del potencial de accioacuten 38 544 Velocidad de conduccioacuten 39 545 Periacuteodo refractario efectivo 39

55 Uso cliacutenico de la lidocaiacutena 40 56 Accioacuten combinada con otros faacutermacos 42

6 La Isquemia Miocaacuterdica 44 61 Efectos de la isquemia 44

611 Efectos electrofisioloacutegicos de la isquemia 45 612 La aparicioacuten de la zona de borde 47 613 Efectos de la isquemia sobre el potencial de accioacuten celular 49 614 Cambios inducidos por isquemia en la propagacioacuten 50

62 Reentradas 50 621 Efecto de la baja velocidad de conduccioacuten 53 622 Tipos de reentradas 54

63 Vulnerabilidad 56 Capiacutetulo II Justificacioacuten y Objetivos 61

Capiacutetulo III Meacutetodos 65

xx

7 Modelo de Potencial de Accioacuten 65 71 Modelo de Luo-Rudy 65

8 Modelo Matemaacutetico de Propagacioacuten 1D 71 81 Ecuacioacuten de propagacioacuten 71 82 Solucioacuten aproximada Meacutetodo de diferencias finitas 72

9 Modelo Matemaacutetico de Propagacioacuten 2D 78 10 Modelizacioacuten Matemaacutetica de la Lidocaiacutena 81

101 Estimacioacuten de paraacutemetros 81 1011 Regresioacuten lineal y exponencial 81 1012 Algoritmos geneacuteticos 83

11 Simulacioacuten del Tejido Isqueacutemico 84 111 Tejido unidimensional 85 112 Tejido bidimensional 87 113 Incidencia de la lidocaiacutena en tejido isqueacutemico 88

12 Implementacioacuten Informaacutetica 89 13 Condiciones Iniciales 90

131 Condiciones de contorno 91 14 Protocolo de Estimulacioacuten 92

Capiacutetulo IV Modelo de la accioacuten de la lidocaiacutena 97 15 Modelo de la Accioacuten de la Lidocaiacutena 97

151 Cineacutetica de asociacioacuten y disociacioacuten 101 152 Estimacioacuten de paraacutemetros 110 153 Validacioacuten del modelo 119

1531 Comparacioacuten con datos experimentales en pH 74 120 1532 Comparacioacuten con datos experimentales con diferentes pH 123

Capiacutetulo V Resultados 127 16 Efecto de la Lidocaiacutena sobre las Caracteriacutesticas del Potencial

de Accioacuten 128 161 Efecto sobre la corriente de sodio y la derivada maacutexima del

potencial de accioacuten 128 162 Efecto sobre la duracioacuten del potencial de accioacuten 136 163 Efecto sobre el periacuteodo refractario efectivo 137 164 Efecto sobre la velocidad de conduccioacuten 139 165 Efecto sobre la accioacuten de un estiacutemulo prematuro 141

17 Efecto de la Lidocaiacutena sobre las Caracteriacutesticas del Potencial de Accioacuten en Condiciones de Isquemia Aguda 148

171 Efecto sobre la corriente de sodio 149 172 Efecto sobre la derivada maacutexima del potencial de accioacuten 152

xxi

173 Efecto sobre la velocidad de conduccioacuten 155 174 Ventana de bloqueo 158

18 Efecto de la Lidocaiacutena sobre Arritmias Reentrantes 167 181 Ventana vulnerable 168

19 Efecto de la Lidocaiacutena y el Bloqueo de IKr sobre la Ventana Vulnerable 181

191 Ventana vulnerable 181 Capiacutetulo VI Discusioacuten 195

20 Modelo Matemaacutetico de la Lidocaiacutena 195 201 Metodologiacutea (Hipoacutetesis) 196 202 Modelos de la accioacuten de la lidocaiacutena 198 203 Efecto del bloqueo de la lidocaiacutena 199

2031 Corriente de sodio 199 2032 Derivada maacutexima del potencial de accioacuten 200 2033 Duracioacuten del potencial de accioacuten 203 2034 Periacuteodo refractario efectivo 204 2035 Velocidad de conduccioacuten 205 2036 Restitucioacuten eleacutectrica 205

21 Efecto de la Lidocaiacutena sobre las Condiciones de Isquemia Aguda y Sobre la Ventana Vulnerable 206

211 Efecto de la lidocaiacutena sobre las caracteriacutesticas del potencial de accioacuten 207

212 Vulnerabilidad 208 22 Efecto de la Lidocaiacutena y el Bloqueo de IKr sobre las

Condiciones de Isquemia Aguda y la Ventana Vulnerable 212 23 Limitaciones del Modelo y Estudio 215

Capiacutetulo VII Conclusiones 226 24 Liacuteneas Futuras 229

Anexo I Modelo modificado de Luo Rudy para el potencial de accioacuten ventricular en miocitos de cobaya 225

Bibliografiacutea 243

Publicaciones 265

CAPIacuteTULO I

Capiacutetulo I Introduccioacuten

3

CAPIacuteTULO I INTRODUCCIOacuteN

1 Anatomiacutea Cardiaca

El corazoacuten es el oacutergano principal del aparato circulatorio encargado de propulsar la sangre en el interior del organismo Estaacute compuesto esencialmente por tejido muscular (miocardio) y en menor proporcioacuten por tejido conectivo y fibroso (tejido de sosteacuten vaacutelvulas y tejido especializado de conduccioacuten) Estaacute subdividido en cuatro cavidades dos derechas y dos izquierdas separadas por un tabique medial las dos cavidades superiores son llamadas auriacuteculas las dos cavidades inferiores se denominan ventriacuteculos Cada auriacutecula comunica con el ventriacuteculo mediante una vaacutelvula Las cavidades izquierdas no comunican con las derechas en el corazoacuten (Ver Figura 11)

Figura 11 Muacutesculo cardiaco

El tejido especializado de conduccioacuten es el responsable del origen y conduccioacuten de los estiacutemulos eleacutectricos que provocan las contracciones cardiacuteacas Este tejido especial no tiene funcioacuten contraacutectil pero por su metabolismo es capaz de producir automaacuteticamente y de transmitir los estiacutemulos eleacutectricos que van a excitar la contraccioacuten del miocardio Los estiacutemulos se originan


4

normalmente en el nodo sino-auricular de eacuteste se difunden al miocardio auricular hasta alcanzar el nodo auriacuteculo-ventricular y despueacutes a traveacutes del haz de His y de las fibras de Purkinje llegan a los dos ventriacuteculos La transmisioacuten de estos estiacutemulos eleacutectricos produce potenciales de accioacuten que se registran en la superficie de la piel mediante el electrocardiograma Cada latido del corazoacuten desencadena una secuencia de eventos llamados ciclos cardiacos que consiste principalmente en tres etapas siacutestole auricular siacutestole ventricular y diaacutestole El ciclo cardiacuteaco hace que el corazoacuten alterne entre una contraccioacuten y una relajacioacuten aproximadamente 75 veces por minuto es decir el ciclo cardiacuteaco dura unos 08 segundos La estimulacioacuten del corazoacuten estaacute coordinada por el sistema nervioso autoacutenomo tanto por el sistema nervioso simpaacutetico (aumentando el ritmo y fuerza de contraccioacuten) como por el parasimpaacutetico (reduce el ritmo y fuerza de contraccioacuten)

2 Potencial de Accioacuten Miocaacuterdico

21 Descripcioacuten

Para efectuar sus diversas funciones algunos sistemas del cuerpo humano generan sus propias sentildeales que a su vez tienen informacioacuten uacutetil sobre las funciones asociadas Estas sentildeales son los potenciales bioeleacutectricos que son producidos como resultado de la actividad electroquiacutemica de ciertas clases de ceacutelulas conocidas como ceacutelulas excitables que son componentes del tejido nervioso muscular o glandular

La actividad eleacutectrica del corazoacuten es consecuencia del potencial eleacutectrico que generan las ceacutelulas miocaacuterdicas como resultado de las diferencias en la composicioacuten ioacutenica entre los medios intra y extracelular asiacute como de la naturaleza semipermeable de la membrana celular Los iones que originan la actividad eleacutectrica son sodio potasio calcio cloruro asiacute como los aniones no difusibles intracelulares Los iones difusibles maacutes importantes son sodio (Na+) calcio (Ca2+) y potasio (K+)

Los distintos iones intentan un equilibrio entre el interior y el exterior de la ceacutelula de acuerdo con la concentracioacuten y la carga eleacutectrica El equilibrio se alcanza con una diferencia de potencial a traveacutes de la membrana negativo en el interior respecto al exterior

En este estado de reposo se dice que la ceacutelula estaacute polarizada y la diferencia de concentraciones ioacutenicas dan como resultado un potencial eleacutectrico negativo (- 80 mV a -90 mV) que se denomina potencial de reposo Cuando se excita la membrana celular de forma espontaacutenea o a consecuencia de un estiacutemulo eleacutectrico externo la superficie interna pasa a tener un potencial positivo En este


5

estado se dice que la ceacutelula estaacute despolarizada y presenta un potencial cercano a +20 mV Despueacutes de la despolarizacioacuten celular comienza el proceso (repolarizacioacuten) en el que el potencial vuelve al potencial de reposo inicial Esta variacioacuten transitoria del potencial celular se denomina potencial de accioacuten (PA)

En la Figura 21 se muestra la forma de onda de un potencial de accioacuten de una ceacutelula del muacutesculo ventricular El tiempo entre el inicio de la activacioacuten y el retorno al estado de reposo se denomina duracioacuten del potencial de accioacuten intracelular (APD) El potencial umbral se define como un nivel de potencial criacutetico (-60 mV) que una vez superado desencadena un potencial de accioacuten A su vez el periacuteodo refractario se conoce como el intervalo de tiempo desde que un tejido se despolariza hasta que recupera su excitabilidad este se divide en (a) un periacuteodo refractario absoluto (PRA) durante el cual ninguacuten estiacutemulo sin importar su intensidad induce una respuesta y (b) un periacuteodo refractario relativo (PRR) en el que soacutelo un estiacutemulo intenso es capaz de producir una respuesta Despueacutes sigue el periacuteodo de excitabilidad supernormal (SN) durante el cual un estiacutemulo relativamente deacutebil puede producir una respuesta

Figura 21 Potencial de accioacuten del muacutesculo ventricular

El potencial de accioacuten consta de varias fases (fase 0 1 2 3 y 4) las cuales se caracterizan por la activacioacuten de distintas corrientes como se observa en la Figura 21 La fase 0 representa la despolarizacioacuten las fases 1 2 y 3 la repolarizacioacuten y la fase 4 la diaacutestole eleacutectrica En las tres fases de repolarizacioacuten se presenta una etapa inicial de repolarizacioacuten raacutepida que lleva al potencial intracelular hasta casi al nivel cero una segunda etapa de repolarizacioacuten lenta


6

llamada meseta y una etapa final de repolarizacioacuten raacutepida el descenso El anaacutelisis de estos fenoacutemenos ha sido posible gracias a experimentos de voltage clamp (fijacioacuten de potencial) [Cole 1968] y patch clamp [Hamill et al 1981]

La fase de reposo ocurre cuando el potencial de membrana de la ceacutelula estaacute estable (en las ceacutelulas musculares) siendo similar al potencial de equilibrio de los iones de potasio dado que durante esta fase la permeabilidad al ioacuten potasio es muy superior a las permeabilidades de los demaacutes iones La corriente rectificadora inversa de potasio (IK1) permanece activa durante este periacuteodo al poseer una elevada conductancia a potenciales negativos Su caracteriacutestica de rectificacioacuten inversa [Sakmann y Trube 1984a b] hace que se desactive durante la fase de meseta y se reactive progresivamente durante la repolarizacioacuten de la ceacutelula

Con la despolarizacioacuten de la membrana se inicia la fase 0 del potencial de accioacuten La duracioacuten aproximada de esta fase es de 1 ms y las principales corrientes ioacutenicas que la determinan son la corriente de entrada raacutepida de sodio (INa) [Ebihara y Jonhson 1980] y la corriente diferida de entrada de calcio (ICa) [Reuter y Scholz 1977 Beeler y Reuter 1977] La INa tiene un elevado valor de pico y provoca una fuerte pendiente de subida del potencial de accioacuten Esta corriente permanece inactiva en las demaacutes fases del potencial de accioacuten Paralelamente y posterior a la activacioacuten de la INa se activa una corriente secundaria de entrada la ICa Eacutesta colabora en la despolarizacioacuten de la membrana y se mantiene activa durante toda la fase de la meseta Los iones Ca2+ entran por el canal de calcio tipo L principalmente

A continuacioacuten en la fase 1 se produce una pequentildea repolarizacioacuten activaacutendose en algunas especies la corriente transitoria de salida (Ito) maacutes importante en el epicardio que en el endocardio [Antzelevitch et al 1991]

Posteriormente en la fase 2 tiene lugar la meseta del potencial de accioacuten En esta fase el potencial se mantiene casi constante alrededor de los 0 mV ya que la salida de iones de potasio se compensa con la entrada de calcio Por un lado los iones calcio entran por los canales de tipo L (ICa) y por otro lado los iones de potasio salen gracias a la corriente diferida de potasio (IK) (compuesta por dos componentes una raacutepida (IKr) y una lenta (IKs)) [ Shibatski 1987 Mansura et al 1987 Sanguinetti y Jurkiewicz 1990] la de meseta de potasio (IKp) [Yue y Marban 1988] y la corriente no especiacutefica (Ins) [Ehara et al 1988] De este modo se consigue un equilibrio entre los iones Ca2+ que entran y los iones K+ que salen para compensar la entrada de carga positiva

Por uacuteltimo la repolarizacioacuten de la membrana determina la fase 3 los canales de Ca2+ abiertos se inactivan haciendo que el potencial de accioacuten disminuya gradualmente producieacutendose la repolarizacioacuten del potencial de la ceacutelula en la que la corriente IK alcanza un gran valor El proceso de repolarizacioacuten se acelera por la apertura de los canales K+ dependientes del voltaje Este flujo de salida de iones K+ elimina carga positiva de la ceacutelula (IK1)


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La bomba Na+-K+ (INaK) y el intercambiador Na+-Ca2+ (INaCa) son los principales mecanismos usados por la ceacutelula para mantener estables las concentraciones de los principales iones

En condiciones fisiopatoloacutegicas tambieacuten es muy importante la corriente de potasio dependiente de ATP (Adenosin trifosfato) (I K(ATP))[Noma 1983]

En la Figura 22 se muestra la evolucioacuten temporal de las principales corrientes ioacutenicas que intervienen en la generacioacuten del potencial de accioacuten cardiaco obtenido a traveacutes del modelo propuesto por Luo-Rudy 1994

Figura 22 Evolucioacuten temporal de las corrientes ioacutenicas durante un potencial de

accioacuten


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22 Propagacioacuten del potencial de accioacuten

Estudios microscoacutepicos del tejido muscular del corazoacuten demuestran que el miocardio esta constituido por fibras de forma aproximadamente ciliacutendrica (miocitos) de unos 21 microm de diaacutemetro [Sommer y Johnson 1979] Estas fibras no estaacuten aisladas unas de otras sino que se interconectan en serie y en paralelo de forma longitudinal y transversal

Asiacute todo cambio experimentado en el potencial de una ceacutelula se comunica a sus vecinas a traveacutes de los discos intercalares Estos discos son de muy pequentildea longitud se situacutean en los extremos de las ceacutelulas [Sommer y Johnson 1979] y tienen una resistividad muy baja (400 veces menor que la membrana celular) [Guyton 1989] por lo que permiten la conduccioacuten ioacutenica entre las ceacutelulas y la propagacioacuten del potencial de accioacuten Dentro de los discos intercalares se encuentran unas regiones especializadas de membrana compuestas por canales transmembrana que conectan directamente el citoplasma de ceacutelulas adyacentes llamadas gap junctions (Figura 23)

Figura 23 Esquema de gap junction

La velocidad de conduccioacuten (CV) depende enormemente de la direccioacuten en la que el potencial de accioacuten se propaga Este fenoacutemeno es debido a la anisotropiacutea estructural de tejido cardiaco que se manifiesta tanto en la morfologiacutea de las ceacutelulas como en la distribucioacuten de gap junctions o discos intercalares La resistencia intercelular es menor en el eje longitudinal resultando en una mayor CV [Kleacuteber et al 2004] Aunque en el eje transversal la velocidad de conduccioacuten es menor muchos estudios sugieren que en esta direccioacuten la propagacioacuten del potencial de accioacuten es maacutes segura [Leon et al 1991 Shaw et al 1997] La velocidad a la cual se propaga el potencial de accioacuten no es constante sino que depende de las propiedades del medio

La duracioacuten del potencial de accioacuten y de la fase de repolarizacioacuten asiacute como la velocidad de conduccioacuten dependen de la frecuencia de estimulacioacuten A este


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fenoacutemeno se le denomina restitucioacuten de las caracteriacutesticas eleacutectricas de las ceacutelulas Para estudiar ese fenoacutemeno se utiliza la curva de restitucioacuten eleacutectrica (ERC) siendo esta curva de gran importancia en el campo de arritmogeacutenesis La curva de restitucioacuten eleacutectrica se define como la variacioacuten de la duracioacuten del potencial de accioacuten respecto al intervalo diastoacutelico anterior (DI diastolic interval) [Franz 2003] siendo DI el tiempo que transcurre desde el final de la repolarizacioacuten del PA anterior hasta el inicio del PA generado por el siguiente estiacutemulo

Para bombear sangre e impulsar su circulacioacuten el corazoacuten necesita generar continuamente impulsos eleacutectricos que son transmitidos por el sistema de conduccioacuten cardiacuteaco haciendo que las cuatro caacutemaras del corazoacuten (dos auriacuteculas y dos ventriacuteculos) se contraigan en una sucesioacuten ordenada de tal forma que la contraccioacuten auricular (siacutestole auricular) va seguida de la contraccioacuten de los ventriacuteculos (siacutestole ventricular) y durante la diaacutestole todas las caacutemaras estaacuten relajadas

La generacioacuten del ECG depende de cuatro procesos electrofisioloacutegicos la formacioacuten del impulso eleacutectrico en el marcapasos principal del corazoacuten la transmisioacuten de este impulso a traveacutes de las fibras especializadas en la conduccioacuten la activacioacuten (despolarizacioacuten) del miocardio y la recuperacioacuten (repolarizacioacuten) del miocardio La Figura 24 muestra los potenciales de accioacuten tiacutepicos de membrana para las estructuras del sistema de conduccioacuten y muacutesculos auriculares y ventriculares junto con la correlacioacuten con la actividad eleacutectrica registrada extracelularmente (ECG)

Figura 24 Sistema conductor del corazoacuten y correlacioacuten con el ECG

Cada latido en el corazoacuten se origina cerca del extremo superior de la auriacutecula derecha en un punto denominado marcapasos o nodo sinoauricular (SA) El


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marcapasos es un grupo de ceacutelulas especializadas que genera espontaacuteneamente potenciales de accioacuten a un ritmo regular El ritmo cardiacuteaco estaacute controlado por nervios del sistema nervioso simpaacutetico y el nervio vago del sistema nervioso parasimpaacutetico que producen respectivamente su aceleracioacuten y deceleracioacuten Para generar el latido cardiacuteaco el potencial de accioacuten generado por el marcapasos se propaga en todas las direcciones a lo largo de la superficie de ambas auriacuteculas El frente de onda de activacioacuten viaja paralelo a la superficie de las auriacuteculas hacia la unioacuten de las auriacuteculas y los ventriacuteculos

La onda termina en un punto cerca del centro del corazoacuten denominado nodo auriacuteculo-ventricular (AV) En este punto unas fibras nerviosas especiales actuacutean como liacutenea de retardo para lograr una temporizacioacuten adecuada entre la accioacuten de las auriacuteculas y ventriacuteculos Posteriormente la excitacioacuten eleacutectrica se distribuye en los dos ventriacuteculos por el haz de His y sus ramas derecha e izquierda y el sistema de Purkinje para despolarizar los ventriacuteculos La activacioacuten ventricular se realiza siguiendo tres secuencias de despolarizacioacuten consecutivas En primer lugar se activa el tabique interventricular por medio de la rama izquierda y se despolariza de izquierda a derecha Despueacutes se activan simultaacuteneamente las paredes libres ventriculares que se despolarizan de endocardio a epicardio con predominio de la activacioacuten ventricular izquierda Finalmente se activa la base ventricular predominando la porcioacuten basal del ventriacuteculo izquierdo que se despolariza hacia arriba La recuperacioacuten ventricular se efectuacutea de epicardio a endocardio siguiendo un camino opuesto a la activacioacuten y en secuencia uacutenica La onda de repolarizacioacuten se produce al volver cada ceacutelula a su potencial de reposo independientemente

23 Modelizacioacuten del potencial de accioacuten

Cuando el sistema es complejo tal como el caso del corazoacuten no es posible estimar su comportamiento basaacutendose solamente en la anatomiacutea o disposicioacuten geomeacutetrica de sus componentes pues el comportamiento del conjunto suele ser mucho maacutes complicado de lo esperado

Si el corazoacuten opera en forma normal se puede decir que es una bomba contraacutectil que permite la irrigacioacuten de toda la economiacutea humana Pero si algo sale fuera de sus liacutemites esa simple bomba puede convertirse en un complejo mecanismo que no es faacutecil de entender Los modelos suelen ayudar y lo que es maacutes importante se pueden operar sobre ellos sin que ponga en riesgo la vida de un paciente

Pero para esto el modelo debe operar de la forma maacutes parecida al sistema que pretende simular pues sino su valor se anula ya que no se logran conocimientos adicionales al usarlo


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Desde hace tiempo se sabe que ciertos tejidos responden a estiacutemulos eleacutectricos de tal suerte que se buscoacute encontrar los mecanismos baacutesicos de esos tejidos excitables Al estudiar estos mecanismos se encontroacute que existiacutea una estrecha relacioacuten entre los iones del tejido y la presencia de unas viacuteas eleacutectricas a traveacutes de la membrana celular

La membrana tiene poros muy complejos que son selectivos al tipo de iones y es esta caracteriacutestica de la ceacutelula la que hace posible la vida

Desde la deacutecada de los 50rsquos la electrofisiologiacutea se ha enriquecido gracias al desarrollo de modelos matemaacuteticos que simulan las caracteriacutesticas maacutes relevantes de los potenciales de accioacuten Estos modelos describen con detalle las corrientes ioacutenicas involucradas en el desarrollo de los PA y se utilizan como una herramienta muy poderosa a la hora de estudiar los fenoacutemenos electrofisioloacutegicos ya que nos permiten idealizar situaciones y controlar los paraacutemetros maacutes relevantes

La modelizacioacuten del potencial de accioacuten se realiza mediante sistemas de ecuaciones diferenciales que describen con elevado grado de detalle las corrientes ioacutenicas y otros fenoacutemenos electrofisioloacutegicos Para que estos modelos reproduzcan fielmente la realidad se necesitan herramientas experimentales entre las cuales destacan por su gran importancia el voltage clamp [Cole 1968] y el patch clamp [Hamill et al 1981]

Por lo tanto los modelos de potencial de accioacuten basados en resultados experimentales permiten la realizacioacuten de simulaciones y de estudios teoacutericos del comportamiento celular que muchas veces no son posibles experimentalmente

Los pioneros en el desarrollo de un modelo matemaacutetico para describir el potencial de accioacuten de las ceacutelulas de membrana excitables fueron Hodgkin y Huxley En su trabajo de 1952 los cientiacuteficos desarrollaron una teoriacutea matemaacutetica aplicable a fibras nerviosas capaz de simular los potenciales de accioacuten de neuronas aisladas [Hodgkin y Huxley 1952] El modelo HH consta de tres ecuaciones diferenciales lineales de primer orden que modelizan el comportamiento de los canales ioacutenicos de sodio y potasio cuyos coeficientes son funcioacuten del potencial de membrana ademaacutes de una cuarta ecuacioacuten diferencial que modeliza el comportamiento eleacutectrico de la membrana Hodgkin y Huxley utilizaron sus propios experimentos de voltage clamp para ajustar los coeficientes de las ecuaciones

Posteriormente experimentos de voltage clamp en ceacutelulas miocaacuterdicas y fibras de Purkinje demostraron que los mecanismos ioacutenicos asociados a este tipo de ceacutelulas eran maacutes complejos que los de las neuronas interviniendo algunas corrientes adicionales [McAllister Nobel y Tsien 1975] Aquiacute ya de distinguiacutean tres corrientes de potasio diferentes se consideraba la corriente de calcio y se manteniacutea la formulacioacuten de HH Maacutes adelante este modelo fue completado con


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una formulacioacuten maacutes precisa de las corrientes de sodio [Ebihara y Johnson 1980] Finalmente en 1985 aparecioacute el modelo DN [Di Francesco y Noble 1985] que puede considerarse como el maacutes completo de los desarrollados hasta la fecha para las fibras de Purkinje

Paralelamente aparecieron modelos para describir el PA en fibras ventriculares cardiacuteacas [Beeler y Reuter 1977] Este modelo fue completado y modificado posteriormente [Ebihara y Johnson 1980 Drouhard y Roberge 1987] En 1991 Luo y Rudy modificaron el modelo adaptaacutendolo a experimentos de patch clamp referentes a las corrientes de sodio y potasio incluyendo ademaacutes el efecto de las variaciones de concentracioacuten del potasio sobre las corrientes del mismo ioacuten [modelo LR-I Luo y Rudy 1991] Unos antildeos mas tarde en 1994 estos mismos cientiacuteficos realizaron importantes modificaciones que dieron como resultado un modelo muy detallado con una descripcioacuten mejorada de la dinaacutemica del Ca2+ incluyendo las bombas e intercambiadores ioacutenicos Un antildeo despueacutes este mismo equipo dividioacute la corriente diferida rectificadora de potasio en sus dos componentes raacutepida (IKr) y lenta (IKs) reformularon la corriente de meseta de potasio e incluyeron la corriente por los canales de calcio de tipo T [Zeng et al 1995] A su vez este modelo fue completado con la formulacioacuten de las corrientes de potasio dependiente de ATP (IK(ATP)) [Ferrero et al 1996]

A mediados de los 90rsquos los modelos matemaacuteticos integraron los datos obtenidos mediante voltage-clamp de diferentes especies con los datos capturados en ceacutelulas aisladas para cada especie En 1995 estudios electrofisioloacutegicos mostraron diferencias en las formas de potencial de accioacuten y de las corrientes ioacutenicas en las diferentes especies utilizadas Por ejemplo en rata la corriente Ito es la mayor componente de las corrientes ioacutenicas mientras que en cobaya esta corriente no existe Otra diferencia que se encontroacute con respecto a las especies fue las corrientes de potasio IKr e IKs ya que difieren de las encontradas en conejo [Salata et al 1996] de esta forma se fueron creando modelos para diferentes especies Demir y Pandit desarrollaron modelos de ratas [Demir et al 1994 Pandit et al 2001 2003] Para conejos fueron los grupos de investigacioacuten de Winslow Cabo y Boyden los que desarrollaron dichos modelos para las diferentes ceacutelulas del muacutesculo cardiaco (ceacutelulas ventriculares [Winslow et al 1999 Greestein et al 2000 ceacutelulas auriculares [Ramirez et al 2000 Kneller et al 2002] y para ceacutelulas del epicardio [Cabo y Boyden 2003]) Tambieacuten han sido publicados algunos modelos para humano aunque eacutestos incorporan la dificultad de la validez de sus datos debido a la problema de la toma de datos experimentales Los modelos publicados han sido desarrollados por Nygren Courtemanche Priebe y Beuckelmann y Ten Tussher y Panfilov [Nygren et al 1998 Courtemanche et al 1998 Priebe y Beuckelmann 1998 Ten Tussher y Panfilov 2004 2006]

En la actualidad los nuevos datos electrofisioloacutegicos obtenidos conducen al refinamiento del formulismo propuesto por Hodgkin y Huxley Para ello se estaacute utilizando modelos de estado los cuales reproducen con bastante fidelidad el


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comportamiento de los canales [Greenstein y Winslow 2002] En la Tabla 2-1 se puede apreciar un pequentildeo resumen de los modelos existentes para ventriacuteculo en diferentes especies

Tabla 2-1 Modelos matemaacuteticos utilizados para ventriacuteculo en diferentes especies

Autores Especie Referencia

Beeler-Reuter Canino [Beeper et al 1977]

Noble Cobaya [Noble et al 1991]

Puglisi-Bers Conejo [Puglisi et al 2001]

Luo-Rudy Cobaya [Luo-Rudy 1994a b]

Jafry -Rice-Winslow Cobaya [Jafri et al 1998]

Hund - Rudy Canino [Hund et al 2004]

Priebe Humano [Pruebe et al 1998]

Ten Tussher Humano [Ten Tussher et al 2004]

Iyer - Winslow Humano [Iyer et al 2004]

3 El Canal de Sodio

iquestCuaacutel es la causa para que el corazoacuten lata y el muacutesculo cardiacuteaco se contraiga iquestQue ayuda a la absorcioacuten de nutrientes y a la eliminacioacuten de toxinas iquestQueacute le permite al cerebro reconocer sentildeales y sonidos Ninguna de estas funciones seria posible sin los canales ioacutenicos Los canales ioacutenicos son proteiacutenas que cruzan la membrana celular formando un poro acuoso a traveacutes del cual los iones pasan (Figura 31) Estos canales ioacutenicos se han encontrado en todas las ceacutelulas y en tejidos del cuerpo en abundante variedad Algunos son selectivos y solo conducen ciertos iones mientras otros son relativamente no especiacuteficos Uno de los maacutes abundantes e importantes es el canal ioacutenico especiacutefico de sodio Este canal provee el mecanismo por el cual las sentildeales son


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transmitidas en nervios y la contraccioacuten del corazoacuten es coordinada Este canal ha sido estudiado desde los antildeos 40rsquos

Figura 31 Canales ioacutenicos

Hodgkin y Huxley fueron pioneros en el estudio del canal de sodio [Hodgkin y Huxley 1952a-c] Ellos propusieron que el canal de sodio posee tres estados el estado cerrado activado e inactivado y eacutestos dependen del potencial de membrana que se genere (Figura 32) A su vez postularon que el estado de activacioacuten es el proceso por el cual los canales raacutepidamente se abren desde el estado cerrado durante la despolarizacioacuten En cambio la inactivacioacuten es el proceso donde los canales lentamente se cierran durante una prolongada despolarizacioacuten [Hodgkin y Huxley 1952d] Basados en sus datos experimentales ellos propusieron tres compuertas de activacioacuten (m3) y una de inactivacioacuten (h) los cuales son las encargadas de controlar los estados del canal (Figura 32)

Figura 32 Estados del canal de sodio


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Ellos propusieron que cada compuerta experimenta transiciones entre la forma abierta y cerrada con una relacioacuten que satisface las siguientes ecuaciones diferenciales

( )

( ) hhth

mmtm

hh

mm

βα

βα

minusminus=partpart

minusminus=partpart

1

1

( 3-1)

Donde αm y αh son la constantes que gobiernan la transicioacuten hacia el estado abierto y βm y βh son las relaciones que gobiernan la transicioacuten hacia el estado cerrado La probabilidad que todas las compuertas esteacuten en estado abierto es m3h De esta manera la corriente de sodio (INa) fue descrita por la siguiente ecuacioacuten

( )NamNaNa EVhmGI minussdotsdotsdot= 3 ( 3-2)

Donde NaG es la conductancia maacutexima del canal de sodio Vm es el potencial de membrana y ENa es el potencial de equilibrio para el sodio Usando estas ecuaciones para la corriente de sodio y similares para el potasio Hodgkin y Huxley pudieron reproducir matemaacuteticamente el potencial de accioacuten observado para un axoacuten de calamar

A partir del modelo desarrollado por Hodgkin y Huxley del canal de sodio muchos modelos fueron formulados para diferentes canales ademaacutes de nuevos modelos para el canal de sodio cardiaco entre los que cabe destacar los modelos de Beeler-Reuter [Beeler y Reuter 1977] el de Ebihara-Johnson [Ebihara y Johnson 1980] el de DiFrancesco-Noble [DiFrancesco y Noble 1985] y por uacuteltimo las modificaciones propuestas por Luo y Rudy [Luo y Rudy 1991] del modelo de Ebihara-Johnson en donde se incorpora la compuerta lenta de inactivacioacuten (j) Cada uno de estos modelos tiene la misma forma del modelo de Hodgkin y Huxley pero tienen diferentes descripciones de sus α y β La diferencia radica en la relacioacuten de constantes que es atribuida a las variaciones en las preparaciones experimentales incluyendo las diferentes formas del miocardio de las diversas especies y las diferentes temperaturas A pesar de estas diferencias todos los modelos capturan el comportamiento fundamental del canal de sodio cardiaco De tal forma el modelo que actualmente se utiliza para el canal de sodio de Luo-Rudy es

( )NamNaNa EVjhmGI minussdotsdotsdotsdot= 3 ( 3-3)

Donde


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[ ][ ] ⎟

⎟

⎠

⎞

⎜⎜

⎝

⎛sdot=

+

+

i

oNa

Na

NaF

RTE

ln

( 3-4)

NaG = 16mSmicroF

Y las compuertas del canal de sodio se definen asiacute

Para v ge - 40 mV

0== jh αα

( 3-5)

( )⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛+sdot

=βminus

+111

66101130

1

mVh

e

( 3-6)

( ) ⎟⎟⎠⎞

⎜⎜⎝

⎛+minus+

minusminus

sdot=β32101

7105352

30 mVex

j e

( 3-7)

y para v lt - 40 mV

⎟⎠⎞

⎜⎝⎛

minus+

sdot=α 8680

1350mV

h e ( 3-8)

( ) ( )mVmVh exe sdotsdot sdot+sdot=β 35050790 1013563 ( 3-9)

( ) ( ) ] ( )( )[ ]144013780

043905244405

1

78371047431027141[+minus

sdotminusminussdot

+

+sdotsdottimesminussdottimesminus=α

mVmmVmV

je

Vee

(3-10)

Y para todos los valores de v

( )( )[ ]1347101

1347320+minusminus

+=α

mVm

me

V

( 3-11)

⎟⎠⎞

⎜⎝⎛

sdot=β 11080mV

m e ( 3-12)

31 Estados del canal de sodio

De acuerdo al formalismo de Hodgkin y Huxley [Hodgkin y Huxley 1952] cuando el potencial de membrana variacutea las compuertas de los canales ioacutenicos se abren y cierran dando lugar a las diferentes conformaciones del canal De esta


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manera si consideramos que el canal de sodio tiene 5 compuertas 3 de activacioacuten (m3) y dos de inactivacioacuten una raacutepida (h) y una lenta (j) el canal de sodio tendraacute 8 posibles conformaciones las cuales transcurriraacuten mientras el potencial de accioacuten se desarrolleacute Asiacute cuando una compuerta x estaacute cerrada eacutesta estaraacute representada por el factor (1-x) y cuando esteacute abierta esta equivaldraacute a x Es importante destacar que el estado activo es aquel donde todas las compuertas estaacuten abiertas Los estados inactivados corresponden a los estados donde las compuertas m3 se encuentra abiertas y las compuertas h y j realizan transiciones entre abierto y cerrado Para el estado cerrado se ha considerado los estados donde las compuertas m3 estaacuten cerradas En la Tabla 3-1 se puede observar las diferentes conformaciones existentes

Tabla 3-1 Diferentes conformaciones del canal de sodio

m3 h j Ecuacioacuten Estado del canal

m3 h j m3hj Activo

m3 h (1-j) m3h(1-j) Inactivo

m3 (1-h) j m3(1-h)j Inactivo

m3 (1-h) (1-j) m3(1-h)(1-j) Inactivo

(1-m3) h j (1-m3) hj Cerrado

(1-m3) h (1-j) (1-m3) h(1-j) Cerrado

(1-m3) (1-h) j (1-m3) (1-h)j Cerrado

(1-m3) (1-h) (1-j) (1-m3) (1-h)(1-j) Cerrado

En la Figura 33 se puede apreciar el comportamiento de los estados del canal de sodio mientras un potencial de accioacuten se desarrolla Como se puede observar cuando se despolariza la ceacutelula tienen lugar los estados del canal donde las compuertas m3 estaacuten abiertas cabe destacar que estos estados tienen poca duracioacuten de tiempo (Figura 33 A B C) y es soacutelo el estado m3(1-h)(1-j) el que tiene mayor duracioacuten en el tiempo mientras transcurre el potencial (Figura 33 D) Posteriormente despueacutes de la despolarizacioacuten empiezan a ocurrir los estados donde las compuertas m3 estaacuten cerradas como se observa en la Figura 33 E F G y H


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4 Faacutermacos Antiarriacutetmicos

41 Descripcioacuten

Hoy resulta maacutes complejo que nunca abordar el tema de los faacutermacos antiarriacutetmicos (FA) en virtud de la variacioacuten de los resultados experimentales encontrados En la actualidad se sigue buscando el antiarriacutetmico ideal que busque el sustrato especiacutefico de la arritmia y la destruya de forma selectiva sin afectar a ninguacuten otro tejido cardiacuteaco o extracardiacuteaco Como consecuencia de


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tanta variabilidad experimental existen diferentes conflictos a la hora de su utilizacioacuten

Con los FA se han recorrido etapas de euforia duda incertidumbre desilusioacuten reflexioacuten y realidad Los conflictos inherentes a los FA en parte se explican por la gran complejidad de los mecanismos de las arritmias que deben resolver y por su propia accioacuten muacuteltiple y variada potencialidad selectiva y accioacuten diversa en direccioacuten anteroacutegrada y retroacutegrada Tambieacuten podriacutea sentildealarse su poca efectividad en algunas arritmias sus cambios de accioacuten la difiacutecil evaluacioacuten de sus efectos la potencialidad proarritmogeacutenica (con frecuencia impredecible) y los efectos secundarios indeseables (cardiacuteacos y extracardiacuteacos) Por otra parte los grandes ensayos cliacutenicos han demostrado en ocasiones una mayor mortalidad en los grupos tratados con FA (CAST - cardiac arrhythmia supresioacuten trial ) [Circulation 2000]

La respuesta a un FA es diferente incluso al tratar una misma arritmia y hasta en un mismo paciente pues otros muchos factores influyen estado del sistema de conduccioacuten estructuras y funciones normales o no medio circulante diferencias locales en las propiedades de cada tejido accioacuten no uniforme suma de isquemia o acidosis Los FA pueden disminuir la excitabilidad y la velocidad de conduccioacuten y asiacute prevenir o paradoacutejicamente inducir una reentrada con la transformacioacuten de un bloqueo unidireccional en bidireccional y viceversa La dispersioacuten del QT por ejemplo puede ser una expresioacuten de eficacia y al mismo tiempo de accioacuten proarritmogeacutenica de un FA

42 Clasificacioacuten

Los FA se clasifican en cuatro grupos seguacuten la fase del potencial de accioacuten que afecten [Vaughan Williams 1975]

La clasificacioacuten electrofisioloacutegica de los agentes antiarriacutetmicos es

1 FARMACOS CLASE 1 estabilizadores de la membranabloqueadores de las viacuteas del sodio


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Tabla 4-1 Faacutermacos antiarriacutetmicos clase I

CLASE 1A CLASE 1B CLASE 1C

quinidina lidocaina flecainida

procainamida mexiletina encainida

disopiramida aprindina propafenona

Clase 1A

Los faacutermacos de este grupo prolongan el periacuteodo refractario efectivo por (a) inhibicioacuten de la corriente raacutepida de sodio y (b) prolongacioacuten de la duracioacuten del potencial de accioacuten

La quinidina enlentece la fase 0 del potencial de accioacuten y deprime la despolarizacioacuten diastoacutelica espontaacutenea de la fase 4 no alterando el potencial de reposo de la membrana Alarga el periacuteodo refractario efectivo en las auriacuteculas ventriacuteculos y sistema de His-Purkinje

La procainamida no prolonga el intervalo QT hasta el extremo que lo hace la quinidina

La disopiramida tiene una mayor accioacuten vagoliacutetica y efectos inotroacutepicos negativos

Clase 1B

Inhiben la corriente raacutepida de sodio pero acortan la duracioacuten del potencial de accioacuten Esta uacuteltima propiedad evita la prolongacioacuten del QT Se cree que actuacutean en el tejido isqueacutemico incrementando el bloqueo de la conduccioacuten interrumpiendo asiacute los circuitos de reentrada

La lidocaina tiene como accioacuten electrofisioloacutegica principal la depresioacuten de la despolarizacioacuten diastoacutelica espontaacutenea de la fase 4 Esta depresioacuten causa una disminucioacuten en la automaticidad de los marcapasos ventriculares ectoacutepicos e incrementa el umbral de la fibrilacioacuten ventricular

La mexilmetina tiene propiedades electrofisioloacutegicas que se parecen a las de la lidocaiacutena No es efectivo en el control de las taquiarritmias supraventriculares

La aprindina tiene un efecto depresor a todos los niveles de la conduccioacuten cardiaca incluyendo la SA la AV y la de las fibras de His- Purkinje Tambieacuten ejerce una actividad inotroacutepica negativa suave


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Clase IC

Inhiben de forma potente los canales de sodio bloquean la conduccioacuten en el His-Purkinje ensanchando el QRS y acortan marcadamente la duracioacuten del potencial de accioacuten pero soacutelo en las fibras de Purkinje Son antiarriacutetmicos potentes que se utilizan en arritmias ventriculares resistentes La depresioacuten marcada de la conduccioacuten a su vez les dota de potentes efectos arritmogeacutenicos Destacan la flecainida y la propafenona

La flecainida comparte algunas propiedades electrofisioloacutegicas de la quinidina y de la lidocaiacutena La mayor desventaja es su efecto pro-arriacutetmico

La encainida es efectiva en la supresioacuten de arritmias ventriculares complejas y potencialmente fatales Afecta principalmente a la conduccioacuten en el sistema de His-Purkinje Interfiere en la entrada del sodio en las ceacutelulas cardiacuteacas a traveacutes de la viacutea raacutepida de sodio acorta la duracioacuten del potencial de accioacuten y eleva el umbral de la fibrilacioacuten ventricular

La propafenona posee efectos similares a los de los agentes bloqueadores βdreneacutergicos ademaacutes de los antagonistas del calcio Ejerce un efecto inotroacutepico ligero

2 FARMACOS CLASE II bloqueadores βdreneacutergicos

Los agentes bloqueadores β se emplean para controlar las arritmias inducidas o exacerbadas por el aumento de la actividad simpaacutetica mediante el incremento de los niveles de catecolaminas como puede ocurrir en la isquemia miocaacuterdica Aumentan significativamente el umbral de la TV

Las indicaciones incluyen la taquicardia sinusal inapropiada taquicardia auricular paroxiacutestica provocada por la emocioacuten y el ejercicio las arritmias ventriculares croacutenicas en ausencia de insuficiencia cardiaca

propanolol

acebutolol

metropolol

pindolol

3 FARMACOS CLASE III

Son un grupo de faacutermacos que aumentan el periacuteodo refractario por diferentes mecanismos bloqueando los canales de Na+ bloqueando algunas corrientes de Ca2+ bloqueando algunos canales de K+

amiodarona

dofetilide

bretillo


22

4 FARMACOS CLASE IV bloqueadores de las viacuteas del calcio

Los bloqueadores de las viacuteas del calcio son agentes que deprimen selectivamente los canales miocaacuterdicos lentos

diltiazem

verapamilo

nifedipina

43 Modelizacioacuten de faacutermacos antiarriacutetmicos

Las uacuteltimas dos deacutecadas diferentes hipoacutetesis han sido propuestas para explicar la accioacuten de los faacutermacos Eacutestas son a) Bloqueo del poro b) Guarded Receptor (receptor guardado GR) [Starmer et al 1984 Starmer y Grant 1985 Starmer y Courtney 1986 Starmer 1987] c) Modulated Receptor (receptor modulado MR) [Hille 1977 Hondeghem y Katzung 1977 Hondeghem y Katzung 1980] En el modelo de bloqueo del poro el faacutermaco tiene acceso continuo hacia su receptor y la afinidad al receptor es independiente del estado del canal Por lo tanto la unioacuten del faacutermaco es modelizada como un simple decremento de la conductancia Este modelo es uacutetil para predecir el efecto de un faacutermaco independientemente de coacutemo las compuertas del canal actuacutean en respuesta a un estiacutemulo dado Sin embargo la accioacuten de faacutermacos antiarriacutetmicos clase I es dependiente de la respuesta del canal a un particular estiacutemulo como lo evidencian el mayor efecto del faacutermaco cuando la estimulacioacuten es maacutes raacutepida (dependencia de frecuencia) De esta forma el modelo de bloqueo del poro no puede ser usado para la modelizacioacuten de la interaccioacuten de faacutermacos bloqueadores del canal de sodio

Por otra parte las hipoacutetesis de GR y MR tienen en cuenta la dependencia de la frecuencia pero las hipoacutetesis difieren en como asumen el mecanismo y las consecuencias de la asociacioacuten del faacutermaco La hipoacutetesis GR asume que la afinidad del receptor para el faacutermaco es constante mientras el acceso hacia el receptor variacutea con el estado del canal Una vez el faacutermaco se asocia el canal queda en un estado de no conduccioacuten hasta que el faacutermaco se pueda disociar del receptor [Starmer et al 1984 Starmer y Grant 1985 Starmer y Courtney 1986 Starmer 1987]

En contraste la hipoacutetesis MR define que la afinidad del receptor para el faacutermaco cambia en funcioacuten del estado del canal mientras que el acceso al receptor es constante El faacutermaco puede asociarse en cualquiera de los tres estados del canal (cerrado activo e inactivo) pero con diferentes afinidades para cada estado y cada faacutermaco [Hille 1977 Hondeghem y Katzung 1977] Para


23

permitir la asociacioacuten dependiente del estado el comportamiento del faacutermaco asociado al canal deberaacute ser modificado para preservar el balance de energiacutea Por lo tanto la hipoacutetesis MRT requiere alterar la cineacutetica del canal cuando el faacutermaco esteacute asociado al canal

Recientemente una cuarta hipoacutetesis de accioacuten de faacutermaco ha sido propuesta la hipoacutetesis Alosteric Effector (AE) [Balser et al 1996] Al igual que la MR postula que la asociacioacuten del faacutermaco altera la cineacutetica de las compuertas Esta teoriacutea asume que el faacutermaco decrementa la energiacutea libre Gibbs para la conformacioacuten de estado inactivo Este cambio causa que la inactivacioacuten del canal sea maacutes faacutecil y que el canal quede inactivo por un periacuteodo de tiempo extendido

De las cuatro hipoacutetesis propuestas para modelizar la accioacuten de faacutermaco soacutelo dos la MRT y AE requieren alteraciones en la cineacutetica de las compuertas del canal

431 Guarded Receptor Theory (GRT)

Como se mencionaba con anterioridad la presencia de FA genera variaciones del pico de la corriente de sodio durante repetitivas estimulaciones sugiriendo cambios sensibles a voltaje en el equilibrio de los canales bloqueados y los no bloqueados [Arnsdorf y Bigger 1975 Cahalan 1978 Bean 1983 Grant et al 1989] Ademaacutes el desarrollo del bloqueo es dependiente de la disponibilidad del canal es decir las compuertas del canal limitan el acceso del faacutermaco a su receptor como se ilustra en la Figura 41 Esto es conocido como la Guarded Receptor Theory [Starmer 1984 Baumgarten et al 1991]

Figura 41 Modelo de accioacuten de las compuertas cuando un faacutermaco bloquea un

canal ioacutenico [Starmer et al 2003]


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El desarrollo del modelo se realiza en 3 fases

La interaccioacuten del faacutermaco con el sitio de asociacioacuten

La modificacioacuten de la relacioacuten de coeficientes incorporando la energiacutea necesaria para mover la carga del faacutermaco hasta el sitio de asociacioacuten

El efecto de la conformacioacuten del canal sobre los sitios de acceso de asociacioacuten

Para una conformacioacuten del canal la interaccioacuten del agente bloqueante D con el canal no bloqueado U puede ser representado por

( 4-1)

Donde B representa la asociacioacuten del faacutermaco con el canal k0 y l0 son la relacioacuten de coeficientes de asociacioacuten y disociacioacuten Para una conformacioacuten especifica de canal la fraccioacuten de canales asociados al faacutermaco b estaacute dado por

[ ] ( ) blbDkdtdb

sdotminusminussdot= sdot 00 1

( 4-2)

En presencia de una carga de membrana la cineacutetica de asociacioacuten se modificaraacute por la carga del faacutermaco debido a la relacioacuten de energiacutea requerida para el movimiento del faacutermaco a traveacutes de la diferencia de potencial Asiacute Vpool representa el potencial de la fuente de origen del faacutermaco y Vrec representa el potencial del receptor del faacutermaco del canal Entonces la energiacutea adicional requerida por el movimiento de carga del agente bloqueante z desde la fuente hasta el receptor es z(Vpool ndash Vrec) La incorporacioacuten del efecto de movimiento de carga modifica la relacioacuten de coeficientes de asociacioacuten y disociacioacuten asiacute

( )

( ) ( ) RTFrecVpoolVzo

RTFrecVpoolVzo

lel

kekminussdotεminussdot

minussdotεsdot

=

=1

(4-3)

U + D B l0

k0


25

Donde ε representa la particioacuten del efecto de carga entre las reacciones de asociacioacuten y disociacioacuten Para ε = 1 todo el efecto de la carga reside en la reaccioacuten de asociacioacuten mientras para ε = 0 el efecto de la carga reside en la reaccioacuten de disociacioacuten dando lugar a la siguiente ecuacioacuten

[ ] ( ) ( ) ( ) ( ) RTFrecVpoolVzRTFrecVpoolVz eblebDkdtdb minussdotsdotεminussdotminussdotεsdot

sdotsdotminussdotminussdotsdot=11

( 4-4)

Para cada una de las configuraciones del canal hay una constante de disociacioacuten en equilibrio independiente de la configuracioacuten Kd la cual refleja las diferentes constantes de asociacioacuten y disociacioacuten que caracterizan la transicioacuten entre en canal asociado y el disociado Por lo tanto aunque las constantes de asociacioacuten y disociacioacuten sean diferentes Kd seraacute igual para todas las conformaciones en las que el faacutermaco actuacutea

Combinando la cineacutetica de asociacioacuten y el modelo de compuertas independientes se podraacute plantear una expresioacuten para esta teoriacutea

[ ] ( ) ( )

( ) ( ) RTFrecVpoolVzus

sss

us

s

RTFrecVpoolVzss

elg

ebDkfdtdb

minussdotsdotεminussdot

=

=

minussdotsdotεsdot

sum

sum

sdotsdot

minussdotminussdotsdotsdot=

1

1

1

1

( 4-5)

Siendo Su los diferentes estados de conformacioacuten s las conformaciones del canal fsmiddot(1-b) es la fraccioacuten de canales no bloqueados gsmiddotb es la fraccioacuten de canales bloqueados y ks y ls son los coeficientes de asociacioacuten y disociacioacuten para cada estado del canal

Asumiendo una afinidad del receptor independiente de la conformacioacuten del canal la expresioacuten de equilibrio de bloqueo seraacute

( ) ( ) 11

minus

⎥⎥⎦

⎤

⎢⎢⎣

⎡ minussdotminussdot+=infin RT

FVVze

DdKW

b recpool

( 4-6)

Donde Kd = lsks y W es un factor determinado por la fraccioacuten de canales en cada conformacioacuten fs y gs [Starmer y Kerr 1985 Starmer y Grant 1985 Starmer 1986 Starmer et al 1991 Starmer et al 1990]


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Esta teoriacutea ha sido usada por diferentes autores y a traveacutes de ella se han podido modelizar la accioacuten de diferentes faacutermacos utilizando la compuertas del canal y los diferentes estados en los que el faacutermaco se puede asociar o disociar ademaacutes de incluir satisfactoriamente la reduccioacuten de la maxVamp de manera dependiente de la frecuencia [Weirich y Antoni 1989 1990 Kojima y Ban 1988 Ban et al 1989a b] y de la INa [Makielski et al 1990]

5 Lidocaiacutena

51 Caracteriacutesticas

La lidocaiacutena pertenece a la familia de faacutermacos llamados anesteacutesicos locales (AL) ademaacutes de ser usado como faacutermaco antiarriacutetmico Eacutestos inhiben el transporte de sodio del exterior al interior de la membrana al ocupar un sitio especiacutefico en el receptor del canal Este faacutermaco actuacutea reduciendo la velocidad de despolarizacioacuten y de conduccioacuten prolongando el periacuteodo refractario e inhibiendo por completo la despolarizacioacuten de la membrana (Figura 51)

Figura 51 Mecanismo de accioacuten de los anesteacutesicos locales

Fiacutesicamente se conoce que las moleacuteculas de anesteacutesicos locales estaacuten formadas por tres componentes (Figura 52)

1 Un anillo insaturado aromaacutetico lipofiacutelico que es generalmente de tipo benceacutenico

2 Un grupo amino terciario hidrofiacutelico que actuacutea como una base aceptadora de protones que confiere un caraacutecter de base deacutebil y


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3 Una cadena intermedia que une a la amina baacutesica con el anillo aromaacutetico existiendo ademaacutes un enlace que puede ser de tipo eacutester derivado del aacutecido benzoico o amida homoacuteloga de la anilina entre esta cadena intermedia y el anillo aromaacutetico

Figura 52 Estructura quiacutemica de los anesteacutesicos locales

El grupo aromaacutetico le confiere liposubilidad a los anesteacutesicos locales lo cual le permite atravesar la bicapa lipiacutedica de las membranas celulares para llegar a su sitio de accioacuten Por su parte el grupo amino otorga hidrosolubilidad y capacidad de unirse a las proteiacutenas de la fibra Finalmente la cadena intermedia le hace reactivo En base a las caracteriacutesticas de esos enlaces los anesteacutesico locales se clasifican en amino-esteres y amino-amidas los primeros metabolizan en el plasma por la colinesterasa son poco estables y pueden producir fenoacutemenos alergeacutenicos los segundos se biotransforman por los microsomas hepaacuteticos son estables y su potencial alergeacutenico es miacutenimo

Las propiedades fisicoquiacutemicas que regulan la actividad cliacutenica de los anesteacutesicos locales son

Liposolubilidad Mientras maacutes liposoluble penetraran maacutes faacutecilmente a traveacutes de la membrana y menos moleacuteculas del mismo seraacuten requeridas para producir el bloqueo de la conduccioacuten nerviosa

Unioacuten a proteiacutenas La duracioacuten del bloqueo de conduccioacuten se debe a su unioacuten a las proteiacutenas de los receptores localizados en el interior de los canales de Na+

pKa La latencia de los anesteacutesicos locales estaacute determinada por su pKa el cual ha sido definido como el pH en el cual las formas ionizables y no ionizables de este faacutermaco se encuentran en una proporcioacuten igual de 50


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Por otra parte el efecto de los anesteacutesicos locales se relaciona con los siguientes factores entre otros dosis sitio de administracioacuten ajustes de pH adicioacuten de otros agentes mezcla con otros anesteacutesicos locales

Se conoce que la lidocaiacutena pertenece al grupo de las amino-amidas y tiene un pKa en los rangos de 75 ndash 90 La forma catioacutenica de la lidocaiacutena predomina para bajos pH y la forma neutra para altos pH La forma cargada bloquea de manera mas potente el canal cuando es aplicada desde dentro de la ceacutelula y para que eacuteste se pueda asociarse a su receptor es necesario que el canal esteacute abierto (trayectoria hidrofiacutelica - Figura 53) Conjuntamente la forma neutra actuacutea raacutepidamente cuando es aplicada desde fuera de la ceacutelula probablemente por que se difunde libremente a traveacutes de la membrana celular (trayectoria hidrofoacutebica - Figura 53) [Hille 1977 ab] Las moleacuteculas maacutes lipofiacutelicas del faacutermaco tienen acceso al receptor durante la repolarizacioacuten del potencial de accioacuten y muestran una pequentildea acumulacioacuten extra durante repetitivas estimulaciones ya que ellas pueden llegar al receptor raacutepidamente durante el intervalo entre estimulaciones A su vez se ha comprobado que todas las formas del faacutermaco estaacuten disponibles para interactuar con el receptor cuando se variacutea el pH extracelular

Figura 53 Trayectoria hidrofoacutebica e hidrofiacutelica que utiliza un faacutermaco para acceder

a su receptor

Tambieacuten se conoce que el pH externo gobierna el estado de ionizacioacuten de las moleacuteculas de faacutermaco asociadas y afecta el tiempo que eacutestas se quedan asociadas al receptor Finalmente el receptor del faacutermaco estaacute en uno de los 3 estados F canal libre de faacutermaco N canal bloqueado por la forma neutra del faacutermaco y C canal bloqueado por la forma catioacutenica Estos estados se interconectan siguiendo este esquema (Figura 54)


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Figura 54 Diagrama de estados de interaccioacuten de un faacutermaco con un canal ioacutenico

cuando se presentan cambios en el pH

Donde A es el faacutermaco amina libre y disponible AH+ es el faacutermaco protonado y disponible y H+ es el protoacuten intercambiado con el medio externo

Como se ha mencionado anteriormente la lidocaiacutena bloquea el canal de sodio Dicho bloqueo se ha demostrado que depende del voltaje y de la frecuencia de estimulacioacuten Dichas conclusiones se basan en la evidencia experimental con diferentes teacutecnicas de medidas electrofisioloacutegicas estudios de la INa en tejidos del corazoacuten por medidas directas en preparaciones multicelulares [Bean 1983] estudios de voltage clamp en ceacutelulas cardiacas [Lee 1981 Sanchez-Chapula 1983 Clarkson et al 1988] estudios de canales de sodio usando patch-clamp [Grant 1989 Nilius 1987] y por estimaciones indirectas derivadas de mediciones realizadas sobre la derivada maacutexima del potencial del accioacuten [Chen 1975 Weld 1975 Hodeghem y Katzung 1980 Clarkson et al 1985 Matsubara et al 1987]

Por otra parte Clarkson [Clarkson et al1988] y otros autores demostraron que el bloqueo dependiente de la frecuencia puede ser dividido en dos componentes una raacutepida asociacioacuten en el estado de activacioacuten siendo eacutesta dependiente del voltaje y otra componente lenta cuando el canal estaacute inactivado Finalmente la recuperacioacuten del bloqueo es lento y no alcanza una completa recuperacioacuten antes de la siguiente despolarizacioacuten por lo que se dice que su bloqueo es dependiente de la frecuencia

52 Bases farmacocineacuteticas

Experimentalmente se ha demostrado que la lidocaiacutena se asocia al canal de Na+ de manera dependiente del voltaje De esta forma despolarizaciones de la membrana aumentan el bloqueo y las hiperpolarizaciones disminuyen el bloqueo


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[Cahalan 1978 Bean 1983 Matsubara 1987 Starmer 1991] Starmer demostroacute que variando el potencial de reposo del voltage clamp el bloqueo producido por la lidocaiacutena sobre la INa era a su vez modificado como se observa en la Figura 55

Figura 55 Dependencia del voltaje de la lidocaiacutena Starmer et al [Starmer et al

1991]

Por otra parte resultados experimentales en diferentes especies [Hodeghem y Katzun 1980 Bean et al 1983 Sanchez-Chapula et al 1983 Matsubara et al 1987 Clarkson et al 1988] tambieacuten han demostrado que la lidocaiacutena produce un bloqueo dependiente de la frecuencia de estimulacioacuten al mismo tiempo que es dependiente de la concentracioacuten del faacutermaco y de la duracioacuten del pulso de estimulacioacuten

53 Efecto del pH

Como se explicoacute con anterioridad la lidocaiacutena al ser un AL posee caracteriacutesticas de variabilidad en su efecto debido a cambios en el pH Un gran nuacutemero de estudios en nervios tejidos cardiacos y esqueleacuteticos han mostrado que la cineacutetica de interaccioacuten de anesteacutesicos locales con su receptor es dependiente del pH [Grant et al 1980 Grant et al 1982 Hille 1977 Nattel et al 1986 Schwart 1977]


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Hille [Hille 1977] propuso que la forma catioacutenica de los faacutermacos puede acceder al receptor soacutelo desde dentro de la membrana y soacutelo cuando el canal estaacute abierto (estado activado) Mientras la forma neutra de los faacutermacos puede interactuar con el receptor auacuten si el canal estaacute cerrado consiguiendo acceso a eacuteste a traveacutes de la trayectoria lipofiacutelica Estas observaciones han sido confirmadas por Gliklich y Hoffman [Gliklich y Hoffman 1978]

Asiacute cambios en pH pueden marcadamente alterar la relacioacuten de faacutermaco neutro y cargado de esta manera se alterariacutea la efectividad del faacutermaco Un claro ejemplo de este cambio es cuando se produce una acidosis externa ya que se promueve la forma cargada del faacutermaco ocasionando que la accioacuten de eacuteste sea mucho mas lenta [Nattel 1983] ademaacutes de un decremento en la concentracioacuten de equilibrio Por lo tanto faacutermacos que actuacutean primordialmente bloqueando el estado inactivo reduciriacutean su efecto sobre el canal de sodio cuando se presentaraacute una acidosis extracelular Por otra parte en otras investigaciones se comproboacute que la acidosis podriacutea prolongar el potencial de accioacuten y de este modo se prolongariacutea el tiempo en el cual el bloqueo del estado inactivado podriacutea ocurrir [Spitzer Hogan 1979] Finalmente cuando se presenta una acidosis extracelular se facilita la protonacioacuten del faacutermaco asociado al receptor y soacutelo la forma neutra del faacutermaco puede disociarse desde el canal cerrado En este caso la recuperacioacuten desde el bloqueo se espera que sea mucho maacutes lenta a causa de la acidosis [Schwartz 1977 Nattel 1981]

Por otra parte se ha considerado que las moleacuteculas de faacutermaco neutro de la lidocaiacutena se pueden asociar y disociar de acuerdo al estado en el que el canal se encuentre es decir mientras la membrana alcance potenciales de despolarizacioacuten el canal pasaraacute a estar en estado activo y posteriormente a estado inactivo siendo en estos dos estados donde se produciraacute una mayor asociacioacuten del faacutermaco neutro [Hille 1977a Verma y Wallach 1976] Asimismo dadas las propiedades de las moleacuteculas de faacutermaco neutro eacuteste podraacute disociarse con mucha mayor rapidez en todos los estados del canal A su vez la forma cargada podraacute disociarse del canal solamente a traveacutes de una trayectoria hidrofiacutelica (canal abierto) [Khodorov et al 1976 Yeh 1978 y Yeh y Tanguy 1985] y son los diferentes estados del canal los que impiden que la forma cargada del faacutermaco escape y deje a el canal bloqueado hasta que se presente otra estimulacioacuten en donde el canal se abriraacute de nuevo para asiacute permitir que esta moleacutecula pueda disociarse del canal Broughton [Broughton et al 1984] quiso sintetizar de una manera maacutes clara estos procesos y propuso el siguiente esquema de asociacioacuten y disociacioacuten


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NNlNk

N

CClCk

C

BDU

BDU

⎯⎯rarrlarr+

⎯⎯rarrlarr+

( 5-1)

Tambieacuten asumioacute que la relacioacuten entre el canal bloqueado por el faacutermaco neutro y cargado permanece constante a traveacutes de la reduccioacuten total del bloqueo de la maxVamp ademaacutes propuso que el ambiente de pH y el pKa del faacutermaco permanece igual con el canal bloqueado que con el faacutermaco libre asiacute

pKapH

C

Nbb minus= 10

( 5-2)

De acuerdo a los resultados experimentales observados se ha concluido que cuando se incrementa [H+] del medio extracelular los iones de hidroacutegeno protonan el faacutermaco asociado al receptor y reducen la proporcioacuten de faacutermaco neutro produciendo que el faacutermaco se pueda disociar soacutelo por la trayectoria hidrofiacutelica por lo que el canal deberaacute estar abierto o en estado activo para poder disociarse ocasionando de esta forma un retardo en la recuperacioacuten del bloqueo En la Figura 56 se puede apreciar como el retado en la recuperacioacuten es mayor cuando la relacioacuten entre faacutermaco neutro y cargado en menor que uno lo que significa que hay mayor cantidad de faacutermaco cargado [Kupersmith et al 1975 Strichartz 1973 Schwarz et al 1977 Gintant et al 1983] De igual forma la relacioacuten de inicio de bloqueo tambieacuten se veraacute reducida por el aumento de la [H+] [Wendt et al 1993] El incremento del retardo de la cineacutetica de recuperacioacuten en entornos aacutecidos provoca un mayor periacuteodo refractario producido por la lidocaiacutena en tejidos isqueacutemicos Eacuteste hecho sugiere que la lidocaiacutena podriacutea bloquear ciertos estiacutemulos prematuros en tejidos isqueacutemicos


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Figura 56 Relacioacuten entre el tiempo de recuperacioacuten (τr) del bloqueo producido por

lidocaiacutena y la relacioacuten entre faacutermaco neutro y cargado [Broughton et al 1984]

Por otra parte se ha comprobado como la relacioacuten de bloqueo del canal es maacutes raacutepida en altos pH En bajos pH cuando la forma cargada predomina la relacioacuten de bloqueo es aparentemente maacutes lenta Ademaacutes existe mucha mayor dependencia de la frecuencia para cuando el faacutermaco cargado tiene una mayor proporcioacuten respecto con el faacutermaco neutro [Schwarz et al 1977]

Diferentes autores han comprobado la influencia del pH sobre el efecto de la lidocaiacutena en diferentes especies y tejidos Nattel et al [Nattel et al 1981] encontroacute como al disminuir el pH el efecto que ejercia la lidocaiacutena sobre el potencial de reposo la amplitud del potencial de accioacuten la maxVamp y la CV fue mucho mayor Por otra parte Broughton et al y Moorman et al [Broughton et al 1984 Moorman et al 1986] observaron como se incremento la duracioacuten del potencial de accioacuten al disminuir el pH De igual forma Wendt et al [Wendt et al 1993] encontroacute que la relacioacuten de asociacioacuten de la lidocaiacutena con el receptor fue retardada cuando el pH fue disminuido ademaacutes dicha reduccioacuten tiene mayor impacto sobre el estado estacionario de bloqueo

Al encontrar estos resultados algunos investigadores se plantearon estudiar la eficacia de este faacutermaco sobre tejidos isqueacutemicos ya que se conoce experimentalmente que eacutestos sufren una fuerte acidosis De este modo Butwell [Butwell 1993] encontroacute que la lidocaiacutena protege el miocardio en modelos de isquemia regional y global Ademaacutes propuso que el mecanismo de accioacuten incluye una conservacioacuten de alta energiacutea fosfata atenuacioacuten de la acidosis y reduccioacuten de la [Na+]i estos resultados tambieacuten fueron validados por Kojima y Miura Matsumura et al y Tosaki [Kojima y Miura 1991 Matsumura et al 1987 Tosaki et al 1988]


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Tambieacuten Butwell comproboacute como en ventriacuteculos de rata la lidocaiacutena retarda la acumulacioacuten de Na+ intracelular durante los primeros 10 minutos de isquemia Del mismo modo encontroacute que la lidocaiacutena tambieacuten reduce el ATP durante los primeros minutos de isquemia

54 Efectos sobre el potencial de accioacuten

Se han realizado muchos estudios sobre la variacioacuten de algunas de las caracteriacutesticas electrofisioloacutegicas del potencial de accioacuten causada bajo la influencia de anesteacutesicos locales entre las que se destacan

541 Corriente de sodio

Medidas realizadas utilizando voltage clamp para diferentes tejidos y especies han mostrado como diferentes concentraciones de lidocaiacutena generan una reduccioacuten considerable de la corriente de sodio [Bean 1983] Los estudios realizados por Bean en fibras de Purkinje de conejo aplicando un tren de impulsos arrojaron como resultado una disminucioacuten de INa de forma directa con la concentracioacuten de lidocaiacutena como se ilustra en la Figura 57

Figura 57 Influencia de la frecuencia sobre el efecto de la lidocaiacutena para diferentes

concentraciones Fibras de Purkinje de conejo [Bean 1983]


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Bean a su vez encontroacute que la lidocaiacutena tiene una alta afinidad cuando el canal estaacute inactivado Tambieacuten Clarkson [Clarkson et al1988] sugirioacute que el bloqueo dependiente de la frecuencia es el resultado de la interaccioacuten de la lidocaiacutena con el canal de sodio en el estado de activacioacuten al igual que en el de inactivacioacuten Ademaacutes demostroacute claramente como a mayor frecuencia mas alto es el bloqueo de la corriente de sodio Asiacute en presencia de 100 microM de lidocaiacutena la amplitud de INa fue reducida en un 50 en ventriacuteculo de cobaya (Figura 58) Gilliam [Gilliam 1989] y Starmer [Starmer et al 1991] demostraron que el grado de bloqueado de la lidocaiacutena es fuertemente dependiente del patroacuten de estimulacioacuten y del voltaje (Figura 59)

Figura 58 Influencia de la frecuencia sobre el bloqueo por la lidocaiacutena Cobaya

[Clarkson et al 1988]


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Figura 59 Bloqueo de la INa dependiente del voltaje Auriacutecula de conejo [Starmer

1991]

Por otra parte Furukawa [Furukawa et al 1995] demostroacute a traveacutes de la medida de INa utilizando whole cell voltage clamp que el bloqueo por lidocaiacutena es ideacutentico para ceacutelulas de auriacutecula y ventriacuteculo de humano ademaacutes la asociacioacuten del faacutermaco se realiza en los estados de activacioacuten e inactivacioacuten (Figura 510)

Figura 510 Bloqueo de INa dependiente de la frecuencia en auriacutecula y ventriacuteculo

humano [Furukawa 1995]

542 Derivada maacutexima del potencial de accioacuten

Al igual que la corriente de sodio la maxVamp se reduce al aplicar diferentes concentraciones de lidocaiacutena y a medida que aumenta la frecuencia de estimulacioacuten [Sanchez ndash Chapula et al 1985 Enhring et al 1987 Nawada et al 1994 Matsubara et al 1987 Mestre et al 1999] Ademaacutes las diferentes


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experiencias demostraron un significativo bloqueo dependiente de la frecuencia sobre la derivada maacutexima del potencial de accioacuten lo cual es explicado ya que el intervalo diastoacutelico no fue lo suficientemente largo para completar la reactivacioacuten de la derivada maacutexima asiacute se produce una acumulacioacuten de bloqueo con cada potencial de accioacuten hasta que el estado estacionario sea alcanzado (Figura 511 y Figura 512 )

Figura 511 Reduccioacuten de maxVamp por un tren de pulsos de 5ms [Matsubara et al

1987]

Figura 512 Variacioacuten de la maxVamp en funcioacuten de la frecuencia de estimulacioacuten por

una concentracioacuten de 222 microM de lidocaiacutena [Ehring et al 1987]


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Al igual que como ocurre con la INa los resultados experimentales demostraron como el bloqueo producido por lidocaiacutena es asociado con repetidas despolarizaciones en donde se pueden apreciar dos componentes una temprana muy raacutepida en la cual se desarrolla en los primeros milisegundos seguido por una fase lenta la cual tiene una constante de tiempo de unos cien milisegundos Asiacute la fase raacutepida ocurre cuando el faacutermaco se asocia en el estado de activacioacuten del canal y la fase lenta ocurre mientras el canal estaacute inactivado

543 Duracioacuten del potencial de accioacuten

En cuanto al APD existen muchos resultados divergentes Algunos autores han observado que la lidocaiacutena acorta la duracioacuten del potencial de accioacuten [Nawada et al 1994 Mestre et al 1999] Por otra parte Quinteiro [Quinteiro 1990] encontroacute que el APD90 es incrementado ligeramente en los diferentes ciclos de estimulacioacuten estudiados En Tabla 5-1 se puede apreciar los valores de cambio del APD en diferentes concentraciones y especies

Tabla 5-1 Relacioacuten de los diferentes resultados encontrados experimentalmente por diferentes autores en varias especies para la duracioacuten del potencial de accioacuten Las flechas indican si el APD90 es darr disminuido o uarr aumentado

Nawada - Cobaya

Concentracioacuten (micromolL) de cambio de APD90

3 12 uarr

10 2 darr

30 48 darr

100 97 darr

Mestre ndash Rata

03 63 darr

3 32 darr

Quinteiro ndash Perro

22 3 uarr


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544 Velocidad de conduccioacuten

Al igual que en los paraacutemetros anteriores datos experimentales en diferentes especies han demostrado que la lidocaiacutena tambieacuten reduce la velocidad de conduccioacuten de manera dependiente de la frecuencia como se puede apreciar en la Figura 513 [Anderson et al 1990 Quinteiro et al 19990 Watanabe et al 2000] Esta reduccioacuten puede ser un mecanismo importante de accioacuten de los faacutermacos antiarriacutetmicos y pueden de alguacuten modo facilitar la arritmogenesis Ademaacutes se observoacute que los cambios sobre la velocidad de conduccioacuten son casi iguales tanto para la propagacioacuten longitudinal como para el transversal

Figura 513 Efecto de la lidocaiacutena sobre la velocidad de conduccioacuten longitudinal (L)

y transversal (T) [Anderson et al 1990]

545 Periacuteodo refractario efectivo

En cuanto al ERP previos estudios in vitro sobre fibras de Purkinje y ventriacuteculo han demostrado que el efecto electrofisioloacutegico de la lidocaiacutena es dependiente de la concentracioacuten no obstante son necesarias altas concentraciones para que se prolongueacute significativamente el periacuteodo refractario [Davis 1969 Bigger 1970] Experimentalmente se ha comprobado que el periacuteodo refractario en presencia de lidocaiacutena es incrementado [Nakaya 1989 Martins 1985] ademaacutes algunos autores afirman que la lenta cineacutetica de recuperacioacuten de la INa es la responsable de dicho incremento sobre el periacuteodo refractario


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Li [Li 1991] por su parte encontroacute que bajas concentraciones de lidocaiacutena no indujeron cambios significativos sobre el ERP tanto en condiciones normales como en condiciones isqueacutemicas sin embargo 50 micromolL de lidocaiacutena incrementaron considerablemente el ERP durante condiciones isqueacutemicas y en condiciones de reperfusioacuten

55 Uso cliacutenico de la lidocaiacutena

Los faacutermacos antiarriacutetmicos clase I (bloqueadores del canal de sodio) como la lidocaiacutena son habitualmente usados en la cliacutenica para tratamientos de arritmias pero su uso ha sido limitado por su efecto pro-arriacutetmico [Woosley 1991] Los efectos cliacutenicos de este faacutermaco no han sido aclarados en su totalidad ya que los estudios realizados para comprobar la efectividad de este tipo de antiarriacutetmicos divergen en sus resultados

El uso profilaacutectico de la lidocaiacutena fue considerado en las deacutecadas de los 70rsquos y 80rsquos sobre la base de su efecto reductor principalmente en fibrilacioacuten ventricular (VF) En los antildeos 90rsquos la rutina de usar profilaacutecticamente la lidocaiacutena en AMI (infarto agudo al miocardio) fue abandonada debido a que su relacioacuten riesgo beneficio era poco favorable

Algunos investigadores han argumentado que el uso profilaacutectico de la lidocaiacutena reduce la incidencia principalmente de VF [Farkas et al 2002 Yadav 2004] No obstante estos estudios fueron realizados en elevadas concentraciones de faacutermaco Otros estudios cliacutenicos demostraron como el uso profilaacutectico de lidocaiacutena adversamente incrementa la tasa de mortalidad en pacientes recieacuten infartados [Heacutelie 1995 Murasato 1997 Sadowski 1999 CAST - cardiac arrhythmia supresioacuten trial Circulation 2000]

Por otra parte se ha encontrado que este faacutermaco tambieacuten produce una accioacuten proarriacutemtica atribuida al retardo producido en la conduccioacuten en tejidos normales que a su vez compite con la accioacuten antiarriacutetmica Carson et al mostroacute que la administracioacuten de lidocaiacutena incrementa la incidencia de VF despueacutes de una oclusioacuten coronaria en cerdos con una depresioacuten de la conduccioacuten dependiente de la concentracioacuten [Carson et al 1986 Aupetit et al 1995]

A su vez autores como Harrison Berte y Kompa encontraron que la lidocaiacutena reduce las complicaciones alcanzadas desde la VF durante un AMI [Harrison y Berte 1982 Kompa 2000] Sin embargo Singh observoacute que este faacutermaco predispone al paciente hacia una bradicardia debido al exceso en el retardo de la velocidad de conduccioacuten [Singh 1992]

Cliacutenica y experimentalmente se demostroacute que la lidocaiacutena inhibe varias formas de automaticidad Sin embargo no previene la taquicardia ventricular


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(VT) que es generada desde una oclusioacuten coronaria debido a la reduccioacuten en la excitabilidad y en la propagacioacuten del impulso producida por el faacutermaco [Castellanos et al 1982 Sheu 1985 Cardinal et al 1991 Barret et al 2000 Murasato et al 1997] Aunque cabe destacar que se encontroacute que altas concentraciones podriacutean prevenir la multiplexacioacuten de varios frentes de ondas que se degeneran en circuitos reentrantes lo cual es caracteriacutestico de la VF

Al analizar un poco maacutes a fondo el mecanismo por el cual la lidocaiacutena puede ser antiarriacutetmica o proarriacutetmica en tejidos isqueacutemicos se encontroacute tambieacuten una gran divergencia en los resultados El mecanismo por el cual la isquemia produce arritmias no es conocido con certeza pero se cree que las reentradas juegan un rol importante en la generacioacuten de arritmias [Cranfield et al 1973] Como los circuitos de reentradas incluyen ambos tejidos normal e isqueacutemico las arritmias producidas por isquemia pueden ser interrumpidas rompiendo el circuito reentrante Asiacute los faacutermacos antiarriacutetmicos podriacutean prevenir las arritmias por una accioacuten en el tejido normal o en el tejido isqueacutemico Sin embargo muchos antiarriacutetmicos clase I actuacutean prolongando en exceso la velocidad de conduccioacuten en el tejido normal contribuyendo asiacute a la generacioacuten de circuitos reentrantes [Dhein et al 1993 Hodeghmen 1987]

Algunos estudios realizados a final de los antildeos 70rsquos y comienzo de los 80rsquos han demostrado que la lidocaiacutena eliminoacute las reentradas en zonas isqueacutemicas ademaacutes ejercioacute mayor selectividad y bloqueo de las reentradas [El-sherif et al 1977 Kupersmith 1979 Sanchez-Chapula et al 1983 Campell y Hemsworth 1990 Kamiyama et al 1994] No obstante Yin et al y Patterson encontraron como la lidocaiacutena promovioacute las reentradas debido a un incremento en el gradiente de refractariedad resultando un bloqueo adicional y un decremento selectivo en la velocidad de conduccioacuten en tejidos isqueacutemicos El incremento en el gradiente de la refractariedad corresponde a un incremento en la longitud del arco del bloqueo de la conduccioacuten el cuaacutel no puede responder por el incremento en la incidencia de arritmias y la VT [Yin et al 1997 Patterson 1982 Heacutelie 1995]

Lake encontroacute que la lidocaiacutena aumenta la desfibrilacioacuten ventricular intraoperativa [Lake 1986] aunque cliacutenicamente comproboacute que este faacutermaco no tiene ninguacuten efecto protector contra arritmias de reperfusioacuten inducidas por trombosis intracoronarias en pacientes con infarto agudo al miocardio [Kuck 1985] No obstante previene efectivamente la VF despueacutes de una revascularizacioacuten miocaacuterdica en pacientes con cirugiacutea de bypass coronario [Fall 1987]

La lidocaiacutena es capaz de suprimir las arritmias ventriculares inducidas por DAD (delayed afterdepolarization) en concentraciones cliacutenicamente relevantes sugiriendo que la inhibicioacuten del canal de sodio llega a ser una alternativa farmacoloacutegica para suprimir la sobrecarga de Ca2+ [Takahara et al 2004] Groot et al encontroacute experimentalmente que la lidocaiacutena redujo la pendiente diastoacutelica


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y la incidencia de DAD hasta un 57 ademaacutes previno la incidencia de focos ectoacutepicos [Groot et al 1995 Kano et al 1986]

Otra patologiacutea como el siacutendrome de QT largo el cual se caracteriza por un alargamiento del intervalo QT sobre la superficie del electrocardiograma otorga una propensioacuten a severas arritmias ventriculares Torsades de Pointes (TsP) y VF las cuales pueden desencadenar la muerte suacutebita Este alargamiento en el intervalo QT es debido a una repolarizacioacuten anormal ventricular El principal problema es la dispersioacuten de la repolarizacioacuten que acompantildea la prolongacioacuten del intervalo QT Algunos estudios cliacutenicos han demostrado como la lidocaiacutena puede contrarrestar los efectos generadores del LQT (long QT) adquirido aunque cabe destacar que eacutesta ha sido pocas veces usada para tratar esta patologiacutea [Assimes y Malcolm 1998 Halkin et al 2001]

Por otra parte ha sido usada con eacutexito en TsP dependiente de pausa seguido de AMI El mecanismo de accioacuten ha sido estudiado en animales y se supone que reduce la despolarizacioacuten de la corriente de sodio y suprime las EAD inducidas por bloqueadores de potasio e hipokalemia ademaacutes se ha demostrado como los episodios recurrentes de TsP fueron abruptamente terminados y el ritmo sinusal fue restaurado despueacutes de la intervencioacuten con lidocaiacutena [Carlsson et al 1993 Kazekas 1994]

Como conclusioacuten se puede decir que auacuten queda por realizar muchos estudios para comprobar el verdadero efecto de la lidocaiacutena en las diferentes patologiacuteas observadas en el miocardio

56 Accioacuten combinada con otros faacutermacos

Debido a la falta de certeza en la actuacioacuten de los faacutermacos antiarriacutetmicos en las uacuteltimas deacutecadas se ha optado por usar combinaciones de faacutermacos para potenciar su efecto antiarriacutetmico y disminuir sus efectos pro-arriacutetmicos La combinacioacuten de faacutermacos antiarriacutetmicos ha sido probada en humanos [Duff et al 1983 Stroobandt et al 1987 Wagner et al 1987 Dorian et al 1993] y en animales [Duff y Gault 1986] demostrando que una interaccioacuten entre faacutermacos puede generar resultados positivos a la hora de prevenir arritmias que pueden desencadenar la muerte

Como se sabe la isquemia miocaacuterdica causa un acortamiento del APD en todas las especies y estaacute asociada con la ocurrencia de arritmias reentrantes Por lo tanto prolongar el APD o prevenir el acortamiento podriacutea prevenir las arritmias Estudios de faacutermacos antiarriacutetmicos clase III demuestran que eacutestos ejercen su accioacuten antiarriacutetimica prolongando la duracioacuten del potencial de accioacuten aunque la mayoriacutea de ellos ejercen su efecto de manera dependiente de la frecuencia en forma inversa dando lugar a una peacuterdida de eficacia ya que se


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observa una perdida de la prolongacioacuten del APD en altas frecuencias y su acentuacioacuten en bajas frecuencias [Cheng et al 1996] La excesiva prolongacioacuten del APD incrementa el riesgo de incidencia de TsP lo cual ha sido comprobado experimentalmente con el tedisamil Por otra parte faacutermacos como la lidocaiacutena han reducido la incidencia de TsP tanto en humanos como en animales Se ha sugerido que la combinacioacuten de estos dos faacutermacos podriacutea proporcionar un beneficio adicional a la hora de reducir los efectos pro-arriacutetmicos generados por cada uno de los faacutermacos [Hodeghem y Snyders 1990 Barret el al 2000]

Diferentes estudios han sido realizados para probar el efecto antiarriacutetmico de estaacute combinacioacuten de faacutermacos

Un claro ejemplo de ello es el uso combinado de nikefalant (bloqueador de IKr) y lidocaiacutena Los resultados de este estudio muestran que nifekalant reduce la longitud del ciclo de la VT y causa una terminacioacuten temprana en asociacioacuten con la desestabilizacioacuten de la dinaacutemica de espiral Al adicionar lidocaiacutena las modificaciones en la reentrada de espiral de la VT fueron prevenidas [Amino et al 2005] Este estudio ha sido realizado debido a que cliacutenicamente para la prevencioacuten de la ocurrencia de VF se usa la amiodarone pero este faacutermaco no ha sido aprobado en Japoacuten por lo que se estaacuten utilizando las combinaciones de nifekalant y la lidocaiacutena

Por otra parte tambieacuten se ha estudiado la combinacioacuten de tedisamil que es un faacutermaco antiarriacutetmico clase III que al igual que el nikefalant bloquea la IKr y la lidocaiacutena Sarraf et al demostroacute como la coadministracioacuten de tedisamil y lidocaiacutena ocasiona un cambio hacia la izquierda de la curva dosis-respuesta demostrando que la accioacuten de estos dos faacutermacos incrementan su efecto antiarriacutetmico y la cantidad de dosis necesaria se ve reducida al utilizarlos juntos Como se conoce la lidocaiacutena no tiene un efecto relevante sobre el ERP mientras que el tedisamil incrementa el ERP Dicha prolongacioacuten en el ERP en tejidos normales puede suprimir las arritmias cardiacas por una reduccioacuten del tiempo durante el cual pueden ocurrir dichas arritmias Alternativamente el incremento en la refractariedad prolonga la longitud del circuito reentrante con lo cual dicha reentrada no puede ocurrir [Sarraf et al 2003]

Tambieacuten se realizaron estudios sobre la combinacioacuten de adenosina y lidocaiacutena (AL) En el tratamiento con lidocaiacutena no hubo muertes pero el faacutermaco fue inefectivo para decrementar la incidencia de arritmias o el tamantildeo del infarto Por el contrario la administracioacuten de adenosina y lidocaiacutena previno la muerte cardiaca abolioacute la VT y VF y redujo el tamantildeo del infarto desde un 61 a un 38 por lo que se concluyoacute que esta combinacioacuten permite la proteccioacuten de la muerte suacutebita otras arritmias y la necrosis del tejido [Canyon et al 2004] Ademaacutes la adicioacuten de lidocaiacutena y adenosine ha mostrado una reduccioacuten de la disfuncioacuten ventricular despueacutes de un procedimiento quiruacutergico de bypass [Flameng W 1995 Lasley y Mentzar 1995 Garrat et al 1998]


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La habilidad de la unioacuten de estos dos faacutermacos podriacutea estar relacionado con la baja excitabilidad cardiaca y la mejor estabilizacioacuten de las funciones electrofisioloacutegicas y metaboacutelicas en corazones isqueacutemicos Este efecto protector en tejidos isqueacutemicos podriacutea estar relacionado con el acortamiento del APD ya que el adenosine ocasiona que los canales sensibles a ATP se abran Las arritmias reentrantes podriacutean ser reducidas por la habilidad de adenosina y lidocaiacutena para reducir la heterogeneidad regional anormal del frente de onda del potencial de accioacuten y reducir el periacuteodo refractario en las diferentes caacutemaras del corazoacuten incluyendo las regiones transmurales transepicardicas interventriculares y supraventriculares Por lo tanto para reducir la excitabilidad miocaacuterdica la demanda de energiacutea sincronizar el acortamiento del APD y la dispersioacuten a traveacutes del manejo de las concentraciones intracelulares de Na+ la combinacioacuten de adenosina y lidocaiacutena podriacutea limitar la formacioacuten y dispersioacuten de la refractariedad en la zona isqueacutemica y en la zona de borde

6 La Isquemia Miocaacuterdica

Se conoce desde hace maacutes de 100 antildeos que desde el punto de vista experimental la oclusioacuten de una arteria coronaria puede conducir a situaciones de arritmias que pueden desembocar en fibrilacioacuten ventricular (VF) Experimentalmente se ha demostrado que cuanto mayor es el aacuterea isqueacutemica maacutes frecuente es la aparicioacuten de arritmias y que el grado de obstruccioacuten de la arteria coronaria influye en la frecuencia de la VF lo cual refleja que el tamantildeo y la severidad de la isquemia son factores determinantes de la arritmogeacutenesis

61 Efectos de la isquemia

La obstruccioacuten de una arteria coronaria provoca la reduccioacuten de aporte de oxiacutegeno y nutrientes de la ceacutelula y el cese de flujo de iones y metabolitos externos En periacuteodos de isquemia se dan ciertos cambios electrofisioloacutegicos en la ceacutelula que provocan cambios en el potencial de accioacuten celular y pueden dar lugar a arritmias potencialmente mortales como las arritmias por reentrada las cuales pueden desencadenar la fibrilacioacuten ventricular

Un episodio de isquemia presenta etapas diferenciadas seguacuten la especie animal en los corazones de animales de gran tamantildeo como los perros o los cerdos las arritmias ventriculares provocadas por la situacioacuten de isquemia ocurren en dos periacuteodos de tiempo distintos Tras la obstruccioacuten de la arteria se inicia la fase de isquemia temprana (fase Ia) desde los 2 hasta los 10 minutos


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Sigue un periacuteodo en el que no ocurre ninguacuten tipo de arritmia para iniciarse en el minuto 15 - 20 la fase arriacutetmica Ib que dura hasta los 30 - 50 minutos Tras la primera hora disminuyen las arritmias hasta una fase subaguda que sucede a las 24 horas En especies maacutes pequentildeas como ratas y cobayas el periacuteodo de arritmias dura unos 30 minutos iniciaacutendose a los 6 minutos de la obstruccioacuten coronaria siendo maacuteximas a los 10 o 12 minutos y reducieacutendose a los 15 minutos

Es importante distinguir estas fases de isquemia (Ia Ib y fase subaguda) puesto que se distinguen por los cambios electrofisioloacutegicos que en ellas suceden y por tanto en las arritmias que tienen lugar

611 Efectos electrofisioloacutegicos de la isquemia

La reduccioacuten de aporte de oxiacutegeno que tiene lugar durante una fase de isquemia provoca la disminucioacuten de la fase de fosforilacioacuten oxidativa y por tanto de la produccioacuten de ATP mitocondrial Asimismo aumenta la concentracioacuten intracelular de ADP y otros metabolitos

Debido a la dependencia del ATP intracelular que poseen los canales K(ATP) ya desde su descubrimiento [Noma 1983] se les ha asignado un papel muy importante en los cambios electrofisioloacutegicos que se producen en isquemia Al analizar los cambios metaboacutelicos que se producen durante los primeros 10-15 minutos de isquemia se observa como la concentracioacuten intracelular de ATP disminuye levemente [Weiss et al 1992] y permanece en el rango 4-5 mM Sin embargo para que la mitad de los canales K(ATP) se hallen activados la concentracioacuten de ATP podriacutea oscilar entre 25 y 100 micromolL Asiacute parece en principio que en la primera fase de isquemia los canales K(ATP) no ejerzan ninguna funcioacuten [Elliott et al 1989]

Una prueba evidente de la activacioacuten de los canales en situaciones de isquemia miocaacuterdica es el acortamiento de la duracioacuten del potencial de accioacuten que tiene lugar Se sabe que la corriente IK(ATP) estaacute implicada en este acortamiento [Nichols y Lederer 1991] Para provocar cambios en el APD es suficiente que se abran un nuacutemero inferior al 1 [Nichols y Lederer 1991 Faivre y Findlay 1990 Weiss et al 1992 Findlay y Faivre 1991 Terzic et al 1994] Ferrero et al realizoacute trabajos de simulacioacuten basados en un modelo matemaacutetico de la corriente IK(ATP) y un modelo de potencial de accioacuten ventricular [Luo-Rudy 1994] en los cuales obtuvo que la activacioacuten del 06 del nuacutemero total de canales era suficiente para acortar el APD hasta la mitad de su duracioacuten normal [Ferrero et al 1996] Estos resultados coincidiacutean con los experimentales [Faivre y Findlay 1990 Nichols et al 1991 Weiss et al 1992] Este hecho se debe a la elevada conductancia [Kakei et al 1985 Cohetes 1992] y a la alta


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densidad de estos canales en la membrana celular [Nichols y Lederer 1990] Esto tiene sentido si se considera la hipoacutetesis de los canales de reserva que sostiene el hecho que el nuacutemero de canales K(ATP) presente en la ceacutelula es excesivo y que la mayor parte de ellos estaacuten funcionalmente de reserva

Por otra parte se sabe que en condiciones de normoxia la concentracioacuten de ATP intracelular oscila entre 5 y 10 mM Pero esta concentracioacuten se ve reducida durante los primeros 10 minutos de isquemia en menos de un 45 [Weiss et al 1992]

En cuanto a la variacioacuten de la concentracioacuten intracelular de ADP durante la fase de isquemia se sabe que es maacutes elevada En normoxia la [ADP]i variacutea entre 5 micromolL en miocito de Huroacuten [Allen et al 1985] y 70 micromolLolL en miocito de rata [Matthews et al 1981] Al cabo de 10 minutos de isquemia puede alcanzar valores del 630 con respecto a condiciones de normoxia [Weiss et al 1992] o incluso del 3400 [Allen et al 1985]

Paralelamente se da una disminucioacuten del pH intracelular y extracelular durante la fase de isquemia En los 10 primeros minutos tiene lugar una disminucioacuten de pHi de una unidad aproximadamente [Kirkels et al 1989 Yan y Kleber 1992] En condiciones normales el pHi es de 73 y en isquemia se reduce en mayor grado en la zona isqueacutemica mientras que la zona limiacutetrofe (zona de borde) con la zona no afectada sufre una disminucioacuten maacutes leve del pHi pero que tambieacuten debe ser considerada

Otro efecto importante de la isquemia es el aumento de la concentracioacuten extracelular de potasio ([K+]o) [Harris et al 1954] es decir la hiperkalemia El aumento tiene lugar en dos etapas En los 4-8 minutos de isquemia la concentracioacuten extracelular de potasio se duplica estabilizaacutendose en el valor 10-12 mM Algunos minutos maacutes tarde vuelve a iniciarse una fase de aumento [Weiss et al 1992] Durante la fase aguda el valor de la concentracioacuten extracelular de potasio oscila entre 11 y 14 mM [Hill y Gettes 1980 Weiss y Shine 1981 1982 Kleacuteber 1984 Weiss y Shine 1986 Hicks y Cobbe 1991] Debido a la falta de flujo de lavado en episodios de isquemia y al aumento de flujo de salida de los iones de potasio se produce esta acumulacioacuten de potasio en el medio extracelular causante de efectos arritmogeacutenicos En efecto por un lado el aumento de [K+]o provoca un aumento del potencial de reposo de la ceacutelula reduciendo su excitabilidad Asiacute al aumentar la concentracioacuten extracelular de potasio aumenta el potencial de reposo Por otra parte el aumento de potasio extracelular ralentiza la velocidad de propagacioacuten del potencial de accioacuten Todos estos cambios en las concentraciones ioacutenicas y pH durante la isquemia son mostrados en la Figura 61


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Figura 61 Cambio en las concentraciones ioacutenicas y pH durante isquemia A)

incremento de la [K+]0 B) variacioacuten de la [Na+]i C) variacioacuten del pH y D) variacioacuten de la [Ca2+]i [Carmeliet 1999]

Asimismo las corrientes de repolarizacioacuten particularmente la corriente transitoria de K+ (Ito) la corriente raacutepida diferida rectificadora de K+ (IKr) y la corriente de K+ independiente del tiempo (IK1) son sensible a los cambios en el entorno ioacutenico y metaboacutelico

Finalmente en episodios de isquemia tambieacuten tiene lugar un aumento de la concentracioacuten intracelular de iones Na+ Mg2+ y Ca2+ [Yan et al 1992 Murphy et al 1991]

612 La aparicioacuten de la zona de borde

Los cambios electrofisioloacutegicos que se producen en isquemia afectan uacutenicamente al tejido isqueacutemico Por este motivo existe una dispersioacuten espacial en cuanto a las caracteriacutesticas fisioloacutegicas del tejido isqueacutemico y del tejido sano que se manifiesta en la actividad eleacutectrica celular Entre la zona central isqueacutemica (ZI) y la zona normal (ZN) existe una zona llamada zona de borde (ZB) Diversas hipoacutetesis explican la composicioacuten de la ZB Las alteraciones electrofisioloacutegicas producidas por la isquemia variacutean gradualmente a lo largo de esta ZB desde las condiciones de normoxia en la ZN hasta las condiciones isqueacutemicas en la ZI [Wilensky et al 1986 Coronel et al 1988 Rumsey et al


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1994 Coronel 1994 Yamane et al 1997 Schwartzman et al 1999] como se muestra en la Figura 62

Figura 62 Esquema de la zona de borde en donde se muestra las variaciones del

[K+]o pH y la presioacuten de oxiacutegeno pO2 [Coronel 1988]

Experimentos realizados sobre tejido miocaacuterdico de cerdo indican que la variacioacuten de potasio extracelular durante la fase aguda de isquemia regional es progresiva a lo largo de aproximadamente 1 cm de tejido [Hill y Gettes 1980 Coronel et al 1988] Este aumento se da en la ZB desde el valor normal en la ZN hasta el valor isqueacutemico en la ZI

En cuanto a la variacioacuten de la presioacuten de oxiacutegeno (pO2) eacutesta es maacutes abrupta extendieacutendose a lo largo de 1mm seguacuten los experimentos realizados por Walfridson et al [Walfridson et al 1985] en miocardio de cerdo Es decir que las concentraciones intracelulares de ATP y ADP variacutean gradualmente en 1mm de espesor en la ZB desde los valores de la ZN a los valores de ZI

En isquemia regional los cambios en el pH se producen en la zona de borde son cambios progresivos desde la zona normal hasta la zona central isqueacutemica En la zona isqueacutemica se estima que el pH disminuye en una unidad [Kirkels et al 1989 Yan y Kleacuteber 1992] con respecto a la zona normal desde 74 hasta aproximadamente 64 unidades de pH La zona de borde del pH se ha estimado experimentalmente y se extiende unos 10 mm desde la zona central [Coronel et al 1988] La acidosis extracelular que tiene lugar en isquemia reduce la conductancia maacutexima de la corriente de sodio en un 25 para una disminucioacuten de una unidad de pH [Kagiyama et al 1982 Shaw y Rudy 1997] Asimismo la acidosis extracelular desplaza la dependencia del voltaje de la corriente de sodio hasta voltajes maacutes positivos [Kagiyama e tal 1982 Watson y Gold 1995] Por otra parte la disminucioacuten del pH intracelular provoca una reduccioacuten de la conductancia maacutexima de los canales de calcio de tipo L [Sato et al 1985] El efecto de la acidosis sobre las corrientes empieza a manifestarse cuando el pH es de 69 aproximadamente es decir cuando la reduccioacuten de eacuteste alcanza el 50 de su valor de normoxia


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613 Efectos de la isquemia sobre el potencial de accioacuten celular

Los efectos electrofisioloacutegicos que conlleva la isquemia miocaacuterdica provocan numerosas alteraciones en la actividad eleacutectrica de la ceacutelula como se detalla a continuacioacuten

En periacuteodos de isquemia miocaacuterdica tiene lugar una despolarizacioacuten del potencial de reposo de la ceacutelula debido a la acumulacioacuten extracelular de potasio [Passer y Vaughan-Jones 1990] Este efecto se traduce en un retraso en la recuperacioacuten de la actividad de la corriente de sodio es decir de la excitabilidad de la ceacutelula Por este motivo se observa una disminucioacuten de la velocidad de conduccioacuten del potencial de accioacuten dos minutos despueacutes de la oclusioacuten coronaria [Janse y Kleacuteber 1981]

El acortamiento de la duracioacuten del potencial de accioacuten (APD) en condiciones isqueacutemicas es un hecho constatado experimentalmente por un gran numero de autores y no existe discusioacuten al respecto [Venkatesh et al 1991 Vanhell y Hemtinne 1992 Wilde y Janse 1994 Smallwood et al 1990 McCullough et al 1991 Cole et al 1991 Hicks y Cobbe 1991 Nakaya et al 1991 Yang et al 1992 Shigematsu et al 1998] En la Figura 63 se observa una simulacioacuten de la evolucioacuten celular del potencial de accioacuten en los primeros 12 minutos de isquemia Este acortamiento de APD se debe en parte a la acumulacioacuten de [K+]o que eleva la conductancia del canal rectificador inverso de potasio (gk1) [Sakmann y Trube 1984a]

Figura 63 Evolucioacuten del potencial de accioacuten durante los primeros 12 minutos de

isquemia simulada

Otras de las alteraciones que se crea sobre el potencial de accioacuten es la depresioacuten del maacuteximo valor (Vmax)


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614 Cambios inducidos por isquemia en la propagacioacuten

La propagacioacuten de un impulso eleacutectrico en el corazoacuten requiere de un flujo de corriente excitatorio de ceacutelula a ceacutelula El eacutexito de la transmisioacuten de este impulso eleacutectrico o de su fallo es relacionado con la magnitud de la corriente de entrada el grado de acoplamiento eleacutectrico entre las ceacutelulas y la arquitectura del tejido Se conoce experimentalmente que en tejidos isqueacutemicos la propagacioacuten de los impulsos eleacutectricos es mas lenta que en condiciones normales Para explicar el efecto de la conduccioacuten en miocitos isqueacutemicos es conveniente dividir el periacuteodo de isquemia de acuerdo a los cambios producidos en la acumulacioacuten de K+ extracelular Los cambios en el K+ extracelular ([K+]o) son relacionados con cambios en el potencial de reposo el cual determina la magnitud de la corriente de entrada y la velocidad de propagacioacuten del impulso En la Figura 64 se muestra la relacioacuten entre la excitabilidad de la membrana (reflejada por la maxVamp ) y la velocidad de conduccioacuten (CV) en condiciones de hiperkalemia y acidosis de tal forma que al incrementar [K+]o se incrementa la CV

Figura 64 Relacioacuten entre la derivada maacutexima del potencial de accioacuten ( maxVamp ) y la

velocidad de conduccioacuten (CV) en condiciones de isquemia A) Resultados simulados B) Resultados experimentales [Keacutebler y Rudy 2004]

62 Reentradas

Una de las caracteriacutesticas para la aparicioacuten de reentradas es la presencia de inhomogeneidades en la velocidad de conduccioacuten las cuales pueden aparecer en


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episodios de isquemia A su vez la reentrada es un mecanismo frecuente de produccioacuten de arritmias Para que se establezca es necesaria la existencia de un circuito anatoacutemico o funcional En el corazoacuten humano existen muacuteltiples posibilidades de establecimiento de circuitos de reentrada que incluyen estructuras del sistema de conduccioacuten cardiacuteaco y muscular Las reentradas puedes ser descritas como reentrada funcional reentrada anisotroacutepica reflejo o reflexioacuten y rotor El concepto de reentrada supone la circulacioacuten permanente de un mismo frente de propagacioacuten alrededor de alguacuten tipo de estructura u obstaacuteculo de manera que el frente de propagacioacuten accede una y otra vez a aacutereas en las que previamente ya ha ldquoentradordquo (de ahiacute el nombre de reentrada)

El concepto claacutesico de reentrada supone la existencia de alguacuten obstaacuteculo anatoacutemico rodeado de tejido excitable a traveacutes del cual bajo determinadas condiciones ldquocirculardquo el frente de propagacioacuten El obstaacuteculo anatoacutemico condiciona el hecho de que cuando un frente de propagacioacuten accede al obstaacuteculo se constituyen dos viacuteas de propagacioacuten De forma general los componentes del fenoacutemeno de reentrada suponen 1) existencia de dos viacuteas de conduccioacuten 2) propiedades electrofisioloacutegicas (periacuteodos refractarios) diferentes en las dos viacuteas lo que permite la aparicioacuten de bloqueo unidireccional 3) conduccioacuten lenta de los impulsos en determinadas condiciones (Figura 65)

Figura 65 Esquema que muestra los componentes de un mecanismo de reentrada

La reentrada puede ser promovida por un enlentecimiento de la conduccioacuten por disminucioacuten de la refractariedad o por una combinacioacuten de ambas La excitacioacuten por reentrada puede ser al azar u organizada la diferencia entre las dos es la forma en que se propaga el impulso bien sobre viacuteas que continuamente


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cambian de sitio y localizacioacuten (fibrilacioacuten) o por viacuteas de reentrada relativamente fijas (taquicardias auriculo-ventricular por reentrada)

Una de las causas de la aparicioacuten de los circuitos reentrantes es la presencia de inhomogeneidades en el tejido con respecto a la duracioacuten del potencial de accioacuten y al periacuteodo refractario Este tipo de inhomogeneidades ocurre por ejemplo en caso de isquemia en el que las ceacutelulas del tejido afectado sufren una reduccioacuten de la duracioacuten de su potencial de accioacuten y una variacioacuten del periacuteodo refractario Estas circunstancias unidas a la aparicioacuten de un estiacutemulo prematuro pueden crear un bloqueo unidireccional en el tejido y por tanto una reentrada

Figura 66 Diagrama de reentrada causada por la dispersioacuten del periacuteodo refractario

En la figura A) se observa un estiacutemulo prematuro que es bloqueado en la rama izquierda debido al largo periacuteodo refractario dejando asiacute el tejido inexcitable El potencial de accioacuten se propaga por la rama derecha la cual exhibe una raacutepida recuperacioacuten (corto periacuteodo refractario) B) Se continuacutea la propagacioacuten del estiacutemulo por la rama derecha asiacute el tejido estaacute listo para estimularse establecieacutendose una reentrada [Wit y Janse 1992]

En la Figura 66A se muestra como un estiacutemulo prematuro alcanza una regioacuten de corto y largo periacuteodo refractario En el trazo de arriba se muestra un decline del maacuteximo nivel de despolarizacioacuten debido a que el tejido ha sido estimulado previamente ademaacutes se muestra como la conduccioacuten del frente de onda izquierdo fue bloqueado debido a que el tejido tiene un largo periacuteodo refractario asiacute cuando se aplique el segundo estiacutemulo eacuteste seraacute incapaz de


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iniciar la despolarizacioacuten Sin embargo la conduccioacuten del frente de onda por el trayecto derecho si se propaga como consecuencia del corto periacuteodo refractario

En la Figura 66B se completa el circuito de reentrada A continuacioacuten el frente de onda circula hacia la rama izquierda de esta forma el tejido ha tenido tiempo para recuperar su excitabilidad Si el tiempo alrededor del lazo es lo suficientemente largo el trayecto izquierdo se repolarizaraacute antes del siguiente estiacutemulo se podraacute facilitar una reentrada continua

Es importante destacar que una de las causas del bloqueo unidireccional son las diferencias regionales en la recuperacioacuten de la excitabilidad Al existir diferencias en los periacuteodos refractarios efectivos en aacutereas adyacentes puede bloquearse la conduccioacuten de un estiacutemulo prematuro iniciado en el intervalo de tiempo concreto llamado ldquoventana vulnerablerdquo El bloqueo se produciriacutea en la regioacuten de mayor periacuteodo refractario convirtieacutendose en un lugar de bloqueo unidireccional puesto que la conduccioacuten en la otra direccioacuten permitiriacutea la propagacioacuten del potencial de accioacuten posibilitando la reentrada del impulso La aparicioacuten del impulso prematuro puede ser debida a la triggered activity o a la automaticidad anormal de alguacuten grupo de ceacutelulas

621 Efecto de la baja velocidad de conduccioacuten

La longitud de onda (λ) de una forma de onda de reentrada circular es el producto de la velocidad de conduccioacuten del frente de onda y el periacuteodo refractario efectivo del tejido a traveacutes del cual se estaacute propagando Para que la reentrada ocurra la longitud de onda de la reentrada deberaacute ser maacutes corta que la longitud del tejido Esto garantiza que el impulso siempre encuentre el tejido excitable La reentrada tambieacuten puede ocurrir en velocidades de conduccioacuten normales mientras que la longitud del tejido sea lo suficientemente larga

Lentas respuestas al potencial de accioacuten son propiedades de algunas ceacutelulas del corazoacuten como lo son las ceacutelulas de nodo auriacuteculo-ventricular siendo eacutestas propicias para el origen de reentradas taquicardicas

Cambios en el periacuteodo refractario de tejidos cardiacos tambieacuten podriacutean facilitar las reentradas Un decremento en el periacuteodo refractario decrementa la longitud de onda del frente de onda reentrante de ese modo decrementan el tamantildeo necesario del circuito reentrante

En tejidos sometidos a isquemia regional aparece una zona de borde en la cual existe un gradiente espacial de la concentracioacuten extracelular de potasio desde los valores de normoxia hasta los valores isqueacutemicos Kagiyama et al [Kagiyama et al 1982] observaron como la velocidad de conduccioacuten aumentaba para los valores superiores a 9 mM en tejido ventricular de cobaya Por lo tanto


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en la zona de borde isqueacutemica la velocidad de conduccioacuten es superior que en la zona normal o en la zona central isqueacutemica apareciendo asiacute inhomogeneidades en este paraacutemetro

Por otra parte propiedades anisotroacutepicas del muacutesculo cardiaco contribuyen a la formacioacuten de reentradas En un tejido anisotroacutepico el factor de seguridad para la conduccioacuten es menor en la direccioacuten longitudinal que en la direccioacuten transversal siendo esto contrario a lo propuesto por la teoriacutea de cable continuo Este bajo factor de seguridad es debido a una gran cantidad de corrientes de carga asociadas con una baja resistencia axial y una gran capacitanciacutea de membrana en la direccioacuten longitudinal En un tejido uniformemente anisotroacutepico un decremento en la corriente de entrada durante la despolarizacioacuten podriacutea generar una mayor disminucioacuten de la velocidad de conduccioacuten en la direccioacuten longitudinal que en la transversal Si se aplicaraacute un estiacutemulo prematuro se presentariacutea un bloqueo en ambas direcciones En un tejido no uniforme anisotroacutepico la activacioacuten del estiacutemulo prematuro podriacutea resultar en un bloqueo longitudinal mientras que en la direccioacuten transversal se presentariacutea la conduccioacuten del mismo

Puesto que tanto la variacioacuten del periacuteodo refractario como la disminucioacuten de la velocidad de conduccioacuten son susceptible de provocar la aparicioacuten de reentradas el paraacutemetro λ es decir la longitud de onda definido como el producto del periacuteodo refractario y de la velocidad de conduccioacuten es el paraacutemetro a considerar como posible causa de reentrada [Rensma et al 1988]

622 Tipos de reentradas

A nivel experimental Janse et al [Janse et al 1980] observoacute reentradas circulares en forma de ocho durante la fase temprana de isquemia miocaacuterdica Estos experimentos fueron realizaron en corazones de cerdo aislado sometidos a isquemia regional

A nivel teoacuterico tambieacuten se han estudiado reentradas de diversos tipos excitando de un modo concreto para desencadenar la reentrada Roth [Roth 2001] reprodujo reentradas en 8 mediante simulaciones basadas en un modelo bidominio Contemplando un modelo de tejido celular sano bidimensional y estimulando en el centro de manera prematura observo reentradas en forma de 8 resultados que pudo contrastar con otros trabajos experimentales

Reentradas en forma de espiral fueron observadas experimentalmente y reproducidas por medio de simulaciones por ordenador utilizando diversos modelos [Davidenko et al 1995 Beaumont et al 1998 Biktashev y Holde 1999 Xie et al 2002] Estos trabajos fueron realizados sobre modelos celulares sanos bidimensionales en los cuales se aplicaba una estimulacioacuten cruzada (cross-over)


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para provocar reentrada (Figura 67) Para ello se estimulaba en primer lugar la primera columna de ceacutelulas y posteriormente en un instante prematuro concreto se estimula la primera fila de ceacutelulas

Figura 67 Reentrada en forma de espiral simulada en un tejido 2D iniciada por

estimulacioacuten de cross-over [Xie et al 2002]

Como se conoce experimentalmente cuando se produce una oclusioacuten coronaria se presenta una regioacuten isqueacutemica en la cual se presentan variaciones de los niveles de [K+]o INa ICaL e IK(ATP) generando una dispersioacuten en la refractariedad y en la velocidad de conduccioacuten La dispersioacuten en la refractariedad y la lenta velocidad de conduccioacuten en la zona isqueacutemica provee un sustrato significativo para el establecimiento de circuitos de reentradas En la Figura 68 se ilustra la iniciacioacuten de una reentrada en forma de ocho eacutesta fue obtenida a traveacutes de un modelo bidimensional en el que se destaca una zona central isqueacutemica [Ferrero et al 2003] El estiacutemulo prematuro induce un frente de onda el cual se propaga por la zona saludable ademaacutes de la zona de borde de la isquemia pero eacuteste es bloqueado en la zona isqueacutemica donde la refractariedad es extendida Mientras tanto el tejido en la zona isqueacutemica superior ya ha recobrado su excitabilidad asiacute cuando el frente de onda llegar a esta zona permite que eacuteste reentre y genere el circuito de reentrada en forma de ocho Estos datos fueron observados experimentalmente por Janse y Kleacuteber [Janse et al 1980 Janse y Kleacuteber 1981]


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Figura 68 Reentrada en forma de ocho producida por una zona central isqueacutemica

[Ferrero et al 2003]

63 Vulnerabilidad

Ferris et al [Ferris et al 1936] y despueacutes Wiggers y Wegria [Wiggers y Wegria 1939] observaron que la fibrilacioacuten ventricular podriacutea ser faacutecilmente inducida por una estimulacioacuten del corazoacuten durante un intervalo de tiempo que ellos llamaron fase de vulnerabilidad Posteriormente Winfree [Winfree 1998] propuso que la fibrilacioacuten ventricular podriacutea estar relacionada con la activacioacuten de ondas espirales las cuales pueden ser iniciadas por una estimulacioacuten en una regioacuten vulnerable

Se puede definir la vulnerabilidad como la susceptibilidad del miocardio hacia un estiacutemulo que cambia bruscamente desde un relativo ritmo normal con una contraccioacuten sincroniacutea hacia uno con mayor frecuencia que inicialmente es sincrono pero que eventualmente conmuta a uno asiacutencrono

No obstante el periacuteodo vulnerable se refiere al intervalo de tiempo durante el cual un estiacutemulo prematuro es capaz de generar una reentrada La duracioacuten de este intervalo depende de la amplitud y duracioacuten del estiacutemulo prematuro Eacuteste necesita superar el umbral requerido para generar una propagacioacuten de dicho estiacutemulo El ancho de este intervalo es aproximadamente el mismo tiempo requerido para la activacioacuten (o recuperacioacuten) de la propagacioacuten completa a traveacutes del ventriacuteculo

El periacuteodo vulnerable es faacutecilmente entendido si se reconoce que hay un punto criacutetico en la recuperacioacuten de la excitabilidad celular que separa el estado de excitabilidad del estado de refractariedad Starmer [Starmer 1991] definioacute un punto transitorio de excitabilidad Cuando este punto se reduce con el campo de excitacioacuten de un estiacutemulo prematuro la conduccioacuten se decrementaraacute en la regioacuten refractaria pero por otra parte alcanzaraacute una regioacuten excitable en la cual se


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presentaraacute una conduccioacuten unidireccional Cuando este punto se reduce fuera del campo de excitacioacuten entonces se produciraacute un bloqueo o una conduccioacuten bidireccional

Starmer [Starmer et al 1993] tambieacuten proboacute la vulnerabilidad con un estiacutemulo prematuro (S2) y varioacute el retardo entre la estimulacioacuten condicional (S1) y el estiacutemulo prematuro De tal forma definioacute la ventana vulnerable como la diferencia entre el maacutes largo y maacutes corto retardo entre S2-S1 que es capaz de producir un bloqueo unidireccional Ademaacutes demostroacute la existencia de las diferentes clases de respuestas generadas al aplicar este protocolo de estimulacioacuten (Figura 69)

Figura 69 Clases de respuestas al protocolo de estimulacioacuten S1-S2 A y D muestran

un bloqueo bidireccional B y E una propagacioacuten unidireccional y C y F una propagacioacuten bidireccional [Starmer et al 1993]


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En la Figura 69 A y D se muestra la respuesta cuando el retardo de S2 fue lo suficientemente corto como para generar un nuevo potencial de accioacuten La Figura 69 B y E muestran la respuesta a la estimulacioacuten donde S1-S2 ocurre dentro de la ventana vulnerable y se observa un bloqueo unidireccional Por uacuteltimo la Figura 69 C y F ilustran una propagacioacuten bidireccional una respuesta que ocurre despueacutes de la ventana vulnerable

CAPIacuteTULO II

Capiacutetulo II Justificacioacuten y Objetivos

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CAPIacuteTULO II JUSTIFICACIOacuteN Y OBJETIVOS

En el capiacutetulo de introduccioacuten se han expuesto los conocimientos cientiacuteficos que han sido planteados a lo largo de las uacuteltimas deacutecadas sobre la utilizacioacuten y modelizacioacuten de faacutermacos antiarriacutetmicos motivando de manera general el desarrollo de esta tesis doctoral A continuacioacuten se resumen las bases cientiacuteficas que justifican los objetivos de este trabajo

En la actualidad la variacioacuten de los resultados experimentales encontrados respecto a la accioacuten de faacutermacos antiarriacutetmicos genera una gran controversia y escepticismo a la hora de utilizarlos para tratar determinadas patologiacuteas Asimismo existe una buacutesqueda constante del antiarriacutetmico ideal el cual debe ser capaz de encontrar el sustrato especiacutefico de la arritmia y destruirla de forma selectiva sin afectar a ninguacuten otro tejido cardiacuteaco y extracardiacuteaco o sin generar otro efecto negativo

Una de las principales patologiacuteas cardiacas que ocasiona arritmias es la isquemia Aunque no es conocido con certeza se cree que la reentrada es un importante mecanismo para que eacutestas sucedan Dichas arritmias producidas por la isquemia pueden ser interrumpidas rompiendo el circuito reentrante Asiacute los faacutermacos antiarriacutetmicos podriacutean prevenir las arritmias por una accioacuten en el tejido normal o en el tejido isqueacutemico Sin embargo la respuesta a un faacutermaco antiarriacutetmico es diferente incluso al tratar una misma arritmia y hasta en un mismo paciente debido a la diferencia de tantos factores que influyen estado del sistema de conduccioacuten estructuras y funciones normales medio circulante diferencias locales en las propiedades de cada tejido accioacuten no uniforme suma de isquemia o acidosis Se conoce experimentalmente que ciertos faacutermacos antiarriacutetmicos disminuyen la excitabilidad y la velocidad de conduccioacuten de tal forma que se plantea que eacuteste puede ser el sustrato para prevenir o paradoacutejicamente inducir una reentrada la cual puede desencadenar arritmias fatales

Por lo expuesto anteriormente el estudio de faacutermacos antiarriacutetmicos a traveacutes de modelos matemaacuteticos podriacutea aclarar y ayudar a entender los datos experimentales ademaacutes de otorgar una caracterizacioacuten fiable y completa de la accioacuten del faacutermaco tanto en situaciones normales como en situaciones patoloacutegicas


62

La utilizacioacuten de modelos matemaacuteticos para estudiar el comportamiento de un faacutermaco es una alternativa que diacutea a diacutea estaacute tomando mayor importancia dentro del mundo cientiacutefico Si bien los estudios experimentales arrojan datos reales de la interaccioacuten de las moleacuteculas de faacutermaco con las ceacutelulas en ocasiones es difiacutecil extraer conclusiones detalladas y concluyentes acerca del mecanismo ioacutenico que se estaacute desarrollando Asiacute la realizacioacuten de simulaciones basadas en los modelos matemaacuteticos existentes otorgan una uacutetil herramienta a la hora de comprobar y caracterizar un fenoacutemeno como el descrito con anterioridad Las ventajas de esta viacutea matemaacutetica son evidentes ya que este meacutetodo nos permite investigar los hechos de una forma directa todas las magnitudes pueden controlarse a voluntad y las medidas obtenidas no tienen en cuenta el error experimental se puede reproducir una misma situacioacuten indefinidamente ademaacutes de dar variabilidad a los diferentes paraacutemetros del modelo No obstante esta herramienta tiene una limitacioacuten ya que al trabajar con modelos matemaacuteticos los fenoacutemenos reproducidos no son reales De esta forma los datos obtenidos seraacuten fiables cuanto mayor exactitud tenga el modelo es decir cuanto mayor sea la capacidad para reproducir la realidad

Partiendo de lo expuesto previamente se han planteado los siguientes objetivos generales para el desarrollo de esta tesis doctoral

Modelizar de manera completa la accioacuten de la lidocaiacutena en tejidos ventriculares bajo condiciones de isquemia

Contribuir a entender el caraacutecter pro-arriacutetmico o antiarriacutetmico de la lidocaiacutena en episodios de isquemia aguda regional

A su vez se plantean los siguientes objetivos especiacuteficos

1 Desarrollar un modelo matemaacutetico que represente la accioacuten de la lidocaiacutena a nivel celular en tejidos ventriculares incluyendo el efecto de variabilidad que introduce el pH

2 Incorporar el modelo matemaacutetico del faacutermaco dentro del modelo de potencial de accioacuten ventricular ya existente Evaluar y comprobar la accioacuten de la lidocaiacutena en las diferentes caracteriacutesticas del potencial de accioacuten

3 Evaluar la accioacuten del faacutermaco en condiciones patoloacutegicas como la isquemia aguda a traveacutes del concepto de vulnerabilidad a reentradas para determinar el efecto anti o pro-arriacutetmico del faacutermaco

4 Comprobar la accioacuten combinada del modelo de lidocaiacutena con el bloqueo de la corriente IKr (simulando la accioacuten de un faacutermaco clase III)

CAPIacuteTULO III

Capiacutetulo III Meacutetodos

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CAPIacuteTULO III MEacuteTODOS

7 Modelo de Potencial de Accioacuten

71 Modelo de Luo-Rudy

Tal y como se ha comentado en la introduccioacuten a partir del modelo de Hodgking y Huxley se han formulado modelos para diferentes ceacutelulas De los diferentes modelos de potencial de accioacuten ventricular de corazoacuten de cobaya existentes no cabe duda de que los maacutes actuales y precisos son los desarrollados por el grupo de Luo y Rudy Estos modelos describen matemaacuteticamente el potencial de membrana de una ceacutelula eleacutectricamente aislada correspondiente al endocardio El primero de ellos al que nos referimos como modelo LR-1 fue publicado en 1991 [Luo y Rudy 1991] mientras el segundo (modelo LR-II) es mas reciente [Luo y Rudy 1994a Luo y Rudy 1994b] Posteriormente se realizaron importantes ampliaciones que dieron como resultado un modelo muy detallado con una descripcioacuten muy precisa de la evolucioacuten de las concentraciones de los iones de calcio y de los demaacutes iones incluyendo las bombas intercambiadoras ioacutenicas Un antildeo despueacutes este mismo equipo dividioacute la corriente diferida de potasio en sus dos componentes la raacutepida (IKr) y lenta (IKs) reformularon la corriente de meseta de potasio e incluyeron la corriente por los canales de calcio de tipo T [Zeng et al 1995] Ferrero et al a su vez introdujo en este modelo la corriente de potasio dependiente a ATP [Ferrero et al 1996]

En este trabajo se ha utilizado el modelo maacutes reciente de Luo y Rudy tambieacuten denominado como modelo Luo-Rudy II modificado [Luo y Rudy 2000] junto a la corriente de IK(ATP) formulada por Ferrero et al [Ferrero et al 1996]

A continuacioacuten se procederaacute a la descripcioacuten del modelo anterior partiendo del esquema eleacutectrico general de la membrana celular como se muestra en la Figura 71 y las variaciones de concentraciones ioacutenicas de cada una de las corrientes


66

Figura 71 Esquema eleacutectrico general de la membrana celular Ic intensidad que

atraviesa la capacidad de membrana Cm capacidad de la membrana Vm potencial de membrana IS corriente ioacutenica geneacuterica Ib corriente asociada a una bomba electrogeacutenica Ii corriente asociada a uno de los intercambiadores ioacutenicos Iest corriente de estimulacioacuten externa Es potencial de inversioacuten del canal y gs conductancia del canal

En este esquema las corrientes salientes de la ceacutelula son positivas y las entrantes negativas

La ecuacioacuten que describe el comportamiento de la membrana se deduce de la aplicacioacuten de la primera ley de Kirchoff al circuito eleacutectrico equivalente de la membrana celular de la Figura 71 asiacute

( ) ( )sum sum sum =++++

=++

0

0

tIIIVIdt

dVC

III

testibtmsm

m

testionc

( 7-1)

Donde

Ic es la intensidad que atraviesa la capacidad de membrana (Cm) cuyo valor es 1 microMcm2 y Vm es el potencial de membrana

Iion es la suma de las corrientes ioacutenicas (Is) de las corrientes de las bombas electrogenicas (Ib) y de los intercambiadores ioacutenicos (Ii)

Iest es la corriente de estimulacioacuten externa

A continuacioacuten se procederaacute al anaacutelisis de la expresioacuten matemaacutetica de una corriente Is que atraviesa un canal geneacuterico


67

La expresioacuten general de la densidad de corriente ioacutenica correspondiente al canal ioacutenico s es la siguiente

maxss jPJs sdot=

Donde jsmax es la maacutexima corriente por el canal y Ps es la probabilidad de apertura del canal Esta uacuteltima se expresa en general como un producto de variables adimensionales llamadas compuertas (xi) elevadas a ciertos componentes enteros (ni)

)( 33

22

11

nnnmss xxxVkP sdotsdot=

Las compuertas toman valores entre 0 y 1 y responden a la siguiente ecuacioacuten diferencial de primer orden

( ) iixiixi xx

dtdx

βminusminusα= 1

( 7-2)

Donde los coeficientes αxi y βxi dependen a su vez del potencial de membrana El factor ks(Vm) esta comprendido entre 0 y 1 y expresa la posible dependencia directa de la probabilidad de apertura en el potencial de membrana

La corriente maacutexima por el canal (jsmax) depende del potencial de membrana y de otros paraacutemetros como concentraciones ioacutenicas temperatura etc La formulacioacuten utilizada se basa en la ley de Ohm La expresioacuten de la corriente maacutexima seraacute

( )smss EVgj minus= maxmax

( 7-3)

donde g smax es la conductancia maacutexima por unidad de superficie Vm es el potencial de membrana y Es es el potencial de inversioacuten del canal en cuestioacuten Este uacuteltimo responde en los canales con especificidad exclusiva de un ion a la ecuacioacuten de Nerst

[ ][ ] ⎟⎟

⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛=

isos

FZRTEs

s ln

( 7-4)

Entre los canales ioacutenicos que muestran relaciones potencial-corriente no lineales existen algunos que se comportan de la forma que predice la ecuacioacuten de Goldmann del campo constante

[ ] [ ]

1

22max

minus

γminusγ=

⎟⎠⎞

⎜⎝⎛

⎟⎠⎞

⎜⎝⎛

RTFmVsz

oosRT

FmVsz

iismFsss

e

sesRT

vzPj

( 7-5)


68

donde Ps es la permeabilidad del canal al ion s zs es la valencia del ion γsi y γso son los coeficientes de actividad del ioacuten s en los medios intra y extracelular respectivamente y el resto de siacutembolos tienen sus significados habituales

A continuacioacuten se enumeran las corrientes ioacutenicas que se integran en el modelo que se ha utilizado para el presente trabajo haciendo especial hincapieacute en aquellas que maacutes han influido

Corriente raacutepida de sodio (INa) es una corriente entrante compuesta por iones que se activa cuando Vm llega al umbral siendo la responsable de la fase raacutepida de despolarizacioacuten del PA Su expresioacuten es la siguiente


donde m es la variable de compuerta de activacioacuten y h y j son las de inactivacioacuten

Corriente de calcio a traveacutes de los canales tipo l (ICat) es una corriente entrante compuesta principalmente por iones de calcio (ICa) aunque tambieacuten se compone de iones de sodio (ICaNa) y potasio (ICaK) Esta corriente es la responsable de la meseta del PA y provoca la liberacioacuten de calcio procedente del retiacuteculo sarcoplaacutesmico Esta corriente depende de Vm y de la concentracioacuten de calcio intracelular Esta corriente se define del siguiente modo

( )NaCaKCaCaCaNaCaKCaCatCa IIIffdIIII ++sdotsdotsdot=++=

( 7-7)

donde d y f son las compuertas dependientes de Vm y fCa es la compuerta dependiente de la concentracioacuten de calcio intracelular

Corriente de calcio a traveacutes de los canales tipo T (ICa(T)) Es una corriente de calcio entrante

Corriente diferida rectificadora de potasio (IK) Estaacute compuesta de dos componentes una raacutepida (IKr) y otra lenta (IKs)

Corriente rectificadora inversa de potasio (IK1) Esta corriente saliente de potasio es la mayor responsable del potencial de reposo de la ceacutelula tambieacuten contribuye a la repolarizacioacuten del PA

Corriente de potasio de meseta (IKp) Esta corriente saliente de potasio es importante en la fase temprana de la meseta del PA


69

Corriente no especiacutefica activada por calcio (Ins(Ca)) Corriente formada por iones de sodio y potasio y regulada por la concentracioacuten de calcio intracelular

Corriente de potasio sensible a ATP (IK(ATP)) Esta corriente es importante en condiciones patoloacutegicas como la inhibicioacuten metaboacutelica hipoxia e isquemia La formulacioacuten matemaacutetica que se ha utilizado en este trabajo ha sido la propuesta por Ferrero et al [1996]

( ))(00)( ATPKmNaATPK EVfpgI minussdotsdotsdotsdotσ=

( 7-8)

Donde IK(ATP) es la densidad de corriente por el canal σ es la densidad de canales g0 es la conductancia unitaria que depende de las concentraciones de varios iones potasio magnesio y sodio de Vm de la temperatura y del pH p0 es la maacutexima probabilidad de apertura fATP es la fraccioacuten de canales abiertos Vm es el potencial de membrana y EK(ATP) es el potencial de inversioacuten del canal

Las corrientes pertenecientes a las bombas electrogeacutenicas son

Corriente asociada a la bomba sodio-potasio (INaK) Corriente saliente que se encarga de reestablecer las concentraciones de sodio y de potasio despueacutes del PA

Corriente asociada a la bomba de calcio (Ip(Ca)) Corriente saliente de calcio que contribuye al reestablecimiento de la concentracioacuten de calcio

Por ultimo la corriente asociada al intercambiador ioacutenico sodio-calcio (INaCa) constituye el mecanismo maacutes importante de extraccioacuten de calcio de la ceacutelula

En la Figura 72 se puede observar el comportamiento de las diferentes corrientes ioacutenicas en funcioacuten del tiempo


70

Figura 72 Evolucioacuten temporal de las principales corrientes ioacutenicas durante un

potencial de accioacuten [Luo y Rudy 2000]

Respecto a las dimensiones geomeacutetricas en el modelo LRIIm la ceacutelula miocaacuterdica se considera como un cilindro de radio 11 microm y de 100 microm de longitud El aacuterea total resultante (AGeo) ha de multiplicarse por 2 para obtener el aacuterea real o capacitiva (Acap) esto se hace asiacute para tener en cuenta los pliegues del sarcolema El volumen celular total (Vcel) se divide en volumen citoplaacutesmico (Vmyo 68) volumen mitocondrial (26) y volumen del retiacuteculo sarcoplaacutesmico (Vsr 6) Eacuteste a su vez se divide funcionalmente en retiacuteculo sacroplaacutesmico de unioacuten (VJSR 048 del volumen celular total) y en el retiacuteculo sarcoplaacutesmico propiamente dicho (VNSR 552 del volumen celular total) En cuanto al volumen extracelular se considera que eacuteste ocupa un 12 del espacio total correspondiendo el otro 88 al miocito propiamente dicho

Los valores iniciales de las concentraciones de sodio calcio y potasio son los siguientes

[Na+]i = 10 mM [Na+]o = 140 mM

[Ca++]i = 012 microM [Ca++]o = 18 mM


71

[K+]i = 145 mM [K+]o = 45 mM

ATP = 68 mM

ADP = 15 microM

La ecuacioacuten que rige la evolucioacuten de la concentracioacuten de cualquier ioacuten es la siguiente

[ ]summinus= s

smyomi I

FZVA

dtSd

( 7-9)

Siendo Am la superficie del sarcolema Vmyo el volumen del mioplasma y Σjs la suma de todas las densidades de corriente del ioacuten s que atraviesan el sarcolema En el caso del ioacuten calcio la formulacioacuten es maacutes complicada ya que debe tenerse en cuenta los flujos entre el mioplasma y el retiacuteculo sarcoplaacutesmico

8 Modelo Matemaacutetico de Propagacioacuten 1D

81 Ecuacioacuten de propagacioacuten

Una vez desarrollado el modelo de membrana para un tipo de ceacutelula determinado el siguiente paso consiste en ampliar el modelo para poder representar la propagacioacuten del potencial de accioacuten (PA) a lo largo de una distribucioacuten unidimensional (1D) de ceacutelulas De esta forma el nuevo modelo estaacute formado por una serie de segmentos de membrana eleacutectricamente conectados entre siacute como se puede apreciar en la Figura 81


72

Figura 81 Modelo eleacutectrico 1D de un tejido cardiaco

Si no se tienen en cuenta los discos intercalares puede aplicarse la teoriacutea de liacuteneas eleacutectricas continuas para obtener la ecuacioacuten matemaacutetica que describe la propagacioacuten del PA Se considera que la fibra se encuentra en un medio extracelular ilimitado y se desprecia la resistividad extracelular Al despreciar esta resistividad el medio extracelular es isopotencial y si por simplicidad se considera que ese potencial es cero el potencial de membrana resulta ser igual al potencial intracelular

ionm

mm

ij

tVC

xV

Ra

+partpart

=part

part2

2

2 ( 8-1)

Donde a es el radio (cm) de las ceacutelulas consideradas ciliacutendricas Ri es la resistividad intracelular (KΩcm) Vm es el potencial de membrana (mV) Cm es la capacidad de membrana por unidad de superficie (microFcm2) y jion es la densidad de corriente ioacutenica (microAcm2) que vendriacutea descrita por el modelo de potencial de accioacuten

Como no es posible aplicar ninguacuten meacutetodo analiacutetico para obtener la solucioacuten exacta de este tipo de ecuaciones diferenciales hace falta recurrir a meacutetodos numeacutericos para conseguir una aproximacioacuten a la solucioacuten de la ecuacioacuten diferencial

82 Solucioacuten aproximada Meacutetodo de diferencias finitas

La modelizacioacuten del comportamiento eleacutectrico de un tejido celular unidimensional consta del sistema de ecuaciones diferenciales propuesto por


73

Luo y Rudy (LRIIm) al que se antildeade la ecuacioacuten de propagacioacuten (ecuacioacuten 8-1) El programa de simulacioacuten utilizado contempla el meacutetodo de resolucioacuten propuesto por Monserrat [Monserrat 1999] El primer sistema se resuelve con el meacutetodo de Euler Paralelamente la resolucioacuten de la ecuacioacuten de propagacioacuten se lleva a cabo discretizaacutendola siguiendo el procedimiento de diferencias finitas

Para obtener una ecuacioacuten en diferencias finitas que se corresponda con una ecuacioacuten diferencial en derivadas parciales las variables independientes continuacuteas de la ecuacioacuten diferencial (espacio (x) y tiempo (t) en nuestro caso) se discretizan como indica la relacioacuten

nixixtt

i lele∆=

geτ∆τ=τ0

0

( 8-2)

donde ∆t y ∆x son los pasos de descretizacioacuten temporal y espacial de forma que soacutelo se obtendraacute una aproximacioacuten a la solucioacuten de la ecuacioacuten diferencial en los puntos en los que se han discretizado las variables tiempo y espacio Vτ

mi es decir se obtendraacute una aproximacioacuten para el potencial de membrana en los puntos xi para los instantes de tiempo tτ

Posteriormente se aproximan las derivadas de la ecuacioacuten diferencial por cocientes de diferencias y la ecuacioacuten diferencial se transforma en un sistema de ecuaciones algebraicas

En nuestro caso la derivada parcial del potencial de membrana respecto al tiempo puede sustituirse por el cociente de Ecuacioacuten 8-3

tVV

tV m

imm∆minus

congpartpart τ+τ

( 8-3)

mientras que para la segunda derivada del potencial de membrana respecto al espacio puede utilizarse varias aproximaciones

La utilizacioacuten de un meacutetodo expliacutecito fue descartado ya que para conseguir convergencia numeacuterica y poder garantizar la estabilidad del meacutetodo hariacutea falta utilizar un paso de discretizacioacuten temporal extremadamente pequentildeo Para poder emplear pasos de discretizacioacuten temporal maacutes grandes y poder por tanto necesitar un menor tiempo de caacutelculo se utilizan los meacutetodos impliacutecitos

Con un meacutetodo impliacutecito se sustituye la segunda derivada del potencial de membrana respecto al espacio por la siguiente expresioacuten (Ecuacioacuten 8-4)


74

( )( ) ( )2

112

11

2

2 221

x

VVV

x

VVV

xV imimimimimimm

∆

+minusα+

∆

+minusαminuscong

partpart

τ+

ττminus

τ+

ττminus

( 8-4)

Con α = 1 se dice que el meacutetodo es un meacutetodo impliacutecito puro mientras que cuando α = 05 el meacutetodo recibe el nombre de Crack-Nicholson [Crack y Nicholson 1947]

Aunque ambos meacutetodos impliacutecitos son incondicionalmente estables y maacutes raacutepidos que el meacutetodo expliacutecito el meacutetodo de Crack-Nicholson es maacutes preciso que el meacutetodo impliacutecito puro y es el que se ha utilizado en esta tesis doctoral

La ecuacioacuten en diferencias finitas que utiliza la aproximacioacuten de Crack-Nicholson para la derivada segunda del potencial de membrana respecto al espacio presenta la siguiente forma

( ) ( )τ

τ+τ+τ+

+τ+τminus

τ+

ττminus +

∆

minuscong

⎥⎥⎥

⎦

⎤

⎢⎢⎢

⎣

⎡

∆

+minus+

∆

+minus

iionimim

mimimimimimim

ij

t

VVC

x

VVV

x

VVV

Ra

1

2

11

111

211

2

2

2

2( 8-5)

En este caso puede observarse que para cada instante de tiempo (tτ+1) es necesario resolver un sistema de ecuaciones y que para cada ecuacioacuten de este sistema es decir para cada valor de i existen tres incoacutegnitas el potencial de membrana del nodo xi 1+τ

imV el del nodo inmediatamente anterior 11

+τminusimV y el del

nodo inmediatamente posterior 11

+τ+imV

Este esquema puede representarse a traveacutes del circuito equivalente que se muestra en la Figura 82

Figura 82 Propagacioacuten unidimensional del PA Circuito equivalente


75

Asiacute la matriz de coeficientes del sistema de ecuaciones resultante representa una estructura simeacutetrica y tridiagonal (soacutelo hay tres diagonales de la matriz con elementos no nulos la principal y sus dos diagonales adyacentes) Ademaacutes los coeficientes de esta matriz presentan un valor constante de forma que cada sucesivo sistema de ecuaciones soacutelo difiere de los demaacutes en el teacutermino independiente

Para resolver los sistemas de ecuaciones tridiagonales resulta muy ventajosa la utilizacioacuten de la descomposicioacuten LU que se describe a continuacioacuten

Descomposicioacuten LU

En el meacutetodo LU una matriz A se transforma en el producto de dos matrices L y U donde L es una matriz triangular inferior con 1s en su diagonal principal y U es una matriz triangular superior Una matriz triangular inferior posee elementos nulos en toda la zona que se encuentra por encima de la diagonal principal mientras que una matriz triangular superior tiene elementos nulos por debajo de dicha diagonal

En el caso particular de matrices tridiagonales la descomposicioacuten LU sufre una gran simplificacioacuten ya que las matrices L y U obtenidas son bidiagonales

Veamos a continuacioacuten coacutemo se obtendriacutea la descomposicioacuten LU para el caso de una matriz tridiagonal de tamantildeo 4 x 4

⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

+

+

+

=

⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

sdot

⎟⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

=

⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

4434433343

3323322232

2212211121

uul ul 0 0

u uul ul 0

0 u uul ul

0 0 u

u 0 0 0

u u 0 0

0 u u

0 0 u

1 0 0

0 1 0

0 0 1 0 0 0

0 0

0

0

0 0

43

32

2111

44

4333

3222

2111

34

23

12

2414

332313

322212

2111

0

1

u

u

l

l

l

aa

aaa

aaa

aa

( 8-6)


76

Igualando los elementos de las matrices se deduce que

4 i 2 i l-

3 i 1 i

leleforall=

=

=

leleforall=

minusminus

minusminus

minusminus

++

iiiiiiii

ii

iiii

iiii

uau

ua

u

au

au

11

11

11

1111

11

( 8-7)

Este meacutetodo es muy popular al resolver este tipo de sistemas de ecuaciones por ordenador ya que permite un gran ahorro en el espacio de almacenamiento requerido No es necesario almacenar los ceros ni de L ni de U ni los 1s de la diagonal principal de L ya que son valores conocidos De esta forma se pueden almacenar todos los elementos esenciales en soacutelo tres vectores

Como ademaacutes cada elemento de la matriz A aij se utiliza durante la descomposicioacuten una uacutenica vez una vez empleado puede ser remplazado por el correspondiente elemento de L o de U De esta forma al finalizar la descomposicioacuten LU la matriz A se transforma de la siguiente manera

⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

rArr

⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

4434

433323

322212

2111

2414

332313

322212

2111

u l 0 0

u u l 0

0 u u

0 0 u

0 0

0

0

0 0

l

u

aa

aaa

aaa

aa

( 8-8)

La descomposicioacuten LU de la matriz de coeficientes de un sistema de ecuaciones simplifica enormemente la resolucioacuten de dicho sistema En nuestro caso ademaacutes soacutelo es necesario realizar una uacutenica descomposicioacuten LU ya que todos los sistemas de ecuaciones comparten la misma matriz de coeficientes

A continuacioacuten se muestra la simplificacioacuten que representa descomponer la matriz de coeficientes de un sistema de ecuaciones en el producto de dos matrices L y U

bLcLUxbAx ==rArrrArr ( 8-9)

El sistema original se descompone en dos sistemas auxiliares de resolucioacuten extremadamente sencilla


77

1er sistema

⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

=

⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

sdot

⎟⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

=

14

13

12

11

14

13

12

11

34

23

12

1

b

b

b

b

c

c

c

c

l

l

l

bLc

1 0 0

0 1 0

0 0 1 0 0 0

( 8-10)

Si empleamos la notacioacuten L[i] para hacer referencia a los elementos de la diagonal de la matriz L inmediatamente por debajo de la principal (uacutenica que tiene elementos significativos) (L[1] = l21 L[2] = l32 L[3] = l43 L[4] = 0)

[ ] 4 i 2 i c1-iL-

leleforall=

=

minus 1111

1111

iii bc

bc

( 8-11)

2do sistema

⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

=

⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

sdot

⎟⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

=

14

13

12

11

14

13

12

11

44

4333

3222

2111

0

0

c

c

c

c

x

x

x

x

u

uu

uu

uu

0 0

0 0

0

0 0 c Ux

( 8-12)

Para este sistema empleamos la siguiente notacioacuten U1[i] seraacuten los elementos de la diagonal principal de la matriz U(U1[1] = u11 U1[2] = u22 U1[3] = u33 U1[4] = u44) y U2[i] seraacuten los elementos de la diagonal inmediatamente por encima de la principal (U2[1] = u12 U2[2] = u23 U2[3] = u34 U1[4] =0) Este sistema de ecuaciones emplea la solucioacuten (vector c) del sistema anterior (Ecuacioacuten 8-13)

[ ][ ][ ] 3 i 1 i leleforallsdotminus

=

=

+iU

xiUcx

Uc

x

iii

1

11211

1

1414 4

( 8-13)

En resumen la ecuacioacuten diferencial en derivadas parciales que representa la propagacioacuten del PA se resuelve numeacutericamente mediante el meacutetodo de


78

diferencias finitas que calcula una aproximacioacuten a la solucioacuten de la ecuacioacuten diferencial en un conjunto discreto de instantes de tiempo y que divide la agrupacioacuten unidimensional de ceacutelulas en un nuacutemero finito de elementos (celdas) de tal forma que cada elemento es considerado isopotencial y se obtiene soacutelo en ellos el valor del potencial de membrana


Una vez planteado el meacutetodo numeacuterico utilizado para la propagacioacuten del modelo 1D se analizaraacute la implementacioacuten matemaacutetica utilizada para los tejidos bidimensionales En la Figura 91 se puede apreciar el modelo eleacutectrico bidimensional de un tejido cardiaco


De esta forma la ecuacioacuten que describe la propagacioacuten del PA en un tejido bidimensional (2D) de las ceacutelulas se muestra a continuacioacuten (se considera que las ceacutelulas se encuentran en un medio extracelular ilimitado y se desprecia la resistividad extracelular)

ionm

mm

iym

ixj

tVC

yV

RxV

Ra

+partpart

=⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜

⎝

⎛

part

part+

part

part2

2

2

2 112

( 9-1)

donde a es el radio de la ceacutelula consideradas ciliacutendricas (cm) Rix Riy son las resistividades intracelular longitudinal y transversal respectivamente (KΩmiddotcm) Vm es el potencial de membrana (mV) Cm es la capacidad de membrana por unidad de superficie (microFcm2) y jion es la densidad de corriente ioacutenica (microAcm2)


79

Aplicando el meacutetodo de diferencias finitas para obtener una aproximacioacuten a la solucioacuten de la ecuacioacuten diferencial y utilizando igual que en el caso unidimensional la aproximacioacuten de Crack-Nicholson se obtiene la siguiente ecuacioacuten en diferencias finitas (Ecuacioacuten 9-2)

( ) ( )

( ) ( )

ττ+τ

+τ+

+τ+τminus

τ+

ττminus

+τ+

+τ+τminus

τ+

ττminus

+∆

minuscong

⎥⎥⎥⎥⎥⎥

⎦

⎤

⎢⎢⎢⎢⎢⎢

⎣

⎡

∆

+minus+

∆

+minus

+∆

+minus+

∆

+minus

jiionjimjim

m

jmijmijmijmijmijmi

jmijmijmijmijmijmi

i

jt

VVC

y

VVV

Riyy

VVV

Riy

x

VVV

Rixx

VVV

Rix

Ra

1

2

11

1

11

211

2

11

1

11

211

2

212

21

2

212

21

2 ( 9-2)

En este caso puede observarse que para cada instante de tiempo (tτ+1) es necesario resolver un sistema de ecuaciones y que para cada ecuacioacuten de este sistema es decir para cada pareja de valores (ij) existen cinco incoacutegnitas el potencial de membrana del nodo xij ( 1

+τ

jimV ) y el de sus cuatro nodos vecinos dos

de los cuales pertenecen a su misma familia ( 11

+τminus jimV y 1

1+τ+ jimV ) mientras que los

otros dos pertenecen a su misma columna ( 11

+τminusjimV y 1

1+τ

+jimV )

Para el caso bidimensional la matriz del sistema de ecuaciones es una matriz pentadiagonal es decir los elementos no nulos de la misma se encuentran exclusivamente en cinco diagonales de la matriz tres de las cuales son la principal y sus diagonales adyacentes

Para resolver el sistema de ecuaciones podriacutea pensarse en mantener el sistema de resolucioacuten empleado en el caso unidimensional (descomposicioacuten LU) sin embargo la descomposicioacuten LU no preserva los ceros que se encuentran entre la diagonales no nulas asiacute que la relativa simplificacioacuten que suponiacutea la existencia de soacutelo cinco diagonales no nulas desapareceriacutea Surge por tanto la necesidad de buscar meacutetodos de resolucioacuten adecuados al nuevo sistema de ecuaciones y se opta por utilizar meacutetodos iterativos en los que sucesivas aproximaciones obtienen en cada paso de iteracioacuten soluciones maacutes precisas El proceso iterativo finaliza cuando la diferencia entre dos iteraciones sucesivas es menor que un error preestablecido


80

Meacutetodo Alternating Direction Implicit (ADI)

El gran intereacutes del meacutetodo ADI se basa en la reduccioacuten de complejos problemas multidimensionales en una secuencia de problemas unidimensionales maacutes sencillos Aunque originalmente el meacutetodo fue desarrollado en el aacutembito de la industria del petroacuteleo el hecho de que la empresa en la que trabajaban (ldquoHumble Oil and Refining Companyrdquo) permitiese la publicacioacuten de su artiacuteculo dioacute lugar a la raacutepida difusioacuten del meacutetodo

El meacutetodo ADI divide en dos etapas cada iteracioacuten En cada etapa el sistema de ecuaciones original se reduce a un sistema tridiagonal Como ya se ha comentado en el caso unidimensional en el que los sistemas de ecuaciones resultaban ser tridiagonales estos sistemas presentan unas caracteriacutesticas envidiables como son la economiacutea de almacenamiento y la alta velocidad de resolucioacuten

En la primera etapa de cada iteracioacuten a los teacuterminos de potencial de la Ecuacioacuten 9-2 correspondientes al eje transversal

( ) ⎥⎥⎥

⎦

⎤

⎢⎢⎢

⎣

⎡

∆

+minus +τ+

+τ+τminus

2

11

1

11

2

2

2 y

VVV

Ra jimjimjim

iy

( 9-3)

Se les asigna un valor constante (son considerados parte del teacutermino independiente asignaacutendoles el valor obtenido en la iteracioacuten anterior) De esta forma el sistema de ecuaciones resultante en el que los teacuterminos de potencial correspondientes al eje longitudinal constituyen las incoacutegnitas se convierte en un sistema tridiagonal

Anaacutelogamente en la segunda etapa de cada iteracioacuten a los teacuterminos de potencial de la Ecuacioacuten 9-4 correspondientes al eje longitudinal

( ) ⎥⎥⎥

⎦

⎤

⎢⎢⎢

⎣

⎡

∆

+minus +τ+

+τ+τminus

2

11

1

11

2

2

2 x

VVV

Ra jimjimjim

ix

( 9-4)

Se les asigna un valor constante y se resuelve un sistema de ecuaciones tridiagonal cuya solucioacuten proporciona un nuevo valor aproximado para los teacuterminos de potencial correspondiente al eje transversal

Este meacutetodo tiene un esfuerzo computacional miacutenimo equivalente al de otros meacutetodos eficientes como el SOR (Successive Over Relaxation) pero posee una velocidad de convergencia mayor Ademaacutes las matrices de coeficientes para los sistemas de ecuaciones son siempre las mismas asiacute que


81

emplear el meacutetodo de descomposicioacuten LU soacutelo implica realizar una uacutenica vez la transformacioacuten de dichas matrices en productos LU

10 Modelizacioacuten Matemaacutetica de la Lidocaiacutena

Para la modelizacioacuten de la accioacuten de la lidocaiacutena sobre la corriente de sodio (INa) se han tenido en cuenta ciertas consideraciones que van a ser destacadas

Tal y como se ha comentado en la introduccioacuten para la estimacioacuten de paraacutemetros del modelo matemaacutetico se pueden utilizar dos alternativas la regresioacuten lineal y los algoritmos geneacuteticos En este apartado se pretende tambieacuten detallar el procedimiento seguido para la obtencioacuten de los paraacutemetros del modelo

101 Estimacioacuten de paraacutemetros

Para la estimacioacuten de las constantes que aparecen en las ecuaciones diferenciales que representan la accioacuten del faacutermaco es importante utilizar un meacutetodo matemaacutetico que pueda reproducir con bastante precisioacuten las curvas encontradas experimentalmente basaacutendose claramente en las ecuaciones planteadas ya sea a traveacutes de la MRT o GRT En la actualidad existen diferentes metodologiacuteas para la buacutesqueda de los paraacutemetros una de ellas ha sido propuesta por Starmer [Starmer 1988] en la cuaacutel a partir de las hipoacutetesis hechas por la GRT logra obtener los valores de las constantes de asociacioacuten y disociacioacuten Por otra parte en esta tesis se estaacute utilizando como herramienta para resolver este tipo de problemas los algoritmos geneacuteticos ya que eacutestos realizan una buacutesqueda global dentro de todas las posibles soluciones optimizando de manera sorprendente los resultados

1011 Regresioacuten lineal y exponencial

Starmer desarrolloacute un modelo de interaccioacuten perioacutedica del bloqueo de faacutermacos antiarriacutetmicos con el canal de sodio Como se conoce la configuracioacuten de los canales es sensible a los potenciales de membrana asiacute los perioacutedicos cambios en el potencial de membrana inducen cambios en la configuracioacuten del canal


82

Cuando un pulso de estimulacioacuten es aplicado a una ceacutelula se puede describir el comportamiento del canal por un proceso de dos pasos Estos dos intervalos consisten en un intervalo de inactivacioacuten ti seguido por uno de recuperacioacuten tr En una simple caracterizacioacuten la verdadera relacioacuten de asociacioacuten k y r seriacutean consideradas independientes de la estimulacioacuten mientras la fraccioacuten de sitios accesibles (fi fr) y la fraccioacuten de canales bloqueados por el faacutermaco disponibles para disociarse (gi gr) son considerados sensibles al estiacutemulo La verdadera relacioacuten de asociacioacuten y disociacioacuten es representada por K y L mientras las relaciones aparentes son determinadas por el producto de la verdadera relacioacuten y la fraccioacuten de sitios accesible y la fraccioacuten de canales bloqueados disponibles para disociarse Estas aparentes relaciones son claramente sensibles a la naturaleza del protocolo de estimulacioacuten Por esta razoacuten es necesario tener en cuenta el protocolo de estimulacioacuten para la obtencioacuten de las constantes aparentes En la Figura 101 se puede observar la relacioacuten de bloqueo que se consideraraacute para un determinado protocolo de estimulacioacuten

Figura 101 Comportamiento del canal cuando es aplicado un protocolo de

estimulacioacuten el cual hace que el bloqueo por faacutermacos sea dependiente de la estimulacioacuten

Asimismo para un estado i (activacioacuten inactivacioacuten o recuperacioacuten) la evolucioacuten temporal de la fraccioacuten de canales bloqueados por el faacutermaco estaraacute dada por

( ) blbDkdtdb

ii sdotminusminussdotsdot= 1

( 10-1)

con una solucioacuten

( ) ( ) tiii ebbbtb λinfininfin sdotminus+= 0

( 10-2)

donde


83

1

1minus

infin ⎥⎦

⎤⎢⎣

⎡+=

Dklbii

i

( 10-3)

1012 Algoritmos geneacuteticos

Como se mencionoacute anteriormente una metodologiacutea que uacuteltimamente ha sido utilizada para la estimacioacuten de los paraacutemetros son los algoritmos geneacuteticos (AG) Eacutestos aplican los mecanismos de evolucioacuten de la biologiacutea seleccioacuten basada en la poblacioacuten reproduccioacuten y mutacioacuten para la obtencioacuten de los resultados Este meacutetodo sistemaacutetico nos brinda una resolucioacuten de problemas de buacutesqueda y una optimizacioacuten

Los algoritmos geneacuteticos son meacutetodos de optimizacioacuten que tratan de resolver el mismo conjunto de problemas que se ha contemplado anteriormente es decir hallar (xixn) tales que F(xixn) sea maacuteximo En un algoritmo geneacutetico tras parametrizar el problema en una serie de variables (xixn) se codifican en un cromosoma Todos los operadores utilizados por un algoritmo geneacutetico se aplicaraacuten sobre estos cromosomas o sobre poblaciones de ellos En el algoritmo geneacutetico va impliacutecito el meacutetodo para resolver el problema a diferencia de otros algoritmos evolutivos como la programacioacuten geneacutetica Hay que tener en cuenta que un algoritmo geneacutetico es independiente del problema lo cual lo hace un algoritmo robusto por ser uacutetil para cualquier problema pero a la vez deacutebil pues no estaacute especializado en ninguno

Las soluciones codificadas en un cromosoma compiten para ver cuaacutel constituye la mejor solucioacuten (aunque no necesariamente la mejor de todas las soluciones posibles) El ambiente constituido por las otras soluciones ejerceraacute una presioacuten selectiva sobre la poblacioacuten de forma que soacutelo los mejor adaptados (aquellos que resuelvan mejor el problema) sobrevivan o leguen su material geneacutetico a las siguientes generaciones igual que en la evolucioacuten de las especies La diversidad geneacutetica se introduce mediante mutaciones y reproduccioacuten

El algoritmo geneacutetico procede de la forma siguiente

Evaluar la puntuacioacuten (fitness) de cada uno de los genes Permitir a cada uno de los individuos reproducirse de acuerdo con

su puntuacioacuten Emparejar los individuos de la nueva poblacioacuten haciendo que

intercambien material geneacutetico y que alguno de los bits de un gen se vea alterado debido a una mutacioacuten espontaacutenea

Cada uno de los pasos consiste en una actuacioacuten sobre las cadenas de bits es

decir la aplicacioacuten de un operador a una cadena binaria Se les denominan por razones obvias operadores geneacuteticos y hay tres principales seleccioacuten cruce y


84

mutacioacuten aparte de otros operadores geneacuteticos no tan comunes En la Figura 102 se puede apreciar un esquema donde se representa la implementacioacuten de los algoritmos geneacuteticos

Figura 102 Diagrama de flujo de los algoritmos geneacuteticos

Para la estimacioacuten de los paraacutemetros se implementoacute el algoritmo geneacutetico en MATLAB en la Figura 1512 se presenta el diagrama de flujo de esta implementacioacuten

11 Simulacioacuten del Tejido Isqueacutemico

Durante la fase aguda de la isquemia miocaacuterdica que transcurre durante los primeros 10 minutos despueacutes del cese de aporte sanguiacuteneo a la regioacuten del tejido


85

afectado aparecen alteraciones electrofisioloacutegicas entre el tejido sano y el tejido isqueacutemico siendo una de las principales causas de las arritmias reentrantes

Partiendo de las condiciones isqueacutemicas experimentalmente descritas se ha escogido para las simulaciones del tejido central isqueacutemico los valores que aparecen en la Tabla 11-1 contrastados con los valores del tejido sano (condiciones de normoxia)

Tabla 11-1 Condiciones fisioloacutegicas en normoxia y en isquemia

Normoxia Isquemia

[ATP]i (mM) 68 46

[ADP]i (microM) 15 99

[K+]o (mM) 45 125

fNa 1 075

fCa 1 075

111 Tejido unidimensional

Las simulaciones realizadas sobre una fibra de tejido miocaacuterdico unidimensional compuesto por 370 ceacutelulas contemplan las condiciones fisioloacutegicas de isquemia anteriormente descritas

Se han tomado las mismas consideraciones geomeacutetricas celulares que contempla el modelo de Luo Rudy es decir ceacutelulas ciliacutendricas de 11microm de diaacutemetro y 100 microm de longitud

Las 74 primeras ceacutelulas del tejido son ceacutelulas normales (ZN) las 100 siguientes constituyen a la zona de borde (ZB) y las uacuteltimas 196 a la zona isqueacutemica (ZI) En la Figura 111 se muestran las condiciones fisioloacutegicas de cada una de las zonas y la variacioacuten progresiva a lo largo de la ZB


86

Figura 111 Tejido isqueacutemico unidimensional celular

El aumento de la concentracioacuten extracelular de potasio desde el valor normal (45 mM) en la ZN hasta isqueacutemico (125 mM) en la ZI se extiendo a lo largo de 100 ceacutelulas de la ZB es decir a lo largo de 1 cm ajustaacutendose a los resultados experimentales [Coronel et al 1988] Asimismo el ATP y ADP intracelulares variacutean gradualmente en las 10 primeras ceacutelulas de la ZB correspondiendo a 1 mm de variacioacuten de la presioacuten de oxiacutegeno [Walfridson et al 1985] Finalmente la variacioacuten de pH en las uacuteltimas 50 ceacutelulas de la zona de borde se manifiesta con la disminucioacuten gradual del factor de bloqueo de las corrientes de sodio y calcio [Kagiyama et al 1982 Watson y Gold 199 Sato et al 1985] En efecto el pH disminuye en una unidad (desde 74 hasta 64 aproximadamente) en la zona central con respecto de la zona normal a lo largo de 1 cm de espesor Sin embargo el efecto sobre las corrientes de calcio y sodio empieza a manifestarse a partir de un pH de 69 aproximadamente es decir en los uacuteltimos 5 mm de la zona de borde considerando una disminucioacuten lineal del pH


87

112 Tejido bidimensional

Las simulaciones se realizan sobre tejidos miocaacuterdicos bidimensionales anisoacutetropos compuestos por 302500 (550 x 550) ceacutelulas utilizando asiacute mismo las condiciones fisioloacutegicas de isquemia anteriormente descritas

En la Figura 112 se muestra el tejido bidimensional con una zona normal una zona central circular isqueacutemica y una zona de borde en forma de anillo a su alrededor dividida en tres aacutereas en las que cambian las distintas condiciones fisioloacutegicas Estas condiciones fisioloacutegicas son ideacutenticas a las definidas en el tejido unidimensional en cada una de las zonas normal de borde o isqueacutemica Tambieacuten se han mantenido los espesores de cada una de las zonas de borde mencionadas en el apartado anterior Las concentraciones intracelulares de ATP y ADP la concentracioacuten extracelular de potasio y los factores de bloqueo de los canales de calcio y sodio parten de las condiciones normales en la ZN y variacutean en la ZB hasta alcanzar los valores isqueacutemicos en la ZI

Figura 112 Tejido isqueacutemico bidimensional celular


88

113 Incidencia de la lidocaiacutena en tejido isqueacutemico

La isquemia miocaacuterdica puede ser producida por una obstruccioacuten suacutebita de cualquier arteria coronaria principal o de una de sus ramas menores lo cual genera un disminucioacuten parcial o total del riego sanguiacuteneo Si esta oclusioacuten persiste durante un periacuteodo de tiempo suficiente se origina la necrosis que se denomina infarto del miocardio En la Figura 113 se puede apreciar como se genera una regioacuten isqueacutemica

Figura 113 Isquemia miocaacuterdica

Cuando se produce este tipo de patologiacuteas se recomienda tratarlas raacutepidamente con faacutermacos ya que eacutestas pueden desencadenar patologiacuteas maacutes contundentes que podriacutean evolucionar hacia la muerte suacutebita Estos faacutermacos son introducidos a traveacutes del flujo sanguiacuteneo pero al producirse la oclusioacuten de la arteria este flujo queda reducido considerablemente por lo que la incidencia del faacutermaco desde la zona de borde a la zona central isqueacutemica cambiaraacute gradualmente

En las simulaciones realizadas se ha querido reproducir con exactitud dicho fenoacutemeno por lo que se considera que la lidocaiacutena puede entrar a la zona isqueacutemica hasta la zona de borde Curtis et al demostroacute a traveacutes de marcadores radioactivos esta inclusioacuten de los faacutermacos tipo III a la zona isqueacutemica Ademaacutes demostroacute como los iones de potasio pueden salir del tejido isqueacutemico aunque siga obstruida la arteria que produjo la isquemia [Curtis et al 1998]Asiacute el nivel de inclusioacuten para la lidocaiacutena corresponde al mismo grado con el que las moleacuteculas de K+ salen del tejido En la Figura 114 se representa el tejido unidimensional y bidimensional simulado


89

Figura 114 Esquema de la variacioacuten espacial de la lidocaiacutena en las diferentes zonas

de transicioacuten para el tejido 1D y 2D en condiciones de isquemia

12 Implementacioacuten Informaacutetica

El modelo de propagacioacuten unidimensional fue implementado en el software LR00sim (programa escrito en C++) dicho programa ha sido desarrollado con anterioridad por el grupo de investigacioacuten Centro de Investigacioacuten e Innovacioacuten en Bioingenieriacutea (Ci2B) de la Universidad Politeacutecnica de Valencia La estacioacuten de trabajo en la que se llevaron a cabo estas simulaciones fue en un cluster IBM 1350 llamado ldquoHyadesrdquo de la Universidad Politeacutecnica de Valencia el cual estaacute constituido por un conjunto de 60 servidores biprocesador Intel Xeon 1 Gbyte de memoria RAM y 18 Gbytes de HD ademaacutes tiene un sistema operativo Linux RedHat Hyades estaacute compuesto de 57 nodos destinados a servicios de caacutelculo y tres nodos que realizan tareas fundamentales para el funcionamiento del cluster

En cuanto al modelo de propagacioacuten bidimensional fue implementado en el software CAMAEC realizado en colaboracioacuten con el Grupo de Redes y Computacioacuten de Altas Prestaciones (GRyCAP) de la Universidad Politeacutecnica de Valencia Debido a que la simulacioacuten de la propagacioacuten del potencial de accioacuten representa una tarea computacionalmente costosa y con elevados requerimientos


90

de memoria este software combina dos estrategias computacionales Por un lado la computacioacuten de altas prestaciones que permite la reduccioacuten en el tiempo de una simulacioacuten mediante el empleo de un cluster de PCs Y por otro lado las tecnologiacuteas Grid que permiten la ejecucioacuten concurrente de muacuteltiples simulaciones sobre un entorno computacional geograacuteficamente distribuido [Alonso et al 2004]

Las estaciones de trabajo donde se realizaron estas simulaciones fueron 2

Europa cluster de PCs formado por 7 nodos de computacioacuten cada uno de los cuales estaacute formado por un biprocesador intel xeon a 20 GHz con 1 Gbyte de memoria Ram la conexioacuten entre dichos nodos se realiza mediante una red Gigabit ethernet

GryCap formado por 2 clusters de PCs de 10 nodos biprocesadores de coacutemputo cada uno de ellos y una estacioacuten de trabajo Intel Itanium 2

13 Condiciones Iniciales

Se han considerado las mismas condiciones celulares para el instante inicial (t = 0) de simulacioacuten en los dos tipos de modelos estudiados Las ceacutelulas parten del estado de reposo cuyas caracteriacutesticas dependen del tipo de ceacutelula

Ceacutelulas sanas el valor inicial del potencial de membrana corresponde al estado de reposo

( ) mVVtV mm 860 0 minus=== ( 13-1)

Los valores estacionarios de las compuertas se obtienen a partir de este valor Para una compuerta geneacuterica x el valor estacionario viene dado por la expresioacuten

( ) ( )( ) ( )00

00mxmx

mxVV

Vtx

β+α

α==

( 13-2)

Ceacutelulas isqueacutemicas el valor inicial del potencial de membrana correspondiente al estado de reposos se ve incrementado con respecto a las ceacutelulas sanas debido al aumento de potasio extracelular


91

( ) mVVtV mm 650 0 minus=== ( 13-3)

El valor estacionario de las compuertas es el correspondiente a la Ecuacioacuten 13-2 tomando Vm0 = - 65 mV

En cuanto a las concentraciones ioacutenicas iniciales se ven determinadas en la Tabla 13-1 Soacutelo variacutean con respecto a las ceacutelulas sanas las concentraciones de ADP ATP y potasio extracelular Las demaacutes concentraciones ioacutenicas permanecen ideacutenticas

Tabla 13-1 Concentraciones ioacutenicas en condiciones patoloacutegicas

CONCENTRACIOacuteN

Intracelular Extracelular

K+ 125 mM

ATP 46 mM

ADP 99 microM

Ceacutelulas situadas en zona de borde las ceacutelulas presentes en esta zona de tejido tiene unas condiciones iniciales variables en funcioacuten de su situacioacuten en el tejido Y eacutestas vienen determinadas por las rampas definidas en el apartado de simulacioacuten del tejido isqueacutemico regional

131 Condiciones de contorno

Para la realizacioacuten de las simulaciones se ha escogido la condicioacuten de contorno sellada ya que es la maacutes habitual y tambieacuten maacutes sencilla (condicioacuten von Neumann) Al utilizar esta condicioacuten se impone que la derivada del

potencial de membrana respecto al espacio sea nula en los extremos ( 0=partpart

xVm )

es decir se impone que no fluya corriente en los extremos de la fibra

En resumen la ecuacioacuten diferencial en derivadas parciales que representa la propagacioacuten del PA se resuelve numeacutericamente mediante el meacutetodo de diferencias finitas que calcula una aproximacioacuten a la solucioacuten de la ecuacioacuten diferencial en un conjunto discreto de instantes de tiempo y que divide la agrupacioacuten unidimensional de ceacutelulas en un nuacutemero finito de elementos


92

(celdas) de tal forma que cada elemento es considerado isopotencial y se obtiene solo en ellos el valor del potencial de membrana

Para considerar el efecto de los disco intercalares basta con introducir en las ecuaciones correspondientes aquellas para las que el nodo xi constituye el extremo de una ceacutelula la contribucioacuten a la resistencia entre nodos que representa el disco intercalar

14 Protocolo de Estimulacioacuten

Con el fin de comprobar la validez del modelo de la lidocaiacutena se compararon los resultados obtenidos con los resultados experimentales publicadas en la literatura cientiacutefica Para realizar las comparaciones adecuadas se ha ajustado el protocolo de estimulacioacuten en cada caso seguacuten el modo de simulacioacuten del experimento de referencia

En todas las simulaciones la estimulacioacuten eleacutectrica ha consistido en la inyeccioacuten de una corriente de estiacutemulo Iest una vez y media mayor que la intensidad umbral de estimulacioacuten El impulso de corriente es equivalente a un tren de 10 pulsos rectangulares de 2 ms de duracioacuten separados por un periacuteodo de estimulacioacuten (Basic Cycle Length o BCL) Se han aplicado 10 impulsos para obtener el estado estacionario del bloqueo de la lidocaiacutena En la Figura 141 se muestra el protocolo de estimulacioacuten de los tejidos

Figura 141 Protocolo de estimulacioacuten para obtener el estado estacionario

En las simulaciones realizadas en tejido unidimensional para la obtencioacuten de los diferentes paraacutemetros se ha estimulado la ceacutelula 1 (Ver Figura 142)


93

Figura 142 Esquema de tejido unidimensional simulado

Para la obtencioacuten de los paraacutemetros de ERP (intervalo de tiempo desde que un tejido se despolariza hasta que recupera su excitabilidad) y ERC (variacioacuten del APD respecto al DI) se utilizoacute un tejido unidimensional tanto en condiciones normales como en condiciones de isquemia aguda regional El protocolo fue aplicado en la ceacutelula 1 y se utilizoacute un de un tren de 10 impulsos baacutesicos S1 y posteriormente un estiacutemulo prematuro S2 con un BCL de 500 ms y una intensidad 15 mayor al umbral El APD fue considerado como la duracioacuten del potencial de accioacuten medida desde la despolarizacioacuten del PA es decir la maacutexima deriva del potencial de membrana respecto al tiempo hasta el 90 de la repolizarizacioacuten

Las simulaciones llevadas a cabo sobre un tejido bidimensional de ceacutelulas cardiacuteacas han permitido el estudio de la propagacioacuten y de bloqueo del potencial de accioacuten ademaacutes del estudio de la generacioacuten de las reentradas bajos los efectos de la lidocaiacutena en condiciones de isquemia regional aguda

En estas simulaciones la estimulacioacuten eleacutectrica se aplicoacute en la parte superior del tejido como se muestra en el esquema de la Figura 143

Figura 143 Protocolo de estimulacioacuten en las simulaciones de la actividad eleacutectrica de

tejidos bidimensionales


94

En cuanto al protocolo de estimulacioacuten se aplicoacute un tren de 10 impulsos para obtener el estado estacionario del tejido posteriormente se aplicoacute un segundo impulso (estiacutemulo prematuro) separado del anterior por un intervalo de tiempo (Coupling Interval o CI) variable seguacuten la simulacioacuten realizada En la Figura 144 se puede apreciar el protocolo de estimulacioacuten aplicado

Figura 144 Protocolo de estimulacioacuten utilizado para obtener la ventana vulnerable

CAPIacuteTULO IV

Capiacutetulo IV Modelo de la accioacuten de la lidocaiacutena

97

CAPIacuteTULO IV MODELO DE LA ACCIOacuteN DE LA LIDOCAIacuteNA

En este capiacutetulo se desarrolla el modelo matemaacutetico que representa la accioacuten de la lidocaiacutena sobre el canal de sodio en ceacutelulas ventriculares (una de las contribuciones originales de la tesis doctoral) incluyendo cada uno de sus efectos cuando la estimulacioacuten la concentracioacuten y el pH son variados Se analiza la interaccioacuten del faacutermaco con el canal que se plantea a traveacutes de ecuaciones diferenciales y se hallan cada uno de los paraacutemetros que intervienen dentro de la expresioacuten matemaacutetica

Para finalizar se realiza la validacioacuten que determina la bondad del modelo simulando los protocolos utilizados por diferentes autores que evaluacutean experimentalmente la accioacuten de la lidocaiacutena

15 Modelo de la Accioacuten de la Lidocaiacutena

Uno de los objetivos de esta tesis doctoral es desarrollar un modelo matemaacutetico que represente de manera fidedigna el efecto de la lidocaiacutena sobre el canal de sodio en tejidos ventriculares tanto en situaciones normales como en situaciones patoloacutegicas asociadas a la isquemia Ademaacutes de incluir el efecto del pH sobre la accioacuten del faacutermaco ya que como se ha comprobado experimentalmente cambios en el pH afectan la accioacuten de esteacute faacutermaco sobre el canal de sodio Al introducir dicha caracteriacutestica dentro del modelo matemaacutetico que se plantea se dispondraacute de una nueva herramienta para estudiar de manera maacutes realista la accioacuten de la lidocaiacutena en condiciones patoloacutegicas donde el cambio en el pH juega un papel importante

En este apartado se presenta la cineacutetica de interaccioacuten que se ha considerado para la realizacioacuten del modelo y se plantean las ecuaciones diferenciales que representan la accioacuten del faacutermaco

Como se mencionoacute en el primer capiacutetulo la lidocaiacutena reduce la INa de manera dependiente del voltaje y de la frecuencia de estimulacioacuten Este efecto ha sido explicado en teacuterminos de la teoriacutea propuesta por Hille [Hille 1977]


98

denominada Modulated Receptor Theory (MRT) Esta teoriacutea postula que las moleacuteculas del faacutermaco tienen una afinidad variable al sitio de asociacioacuten del canal y que esta asociacioacuten a su vez genera modificaciones en la cineacutetica de inactivacioacuten cuando el faacutermaco estaacute asociado al canal

Por otra parte otro planteamiento como el de Starmer [Starmer 1984] postula (Guarded Receptor Theory GRT) que son las compuertas del canal de sodio las que regulan la difusioacuten entre el faacutermaco y el sitio de asociacioacuten del canal dando lugar a una dependencia de voltaje introducida por la formulacioacuten de compuertas propuesta por Hodking y Huxley [Hodking y Huxley 1977] A su vez cuando se presenta una reduccioacuten neta de la conduccioacuten del canal dependiente del voltaje se puede observar un aparente cambio en la inactivacioacuten en la direccioacuten de hiperpolarizacioacuten De esta forma son las compuertas del canal las responsables de restringir el acceso del faacutermaco hacia y desde el receptor donde la afinidad del faacutermaco con el receptor permaneceraacute constante mientras el potencial de accioacuten se desarrolle Una de las caracteriacutesticas maacutes importantes de la GRT es que con soacutelo 3 paraacutemetros esta teoriacutea es capaz de predecir las cambios aparentes en el canal asociado al faacutermaco y los cambios aparentes en el canal inactivado sin incorporar modificaciones en los paraacutemetros de las compuertas cuando el faacutermaco ya estaacute asociado Esta teoriacutea es uacutetil para caracterizar la cineacutetica del canal asociado a faacutermacos amino-amidas ademaacutes de faacutermacos hidrofoacutebicos e hidrofiacutelicos

Hille [Hille 1977] postuloacute la existencia de dos accesos para las diferentes clases de faacutermacos asiacute los faacutermacos hidrofoacutebicos pueden acceder al canal a traveacutes de la membrana y los faacutermacos hidrofiacutelicos acceden a traveacutes del propio canal por lo que es necesario que la compuerta de activacioacuten este abierta

Siguiendo con el planteamiento del modelo un factor que juega un rol muy importante dentro del modelo es el formalismo de compuertas de Hodking y Huxley ya que define las propiedades del canal en teacuterminos de conduccioacuten determinado por cuatro compuertas tres de activacioacuten (m3) y una de inactivacioacuten (h) Es importante anotar que en el modelo plantado en esta tesis se tienen en cuenta dos compuertas de inactivacioacuten una lenta (j) y otra raacutepida (h) de acuerdo a las modificaciones hechas por Luo y Rudy [Luo y Rudy 1994] El formalismo planteado por Hondking y Huxley describe las transiciones entre los estados abierto (O) y cerrado (C) representados por las siguientes ecuaciones

( )

( )

( ) jjdtdj

hhdtdh

mmdtdm

jj

hh

mm

βminusminusα=

βminusminusα=

βminusminusα=

1

1

1

( 15-1)


99

Donde αm βm αh βh αj y βj son sensibles al voltaje

Para el desarrollo de este anaacutelisis se ha tenido en cuenta los tres principales estados del canal de sodio

Estado de activacioacuten el cual corresponde al estado donde todas las compuertas estaacuten abiertas (Figura 151A) En este estudio se ha asumido que las compuertas de activacioacuten son las que gobiernan la accioacuten de la lidocaiacutena de acuerdo a los resultados obtenidos por Yeh y Tanguy [Yeh y Tanguy 1985]

Estado de inactivacioacuten conformado por todos los estados en los que las compuertas m3 estaacuten abiertas y las compuertas h y j se encuentran entre abierto y cerrado (Figura 151B)

Estado cerrado este estado corresponde al conjunto de estados donde las compuertas m3 estaacuten cerradas independientemente del estado de las compuertas h y j (Figura 151C)

Figura 151 Estados del canal de sodio mientras un potencial de accioacuten es desarrollado A) estado de activacioacuten B) estado de inactivacioacuten C) estado cerrado


100

Por otra parte como se ha mencionado en el primer capiacutetulo la lidocaiacutena es un faacutermaco amino-amida por lo que posee moleacuteculas cargadas y neutras Para que las moleacuteculas de faacutermaco cargado se puedan asociar y disociar al receptor es necesario que el canal se encuentre en el estado activo mientras que las moleacuteculas de faacutermaco neutro se pueden asociar y disociar en todos los estados del canal [Starmer et al 1984 Starmer et al 1986 Strichartz 1973 Yeh et al 1985] Esto sugiere que la forma cargada de la lidocaiacutena es la responsable de la componente lenta de bloqueo y la forma neutra determina la raacutepida componente de bloqueo dependiente de la frecuencia La forma cargada de la lidocaiacutena tiene acceso a su sitio de asociacioacuten soacutelo por un corto periacuteodo de tiempo lo que produce una componente lenta en la reduccioacuten de la INa durante un tren de impulsos A su vez la forma neutra de la lidocaiacutena posee diferentes afinidades hacia su receptor haciendo dicha afinidad dependiente del estado en el que el canal se encuentre

Ambas formas de la lidocaiacutena son importantes Esto ha sido claramente demostrado por observaciones realizadas sobre el efecto del pH y la dependencia de la frecuencia del bloqueo y su recuperacioacuten [Broughton et al 1984 Grant et al 1982 Schwarz 1977] En particular la variacioacuten de la cineacutetica de recuperacioacuten modulada por el pH implica que se realice un intercambio de protones que involucra a las moleacuteculas de faacutermaco por lo que es importante tenerlo en cuenta a la hora de modelizar dicho efecto Asiacute para modelizar adecuadamente faacutermacos amino-amidas como la lidocaiacutena es necesario incluir un proceso de asociacioacuten que represente el intercambio entre la parte cargada y la no cargada Realmente hay dos procesos de intercambio de protones uno que acopla la forma cargada y neutra libre y otro que acopla las partes de las moleacuteculas ya asociadas al canal En la Figura 152 se muestra un diagrama de interaccioacuten entre las moleacuteculas de faacutermaco cargado y neutro al mismo tiempo se representa el intercambio de protones existente entre las formas de asociacioacuten del faacutermaco


101

Figura 152 Diagrama de interaccioacuten de la lidocaiacutena con el canal de sodio a traveacutes de

GRH DC ndash Faacutermaco cargado DN ndash faacutermaco neutro bN ndash bloqueo del canal por faacutermaco neutro bC ndash bloqueo del canal por faacutermaco neutro

Este esquema de asociacioacuten y disociacioacuten incorpora elementos que difieren de la MRT tales como 1) no se modifica la cineacutetica de las compuertas cuando el faacutermaco estaacute asociado al canal 2) la interaccioacuten entre la forma cargada y la membrana cargada incorpora una relacioacuten de disociacioacuten y una relacioacuten de protonacioacuten 3) las constantes de asociacioacuten y disociacioacuten no dependen del estado del canal

151 Cineacutetica de asociacioacuten y disociacioacuten

Despueacutes de analizar cada uno de los elementos que interactuacutean cuando un faacutermaco como la lidocaiacutena se asocia al canal es importante reconocer de manera expliacutecita cada uno de los factores que hacen posible la asociacioacuten y disociacioacuten del mismo

El planteamiento de la cineacutetica de asociacioacuten de la lidocaiacutena se dividiraacute en dos fases una donde se modeliza la interaccioacuten del faacutermaco cargado y el canal de sodio y otra donde se simula la interaccioacuten del faacutermaco neutro con el canal


102

Interaccioacuten de la forma cargada de la lidocaiacutena y el canal de sodio

En esta tesis doctoral se postula que el receptor es accesible a la forma cargada de la moleacutecula de lidocaiacutena uacutenicamente cuando el canal puede conducir es decir cuando todas sus compuertas estaacuten abiertas (canal en estado abierto) como ha sido observado por Courtney y Yeh [Courtney 1975 Yeh 1978 Yeh 1982] Adicionalmente se postula que la parte cargada del faacutermaco es atrapada por el canal cuando las compuertas estaacuten cerradas Por lo tanto la transicioacuten entre el canal no bloqueado (U) y bloqueado (bC) es descrito por

En la Figura 153 se puede apreciar el diagrama de interaccioacuten de la forma

cargada de la lidocaiacutena con el de sodio

Figura 153 Diagrama de interaccioacuten de la forma cargada de lidocaiacutena con el canal

de sodio

Para introducir en la ecuacioacuten diferencial el teacutermino de la asociacioacuten y disociacioacuten del faacutermaco cargado en el estado de activacioacuten se utilizoacute la formulacioacuten del estado abierto del canal representada por m3middothmiddotj La exponencial que se observa en la Figura 153 refleja la modificacioacuten que sufre la cineacutetica de asociacioacuten generada por el movimiento de carga que se produce cuando la moleacutecula de faacutermaco cargado cruza el campo eleacutectrico de la membrana para asiacute poder acceder a su receptor dentro del canal Asimismo las constantes de asociacioacuten y disociacioacuten son simbolizadas por kC y lC


103

Interaccioacuten de la forma neutra de la lidocaiacutena y el canal de sodio

Para la forma neutra de la lidocaiacutena se ha asumido que el faacutermaco se asocia al receptor de acuerdo al estado en que se encuentre el canal De esta forma la parte neutra de la lidocaiacutena tendraacute diferentes afinidades hacia el receptor dependiendo del estado en que el canal se encuentre

La transicioacuten entre el canal no bloqueado (U) y el bloqueado (bN) estaacute representado por

En la Figura 154 se muestra el diagrama de transicioacuten entre el faacutermaco neutro y los 3 estados del canal

Figura 154 Diagrama de interaccioacuten del faacutermaco neutro y el canal de sodio

Para representar matemaacuteticamente la asociacioacuten del faacutermaco cuando el canal estaacute en el estado de activacioacuten se utilizaraacute la formulacioacuten de m3hj para el estado


104

de inactivacioacuten m3(1-hj) y para el estado cerrado (1-m3) A cada uno de estos estados le corresponderaacute una constante de asociacioacuten (kA kI kR) y una de disociacioacuten (lA lI lR) respectivamente

Como se mencionoacute anteriormente despueacutes de tener representados cada uno de los trayectos en los que el faacutermaco se puede asociar al canal es necesario incorporar la unioacuten entre la forma neutra y la forma cargada Al igual que en los procesos anteriores se incorporan las constantes de asociacioacuten y disociacioacuten de dicha cineacutetica simbolizadas por kP y lP (en la Figura 155 se esquematiza la interaccioacuten del faacutermaco y las moleacuteculas) Si acoplamos cada uno de los procesos mencionados anteriormente en un solo esquema se podraacute obtener la formulacioacuten matemaacutetica adecuada que incluya la interaccioacuten del faacutermaco cargado y el neutro ademaacutes de la interaccioacuten con las moleacuteculas de hidroacutegeno

Figura 155 Esquema de interaccioacuten del canal bloqueado por el faacutermaco en estado

neutro y cargado y las moleacuteculas de hidroacutegeno

Agrupando cada uno de los elementos que intervienen en la interaccioacuten del faacutermaco con el canal eacuteste se expresaraacute como un proceso hidrofoacutebico uno hidrofiacutelico y un acoplamiento entre el bloqueo producido por el faacutermaco neutro y cargado y el intercambio de protones En la Figura 156 se puede observar el esquema completo del modelo de la accioacuten de la lidocaiacutena sobre el canal de sodio propuesto por esta tesis doctoral


105

Figura 156 Diagrama de bloqueo de la lidocaiacutena teniendo en cuenta su asociacioacuten

en las formas cargadas (bN) y neutra (bC)

Atendiendo al modelo propuesto la ecuacioacuten que describe la interaccioacuten del faacutermaco en estado neutro (DN) seraacute

( ) ( )[ ] [ ] ( )

( ) ( )[ ] [ ] NpCpNRIA

CNNRIAN

bHkblblmlhjmlhjm

bbDkmkhjmkhjmdt

db

sdotminussdot+sdotsdotminus+sdotminus+sdot

minusminusminussdotsdotsdotminus+sdotminus+sdot=

+333

333

11

111 (15-2)

El primer teacutermino corresponde a la asociacioacuten del faacutermaco neutro en sus tres estados el factor (1-bN-bC) representa la fraccioacuten de canales no bloqueados ni por el faacutermaco neutro ni por el cargado Posteriormente se encuentra el teacutermino que simboliza la disociacioacuten del faacutermaco neutro con sus respectivas constantes de disociacioacuten (lA lI lR) y por uacuteltimo los teacuterminos lpmiddotbc y kp[H+]middotbn que caracterizan el intercambio de las moleacuteculas de hidroacutegeno y las dos trayectorias de asociacioacuten (bN y bC) Noacutetese que se han incorporado los teacuterminos kp y lp que


106

representan las constantes de asociacioacuten de las moleacuteculas de hidroacutegeno En la Figura 157 se muestra el bloqueo obtenido por la forma neutra del faacutermaco para los valores de pH de 64 (Figura 157A) y 74 (Figura 158B) cuando se aplica un voltage clamp (representado por la liacutenea azul de la figura) Como se muestra en la Figura 157 el bloqueo se incrementa cuando se presenta un mayor pH debido a que si se aumenta el pH se incrementa el bloqueo producido por el faacutermaco neutro

En la Figura 158 se representa el comportamiento de los teacuterminos de la ecuacioacuten donde se asocia y disocia la forma neutra del faacutermaco para dos diferentes valores de pH Aquiacute se observa como la asociacioacuten y disociacioacuten se presenta durante toda la estimulacioacuten aunque este proceso tiene menor valor cuando el canal se encuentra en estado de cerrado Adicionalmente se muestra como al incrementar el valor de pH se incrementa la interaccioacuten del faacutermaco neutro con el canal ocasionando una mayor asociacioacuten y disociacioacuten

Figura 157 Bloqueo obtenido por la forma neutra de la lidocaiacutena cuando se aplica

un voltage clamp (Vh = -120 mV Vt= -10 mV) para los valores de pH A) 64 y B) 74


107

Figura 158 Comportamiento de los dos primeros teacuterminos de la ecuacioacuten 15-2

cuando se aplica un voltage clamp (A y B) para los valores de pH de 64 (C) y 74 (D) En las liacuteneas adyacentes esta representado el eje de cada una de las graacuteficas siendo Kaso_N el primer teacutermino de la ecuacioacuten (asociacioacuten en los 3 estados del canal) Ldis_N segundo teacutermino (disociacioacuten en los 3 estados) V (voltage clamp)

La ecuacioacuten que representa la interaccioacuten del canal con el faacutermaco cargado (DC) es

[ ] [ ] ( )

[ ] NpCpCCRTFmzV

CNCCC

bHkblblehj

bbDkhjmdt

db

sdot++sdotminussdot⎥⎥⎦

⎤

⎢⎢⎣

⎡sdotsdot

minusminusminussdotsdotsdot=

minus3

3

m

1

( 15-3)

En esta ecuacioacuten el primer teacutermino equivale a la asociacioacuten del faacutermaco cargado en el estado de activacioacuten multiplicado por su constante de asociacioacuten la concentracioacuten del faacutermaco cargado y la fraccioacuten de canales no bloqueados por el faacutermaco Posteriormente se encuentra el teacutermino que representa la


108

disociacioacuten del faacutermaco multiplicado por la exponencial que simboliza el movimiento de carga que existe debido a la parte cargada de la moleacutecula de faacutermaco Finalizando estaacuten los teacuterminos que incluyen dentro de la ecuacioacuten el intercambio de moleacuteculas de hidroacutegeno En la Figura 159 se presenta la accioacuten de la forma cargada del faacutermaco cuando se aplica un voltage clamp en los dos valores de pH de 64 (Figura 159A) y 74 (Figura 159B) En este caso el bloqueo de la forma cargada es mayor cuando se encuentra el pH menor debido a que el decremento del pH genera un incremento en la concentracioacuten de moleacuteculas de faacutermaco cargado En la Figura 1510 se muestra el comportamiento de cada uno de los teacuterminos de la ecuacioacuten 15-3 Como se indica en la Figura 1510 C y D la asociacioacuten y disociacioacuten solamente se realiza durante el estado de activacioacuten asiacute como esta interaccioacuten tiene mayor relevancia cuando el nivel de pH es disminuido a una valor de 64

Figura 159 Bloqueo obtenido por la forma cargada de la lidocaiacutena cuando se aplica



109

Figura 1510 Comportamiento de cada los dos primeros teacuterminos de la ecuacioacuten 15-

3 cuando se aplica un voltage clamp (A y B) para los valores de pH de 64 (C) y 74 (D) En las liacuteneas adyacentes esta representado el eje de cada una de las graacuteficas siendo Kaso_C el primer teacutermino de la ecuacioacuten (asociacioacuten en el estado de activacioacuten) Ldis_N segundo teacutermino (disociacioacuten en el estado de activacioacuten) V (voltage clamp)

Asiacute el bloqueo total seraacute la suma del bloqueo producido por el faacutermaco cargado y el neutro

CN bbb += ( 15-4)

Para introducir el bloqueo del faacutermaco dentro del modelo matemaacutetico del potencial de accioacuten se asume que el efecto del bloqueo del faacutermaco disminuye la conductancia maacutexima (ḡNa) de esta forma la corriente de sodio queda modificada por el factor 1-b que representa la fraccioacuten de canales no bloqueados por el faacutermaco


110

( ) ( )NamNaNa EVhjmbgI minussdotsdotminussdot= 31 ( 15-5)


Despueacutes de plantear el modelo de interaccioacuten de la lidocaiacutena con el canal de sodio a traveacutes de las ecuaciones diferenciales (Ecuacioacuten 15-2 15-3 15-4 y 15-5) esbozadas en el apartado anterior es necesario encontrar los valores de las diferentes constantes de asociacioacuten y disociacioacuten para asiacute completar el modelo

Para ello es necesario encontrar un meacutetodo fiable que garantice una satisfactoria representacioacuten de la cineacutetica de interaccioacuten de la lidocaiacutena con el canal teniendo en cuenta cada una de sus caracteriacutesticas electrofisioloacutegicas

La estimacioacuten de los paraacutemetros se ha realizado utilizando los datos publicados por Schwarz et al en ventriacuteculo de rana [Schwarz et al 1977] En la Figura 1511 se representa la reduccioacuten producida por 02 mmolL de lidocaiacutena de la INa en funcioacuten del tiempo para diferentes valores de pH y BCLs Para la estimacioacuten de los paraacutemetros se utilizaraacuten los BCLs de 200 400 y 800 ms por estar dentro del rango de BCLs de intereacutes

Figura 1511 Dependencia de frecuencia de 02 mM de lidocaiacutena en diferentes BCL y

para pH 6 y 72 Schwarz et al [Schwarz et al 1977]

Para determinar cada una de las constantes de asociacioacutendisociacioacuten el meacutetodo escogido juega un papel muy importante ya que eacuteste permitiraacute encontrar los valores que mejor se adapten a los datos experimentales

Starmer y Courtner [Starmer y Courtney et al 1989] platearon un meacutetodo basado en el modelo de la GRH (dicho modelo ha sido explicado con anterioridad en el capiacutetulo I adicionalmente incorporaron algunas modificaciones para poder modelizar faacutermacos como las amina-amidas ya que


111

este tipo de faacutermacos divide la fraccioacuten de canales bloqueados en dos los canales bloqueados por la forma cargada del faacutermaco y los canales bloqueados por la forma neutra Para el planteamiento de su estimacioacuten se realizan unas hipoacutetesis en las que desprecia la relacioacuten de disociacioacuten del faacutermaco cargado al canal en potenciales diastoacutelicos ademaacutes se considera que la relacioacuten de disociacioacuten de faacutermaco neutro es el encargado de la recuperacioacuten de dicha asociacioacuten debido a su rapidez

En el desarrollo que da a lugar este trabajo se utilizoacute este meacutetodo para obtener una estimacioacuten de los paraacutemetros pero el resultado no fue el maacutes favorable ya que al utilizar un ajuste basado en una regresioacuten lineal y exponencial se produce una solucioacuten con un error cuadraacutetico medio muy alto que no nos garantiza un comportamiento valido a la hora de modelizar diferentes condiciones electrofisioloacutegicas Es importante destacar que para una buena estimacioacuten del modelo es necesario obtener una lenta recuperacioacuten cuando el pH es disminuido ademaacutes de su efecto dependiente de la frecuencia y de la concentracioacuten

Por tal motivo en esta tesis doctoral se utilizoacute como herramienta para la identificacioacuten de las constantes un meacutetodo basado en algoritmos geneacuteticos [Houck et al 1995] ya que estos han sido utilizados para resolver problemas con un grado de complejidad bastante alto Estos algoritmos mantienen y manipulan una familia de soluciones e implementaciones como estrategia para la buacutesqueda de la mejor solucioacuten En el apartado de meacutetodos se explicoacute de manera general el procedimiento utilizado para la obtencioacuten de las constantes y es la Figura 1512 donde se detalla cada uno de los pasos realizados


112

Figura 1512 Diagrama de flujo para la estimacioacuten de los paraacutemetros

En este diagrama de flujo se representa cada una de los pasos seguidos para obtener la mejor solucioacuten al problema de la obtencioacuten de las 10 constantes de asociacioacuten y disociacioacuten (kA kI kR kp kC lA lI lR lp lC) utilizando como funcioacuten objetivo las dos ecuaciones de bloqueo tanto para faacutermaco cargado como para neutro ademaacutes de tener en cuenta las dos familias de curvas a las que se debe ajustar este modelo

Ademaacutes se ha agregado un criterio de ponderacioacuten debido a que es necesario dar prioridad a la cineacutetica lenta de recuperacioacuten del faacutermaco cuando el pH es


113

disminuido Tambieacuten se ha querido priorizar el efecto del faacutermaco en el estado estacionario ya que como la lidocaiacutena es un faacutermaco de raacutepida accioacuten es importante tener un bloqueo estacionario muy semejante a lo observado experimentalmente

El proceso de optimizacioacuten utilizoacute 400 generaciones y la funcioacuten evaluacioacuten fue formulada para obtener el mejor ajuste con los datos experimentales caracterizando el bloqueo del canal durante un protocolo determinado y su subsecuente recuperacioacuten desde el bloqueo

En cuanto a las condiciones iniciales del protocolo de estimulacioacuten se han considerado los siguientes puntos

La concentracioacuten de faacutermaco total (DT) es 02 mmolL de lidocaiacutena Para obtener la porcioacuten de faacutermaco cargado (DC) o neutro (DN) se utilizoacute el principio utilizado por Broughton et al [Broughton et al 1984] en donde se considera que

pKapH

CN

NCT

DD

DDD

minus=

+=

10

( 15-6)

Se ha utilizado un pKa = 82 como lo indica Schwarz et al [Schwarz et al 1977]

En la Figura 1513 se muestra el protocolo de estimulacioacuten aplicado para poder evaluar el modelo

Figura 1513 Protocolo de estimulacioacuten

Para la implementacioacuten de los algoritmos geneacuteticos se han definido los siguientes paraacutemetros

Nuacutemero de individuos = 150

Probabilidad de cruce = 08

Probabilidad de mutacioacuten = 001


114

El ajuste del modelo de lidocaiacutena propuesto a los datos experimentales se ha realizado en colaboracioacuten con el grupo de Control Predictivo y Optimizacioacuten Heuriacutestica de la Universidad Politeacutecnica de Valencia

En la Tabla 15-1 se aprecia los valores para cada una de las constantes obtenidas

Tabla 15-1 Valores de las constantes de asociacioacuten y disociacioacuten

Valores de las constantes de asociacioacuten y disociacioacuten

kA (M-1ms-1) 5173 lA (ms-1) 00128

kI (M-1ms-1) 49984 lI (ms-1) 00384

kR (M-1ms-1) 0000196 lR (ms-1) 0000942

kC (M-1ms-1) 1288 lC (ms-1) 0041038

kP (M-1ms-1) 5000 lP (ms-1) 0000446

En la Figura 1514 y Figura 1515 se puede apreciar los valores reales (datos experimentales ndash puntos) y los valores estimados a partir de las constantes encontradas (liacuteneas continuas) para un pH de 6 y un pH de 72


115

Figura 1514 Evaluacioacuten del modelo propuesto para un pH 6 y una concentracioacuten de

lidocaiacutena de 02 mmolL Datos experimentales (puntos) datos simulados (liacuteneas continuas) BCL 200 ms () 400 ms () y 800 ms ()

Figura 1515 Evaluacioacuten del modelo propuesto para un pH 72 y una concentracioacuten

de lidocaiacutena de 02 mmolL Datos experimentales (puntos) datos simulados (liacuteneas continuas) BCL 200 ms () 400 ms () y 800 ms ()


116

En las Tabla 15-2 a 15-5 se encuentran representados el porcentaje de desviacioacuten que sufren los resultados experimentales y los datos obtenidos a traveacutes del modelo propuesto Como se puede apreciar la mayor desviacioacuten corresponde a un porcentaje del 9

Tabla 15-2 Comparacioacuten con los datos experimentales de Schwarz et al y los datos

obtenidos a traveacutes del modelo para pH 6 [Schwarz et al 1977] y un BCL 200 y 400 ms

pH 6

Tiempo (ms)

Datos Reales

Datos estimados

desviacioacuten

Tiempo (ms)

Datos Reales

Datos estimados

desviacioacuten

BCL 200 ms BCL 400 ms

0 1 1 0 0 1 1 0

25 079 072 849 125 094 092 189

5 062 058 505 5 079 074 575

75 052 051 304 75 072 068 544

10 047 047 073 125 062 061 270

125 044 044 013 1625 058 058 119

15 043 043 -021 175 058 057 068

175 042 042 -052 20 056 056 033

20 041 042 -189 225 055 056 -033

225 041 042 -240 25 055 055 -076

25 040 042 -342 275 055 055 -027


117

Tabla 15-3 Comparacioacuten con los datos experimentales de Schwarz et al y los datos obtenidos a traveacutes del modelo para pH 6 [Schwarz et al 1977] y un BCL 800 ms

pH 6

Tiempo (ms) Datos Reales Datos estimados desviacioacuten

BCL 800 ms

0 1 1 0

21 094 092 199

64 083 083 -045

856 079 080 -072

107 076 078 -256

128 073 076 -305

171 070 073 -465

214 068 071 -497

235 067 071 -570

256 066 070 -615

299 066 069 -518


118



pH 72

Tiempo (ms)

Datos Reales

Datos estimados

desviacioacuten

Tiempo (ms)

Datos Reales

Datos estimados

desviacioacuten


0 1 1 0 0 1 1 0

093 063 068 -786 062 085 091 -726

125 060 065 -895 125 077 080 -511

187 054 059 -877 218 072 075 -368

281 053 054 -263 25 071 073 -226

375 052 051 062 343 069 069 063

406 052 051 129 406 069 068 128

5 051 050 195 5 068 067 211

56 050 049 108 62 068 066 353

62 050 049 169 687 068 065 391


119


pH 72


BCL 800 ms

0 1 1 0

181 087 089 -221

272 085 086 -164

318 084 084 -043

409 083 083 0128

590 082 081 110

727 081 080 171

818 081 080 144

909 081 080 131

1136 081 079 158

153 Validacioacuten del modelo

Para verificar la bondad del modelo se han comparado los efectos de la lidocaiacutena sobre diferentes caracteriacutesticas del potencial de accioacuten obtenidos a traveacutes del modelo con datos experimentales obtenidos para diferentes valores de pH

Este apartado ha sido divido en dos uno para datos experimentales con pH de 74 y otro donde se comprobaraacute para diferentes valores de pH


120

1531 Comparacioacuten con datos experimentales en pH 74

Para comparar los resultados de las simulaciones con datos experimentales se han reproducido los protocolos de estimulacioacuten utilizados experimentalmente para obtener el efecto de diferentes concentraciones de lidocaiacutena sobre la corriente de sodio (INa) la derivada maacutexima del potencial de accioacuten ( maxVamp ) y la duracioacuten del potencial de accioacuten (APD) Para la comparacioacuten se han utilizado los datos experimentales obtenidos por Ehring et al [Ehring et al 1987] Nawada et al [Nawada et al 1994] y Mestre et al [Mestre et al 1999]

Enhring et al evaluoacute el efecto de la lidocaiacutena sobre la maxVamp en tejidos papilares de cobaya Ademaacutes estudioacute el efecto dependiente de la frecuencia de la lidocaiacutena para diferentes ciclos de estimulacioacuten (BCL) utilizando una concentracioacuten de 22 micromolL de lidocaiacutena En las simulaciones realizadas se reprodujeron dichas caracteriacutesticas y se obtuvoacute que los datos son semejantes a los obtenidos experimentalmente por Enhring En la Figura 1516 se puede observar la comparacioacuten de los datos experimentales (representado por puntos) y los datos de las simulaciones (triaacutengulos)

Figura 1516 Comparacioacuten del efecto de 22 micromolL de lidocaiacutena sobre maxVamp datos

experimentales de Enhring [Enhring et al 1987] y datos de simulaciones en funcioacuten del BCL () Datos experimentales () datos simulaciones


121

Los datos de la Figura 1516 fueron normalizados a las caracteriacutesticas de un potencial de accioacuten obtenido despueacutes de estimular la ceacutelula durante 20 s con un BCL de 1000 ms y sin faacutermaco En la Tabla 15-6 se puede apreciar el factor de bloqueo producido por la lidocaiacutena tanto en los datos experimentales como en los de las simulaciones Se muestra que el porcentaje de error maacuteximo en los diferentes BCLs estudiados no es superior al 13

Tabla 15-6 Comparacioacuten de la reduccioacuten de maxVamp

Reduccioacuten de maxVamp

BCL (ms) Exper Simulacioacuten de error

300 066 076 -130

500 083 078 60

1000 091 084 77

Por otra parte Nawada et al [Nawada et al 1994] analizoacute la dependencia de la maxVamp con la concentracioacuten de lidocaiacutena En su estudio utilizoacute muacutesculo papilar de cobaya y estimuloacute el tejido con un impulso rectangular de voltaje de 2 ms de duracioacuten con una intensidad de dos veces el umbral y con un BCL de 1000 ms La toma de los registros se realizoacute cuando el tejido ya habiacutea sido estimulado con anterioridad y se encontraba en el estado estacionario de bloqueo


122

Figura 1517 Comparacioacuten de datos experimentales de Nawada [Nawada et al 1994]

con simulaciones Se evaluoacute el efecto de maxVamp en funcioacuten de concentracioacuten de lidocaiacutena en un BCL de 1000ms () Datos experimentales () datos simulaciones

Como se puede apreciar en la Figura 1517 y en la Tabla 15-7 los datos arrojados por las simulaciones (liacuteneas continuas) son similares a los encontrados por Nawada experimentalmente (puntos) El porcentaje de error en este caso no supera el 64

Tabla 15-7 Comparacioacuten de los resultados experimentales de Nawada y los obtenidos

mediante simulacioacuten


Concentracioacuten (micromolL)

Exper Simulacioacuten error

1 099 099 -02

31 099 097 19

31 086 081 64

100 064 066 -38


123

1532 Comparacioacuten con datos experimentales con diferentes pH

Posteriormente se comproboacute si el modelo propuesto por esta tesis es capaz de reproducir los datos experimentales encontrados cuando se evaluacutea el efecto de la lidocaiacutena en diferentes valores pH Es importante destacar que se han encontrado muy pocos datos experimentales

Broughton et al [Broughton et al 1984] en su artiacuteculo presenta el efecto de 15 micromolL de lidocaiacutena en diferentes pH 695 y 74 Ademaacutes estudia la variacioacuten que este faacutermaco ocasiona tanto en la maxVamp como en la duracioacuten del potencial de accioacuten (APD) Para su estudio utilizoacute muacutesculo papilar de cobaya y estimuloacute el tejido con un impulso de 2 ms de duracioacuten cuya amplitud era 2 veces el umbral de estimulacioacuten y con un BCL de 1000 ms Al igual que en los casos anteriores las medidas fueron tomadas cuando la accioacuten del faacutermaco ya habiacutea llegado a su estado estacionario En la Figura 1518 se puede observar el efecto de la lidocaiacutena sobre la maxVamp y el APD en los pH estudiados obtenidos tanto experimentalmente como los arrojados por el modelo propuesto

Figura 1518 Comparacioacuten entre los datos experimentales de Broughton et al

[Broughton et al 1984] en donde se observa el efecto de 15 micromolL de lidocaiacutena sobre

maxVamp () y el APD () y las simulaciones realizadas tanto para la maxVamp () como para el APD ()


124

En la Tabla 15-8 se puede apreciar los valores encontrados experimentalmente por Broughton et al y los resultados de las simulaciones tanto para el paraacutemetro de la maxVamp como para el APD en diferentes pH Tambieacuten se puede apreciar como el porcentaje de error de las simulaciones no supera el 4

Tabla 15-8 Comparacioacuten de los datos experimentales de Broughton [Broughton et al

1984] y las simulaciones del modelo propuesto

maxVamp APD

pH Exper Simulacioacuten error Exper Simulacioacuten error

695 092 090 22 105 101 38

74 087 088 -11 107 103 37

CAPIacuteTULO V

Capiacutetulo V Resultados

127

CAPIacuteTULO V RESULTADOS

En este capiacutetulo se analiza el efecto de la lidocaiacutena (cuyo modelo matemaacutetico se ha desarrollado en el capiacutetulo anterior) sobre las corrientes y las caracteriacutesticas del potencial de accioacuten Como ya se ha comentado este faacutermaco variacutea su efecto de bloqueo de acuerdo a paraacutemetros como la concentracioacuten del faacutermaco frecuencia de estimulacioacuten y el pH En este capiacutetulo se evaluaraacute el efecto de bloqueo del faacutermaco frente a variaciones de estos paraacutemetros

Por otra parte tambieacuten se estudia el efecto del faacutermaco en condiciones patoloacutegicas En las uacuteltimas deacutecadas ha surgido una gran controversia sobre la accioacuten antiarriacutetmica del faacutermaco debido a que no se ha reconocido expliacutecitamente el efecto beneficioso de este faacutermaco en ciertas circunstancias patoloacutegicas En muchos estudios se demostroacute un efecto antiarriacutetmico pero en otras circunstancias presentoacute una accioacuten proarriacutetmica Datos experimentales de diferentes autores han sugerido que en condiciones de acidosis la lidocaiacutena incrementa su bloqueo por lo que en este capiacutetulo se presenta el estudio de la lidocaiacutena en condiciones de isquemia aguda Para valorar el efecto beneficioso o perjudicial de este faacutermaco se utilizaraacute el concepto de ventana vulnerable definido como el intervalo de tiempo durante el cual un estiacutemulo prematuro es capaz de generar una reentrada la cual puede a su vez desencadenar una taquicardia ventricular posteriormente una fibrilacioacuten ventricular y finalmente la muerte

Asimismo tambieacuten se estudia el efecto combinado de la lidocaiacutena con otros faacutermacos bloqueadores del canal de potasio ya que en los uacuteltimos antildeos se ha demostrado experimentalmente que la unioacuten de dos faacutermacos antiarriacutetmicos de diferente clase puede potenciar el efecto antiarriacutetmico de estos faacutermacos y disminuir su efecto pro-arriacutetmico


128

16 Efecto de la Lidocaiacutena sobre las Caracteriacutesticas del Potencial de Accioacuten

En primera instancia se mostraraacute la accioacuten de la lidocaiacutena sobre cada una de las caracteriacutesticas del potencial de accioacuten Para ello se estudiaraacute el efecto de diferentes concentraciones de lidocaiacutena y diferentes frecuencias de estimulacioacuten sobre la corriente de sodio (INa) la derivada maacutexima del potencial de accioacuten ( maxVamp ) la duracioacuten del potencial de accioacuten (APD90) la velocidad de conduccioacuten (CV) el periacuteodo refractario efectivo (ERP) y la curva de restitucioacuten eleacutectrica (ERC) Ademaacutes se analizaraacute la accioacuten del faacutermaco cuando existen variaciones en el pH Para ello se utiliza un modelo unidimensional de 370 ceacutelulas en condiciones normales Para la obtencioacuten de los diferentes paraacutemetros se ha estimulado la ceacutelula 0 con un tren de 10 impulsos hasta obtener el estado estacionario y se ha registrado el comportamiento de la ceacutelula 99 como se muestra en la Figura 161

Figura 161 Tejido unidimensional simulado

161 Efecto sobre la corriente de sodio y la derivada maacutexima del potencial de accioacuten

Como se ha mencionado en capiacutetulos anteriores la lidocaiacutena bloquea el canal de sodio por tal motivo es interesante observar y analizar los valores que toma la corriente de sodio cuando el tejido se ve afectado por el faacutermaco

En la Figura 162 se muestra la corriente INa para diferentes concentraciones para un BCL de 500 ms El valor maacuteximo de la corriente INa alcanzoacute un valor de -344 microAmicroF en condiciones de control es decir sin faacutermaco Al introducir concentraciones de lidocaiacutena de 20 50 y 100 micromolL respectivamente su valor se vioacute reducido a -276 -225 y -181 microAmicroF respectivamente De tal forma que la INa fue decrementada un 20 34 y 47 Otra caracteriacutestica que se observa


129

en la Figura 162 es el retardo que sufre la INa cuando se encuentra bajo la influencia de la lidocaiacutena

Como se mencionoacute en el capiacutetulo I la lidocaiacutena ejerce mayor efecto cuando se ve sometida a ciclos de estimulacioacuten (BCL) bajos (frecuencias de estimulacioacuten altas) En la Figura 163 se puede apreciar el efecto de los diferentes BCLs sobre la INa para una concentracioacuten de 50 micromolL de lidocaiacutena Asiacute para un BCL de 1000 ms la INa fue reducida un 24 Si se decrementa el BCL a 200 ms la depresioacuten sobre INa se incrementa a un 40

Por otro lado para una concentracioacuten de 100 micromolL de lidocaiacutena la INa es reducida un 57 47 y 33 para los BCL de 200 500 y 1000 ms respectivamente En la Figura 164 se puede apreciar el efecto tanto del BCL como de la concentracioacuten de faacutermaco Asiacute a media que se incrementa la concentracioacuten y se disminuye el BCL la accioacuten de la lidocaiacutena sobre INa es mayor

Figura 162 Evolucioacuten temporal de INa cuando ha sido sometida a diferentes

concentraciones de lidocaiacutena para un BCL de 500 ms


130

Figura 163 Efecto de 50 micromolL de lidocaiacutena sobre INa para diferentes BCLs

Normalizada a su valor sin faacutermaco BCL 200 ms () 500 ms () 1000 ms ()

Figura 164 Efecto de la concentracioacuten de la lidocaiacutena sobre INa BCL 200 ms ()

500 ms () 1000 ms () Estas medidas fueron tomadas despueacutes de obtener el estado estacionario de bloqueo


131

La lidocaiacutena cambia su efecto de bloqueo sobre el canal de sodio dependiendo del pH en que se encuentre Si se produce una reduccioacuten del pH se incrementa la cantidad de moleacuteculas cargadas de faacutermaco y se incrementa el bloqueo ejercido por el faacutermaco aunque se retarda el tiempo de bloqueo y de recuperacioacuten En la Figura 165 se observa como la lidocaiacutena incrementoacute su efecto reductor sobre la INa a medida que se decrementaba el pH Para un pH de 64 la reduccioacuten de la INa fue de 49 mientras que para un pH de 74 la reduccioacuten fue de tan solo 34 En las Figura 166 y 167 se muestra el efecto de reduccioacuten dependiente de la concentracioacuten para los valores de pH de 69 y 64 para los diferentes BCLs estudiados Para un BCL de 1000 ms la variacioacuten de 1 unidad del pH (pH = 74 a pH = 64) provoca una reduccioacuten del 31 y 36 para concentraciones de lidocaiacutena de 50 y 100 micromolL de lidocaiacutena respectivamente Sin embargo para un BCL de 200 ms la variacioacuten de 1 unidad del pH provoca una reduccioacuten del 58 y 77 para las mismas concentraciones Estas simulaciones sugieren que a medida que se reduce el BCL y el pH el bloqueo ejercido por la lidocaiacutena se incrementa

Figura 165 Reduccioacuten de la INa para una concentracioacuten de 50 micromolL de lidocaiacutena

para un BCL de 500 ms y para diferentes valores de pH


132

Figura 166 Dependencia de la concentracioacuten de la lidocaiacutena sobre INa para un valor

de pH de 69 BCL 200 ms () 500 ms () 1000 ms () Estas medidas fueron tomadas despueacutes de obtener el estado estacionario de bloqueo



Otro paraacutemetro que arroja datos relevantes sobre la accioacuten de la lidocaiacutena es la derivada maacutexima del potencial de accioacuten ( maxVamp ) En la Figura 168 se puede


133

apreciar al igual que como ocurriacutea con la INa que la maxVamp se ve reducida al decrementar el BCL Asiacute para una concentracioacuten de 50 micromolL de lidocaiacutena la

maxVamp se redujo un 44 36 y un 25 para BCL de 200 500 y 1000 ms

Figura 168 Dependencia de la frecuencia de maxVamp para una concentracioacuten de 50

micromolL de lidocaiacutena BCL 200 ms () 500 ms () 1000 ms ()

Tambieacuten se estudioacute el efecto que tiene la variacioacuten del pH sobre la maxVamp y como se observa en la Figura 169 y en la Figura 1610 la maxVamp se ve reducida de manera diferente para los diferentes valores de pH estudiados En la Tabla 16-1 se muestra los valores de la reduccioacuten de maxVamp y la constante de tiempo (τ) para cada uno de los pH estudiados Ademaacutes en la Figura 1610 se observa como el estado estacionario es mucho mas criacutetico para el pH 64 mientras que para el pH 74 ocurre de manera mas inmediata Asimismo en la Figura 1611 se muestra el efecto de reduccioacuten de 50 y 100 micromolL de lidocaiacutena para diferentes valores de pH y BCLs al igual que con la INa cuando se reduce el BCL y el pH el bloqueo ejercido sobre la maxVamp por la lidocaiacutena se incrementa

En conclusioacuten al disminuir el valor de pH y el BCL la accioacuten de la lidocaiacutena se incrementa al mismo tiempo se incrementa el tiempo en el que el faacutermaco alcanza su estado estacionario


134

Tabla 16-1 Valores de reduccioacuten de la y de la constante de tiempo (τ) para un BCL 500 ms y una concentracioacuten de 50 micromolL

pH maxVamp () τ(ms)

74 36 46

69 49 130

64 71 304

Figura 169 Reduccioacuten de la maxVamp para una concentracioacuten de 50 micromolL de

lidocaiacutena en un BCL de 500 ms y para diferentes valores de pH


135

Figura 1610 Reduccioacuten de maxVamp para una concentracioacuten de 50 micromolL de lidocaiacutena

en un BCL de 500 ms Normalizada a su valor de control pH 74 () pH 69 () pH 64 ()

Figura 1611 Efecto de 50 (liacuteneas continuas) y 100 micromolL (liacuteneas discontinuas) de

lidocaiacutena sobre la maxVamp para diferentes BCLs y pH pH 74 () pH 69 () y pH 64 ()


136

162 Efecto sobre la duracioacuten del potencial de accioacuten

En este apartado se analiza el efecto de la accioacuten de la lidocaiacutena sobre la duracioacuten del potencial de accioacuten (APD) En las simulaciones realizadas para caracterizar este paraacutemetro se ha encontrado que el APD se ve reducido un 087 26 y un 34 para las concentraciones de 20 50 y 100 micromolL respectivamente para un BCL de 200 ms No obstante para los otros BCLs estudiados el cambio fue poco significativo ya que el APD se vio incrementado tan solo un 06 para el BCL 500 ms y una concentracioacuten de 20 micromolL de lidocaiacutena mientras que para el BCL de 1000 ms este cambio soacutelo se pudo percibir en la concentracioacuten de faacutermaco maacutes alta utilizada como se puede apreciar en la Figura 1612

Por otra parte el efecto que tiene la variacioacuten del pH en la accioacuten de la lidocaiacutena sobre el APD es poco significativo como se puede apreciar en la Figura 1613 Asiacute para un pH de 64 el APD fue 115 ms mientras que para un pH de 74 el APD fue de 112 ms es decir que cuando disminuimos el pH en una unidad el APD se incrementoacute un 27

Estos resultados confirman que la lidocaiacutena no tiene un efecto significativo sobre el APD debido a que no se obtuvieron reducciones importantes en este paraacutemetro para los diferentes BCLs y pH estudiados

Figura 1612 Efecto de diferentes concentraciones de lidocaiacutena sobre el APD en

diferentes BCL BCL 200 ms () 500 ms () 1000 ms ()


137

Figura 1613 Efecto de 50 micromolL de lidocaiacutena sobre el APD para diferentes valores

de pH BCL 200 ms () 500 ms () 1000 ms ()

163 Efecto sobre el periacuteodo refractario efectivo

Al igual que como ocurre experimentalmente el ERP se ve incrementado ligeramente en presencia de lidocaiacutena En la Figura 1614 se puede apreciar el efecto que tienen las diferentes concentraciones de faacutermaco para las variaciones de BCLs estudiados Tambieacuten se observa como el ERP tiene mayor incremento para el BCL de 200 ms y para la concentracioacuten maacutes alta Asiacute para un BCL de 200 ms el ERP aumento de 121 ms (sin faacutermaco) a 122 123 y 128 ms para concentraciones de 20 50 y 100 micromolL de lidocaiacutena respectivamente mientras que para un BCL de 1000 ms el ERP soacutelo se incremento de 171 ms en condiciones sin faacutermaco a 172 173 y 175 ms en las mismas concentraciones mencionadas anteriormente


138

Figura 1614 Efecto de diferentes concentraciones de lidocaiacutena sobre el ERP par los

diferentes BCLs estudiados Control () 20 () 50 () y 100 () micromolL de lidocaiacutena

Al igual que en los paraacutemetros anteriores se ha estudiado el efecto del ERP en diferentes pH y como se muestra en la Figura 1615 a medida que se disminuye el pH el incremento del ERP se ve aumentado por la lidocaiacutena

Figura 1615 ERP en funcioacuten del pH Para un BCL de 200 ms y en concentraciones

de 50 y 100 micromolL de lidocaiacutena 50 (bull) y 100 () micromolL de lidocaiacutena


139

Al igual que con la INa y la maxVamp en estas simulaciones se encontroacute que la accioacuten de la lidocaiacutena es mayor cuando el BCL y el pH es menor No obstante es necesaria una concentracioacuten muy alta para observar una variacioacuten significativa en el ERP

164 Efecto sobre la velocidad de conduccioacuten

Uno de los paraacutemetros sobre el que la lidocaiacutena tiene mayor efecto es la velocidad de conduccioacuten (CV) Experimentalmente se ha observado como al bloquear el canal de sodio se inhibe el mecanismo por el cual las sentildeales eleacutectricas son transmitidas tanto en nervios como en muacutesculos En la Figura 1616 se puede apreciar la disminucioacuten que sufre la CV en diferentes concentraciones de lidocaiacutena al estimular el tejido con un BCL de 500 ms La CV fue reducida un 2 6 y un 11 para las concentraciones de 20 50 y 100 micromolL de lidocaiacutena respectivamente

Otro factor que tambieacuten introduce modificaciones al efecto de inhibicioacuten de la lidocaiacutena es la frecuencia de estimulacioacuten del tejido En la Figura 1617 se puede apreciar el efecto que tienen los diferentes BCLs sobre la reduccioacuten producida por la lidocaiacutena en la CV De tal forma que 50 micromolL de lidocaiacutena ocasionoacute una reduccioacuten del 9 6 y 1 para los BCL de 200 500 y 1000 ms Al igual que como se mostroacute con la INa y la maxVamp a medida que se disminuye el BCL se incrementa el efecto depresivo de la lidocaiacutena

Concentracioacuten de lidocaiacutena (micromolL)

0 20 40 60 80 100

CV

(ms

)

036

037

038

039

040

041

042

Figura 1616 Efecto de la lidocaiacutena sobre la CV al estimular el tejido con un tren de

impulsos de BCL de 500 ms Medidas en estado estacionario y con pH normal (pH 74)


140

Figura 1617 Efecto de los diferente BCL sobre la reduccioacuten de la CV ocasionada por

la lidocaiacutena BCL 200 ms () 500 ms () 1000 ms () Medidas en estado estacionario y con pH normal

El efecto del pH sobre la reduccioacuten de la CV provocada por la lidocaiacutena puede observarse en la Figura 1618 en donde estaacute representada la CV en funcioacuten del pH En estas simulaciones al aplicar lidocaiacutena la CV fue reducida desde 041 ms (sin faacutermaco) hasta 037 ms es decir un 11 en la concentracioacuten maacutes alta utilizada para un pH 74 Si se diminuye el pH en una unidad la CV se redujo hasta 025 ms (38 ) para la misma concentracioacuten de lidocaiacutena con lo que se puede concluir que a media que se decrementa el pH la lidocaiacutena provoca una mayor reduccioacuten de la CV


141

Figura 1618 Valor de la CV en diferentes pH para diferentes concentraciones de

faacutermaco y en diferentes valores de pH para un BCL de 500 ms pH 74 (bull) 69 () y 64 ()

165 Efecto sobre la accioacuten de un estiacutemulo prematuro

Seguacuten varios estudios teoacutericos y experimentales existe una estrecha relacioacuten entre la cineacutetica de restitucioacuten eleacutectrica (ERC) y la arritmogeacutenesis presentada por un tejido la cual es explicada a traveacutes de alternancias en la duracioacuten del potencial de accioacuten (APD) Estas alternancias han sido mostradas como pronosticadores de la fibrilacioacuten ventricular (VF) o de la muerte suacutebita cardiaca Estudios experimentales han mostrado como al conseguir un aplanamiento de la pendiente de la curva de restitucioacuten se reduce la propensioacuten para la VF

En este apartado se estudia la accioacuten de la lidocaiacutena sobre la curva de restitucioacuten Ademaacutes se caracteriza el efecto que tiene el faacutermaco sobre los diferentes paraacutemetros que son modulados por la lidocaiacutena (la INa la maxVamp y la CV ) cuando se aplica un estiacutemulo prematuro

En la Figura 1619A se observa el efecto de la lidocaiacutena sobre la curva de restitucioacuten para diferentes valores de pH como se muestra en la Figura 1619A 100 micromolL de lidocaiacutena no generoacute modificaciones significativas en la pendiente de la curva ni en su forma Sin embargo al aplicar el estiacutemulo prematuro en diferentes intervalos de acoplamiento (CI- coupling interval) se encontroacute como la lidocaiacutena genera un bloqueo de la propagacioacuten en CIs pequentildeos Figura 1619B En condiciones sin faacutermaco el estiacutemulo prematuro maacutes cercano al


142

uacuteltimo estiacutemulo baacutesico que se propagoacute fue con un BCL de 181 ms mientras que en presencia de 100 micromolL de lidocaiacutena para los dos valores de pH estudiados el estiacutemulo prematuro que se propagoacute fue en un CI de 185 ms En la Figura 1620A y B se muestra el bloqueo en condiciones sin faacutermaco y la propagacioacuten con 100 micromolL de lidocaiacutena respectivamente para un BCL de 181 ms Por otra parte en la Figura 1621 se puede observar la propagacioacuten completa para un CI de 185 ms tanto en condiciones de control como con faacutermaco donde la lidocaiacutena genera un retardo en su propagacioacuten por el tejido como se indica a traveacutes de las flechas en los PAs

CI (ms)

0 500 1000 1500 2000 2500

APD

(ms)

100

120

140

160

180

200

220ControlpH 74 - 100 micromolLpH 64 - 100 micromolL

CI (ms)180 200 220 240

APD

(ms)

100

110

120

130

140

150

160

A)

B)

Figura 1619 Curva de restitucioacuten del APD para un tejido unidimensional para

condiciones sin faacutermaco (liacutenea negra) y en presencia de 100 micromolL de lidocaiacutena en dos diferentes valores de pH pH 74 (liacutenea azul) pH 64 (liacutenea roja)


143

Figura 1620 A Propagacioacuten del potencial de accioacuten para un CI de 181 ms en

condiciones sin faacutermaco y B) Bloqueo del mismo CI en presencia de 100 micromolL de lidocaiacutena

Figura 1621 Propagacioacuten del potencial de accioacuten para un CI de 185 ms en

condiciones sin faacutermaco (liacuteneas continuas) y en presencia de 100 micromolL de lidocaiacutena (liacuteneas discontinuas)

La corriente INa es determinante sobre la propagacioacuten en un tejido al igual que sobre la restitucioacuten de la CV Por tal motivo se estudioacute el efecto que ejerce la lidocaiacutena cuando se aplica un estiacutemulo prematuro En la Figura 1622 se observa como la lidocaiacutena proporciona un aplanamiento de la curva de


144

restitucioacuten de la INa para CIs menores Cabe destacar como el pH de 64 tiene mayor efecto sobre la curva de restitucioacuten de la INa

Figura 1622 Curva de restitucioacuten de la INa para condiciones sin faacutermaco () con

100 micromolL de lidocaiacutena en pH 74 () y en pH 64 ()

Por otra parte la magnitud de la INa determina la maxVamp alcanzada durante un

potencial de accioacuten Asiacute para valores bajos de CI la INa y la maxVamp se reducen La

reduccioacuten de la maxVamp provoca un incremento de la corriente de Ca2+ a traveacutes de los canales de tipo L que compensan la perdida de sodio y provoca que el APD se mantenga praacutecticamente constante para dichos valores de CI El incremento que se observa de la ICa para valores menores de maxVamp estaacute motivado por la dependencia del voltaje de las compuertas del canal de Ca2+ En la Figura 1623 se compara el efecto del estiacutemulo prematuro (CI = 185 ms) sobre el Vm la

maxVamp la INa y la ICa bajo condiciones de control y con 100 micromol de lidocaiacutena y se aprecia la compensacioacuten realizada por los canales Ca2+ de tipo L para que el APD no se modifique significativamente


145

Figura 1623 Comparacioacuten del efecto que tiene un estiacutemulo prematuro (CI = 185 ms)

sobre el A) el Vm B) la maxVamp C) la INa y D) la ICa en condiciones de control (liacuteneas continuas) y en presencia de 100 micromolL de lidocaiacutena (liacuteneas discontinuas)

En la Figura 1624 se muestra el efecto que tiene la lidocaiacutena sobre la restitucioacuten de la maxVamp Al igual que como ocurriacutea con la INa la pendiente de la curva es disminuida en presencia de 100 micromolL de lidocaiacutena y para el menor pH estudiado eacuteste decremento es auacuten mayor


146

Figura 1624 Curva de restitucioacuten de la maxVamp para condiciones sin faacutermaco () con 100 micromolL de lidocaiacutena en pH 74 ( ) y en pH 64 ()

Por uacuteltimo se estudioacute la accioacuten de la lidocaiacutena sobre la restitucioacuten de la CV ya que se sabe experimentalmente que eacutesta esta determinada por la recuperacioacuten de la inactivacioacuten de la INa la cual es significativamente modulada por el faacutermaco Como se observa en la Figura 1625 la pendiente de la curva es mayor en condiciones de control mientras que al introducir lidocaiacutena eacutesta se vuelve mas plana tanto para pH 74 como para pH 64 siendo el pH menor el que maacutes efecto tiene sobre la pendiente de la curva


147

Figura 1625 Curva de restitucioacuten de la CV para condiciones sin faacutermaco () con

100 micromolL de lidocaiacutena en pH 74 ( ) y en pH 64 ()


148

17 Efecto de la Lidocaiacutena sobre las Caracteriacutesticas del Potencial de Accioacuten en Condiciones de Isquemia Aguda

Despueacutes de analizar cada una de las caracteriacutesticas del potencial de accioacuten que pueden verse afectadas por la lidocaiacutena se estudioacute el efecto del faacutermaco cuando eacuteste se encuentra en condiciones patoloacutegicas y maacutes concretamente en condiciones de isquemia Para introducir la heterogeneidad que produce la isquemia se tienen en cuenta las 3 principales caracteriacutesticas hipoxia hiperkalemia y acidosis Asiacute la hiperkalemia se reprodujo aumentando la concentracioacuten de potasio extracelular ([K+]o) la hipoxia repercutioacute en la activacioacuten parcial de los canales sensibles a ATP y para ello se consideraron variaciones en las concentraciones de ATP y ADP ([ATP]i y [ADP]i) y finalmente la acidosis se simuloacute reduciendo la corriente de sodio (INa) y la de calcio (Ica(L)) En este estudio se consideroacute el minuto sexto a partir de la oclusioacuten coronaria En el apartado de meacutetodos ha sido explicado en detalle los valores considerados para todos estos paraacutemetros

En cuanto al protocolo de estimulacioacuten se aplicoacute al tejido un tren de 10 impulsos con un BCL de 500 ms y se utilizaron concentraciones de lidocaiacutena de 20 50 y 100 micromolL Ademaacutes se consideroacute que eacutesta se introduce de manera que soacutelo afecte la zona normal (ZN) y de borde (ZB) debido a la interrupcioacuten del riego sanguiacuteneo que presenta la zona isqueacutemica En las simulaciones se asumioacute que el gradiente de difusioacuten de lidocaiacutena es el mismo que el del potasio

Para la realizacioacuten de este estudio se ha utilizado un tejido unidimensional de 370 ceacutelulas Para la obtencioacuten de los diferentes paraacutemetros se estimuloacute la ceacutelula 0 y se registroacute el comportamiento de cada una de las zonas del tejido isqueacutemico (ZN ndash zona normal ZB zona de borde y ZI ndash zona isqueacutemica) como se muestra en la Figura 171


149

Figura 171 Esquema del tejido unidimensional simulado en condiciones de

isquemia

171 Efecto sobre la corriente de sodio

Al igual que en condiciones normales se ha estudiado el comportamiento de la INa cuando eacutesta se ve sometida a un bloqueo producido por la lidocaiacutena bajo condiciones de isquemia En las Figura 172 (control) y 173 (100 micromolL de lidocaiacutena) se puede apreciar el efecto de la lidocaiacutena en las diferentes zonas del tejido Asiacute la INa obtenida en la ceacutelula 74 (zona normal) se ve reducida un 30 y un 42 para las concentraciones de 50 y 100 micromolL de lidocaiacutena cuando el tejido es estimulado con un BCL de 500 ms Mientras que en la zona de borde el bloqueo es disminuido a medida que se acerca a la zona isqueacutemica asiacute en la ceacutelula 94 la reduccioacuten sobre la INa para la concentracioacuten maacutes alta probada es de 37 y en la zona limiacutetrofe a la isquemia (ceacutelula 174) dicha reduccioacuten es tan solo del 1 mientras que la reduccioacuten en la zona isqueacutemica es nula En la Figura 174 se ven reflejados los valores que toma la INa en las diferentes zonas del tejido despueacutes de haber aplicado un tren de 10 impulsos para las concentraciones de 20 50 y 100 micromolL de lidocaiacutena


150

Figura 172 Efecto de la lidocaiacutena sobre la INa para las diferentes zonas del tejido

simulado durante el minuto 6 de la isquemia cuando el tejido se encuentra en condiciones normales Se muestra la INa en la ceacutelula 34 y 54 (zona normal - ZN) 74 y 124 (zona de borde - ZB) y la 174 184 y 224 (zona isqueacutemica - ZI)


simulado durante el minuto 6 de la isquemia cuando el tejido se encuentra en presencia de 100 micromolL de lidocaiacutena Se muestra la INa en la ceacutelula 34 y 54 (zona normal - ZN) 74 y 124 (zona de borde - ZB) y la 174 184 y 224 (zona isqueacutemica - ZI)


151

Figura 174 Efecto de la lidocaiacutena sobre la INa en funcioacuten de la zona del tejido

simulado 20 micromolL () 50 micromolL () y 100 micromolL () Valores normalizados respecto a su valor sin lidocaiacutena

Por otra parte tambieacuten se estudioacute el efecto de la lidocaiacutena en diferentes minutos de isquemia aguda (minutos 5 6 y 7) Como resultado no se observaron diferencias significativas en el bloqueo de la lidocaiacutena sobre la INa Cabe notar que la variacioacuten del pH es muy leve en estos minutos ya que en el minuto 5 de isquemia el pH llega a obtener un valor de 715 en la zona isqueacutemica y en el minuto 7 eacuteste tan soacutelo se reduce a 697

Posteriormente se estudioacute el efecto de la lidocaiacutena sobre el minuto 6 de isquemia cuando el tejido era estimulado por diferentes BCLs En la Figura 175 se puede apreciar el efecto tanto en condiciones de control como en presencia de 100 micromolL de lidocaiacutena Asiacute en la ceacutelula 54 que se encuentra en la zona normal la lidocaiacutena redujo la INa un 54 51 y un 41 para los BCL de 200 300 y 500 ms respectivamente Si se observa el efecto de la variacioacuten del BCL en la zona de borde esta tambieacuten fue significativa a la hora de reducir el BCL consiguiendo una reduccioacuten del 48 y 41 para las ceacutelulas 94 y 134 para el BCL de 200 ms mientras para un BCL de 500 ms la reduccioacuten fue del 36 y 29 para las mismas ceacutelulas Al igual que en los casos anteriores a medida que se acerca a la zona isqueacutemica el efecto de decremento de la INa por la lidocaiacutena es menor En cuanto a la zona isqueacutemica la reduccioacuten de la INa fue imperceptible cuando se varioacute el BCL


152

Figura 175 Efecto de la lidocaiacutena en el minuto 6 de isquemia para diferentes BCLs

BCL 200 ms () BCL 300 ms () BCL 500 ms () Liacuteneas continuas condiciones de control liacuteneas discontinuas condiciones en presencia de 100 micromolL de lidocaiacutena

172 Efecto sobre la derivada maacutexima del potencial de accioacuten

Utilizando el mismo protocolo del apartado anterior se estudioacute el efecto sobre la maxVamp de las diferentes concentraciones de lidocaiacutena Al igual que con la INa el efecto de bloqueo ejercido por la lidocaiacutena sobre la maxVamp disminuye a medida que se acercaba a la zona isqueacutemica como se muestra en las Figura 176 (condiciones de control) y 177 (condiciones de 100 micromolL lidocaiacutena) En la Tabla 17-1 se puede observar la variacioacuten del bloqueo producido por el faacutermaco para las tres concentraciones estudiadas (20 50 y 100 micromolL de lidocaiacutena) Asiacute para una concentracioacuten de lidocaiacutena de 50 micromolL se observoacute una reduccioacuten del 35 25 y 78 para las ceacutelulas 74 114 y 154 (zona de borde) respectivamente Mientras que en la zona normal la reduccioacuten fue del 36 En la zona isqueacutemica no se encontroacute una variacioacuten significativa de la maxVamp


153

Figura 176 Efecto de la lidocaiacutena sobre la maxVamp para las diferentes zonas del tejido

simulado durante el minuto 6 de la isquemia en condiciones de control Se muestra la

maxVamp en la ceacutelula 34 (zona normal) 74 y 124 (zona de borde) y la 194 y 224 (zona isqueacutemica)

Figura 177 Efecto de la lidocaiacutena sobre la maxVamp en la zona de borde Las liacuteneas

continuas representa el valor de maxVamp en presencia de 100 micromolL de lidocaiacutena Se muestra la ceacutelula 34 (zona normal) 74 y 124 (zona de borde) y la 194 y 224 (zona isqueacutemica)


154

Tabla 17-1 Valores que toma la maxVamp en condiciones de isquemia aguda (minuto 6) cuando se ve sometida a concentraciones de 20 50 y 100 micromolL de lidocaiacutena para un BCL de 500 ms

Valores de maxVamp y su porcentaje de reduccioacuten

Ceacutelula 20 micromolL

50 micromolL

100 micromolL

34 4113 20 3260 36 2554 50 ZN

54 4109 20 3280 36 2565 50

74 4163 19 3331 35 2631 49

94 4295 16 3543 31 2848 44

114 4088 12 3488 25 2865 38

134 3042 10 2659 21 2222 34

ZB

154 1764 32 2398 78 2295 117

174 669 07 661 4 646 41

ZI 214 452 01 452 01 452 01

Al igual que con la INa la variacioacuten del minuto de isquemia tampoco produjo un efecto significativo sobre la reduccioacuten que ejerce la lidocaiacutena sobre el valor de la maxVamp en las diferentes ceacutelulas que forman el tejido

Al estudiar el efecto de la variacioacuten del BCL sobre el minuto 6 despueacutes de la oclusioacuten se encontroacute como eacutesta tambieacuten es reducida cuando el BCL se decrementoacute En la Tabla 17-2 se aprecia los valores de reduccioacuten sobre la maxVamp para las diferentes zonas del tejido y BCLs En la zona normal y en el BCL de 200 ms se obtuvoacute el mayor valor de reduccioacuten sobre la maxVamp el cuaacutel fue del 64 Al incrementar el BCL este decremento fue del 60 y 50 para los BCL de 300 ms y 500 ms respectivamente


155

Tabla 17-2 Valores de reduccioacuten de la maxVamp para diferentes BCLs y zonas del tejido


Ceacutelula BCL 200 ms BCL 300 ms BCL 500 ms

34 64 60 50 ZN

54 64 60 50

74 63 59 49

94 57 54 44

114 51 48 38

134 48 43 34

ZB

154 47 36 11

174 11 10 4

ZI 214 024 015 013


En la Tabla 17-3 se muestran los valores de CV en algunas de las ceacutelulas del tejido las cuales se encuentran en las diferentes zonas (zona normal de borde e isqueacutemico) Asiacute para la ceacutelula 54 que se encuentra en la zona normal la CV fue disminuida un 7 16 y 23 para las concentraciones de lidocaiacutena de 20 50 y 100 micromolL respectivamente Cuando la CV se mide en la zona de borde se puede apreciar como el efecto de la lidocaiacutena se va reduciendo a medida que se acerca a la zona isqueacutemica como se muestra en la Figura 178 De tal forma en la ceacutelula 94 la reduccioacuten producida por 50 micromolL de lidocaiacutena fue de 10 y en un ceacutelula maacutes cercana a la zona isqueacutemica como lo es la 154 esteacute decremento fue del 4


156

Tabla 17-3 Efecto de la lidocaiacutena sobre la CV en las diferentes zonas del tejido isqueacutemico

Velocidad de conduccioacuten (ms)

Control 20 micromolL 50 micromolL 100 micromolL

Zona Normal

Ceacutelula 54 042 039 035 032

Zona de Borde

Ceacutelula 94 046 044 041 037

Ceacutelula 134 041 039 037 035

Zona Isqueacutemica

Ceacutelula 194 019 019 019 019

Ceacutelula 224 019 019 019 019


157

Figura 178 Efecto de la lidocaiacutena en funcioacuten de la zona del tejido simulado

Condiciones sin faacutermaco () 20 micromolL () 50 micromolL () y 100 micromolL ()

Tambieacuten se ha comparado el efecto de reduccioacuten que sufre la CV en diferentes minutos de isquemia siendo este muy similar para los minutos 5 6 y 7 como ocurre con la INa y la maxVamp Cabe notar que el efecto de disminucioacuten de la CV fue ligeramente mayor cuando se encontraba en un minuto avanzado despueacutes de la oclusioacuten coronaria (minuto 12) en donde el valor del pH llega a ser reducido en una unidad

Por uacuteltimo se estudioacute el efecto de la reduccioacuten de la CV para diferentes BCLs En la Figura 179 se presenta la variacioacuten de la CV tanto en condiciones sin faacutermaco como en presencia de 100 micromolL de lidocaiacutena para un BCL de 200ms (Figura 179) En un BCL de 200 ms se obtuvo un decremento de la CV del 33 (ceacutelula 54) y 23 (ceacutelula 124) al incrementar el BCL a 300 ms la reduccioacuten fue del 30 (ceacutelula 54) y 20 (ceacutelula 124) y del 24 y 15 para el BCL de 500 ms


158

Asiacute se concluye que a medida que se decrementa el BCL se incrementa la reduccioacuten de la CV en las diferentes zonas del tejido cuando se encuentra en condiciones de isquemia aguda

Figura 179 Efecto de la lidocaiacutena sobre la CV en funcioacuten de la zona del tejido

simulado para un BCL de 200 ms Condiciones sin faacutermaco () y en presencia de 100 micromolL ()

174 Ventana de bloqueo

En el capiacutetulo de introduccioacuten se describieron algunos de los factores que desencadenan una arritmia reentrante El origen de este tipo de arritmia podriacutea residir en un bloqueo unidireccional (UDB) de la propagacioacuten del PA el cual es ocasionado por las diferencias regionales en la recuperacioacuten de la excitabilidad Al existir las variaciones en los periacuteodos refractarios (ERP) en aacutereas adyacentes podiacutea bloquearse la conduccioacuten de un estiacutemulo prematuro iniciaacutendose en un periacuteodo de tiempo concreto llamado ventana vulnerable Como se ha mencionado con anterioridad la lidocaiacutena actuacutea sobre la CV y el ERP con lo cual variariacutea los liacutemites de esta ventana De esta forma se planteoacute en esta tesis el estudio de la ventana de bloqueo (VB) definida como el intervalo de tiempo (CI


159

ndash coupling interval) en el que se aplica un estiacutemulo prematuro y eacuteste puede propagarse pero no a lo largo de toda la fibra En la Figura 1710 se muestra el esquema que representa la VB

Figura 1710 Esquema de la ventana bloqueo para tejidos unidimensionales

Las simulaciones han sido realizadas en tejidos unidimensionales bajo condiciones de isquemia aguda teniendo en cuenta la heterogeneidad del tejido la zona normal de borde e isqueacutemica Ademaacutes se simuloacute en condiciones sin faacutermaco y en presencia de 100 micromolL de lidocaiacutena Para la obtencioacuten de la VB se utilizaron 2 protocolos de estimulacioacuten diferentes en ambos se aplicoacute una estimulacioacuten baacutesica (S1) para la obtencioacuten del estado estacionario con un BCL de 500 ms En el primer protocolo se varioacute el CI del estiacutemulo prematuro para obtener los intervalos de tiempo de la VB tanto la estimulacioacuten baacutesica como el estiacutemulo prematuro fueron aplicados en el mismo lugar (ceacutelula 0) como lo indica la Figura 1711A En el segundo protocolo se cambio no soacutelo el CI del estiacutemulo prematuro sino su lugar de aplicacioacuten eacuteste se realizoacute en la ceacutelula 124 como se muestra en la Figura 1711B


160

Figura 1711 Esquema de los protocolos de estimulacioacuten utilizados para hallar la

ventana de bloqueo A) Protocolo 1 S1-S2 aplicado en el mismo lugar B) Protocolo 2 S1 aplicado ceacutelula 0 y S2 en la ceacutelula 124

Con el primer protocolo de estimulacioacuten se encontraron 3 patrones de activacioacuten uno donde la propagacioacuten del estiacutemulo no se presentoacute (NP) debido a que el instante de estimulacioacuten prematura era demasiado cercano al uacuteltimo estiacutemulo baacutesico Otro patroacuten fue el UDB donde se presentoacute una propagacioacuten del estiacutemulo pero eacuteste fue bloqueado en alguna parte del tejido y por uacuteltimo se observoacute una propagacioacuten completa del estiacutemulo a traveacutes de toda la fibra De esta forma el liacutemite inferior de la VB correspondioacute al CI donde el estiacutemulo prematuro generoacute un PA pero que fue bloqueado en alguacuten punto de la fibra causando un UDB y se consideroacute al liacutemite superior al CI donde comienza la propagacioacuten completa En la Figura 1712 se representan los patrones de propagacioacuten encontrados con este protocolo (no propagacioacuten UDB y propagacioacuten completa Figura 1712A B y C respectivamente)


161

Figura 1712 Patrones de propagacioacuten obtenidos cuando se aplicoacute un estiacutemulo

prematuro S1-S2 en la ceacutelula 0 en un tejido unidimensional bajo condiciones de isquemia aguda A) No propagacioacuten B) Bloqueo unidireccional C) Propagacioacuten completa Las flechas indican la direccioacuten de la propagacioacuten y las liacuteneas paralelas el lugar donde se produce el bloqueo

Cuando se aplicoacute el tren de estiacutemulos baacutesicos y el estiacutemulo prematuro en el mismo lugar en condiciones de control se obtuvoacute una ventana de bloqueo de 8 ms donde el liacutemite inferior fue encontrado en el CI de 183 ms y el liacutemite superior en el CI de 191 ms y es a partir de este instante de tiempo donde se produce una completa propagacioacuten del estiacutemulo prematuro a traveacutes de todo el tejido Bajo la presencia de 100 micromolL de lidocaiacutena no se encontroacute una ventana de bloqueo soacutelo se observaron dos patrones de propagacioacuten uno donde el estiacutemulo prematuro es bloqueado por completo debido a que la ceacutelula 0 se encontraba auacuten en refractario y el otro donde la propagacioacuten del estiacutemulo es completa

En la Figura 1713A se muestra la ventana de bloqueo obtenida para las condiciones de control y bajo la presencia de lidocaiacutena Asimismo en la Figura 1713B se presenta el patroacuten de propagacioacuten para un CI de 187 ms en donde se observoacute una propagacioacuten del estiacutemulo prematuro bajo condiciones sin faacutermaco aunque eacuteste fue bloqueado en la ceacutelula 174 Bajo la presencia de lidocaiacutena en este mismo CI se produjo un bloqueo completo de la propagacioacuten Por otra parte en la Figura 1713C se presenta el patroacuten de activacioacuten encontrado para un CI de 188 ms en donde bajo condiciones de control se presenta un UDB mientras que bajo la presencia lidocaiacutena se generoacute una propagacioacuten completa del


162

estiacutemulo prematuro pasando de un bloqueo total del estiacutemulo a una propagacioacuten total a traveacutes de todo el tejido

Figura 1713 Ventana de bloqueo y patrones de propagacioacuten obtenidos cuando se

aplicoacute la estimulacioacuten baacutesica y el estiacutemulo prematuro en la misma ceacutelula para condiciones normales y bajo la presencia de 100 micromolL de lidocaiacutena A) Ventana de bloqueo B) propagacioacuten del estiacutemulo prematuro en condiciones de control y bloqueo de dicho estiacutemulo bajo la presencia de lidocaiacutena C) UDB en condiciones de control y propagacioacuten del estiacutemulo prematuro bajo la presencia de lidocaiacutena

Por uacuteltimo se estudioacute la accioacuten de la lidocaiacutena cuando se aplicoacute el estiacutemulo prematuro en una ceacutelula diferente de donde se estimuloacute con el S1 En la Figura 1714 se presentan los patrones de propagacioacuten encontrados cuando se utilizoacute este protocolo Con la aplicacioacuten del estiacutemulo prematuro en otra ceacutelula se pudo observar un bloqueo bidireccional (BDB) (Figura 1714A) un UDB con dos diferentes patrones uno donde se bloquea totalmente el estiacutemulo en la direccioacuten anterograda (Figura 1714B) y otro donde se propaga parcialmente en esta


163

direccioacuten (Figura 1714C) Adicionalmente tambieacuten se observoacute la propagacioacuten completa en ambas direcciones (Figura 1714D)

Figura 1714 Patrones de propagacioacuten obtenidos cuando se aplicoacute el estiacutemulo

prematuro S2 en la ceacutelula 124 en un tejido unidimensional bajo condiciones de isquemia aguda A) Bloqueo bidireccional B) Bloqueo unidireccional con bloqueo total anterogrado C) Bloqueo unidireccional con propagacioacuten parcial anterograda y D) Propagacioacuten completa Las flechas indican la direccioacuten de la propagacioacuten y las liacuteneas paralelas el lugar donde se produce el bloqueo

Como se ha explicado previamente en funcioacuten del CI del estiacutemulo prematuro la propagacioacuten del PA a lo largo de la fibra puede iniciarse y propagarse o bloquearse En la Figura 1715 se presentan los resultados obtenidos para las condiciones estudiadas Bajo condiciones de control se encontroacute como con un CI de 135 ms al aplicar el estiacutemulo prematuro eacuteste fue bloqueado en ambas direcciones producieacutendose un BDB Al estimular un milisegundo despueacutes se produjo una propagacioacuten del estiacutemulo pero soacutelo en la direccioacuten retrograda y es en el CI de 152 ms donde se empieza a propagarse en la direccioacuten anterograda aunque eacuteste es bloqueado en la ceacutelula 154 Ambos patrones reflejan un UDB Es a partir del CI de 194 ms donde se produce la propagacioacuten completa del estiacutemulo prematuro en ambas direcciones

Bajo la presencia de lidocaiacutena la VB se redujo como se presenta en la Figura 1715 Siendo ambos liacutemites los que han sido modulados por el faacutermaco El liacutemite inferior se desplazoacute hacia valores maacutes lejanos del uacuteltimo estiacutemulo baacutesico


164

debido al efecto que genera el faacutermaco sobre la CV y el ERP Por otra parte en CIs donde se presentoacute la VB siempre se inicioacute la propagacioacuten hacia ambos lados del tejido en la direccioacuten retrograda la propagacioacuten fue completa mientras que hacia la direccioacuten anterograda eacutesta fue bloqueada Cabe destacar como el bloqueo de la propagacioacuten anterograda llegoacute hasta la ceacutelula 174 incluso hasta el CI anterior a la propagacioacuten completa En condiciones de control la propagacioacuten en la direccioacuten anterograda llegoacute hasta la ceacutelula 194 antes de llegar a la propagacioacuten completa del estiacutemulo prematuro En la Figura 1716 se presentan los CI anteriores a la propagacioacuten completa tanto para condiciones de control Figura 1716A (CI = 193 ms) y bajo la presencia de 100 micromolL de lidocaiacutena Figura 1716B (CI = 179 ms)

Figura 1715 Ventana de bloqueo para condiciones de control y con 100 micromolL de

lidocaiacutena La regioacuten sombreada corresponde a la zona de bloqueo es decir la zona donde el estiacutemulo prematuro se propaga pero en alguna de las ceacutelulas es bloqueado


165

Figura 1716 Patroacuten de propagacioacuten un instante de tiempo antes de producirse la

propagacioacuten completa A) para condiciones de control B) en presencia de 100 micromolL de lidocaiacutena Las flechas indican la direccioacuten de propagacioacuten y las liacuteneas paralelas el lugar donde se produce el bloqueo

Se comparoacute el patroacuten de propagacioacuten observado en un mismo CI (CI = 162 ms) el cual se encuentra dentro de la VB para las condiciones de control y con 100 micromolL de lidocaiacutena Como se observa en la Figura 1717 en condiciones de control el estiacutemulo prematuro fue bloqueado en la direccioacuten anterograda en la ceacutelula 164 mientras que con 100 micromolL de lidocaiacutena el bloqueo fue en la misma direccioacuten pero en la ceacutelula 154


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Figura 1717 Patroacuten de propagacioacuten para un CI = 162 ms al producirse un UDB em

la direccioacuten anterogradaun A) para condiciones de control B) en presencia de 100 micromolL de lidocaiacutena Las flechas indican la direccioacuten de propagacioacuten y las liacuteneas paralelas el lugar donde se produce el bloqueo

Como se mencionoacute con anterioridad si la VB es ancha existe mayor probabilidad de que un estiacutemulo prematuro sea bloqueado de forma unidireccional Los resultados obtenidos sugieren que bajo la presencia de lidocaiacutena la VB fue reducida y tanto los liacutemites inferiores como superiores se ven decrementados por el faacutermaco

En resumen los resultados encontrados sugieren que bajo condiciones de isquemia aguda son el BCL y la concentracioacuten de la lidocaiacutena los mayores responsables de la modulacioacuten del efecto de la lidocaiacutena sobre la INa la maxVamp la CV y el ERP Asimismo uno los efectos maacutes contundentes de este faacutermaco es la accioacuten reductora sobre la CV la cual es diferente en las diversas zonas del tejido Eacutesta disminucioacuten generada por el faacutermaco es mayor en la zona normal que en las zonas de borde e isqueacutemica A su vez la diferencia en la propagacioacuten del PA en las diferentes zonas genera una dispersioacuten espacial en las velocidades de conduccioacuten Bajo la presencia de lidocaiacutena se encontroacute una reduccioacuten en la dispersioacuten generada entre la zona isqueacutemica y la zona normal incluyendo la zona de borde

Por otra parte nuestros resultados sugieren que la lidocaiacutena reduce la aparicioacuten de bloqueos unidireccionales lo que indica una caracteriacutestica antiarriacutetmica del mismo


167

18 Efecto de la Lidocaiacutena sobre Arritmias Reentrantes

En los apartados anteriores se caracterizoacute el factor de bloqueo que sufre la INa la maxVamp el APD el ERP y la CV tanto para condiciones normales como para tejidos isqueacutemicos bajo la presencia de diferentes concentraciones de lidocaiacutena En este capiacutetulo se estudia el posible efecto antiarriacutetmico o pro-arriacutetmico de la lidocaiacutena en situaciones de reentrada Para ello se ha utilizado el concepto de vulnerabilidad a reentradas y las modificaciones que estas pueden tener cuando se presentan diferentes concentraciones de lidocaiacutena en un tejido bidimensional de 550 x 550 ceacutelulas En la Figura 181 se muestra el tejido utilizado

Al igual que en el capiacutetulo anterior las condiciones de isquemia aguda fueron introducidas modificando la concentracioacuten extracelular de potasio ([K+]o) las concentraciones de ADP y ATP y el factor de bloqueo de la INa y la ICa simulando las caracteriacutesticas tiacutepicas de la isquemia aguda hiperkalemia hipoxia y acidosis En el apartado de meacutetodos se ha explicado en detalle todas las modificaciones consideradas en esta tesis

La estimulacioacuten se aplicoacute en la parte superior del tejido se utilizoacute un tren de 10 impulsos con un BCL de 500 ms para obtener el estado estacionario de bloqueo del faacutermaco Se aplicaron concentraciones de 20 50 y 100 micromolL de lidocaiacutena Se consideroacute que el faacutermaco se encuentra en el tejido con el mismo gradiente de difusioacuten que presenta el [K+]o en la zona isqueacutemica

Figura 181 Esquema del tejido bidimensional simulado en condiciones de isquemia


168

181 Ventana vulnerable

En el capiacutetulo de introduccioacuten se describieron algunos de los factores que pueden desencadenar una arritmia reentrante El origen de este tipo de arritmias reside en un bloqueo unidireccional (UDB) de la propagacioacuten del PA debido a la dispersioacuten en la recuperacioacuten de la excitabilidad Al existir diferencias en los periacuteodos refractarios en aacutereas adyacentes se puede bloquear la conduccioacuten de un estiacutemulo prematuro iniciado en un periacuteodo concreto Este bloqueo se produciriacutea en la regioacuten de mayor periacuteodo refractario convirtieacutendose en un lugar de UDB puesto que la conduccioacuten en la otra direccioacuten permitiriacutea la propagacioacuten del PA posibilitando la reentrada del impulso

En las simulaciones realizadas en tejidos bidimensionales se varioacute el instante de aplicacioacuten del estiacutemulo prematuro para obtener el intervalo de tiempo (CI ndash coupling interval) correspondiente a las posibles ventanas vulnerables para cada una de las concentraciones contempladas

Propagacioacuten del protocolo S1-S2

Al estimular el tejido la propagacioacuten del PA ocurre de manera similar tanto en presencia como en ausencia de lidocaiacutena aunque cabe destacar que la lidocaiacutena introduce un retardo en dicha propagacioacuten En la Figura 182 se observa como el PA avanza verticalmente desde la parte superior del tejido hacia la parte inferior con distintas velocidades en la zona normal central y de borde bajo condiciones de control (Figura 182A) y en presencia de 100 micromolL de lidocaiacutena (Figura 182B) Adicionalmente se puede observar como la velocidad de conduccioacuten es diferente en los dos tejidos ya que en condiciones sin faacutermaco la CV es de 041 ms mientras que al introducir 100 micromolL de lidocaiacutena la CV es de 037 ms Cabe notar que en las simulaciones realizadas se tiene un tejido anisotroacutepico con una velocidad de conduccioacuten longitudinal tres veces mayor que la velocidad de conduccioacuten transversal


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Figura 182 Propagacioacuten del PA durante un tren de estiacutemulos baacutesicos El primer

fotograma representa el primer estiacutemulo dado en el instante 130 ms y el segundo fotograma es en el instante 5130 ms que corresponde al deacutecimo estiacutemulo En el segundo fotograma estaacuten representados los puntos en los cuales se ha evaluado el PA (zona normal de borde e isqueacutemica) A) Condiciones sin faacutermaco B) con 100 micromolL de lidocaiacutena La escala de colores representa el valor de potencial que representa cada color

En la Figura 183 se puede apreciar la evolucioacuten temporal de los potenciales de accioacuten en las diferentes zonas del tejido (zona normal (z) de borde (y) e isqueacutemica (x)) tras aplicar un tren de impulsos baacutesicos En la Figura 182 se muestra los puntos en los cuales fue evaluado el PA y en la Figura 183 se presenta como la lidocaiacutena genera un retardo en la propagacioacuten de los potenciales de accioacuten (liacuteneas discontinuas) a medida que estos se van desarrollando Este efecto es agudizado en la zona isqueacutemica debido a que el frente de onda del estiacutemulo ya ha sido retardado por la lidocaiacutena cuando ha cruzado por la zona normal y de borde

Z

XY


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Figura 183 Evolucioacuten temporal del PA tras un tren de estiacutemulos para las diferentes

zonas del tejido Las liacuteneas continuas indican los PA en condiciones normales y las liacuteneas discontinuas con 100 micromolL de lidocaiacutena

Tras el tren de estiacutemulos baacutesicos se aplicoacute un estiacutemulo prematuro en el mismo lugar pero con diferentes CIs Si el estiacutemulo prematuro era demasiado cercano al uacuteltimo estiacutemulo baacutesico no se generaba el PA debido a que la ceacutelula se encontraba todaviacutea en su periacuteodo refractario pero si por el contrario el instante de estimulacioacuten prematuro era muy tardiacuteo la propagacioacuten del PA a traveacutes del tejido era completa o se produciacutea un bloqueo bidireccional (BDB) o una colisioacuten de los frentes de onda Sin embargo si el estiacutemulo se aplicaba en un intervalo de tiempo concreto (dentro de la ventana vulnerable) el PA se propagaba en la zona proximal bloqueaacutendose en la zona isqueacutemica de manera unidireccional (UDB) para reentrar de nuevo de forma retrograda por la zona distal del tejido generando asiacute una onda reentrante alrededor de la lesioacuten isqueacutemica

El BDB ocurre en aquellos tejidos afectados por isquemia severa Este patroacuten de activacioacuten conlleva un bloqueo del frente de onda al llegar a la zona proximal del tejido isqueacutemico (UDB) seguidamente el frente de onda se propaga alrededor de la lesioacuten isqueacutemica de manera simeacutetrica hasta la zona final del tejido donde colisionan los dos frentes de onda La intensidad generada por el choque no es lo suficientemente alta para que penetre por la zona isqueacutemica ademaacutes las condiciones del tejido son maacutes propicias para bloquear de manera contundente el frente de onda generado producieacutendose de esta manera el BDB

La colisioacuten o propagacioacuten total ocurre cuando el estiacutemulo prematuro se propaga por la zona normal y de borde y al llegar a la zona isquemia no se


171

bloquea sino que se propaga por su interior aunque con menor velocidad En la zona isqueacutemica distal colisionan los frentes de onda que se han propagado por alrededor de la zona isqueacutemica y el que esta cruzando esta zona

En las Figura 184 186 y 187 se muestra el efecto de la lidocaiacutena sobre el patroacuten de reentrada para los minutos 5 6 y 7 de isquemia aguda

En la Figura 184 se puede apreciar el patroacuten de reentrada durante el minuto 5 de isquemia para un CI de 170 ms En esta figura estaacuten representados los fotogramas tanto en condiciones normales como en las tres concentraciones de faacutermaco utilizadas es esta tesis doctoral Cada fotograma fue tomado con un intervalo de tiempo de 100 ms

En el primer instante de tiempo (t = 5250 ms) se muestra como el estiacutemulo prematuro se empieza a propagar a traveacutes del tejido En el siguiente fotograma el estiacutemulo es bloqueado por la zona isqueacutemica producieacutendose un UDB que se confluye en una propagacioacuten alrededor de la lesioacuten isqueacutemica Posteriormente el frente de onda se propaga retrogradamente por la zona isqueacutemica generando el circuito reentrante Al observar el efecto de la lidocaiacutena en las diferentes concentraciones se encontroacute que el frente de onda es retardado a medida que se incrementa la concentracioacuten de faacutermaco El instante de tiempo 5350 ms eacuteste efecto es maacutes marcado ademaacutes se puede observar como la lidocaiacutena generoacute una mayor dispersioacuten de la propagacioacuten en las diferentes zonas del tejido haciendo mayor la diferencia entre los periacuteodos refractarios La lidocaiacutena tambieacuten generoacute un retardo en la repolarizacioacuten siendo mayor cuando se incrementoacute la concentracioacuten del faacutermaco En el instante de tiempo t = 5450 ms en ausencia del faacutermaco se aprecia como en la zona normal la repolarizacioacuten es casi completa mientras que en presencia de 100 micromolL de lidocaiacutena la repolarizacioacuten esta auacuten en la parte medial del tejido Este efecto es marcado en la Figura 184 a traveacutes de las flechas

En la Figura 185 se muestran los instantes de tiempo donde se presenta el bloqueo unidireccional tanto en condiciones normales como en presencia de 100 micromolL de lidocaiacutena En condiciones de control cuando el estiacutemulo prematuro llega a la zona de borde y a la zona isqueacutemica la diferencia de la propagacioacuten entre estas zonas del tejido no es muy abrupta mientras que en presencia de la lidocaiacutena existe una notoria diferencia Esta dispersioacuten en la propagacioacuten podriacutea potencializar el frente de onda reentrante En ambas condiciones el bloqueo producido por la zona isqueacutemica es en la misma zona


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Figura 184 Patroacuten de reentrada para el minuto 5 de isquemia en A) condiciones

normales (sin faacutermaco) y en presencia de B) 20 C) 50 y D) 100 micromolL de lidocaiacutena con un CI = 170 ms La escala de colores representa los diferentes valores de potencial que sufre el tejido Cada fotograma fue tomado cada 100 ms

Figura 185 Patroacuten de bloqueo unidireccional para el minuto 5 de isquemia en A)

condiciones normales y B) en presencia de 100 micromolL de lidocaiacutena con un CI = 170 ms La escala de colores representa los diferentes valores de potencial que sufre el tejido Cada fotograma fue tomado cada 1 ms


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En las Figura 186 y 187 se muestra el patroacuten de reentrada para los minutos 6 y 7 en los CI de 170 ms y 220 ms respectivamente Al igual que en el minuto 5 la reentrada es generada por el UDB del estiacutemulo prematuro producido por la zona isqueacutemica Posteriormente la propagacioacuten rodea la lesioacuten isqueacutemica y colisiona en la parta inferior del tejido Este choque tiene la suficiente intensidad para generar una propagacioacuten retrograda en la zona isqueacutemica formando asiacute la reentrada En los dos minutos se encontroacute como en presencia de lidocaiacutena los frentes de onda fueron retrasados a medida que se incrementaba la concentracioacuten del faacutermaco El retardo en la repolarizacioacuten producido por la lidocaiacutena tambieacuten fue observado en estos minutos de isquemia como es indicado por las fechas en las Figura 186 y 187 Al igual que en el minuto 5 de isquemia la lidocaiacutena generoacute una mayor diferencia en la propagacioacuten de las diferentes zonas del tejido




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Despueacutes de analizar el patroacuten de reentrada de los minutos 5 6 y 7 se obtuvo la ventana vulnerable para todas las concentraciones de lidocaiacutena estudiadas En la Tabla 18-1 se muestra los valores de los intervalos en los cuales el estiacutemulo prematuro fue capaz de inducir un circuito reentrante ademaacutes del valor de la ventana vulnerable y su porcentaje de incremento Si se observa la Tabla 18-1 los liacutemites inferiores de la ventana vulnerable fueron praacutecticamente mantenidos constantes y fue el liacutemite superior el que era modificado por el faacutermaco

En la Figura 188 se representa la ventana vulnerable en funcioacuten del minuto de isquemia y la concentracioacuten de faacutermaco y en la Figura 189 se muestra maacutes expliacutecitamente el incremento que sufre la VV cuando se encuentra bajo la presencia de las diferentes concentraciones de lidocaiacutena en los minutos 56 y 7 (Figura 189A B y C respectivamente) Los resultados obtenidos sugieren un efecto pro-arriacutetmico de este faacutermaco durante la fase de isquemia aguda Cabe destacar que fue en el minuto 7 donde la lidocaiacutena generoacute mayor efecto pro-arriacutetmico sobre la vulnerabilidad


175

Tabla 18-1 Ventanas Vulnerables (VV) para los minutos 5 6 y 7 de isquemia en un tejido de 550 x 550 ceacutelulas en diferentes concentraciones de lidocaiacutena

Min Lidocaiacutena (micromolL)

Intervalos VV (ms)

Ventana Vulnerable

(ms)

Incremento

0 [159 ndash 175] 16

20 [159 ndash 178] 19 1875

50 [160 ndash 182] 22 375

5

100 [160 ndash 184] 24 50

0 [159 ndash 194] 35

20 [159 ndash 196] 37 57

50 [160 ndash 199] 38 85

6

100 [160 ndash 204] 44 257

0 [215 ndash 223] 8

20 [217 ndash 225] 8 0

50 [213 ndash 227] 14 75

7

100 [195 ndash 230] 35 3375


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Figura 188 Ventana Vulnerable para los minutos 5 6 y 7 de Isquemia en

condiciones de control (sin faacutermaco) y con 20 50 y 100 micromolL de lidocaiacutena

Figura 189 Efecto de la lidocaiacutena sobre la ventana vulnerable para los minutos A) 5

B) 6 C) 7


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Como se ha explicado con anterioridad los patrones de activacioacuten para el estiacutemulo prematuro dependen estrechamente del grado de isquemia simulado sugiriendo que la probabilidad de reentrada depende fuertemente de que tanto ha sido afectado el miocardio por la isquemia Es conocido experimentalmente y mediante simulaciones que en condiciones severas de isquemia se produce un BDB con lo que se disminuye la ventana vulnerable y la probabilidad a generar episodios fibrilatorios en minutos tardiacuteos de isquemia aguda

En las simulaciones realizadas se observoacute como en el minuto 7 se encontroacute un BDB que conlleva a un incremento en el liacutemite inferior de la ventana vulnerable y con ello una disminucioacuten de la misma ya que el aumento del liacutemite superior a medida que aumenta la isquemia es menor En la Figura 1810 se muestra los liacutemites para todos los patrones de activacioacuten encontrados para todos los minutos de isquemia aguda y concentraciones de lidocaiacutena estudiados Como se observa en la Figura 1810 en el minuto 7 cuando se incrementa la concentracioacuten de lidocaiacutena se disminuyen los liacutemites en los cuales se encontroacute el BDB generando un incremento en la VV de esta forma se hace mas marcado el efecto pro-arriacutetmico de la lidocaiacutena

Figura 1810 Patrones de activacioacuten del tejido ante una estimulacioacuten prematura en

funcioacuten del minuto de isquemia y de la concentracioacuten de lidocaiacutena Los patrones encontrados fueron ( ) NP No propagacioacuten ( ) BDB Bloqueo bidireccional ( ) Reentrada y ( ) colisioacuten

Debido al efecto pro-arriacutetmico encontrado de la lidocaiacutena se analizoacute la accioacuten del faacutermaco en un CI donde en condiciones de control (sin faacutermaco) el


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estiacutemulo prematuro no generaraacute reentradas pero que por el contrario al aplicar lidocaiacutena esta siacute se produjera En la Figura 1811 se muestra la propagacioacuten del estiacutemulo prematuro del minuto 5 de isquemia para un CI de 180 ms En condiciones de control (Figura 1811 A) no se presentan reentradas mientras que en presencia de 50 micromolL de lidocaiacutena (Figura 1811 B) la reentrada se genera gracias al estiacutemulo prematuro y las condiciones electrofisioloacutegicas del tejido

En condiciones de control se puede observar como el estiacutemulo prematuro es propagado a traveacutes de todo el tejido incluyendo la zona isqueacutemica aunque cabe destacar que en la zona normal y de borde viaja con mayor velocidad que en la zona isqueacutemica con lo cual al llegar a la zona distal del tejido los dos frentes de onda chocan y se genera una colisioacuten previniendo asiacute la aparicioacuten de una reentrada

En la Figura 1811B se observa como al introducir 50 micromolL de lidocaiacutena se genera un UDB en la zona isqueacutemica De esta forma el frente de onda del estiacutemulo prematuro es bloqueado haciendo que la propagacioacuten se suceda alrededor de la zona isqueacutemica hasta llegar a la zona distal del tejido en donde los frentes de onda colisionan Eacutestos tienen la suficiente intensidad para generar un frente de onda retrogrado el cual cruza la zona isqueacutemica y forma el circuito reentrante

Figura 1811 Evolucioacuten temporal de un estiacutemulo prematuro con un CI = 180 ms en el

minuto 5 de isquemia aguda A) condiciones de control y B) con 50 micromolL de lidocaiacutena La escala de colores representa los diferentes valores de potencial que sufre el tejido Cada fotograma fue tomado cada 50 ms

En cuanto al minuto 6 de isquemia al comparar el CI = 197 ms en condiciones de control y con faacutermaco se encontraron resultados similares a los del minuto 5 (Figura 1812) Asiacute en condiciones de control el circuito reentrante fue prevenido por la colisioacuten del frente de onda anterogrado proveniente de una activacioacuten retrograda del estiacutemulo prematuro Al introducir 50 micromolL de


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lidocaiacutena el frente de onda retrogrado es bloqueado por la zona isqueacutemica apareciendo un UDB el cual es el responsable de la reentrada



Por otra parte en el minuto 7 de isquemia al analizar el CI = 213 ms en condiciones de control se encontroacute que el mecanismo por el cual no se presenta la reentrada fue por un BDB del frente de onda del estiacutemulo prematuro En la Figura 1813 A se aprecia como el frente de onda anterogrado fue bloqueado en la zona proximal y distal de la zona isqueacutemica En presencia de lidocaiacutena (Figura 1813 B) al llegar el frente de onda del estiacutemulo prematuro eacuteste es bloqueado por la zona isqueacutemica y al llegar a la zona distal la colisioacuten producida tiene la suficiente intensidad para generar un frente de onda retrogrado ademaacutes la zona isqueacutemica esta en estado refractario con lo cual tiene las condiciones propicias para conducir y generar el circuito reentrante




180

Como se ha mencionado con anterioridad la lidocaiacutena tiene mayor efecto cuando el pH es disminuido A medida que se incrementa el grado de isquemia se aumenta la acidosis sufrida por el tejido (disminucioacuten del pH) ocasionando que el efecto de la lidocaiacutena sea mayor es decir a medida que se incrementa el grado de isquemia el efecto que tiene la lidocaiacutena es mayor Los resultados planteados sugieren que bajo condiciones de isquemia aguda la accioacuten de la lidocaiacutena fue proarriacutetmica ya que en todos los minutos estudiados el faacutermaco incremento la VV ademaacutes de disminuir el BDB obtenido en el minuto de isquemia aguda maacutes severo estudiado Adicionalmente se encontroacute como al incrementar el minuto de isquemia la lidocaiacutena tuvo mayor efecto


181

19 Efecto de la Lidocaiacutena y el Bloqueo de IKr sobre la Ventana Vulnerable

Como se mencionoacute en la introduccioacuten de esta tesis doctoral recientes estudios experimentales intentan que faacutermacos antiarriacutetmicos que poseen caracteriacutesticas proarriacutetmicas pierdan eacuteste efecto combinaacutendolos con otros faacutermacos ya que al mezclar sus efectos se puede contrarrestar de manera efectiva sus caracteriacutesticas proarriacutetmicas y potenciar sus caracteriacutesticas antiarriacutetmicas brindando una nueva alternativa a la hora de tratar patologiacuteas En esta tesis doctoral se ha considerado caracterizar a traveacutes de la ventana vulnerable el efecto que tiene la combinacioacuten de la lidocaiacutena la cual actuacutea sobre el canal del sodio con el bloqueo de la corriente diferida de potasio (IKr) para determinar de esta forma el efecto anti o pro-arriacutetmico de la combinacioacuten de lidocaiacutena y faacutermacos bloqueadores de la corriente IKr


Al igual que en apartado anterior se obtuvo la ventana vulnerable para los minutos 5 6 y 7 de isquemia aguda considerando las modificaciones espaciales que sufre el tejido debido a eacutesta patologiacutea (hipoxia hiperkalemia y acidosis) En presencia de un bloqueo del 70 de la IKr para simular el efecto de un faacutermaco bloqueador de la IKr

Para las simulaciones se han utilizado tejidos bidimensionales de 550 x 550 ceacutelulas (descritos en el capiacutetulo de Meacutetodos) Al igual que en el caso anterior se aplicoacute un tren de estiacutemulos baacutesicos S1 y posteriormente se generoacute un estiacutemulo prematuro S2 en el mismo lugar pero con diferentes intervalos de tiempo (CI ndash coupling interval) para determinar la ventana vulnerable Las simulaciones fueron realizadas en condiciones de control (sin faacutermaco pero con el bloqueo de la corriente IKr) y en presencia de 20 50 y 100 micromolL de lidocaiacutena En la Figura 191 se muestra el esquema del tejido y el protocolo utilizado para las simulaciones


182

Figura 191 Esquema de tejido bidimensional simulado en condiciones de isquemia

En la Figura 192 se muestra la evolucioacuten temporal del potencial de accioacuten en las diferentes zonas del tejido zona normal (ceacutelula 50) de borde (ceacutelula 95) e isqueacutemica (ceacutelula 274) (Figura 192) Ademaacutes se observa el efecto que genera tanto el bloqueo del 70 de la corriente IKr como la accioacuten de la lidocaiacutena En la zona normal el soacutelo bloqueo de la corriente IKr genera un alargamiento del APD Al introducir lidocaiacutena se incrementa el efecto sobre la APD En la zona de borde se observa como el faacutermaco empieza a tener maacutes efectos sobre la repolarizacioacuten del PA ya que es cada vez maacutes lenta Y es en la zona isqueacutemica donde se aprecia el retardo que sufre el PA bajo la presencia de lidocaiacutena Cabe destacar que al bloquear solamente la corriente IKr el APD se ve aumentado


183


zonas del tejido (zona normal de borde e isqueacutemica) cuando en el tejido se encuentra en condiciones normales (liacutenea continua negra) y cuando la corriente IKr fue bloqueada un 70 (liacutenea continua azul) Y tambieacuten bajo la presencia de 100 micromolL de lidocaiacutena en condiciones sin bloqueo (liacutenea discontinua roja) y con bloqueo de la IKr (liacutenea discontinua magenta)

En las Figura 193 y 194 se muestra el patroacuten de reentrada para los minutos 6 y 7 de isquemia en condiciones sin faacutermaco y con concentraciones de 20 50 y 100 micromolL de lidocaiacutena

En la Figura 193 se presenta el patroacuten de reentrada en el minuto 6 de isquemia cuando se aplicoacute un estiacutemulo prematuro en el CI de 195 ms El circuito reentrante ha sido generado por una activacioacuten anterograda del estiacutemulo prematuro el cual se propagoacute a traveacutes de la zona normal y de borde desde la zona proximal hasta la distal rodeando la lesioacuten isqueacutemica En el instante de tiempo t = 5500 ms se observoacute como la zona central se despolariza y por tanto se excita generaacutendose la reentrada En las diferentes concentraciones estudiadas se encontroacute como el frente de onda del estiacutemulo prematuro se propaga con mayor lentitud siendo eacuteste efecto incrementado a medida que se aumentaba la concentracioacuten del faacutermaco como es indicado con los ciacuterculos en el instante de tiempo t = 5400 ms Cabe destacar que tanto la lidocaiacutena como el bloqueo de IKr producen una repolarizacioacuten mucho maacutes lenta como se muestra en el fotograma del instante de tiempo de 5500 ms (indicado a traveacutes de flechas)


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Figura 193 Patroacuten de reentrada para el minuto 6 de isquemia en condiciones

normales (sin faacutermaco) y en presencia de 20 50 y 100 micromolL de lidocaiacutena con un CI = 195 ms con un bloqueo del 70 de IKr La escala de colores representa los diferentes valores de potencial que sufre el tejido Cada fotograma fue tomado cada 100 ms

En la Figura 194 se observa el patroacuten de reentrada para el minuto 7 de isquemia en el CI de 225 ms Al igual que en los casos anteriores el estiacutemulo prematuro fue bloqueado por la lesioacuten isqueacutemica producieacutendose un UDB la propagacioacuten generada rodea dicha zona y al llegar a la zona distal del tejido encuentra las condiciones propicias para propagarse y de este modo generar el circuito reentrante Bajo la presencia de lidocaiacutena se observoacute como la propagacioacuten del frente de onda se hace maacutes lento cuando se incrementa la concentracioacuten del faacutermaco Adicionalmente se comproboacute como la repolarizacioacuten del frente de onda es mucho mas lenta debido al efecto generado por el bloqueo de la IKr ya que la disminucioacuten de eacutesta corriente crea un desplazamiento de los liacutemites del periacuteodo refractario (ERP) Este efecto se muestra en el instante de tiempo t = 5400 ms


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Al estudiar la evolucioacuten temporal de los potenciales de accioacuten generados en las diferentes zonas del tejido (normal de borde e isqueacutemica) cuando se presentoacute una reentrada (representado en la Figura 195) y el patroacuten de reentrada encontrado cuando se aplicoacute un estiacutemulo prematuro en un CI de 180 ms en el minuto 6 despueacutes de la oclusioacuten coronaria (Figura 196) para las condiciones de control con 100 micromolL de lidocaiacutena y al incorporar 100 micromolL de faacutermaco Se encontroacute que al incorporar la lidocaiacutena se produjo un retardo en la propagacioacuten del frente de onda tanto en condiciones de control como en condiciones de bloqueo de la IKr siendo mayor cuando se presentoacute el bloqueo de IKr y a medida que el tejido se fue estimulando por los frentes de onda de las reentrada el efecto sobre el retardo en la generacioacuten de los PA se fue incrementando como se observa en la Figura 195 y Figura 196 B y D Adicionalmente se comproboacute de


186

forma maacutes evidente en la Figura 196 como la repolarizacioacuten se hace maacutes lenta como se indica en los fotogramas de la Figura 196 A y C Al incorporar la lidocaiacutena (instante de tiempo t = 5500 ms) eacuteste efecto se vio intensificado

Figura 195 Evolucioacuten temporal del PA para el minuto 6 de isquemia en las

diferentes zonas del tejido cuando el estiacutemulo prematuro (CI = 180 ms) genera una reentrada La liacuteneas continuas representan las condiciones de control liacuteneas punto raya (-bull) condiciones con 100 micromolL de lidocaiacutena liacuteneas punteadas (middotmiddotmiddot) condiciones con 100 micromolL de lidocaiacutena y bloqueo del 70 de IKr


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Figura 196 Comparacioacuten del patroacuten de reentrada para el minuto 6 de isquemia en

un CI de 180 ms A) Condiciones de control B) con 100 micromolL de lidocaiacutena C) con un bloqueo del 70 de IKr D) con un bloqueo de IKr y con 100 micromolL de lidocaiacutena La escala de colores representa los diferentes valores de potencial que sufre el tejido Cada fotograma fue tomado cada 100 ms

En la Figura 197 se comparoacute el efecto que tiene tanto la lidocaiacutena cuando actuacutea sola como cuando se incorpora el bloqueo de la IKr Este patroacuten de reentrada fue obtenido cuando se aplicoacute un CI de 220 ms Como se muestra en el instante de tiempo t = 5400 de la Figura 197B y D la lidocaiacutena genera un retardo en la propagacioacuten del frente de onda (indicado a traveacutes de ciacuterculos en la figura) mientras que el soacutelo bloqueo de IKr ocasiona una repolarizacioacuten mas lenta del frente de onda como lo muestran las flechas de la Figura 197 A y C en el instante de tiempo t = 5300 ms El patroacuten de la reentrada no fue alterado ni por el bloqueo de la IKr ni por la accioacuten de la lidocaiacutena


188



Posteriormente se obtuvoacute los valores de la ventana vulnerable para los minutos 5 6 y 7 para un 70 de bloqueo de la corriente IKr En el minuto 5 de isquemia no se encontroacute ninguacuten CI que provocara una reentrada tanto para condiciones sin faacutermaco (sin lidocaiacutena) o bajo la presencia de las diferentes concentraciones de lidocaiacutena En cuanto a la mayor probabilidad de reentrada esta fue encontrada en el minuto 6 de isquemia siendo la VV de 23 ms al compararlo con la VV observada cuando el tejido no estaba bajo la influencia de ninguacuten bloqueo en este mismo minuto se obtuvo que eacutesta fue de 35 ms asiacute el bloqueo de la corriente IKr produce una reduccioacuten de la VV Como se ha mostrado en este apartado todas las reentradas fueron producidas por un UDB del estiacutemulo prematuro generado por el grado de isquemia simulado


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En cuanto al minuto 7 de isquemia se presentoacute un BDB el cual es caracteriacutestico de los minutos avanzados de isquemia aguda debido al aumento de las condiciones de isquemia (hipoxia hiperkalemia y acidosis) Bajo la presencia de lidocaiacutena se encontroacute como este patroacuten de activacioacuten se fue reduciendo a medida que se incrementaba la concentracioacuten del faacutermaco y fue en la mayor concentracioacuten estudiada donde el BDB fue extinguido En la Tabla 19-1 se muestran los valores de los intervalos en los cuales el estiacutemulo prematuro fue capaz de inducir un circuito reentrante ademaacutes del valor de la ventana vulnerable y su porcentaje de incremento

Tabla 19-1 Ventanas Vulnerables (VV) para los minutos 6 y 7 de isquemia en un tejido de 550 x 550 ceacutelulas en diferentes concentraciones de lidocaiacutena con un bloqueo del 70 IKr

Lidocaiacutena y el 70 de IKr bloqueada


Intervalos VV (ms)

VV (ms)

Incremento

0 [174 ndash 197] 23

20 [175 ndash 199] 24 435

50 [176 ndash 201] 25 870

6

100 [178 ndash 198] 20 -435

0 [219 ndash 225] 6

20 [219 ndash 227] 8 33

50 [213 ndash 228] 15 150

7

100 [184 ndash 224] 40 566

En la Figura 198 se muestra de manera maacutes clara el efecto de la lidocaiacutena y el bloqueo de IKr sobre la ventana vulnerable Tanto en la Tabla 19-1 como en las Figura 198 se muestra como la ventana vulnerable fue incrementada en los dos minutos de isquemia estudiados y en casi todas las concentraciones de faacutermaco Cabe destacar como en la condicioacuten de isquemia maacutes aguda la accioacuten de la lidocaiacutena se ve incrementada de manera mas significativa que cuando se utiliza una concentracioacuten mayor


190


condiciones de control (sin faacutermaco) y con 20 50 y 100 micromolL de lidocaiacutena mas el bloqueo del 70 de IKr

En la Figura 199 A (minuto 6) y B (minuto 7) y en la Tabla 19-2 se compara los diferentes efectos obtenidos sobre la ventana vulnerable (VV) y sus liacutemites inferior (LI) y superior (LS) cuando se presentaba el bloqueo de la IKr y cuando se incorporo la lidocaiacutena En cuanto al liacutemite inferior en el minuto 6 al bloquear la IKr el LI se desplazoacute a CIs maacutes lejanos del uacuteltimo estiacutemulo baacutesico Eacutese efecto es explicado por el incremento en el ERP que genera el bloqueo de la corriente IKr Al introducir la lidocaiacutena el valor del LI se vio incrementado levemente ya que como se ha comprobado experimentalmente y en esta tesis la lidocaiacutena genera un pequentildeo incremento en el ERP No obstante en el minuto 7 cuando la concentracioacuten de faacutermaco era mayor de 50 micromolL el valor del LI se desplazoacute a CI maacutes cercanos al uacuteltimo estiacutemulo El liacutemite superior se movioacute hacia valores maacutes lejanos tanto para el minuto 6 como para el 7 y a medida que el tejido se encontraba bajo la presencia de la lidocaiacutena el LS se situaba en valores mas alejados Con respecto a la ventana vulnerable el soacutelo bloqueo de la IKr ocasionoacute una reduccioacuten en eacuteste paraacutemetro cuando el tejido se encontroacute bajo la presencia de la lidocaiacutena la VV se incrementoacute Eacuteste efecto fue dependiente de la concentracioacuten es decir mientras maacutes concentracioacuten de faacutermaco mayor VV afianzando de esta forma el efecto pro-arriacutetmico de la lidocaiacutena bajo condiciones de isquemia aguda


191

Figura 199 Comparacioacuten de los liacutemites de los patrones de activacioacuten encontrados

para los minutos 6 (A) y 7 (B) de isquemia aguda cuando el tejido se encuentra en condiciones de control con 100 micromolL de lidocaiacutena y al bloquear el 70 la corriente IKr tanto en condiciones de control como con 100 micromolL lidocaiacutena Los patrones encontrados fueron A) ( ) No propagacioacuten - NP ( ) Reentrada y ( ) Colisioacuten B) NP ( ) ( ) Reentrada y ( ) Colisioacuten


192

De esta forma los resultados obtenidos sugieren que la lidocaiacutena auacuten en combinacioacuten con otros faacutermacos presenta un efecto pro-arriacutetmico bajo condiciones de isquemia aguda

Tabla 19-2 Comparacioacuten de los resultados obtenidos sobre la ventana vulnerable cuando se encuentra en condiciones de control con 100 micromolL de lidocaiacutena y al bloquear el 70 la corriente IKr tanto en condiciones de control como con 100 micromolL de lidocaiacutena

Concentracioacuten

(micromolL)

Min 6 Min 6 +

Bloq IKr

Min 7 Min 7 +

Bloq IKr

0 159 174 215 219

20 159 175 217 219

50 160 176 213 213

Liacutemite Inferior

100 160 178 195 184

0 194 197 223 225

20 196 199 225 227

50 199 201 227 228

Liacutemite Superior

100 204 200 230 224

0 35 23 8 6

20 37 24 8 8

50 39 25 14 15

Ventana Vulnerable

100 44 20 35 40

CAPIacuteTULO VI

Capiacutetulo VI Discusioacuten

195

CAPIacuteTULO VI DISCUSIOacuteN

En el capiacutetulo anterior se han expuesto con detalle los resultados obtenidos con el modelo de potencial de accioacuten que incorpora los efectos de la lidocaiacutena cuyo modelo se desarrolloacute en el capiacutetlo IV En este capiacutetulo se discutiraacuten la metodologiacutea utilizada para encontrar el modelo propuesto por esta tesis doctoral y los resultados obtenidos a traveacutes del modelo tanto en condiciones normales como en condiciones patoloacutegicas Asimismo se evaluaraacuten los resultados encontrados con respecto a la ventana vulnerable hallada cuando se aplicoacute el faacutermaco soacutelo y cuando eacuteste fue asociado con un bloqueo de la IKr Por uacuteltimo se describiraacuten las limitaciones del modelo formulado y del estudio de simulacioacuten realizado

20 Modelo Matemaacutetico de la Lidocaiacutena

El bloqueo de los canales ioacutenicos a traveacutes de faacutermacos ha llegado a ser un desafiacuteo tanto experimental como teoacuterico En esta tesis doctoral se ha planteado un modelo matemaacutetico que representa la accioacuten de la lidocaiacutena en donde se incluye el efecto de la dependencia de la frecuencia concentracioacuten y pH Para el planteamiento de las ecuaciones diferenciales se ha utilizado como base la teoriacutea de GRT (Guarded Receptor Theory) propuesta por Starmer en donde son las compuertas del canal de sodio las que regulan la difusioacuten entre el faacutermaco y el sitio de asociacioacuten del canal

La lidocaiacutena es un faacutermaco amino-amida por lo que posee moleacuteculas cargadas y neutras que interactuacutean con el canal de diferentes formas y condiciones siendo este un importante factor a tener en cuenta a la hora de modelizar la accioacuten del faacutermaco En la ecuacioacuten diferencial que representa la accioacuten de la forma cargada del faacutermaco se considera que eacutesta se puede asociar y disociar del receptor soacutelo cuando eacuteste se encuentre en el estado activo mientras que la ecuacioacuten de la forma neutra se plantea como una asociacioacuten y disociacioacuten en todos los estados del canal [Starmer et al 1984 Starmer et al 1986 Strichartz 1973 Yeh et al 1985] Adicionalmente en el planteamiento del modelo se introduce el efecto del pH a traveacutes de un intercambio de protones en donde se realiza el acoplamiento de la forma cargada y neutra de la lidocaiacutena


196

201 Metodologiacutea (Hipoacutetesis)

En cuanto a los modelos matemaacuteticos existentes una extensa literatura describe experimentos dirigidos a la validacioacuten de las dos hipoacutetesis (GRT y MRT) pero ninguacuten estudio ha arrojado resultados concluyentes sobre cual de estas hipoacutetesis es la mejor a la hora de modelizar el efecto de alguacuten faacutermaco La mayor aacuterea de contraste entre la MRT y la GRT reside en el cambio de la cineacutetica del canal inactivado cuando el faacutermaco esta asociado al canal La inactivacioacuten de un canal es medida por teacutecnicas electrofisioloacutegicas basadas en la medida del pico de la corriente de sodio bajo condiciones de cuasiequilibrio (estado estacionario) el cual es alcanzado con una estimulacioacuten continua del tejido Cuando un canal ioacutenico es bloqueado por alguacuten faacutermaco las medidas obtenidas del pico de la corriente hacen imposible conocer si dicha reduccioacuten es debida a cambios en la cineacutetica de las compuertas o si eacutesta es causada por el bloqueo del canal

Por otra parte son muchos los estudios sobre anesteacutesicos locales que han utilizado la MRT para describir y modelizar el efecto de este tipo de faacutermacos sobre el canal de sodio entre ellos cabe destacar los realizador por Cahalan y Almers Bean et al Duff et al y Hanck et al [Cahalan y Almers 1978 Bean et al 1983 Duff et al 1983 Hanck et al 1994] en donde modelizan faacutermacos como el QX22 QX314 la lidocaiacutena benzocaina etc A su vez la MRT tambieacuten ha sido usada extensamente para modelizar antagonistas de Ca+ como lo son el nifedipine el verapamil y el dialtiazem [Hescheler et al 1982 Lee y Tsien 1983 McDonald et al 1989] Sin embargo evidencias experimentales encontraron que la accioacuten de algunos bloqueadores de Na+ y Ca+ era modulada por la compuerta de activacioacuten (m3) lo que hace que la MRT sea incompleta a la hora de modelizar de manera eficaz la accioacuten de este tipo de faacutermacos dando lugar a que la GRT sea utilizada para reproducir a traveacutes de modelos matemaacuteticos el efecto de faacutermacos como la lidocaiacutena QX314 etc los cuales se ha comprobado experimentalmente que interactuacutean con maacutes de una conformacioacuten del canal de sodio para asociarse y disociarse de su receptor Del mismo modo que la MRT la GRT reproduce con suficiente bondad el efecto de bloqueo dependiente de la frecuencia observado experimentalmente por faacutermacos bloqueadores del canal de sodio [Weirich y Antoni 1989 1990 Kojima y Ban 1988 Ban et al 1989 a b Makielski et al 1990 Starmer et al 1991]

En este trabajo para el planteamiento del modelo de la accioacuten de la lidocaiacutena no se consideraron cambios en las cineacuteticas de las compuertas cuando el faacutermaco se habiacutea asociado como bien lo indica la GRT Sin embargo si se consideroacute que son las compuertas del canal de sodio las que gobiernan el acceso al canal al mismo tiempo que se incluyoacute las dos formas de la lidocaiacutena (cargada


197

y neutra las cuales utilizan las trayectorias hidrofoacutebicas e hidrofiacutelicas para acceder al canal respectivamente)

De manera general la diferencia entre los elementos de la teoriacutea planteada en este trabajo y la MRT son

No se modifica la cineacutetica de las compuertas cuando el faacutermaco esta asociado al canal

La interaccioacuten entre la forma cargada y la forma neutra incorpora una relacioacuten de asociacioacuten y disociacioacuten para cada forma del faacutermaco ademaacutes de una relacioacuten de protonacioacuten

Las constantes de asociacioacuten y disociacioacuten no dependen del estado del canal

Posteriormente a la hora de realizar la estimacioacuten de paraacutemetros se platearon varios inconvenientes debido a la complejidad que se ha introducido al tener dos familias de curvas para los diferentes valores de pH y frecuencias de estimulacioacuten Starmer y Courtney plantearon un meacutetodo para realizar la estimacioacuten de las constantes aplicado a faacutermacos amino-amidas [Starmer y Courtney 1986] basaacutendose en su hipoacutetesis de la GRT Esta metodologiacutea no arrojoacute unas constantes de asociacioacuten y disociacioacuten fiables a la hora de incorporarlas dentro de las ecuaciones diferenciales planteadas en esta tesis ya que al comparar los datos simulados con los experimentales se encontroacute un error relativo mayor al 20 en la mayoriacutea de las curvas Starmer y Courtney basan su metodologiacutea en la divisioacuten de las dos trayectorias que luego son acopladas con un proceso de intercambio de protones Ademaacutes para lograr obtener las constantes plantearoacuten algunas hipoacutetesis donde se desprecian ciertos teacuterminos por ser muy pequentildeos para potenciales muy negativos (donde m3 asymp 0) pero que pueden tener valores significativos para otros potenciales Por tal motivo para el procedimiento de estimacioacuten de paraacutemetros se buscaron otras alternativas en donde para el ajuste de las constantes se utilizaraacuten todos los teacuterminos de las ecuaciones para asiacute no despreciar ninguacuten teacutermino que pueda afectar la cineacutetica de interaccioacuten del faacutermaco con el canal mientras que un potencial de accioacuten es desarrollado Adicionalmente estas constantes deben representar con bastante bondad los datos experimentales y su error relativo no debe ser superior al 10 ya que se alejariacutea del propoacutesito general de la modelizacioacuten

En este trabajo para la estimacioacuten de los paraacutemetros se ha utilizado la teacutecnica de los algoritmos geneacuteticos Los algoritmos geneacuteticos son meacutetodos sistemaacuteticos para la resolucioacuten de problemas de buacutesqueda y optimizacioacuten que aplican a estos los mismos meacutetodos de la evolucioacuten bioloacutegica seleccioacuten basada en la poblacioacuten reproduccioacuten y mutacioacuten Hay que tener en cuenta que un algoritmo geneacutetico es independiente del problema lo cual lo hace un algoritmo robusto para ser uacutetil para cualquier problema pero a la vez deacutebil pues no estaacute especializado en ninguno en concreto No obstante al agregar una ponderacioacuten


198

de los resultados a encontrar se minimiza esta caracteriacutestica de los algoritmos geneacuteticos De tal forma con esta metodologiacutea se hallaron resultados bastante fiables ya que el error relativo nunca superoacute el 9 La comparacioacuten de los datos experimentales y los datos que arroja el modelo de acuerdo a los paraacutemetros encontrados es mostrada en el capiacutetulo IV

202 Modelos de la accioacuten de la lidocaiacutena

Se han desarrollado previamente otros modelos matemaacuteticos para reproducir el bloqueo ejercido por la lidocaiacutena sobre el canal de sodio pero en ninguno de ellos se incorpora la interaccioacuten que existe entre el faacutermaco y las moleacuteculas de [H+] y por tanto no podriacutean ser utilizados para estudiar la accioacuten del mismo en situaciones de isquemia Uno de los maacutes importantes donde se desarrolla la teoriacutea de GRT es el modelo propuesto por Starmer [Starmer 1984] En este modelo se asume que la asociacioacuten del faacutermaco se realiza en el estado de activacioacuten e inactivacioacuten despreciando la posible asociacioacuten en el estado de reposo la cual si ha sido tenido en cuenta en el modelo propuesto por esta tesis doctoral ya que evidencias experimentales encuentran una pequentildea asociacioacuten durante este estado [Bean 1984 Furukawa et al 1995 Nuss 1995]

En cuanto a la estimacioacuten de paraacutemetros Starmer se basa en el modelo de corriente de Ebihara y Johnson [Ebihara y Johnson 1980] donde no estaacute modelizada la compuerta lenta inactivacioacuten (j) Adicionalmente este modelo no tiene en cuenta que la lidocaiacutena es un faacutermaco amino-amida que presenta dos formas cargada y neutra Haciendo de eacuteste un modelo incompleto a la hora de estudiar patologiacuteas como la isquemia en donde se presentan cambios en el pH

Irvaine et al [Irvine et al 1999] tambieacuten realizoacute un modelo de lidocaiacutena el cual esta basado en la MRT ademaacutes para el desarrollo de este modelo utilizoacute modelos de Markov Esta teacutecnica ha sido utilizada para caracterizar el comportamiento del canal de sodio tanto en tejidos cardiacuteacos como en neuronales [Patlak 1991 Vanderberg y Bezanilla 1991] pero ha sido este grupo el que ha utilizado esta teoriacutea para caracterizar la interaccioacuten de la lidocaiacutena con el canal de sodio En este modelo se asume que la cineacutetica de las compuertas es modificada tal y como lo indica la MRT A su vez la concentracioacuten de faacutermaco y las constantes de asociacioacuten y disociacioacuten son los responsables de determinar la cantidad de faacutermaco que se asocia y disocia del canal Este modelo reproduce efectivamente los efectos de la dependencia de la frecuencia el inicio y recuperacioacuten del bloqueo pero al igual que el modelo propuesto por Starmer eacuteste no tiene en cuenta la dependencia que tiene la lidocaiacutena con respecto al pH debido a su condicioacuten de amino-amida


199

La utilizacioacuten de las cadenas de Markov para generar la formulacioacuten de la interaccioacuten del faacutermaco con el canal proporciona beneficios a la hora de realizar la estimacioacuten de paraacutemetros ya que a traveacutes de este planteamiento basado en diagramas de estados se crea una alta cantidad de paraacutemetros para las ecuaciones diferenciales que representan la interaccioacuten del faacutermaco con el canal Dichas estimaciones son realmente precisas y arrojan errores relativos muy bajos No obstante las cadenas de Markov incorporan una alta complejidad a la hora de introducirlas dentro de un modelo de potencial de accioacuten como el de Luo y Rudy (LR00) lo que generariacutea un alto costo computacional en simulaciones en tejidos 2D y 3D Adicionalmente las cadenas de markov no caracterizan la interaccioacuten electrofisioloacutegica del canal de sodio con las moleacuteculas de faacutermaco

En cuanto a la implementacioacuten del modelo que incluye el pH es difiacutecil contrastarlo con otros debido a que en la actualidad no existe ninguacuten modelo que lo incluya De tal forma el modelo propuesto por esta tesis doctoral es una aportacioacuten original a la modelizacioacuten de faacutermacos

203 Efecto del bloqueo de la lidocaiacutena

En este apartado se compararaacuten los resultados obtenidos por el modelo planteado y los datos experimentales que se encuentran en la literatura cientiacutefica Para ello se dividiraacute este apartado en los diferentes paraacutemetros del potencial de accioacuten estudiados la corriente de sodio (INa) la derivada maacutexima del potencial de accioacuten ( maxVamp ) la duracioacuten del potencial de accioacuten (APD) el periacuteodo refractario efectivo (ERP) la velocidad de conduccioacuten (CV) y la curva de restitucioacuten (ERC)

Para la comparacioacuten de los resultados se ha utilizado la medida del error absoluto y relativo ya que estos nos permiten observar de manera maacutes precisa la variacioacuten que sufren los diferentes paraacutemetros


Como se comproboacute en el apartado de resultados el bloqueo producido por la lidocaiacutena sobre el canal de sodio tiene una dependencia de la frecuencia de estimulacioacuten o ciclo baacutesico (BCL) En las simulaciones realizadas para los diferentes BCLs se demostroacute como al decrementar el BCL el bloqueo ejercido sobre la INa era mayor asiacute para los BCLs de 200 500 y 1000 ms y con una


200

concentracioacuten de 100 micromolL de faacutermaco la reduccioacuten de la INa fue del 57 47 y 33 respectivamente

Clarkson et al [Clarkson et al 1988] utilizando un protocolo de voltage clamp en cobaya demostroacute que con una concentracioacuten de 100 micromolL de lidocaiacutena la INa se redujo un 60 38 y 26 para los BCLs de 200 500 y 1000 ms Cabe notar que las diferencias encontradas podriacutean deberse al hecho que en las simulaciones se ha utilizado una corriente de estimulacioacuten mientras que Clarkson utilizoacute un protocolo de voltage clamp en el cual el potencial de reposo fue de ndash 140 mV lo que sugiere que los canales del canal de sodio estaraacuten inactivados desde el principio del estudio generando un incremento en el bloqueo encontrado

Asimismo Furukawa et al encontroacute en auriacutecula humana una reduccioacuten sobre la INa de 43 para un BCL de 625 ms y una concentracioacuten de 100 micromolL de lidocaiacutena Aunque en este estudio no se utilizoacute ese mismo BCL los resultados encontrados son bastante semejantes a la estimulacioacuten con un BCL de 500 ms que presenta una reduccioacuten del 47 para la misma concentracioacuten usada por el autor [Furukawa et al 1992]

No obstante existen otros resultados experimentales que presentan diferencias significativas con los presentados anteriormente Un claro ejemplo son los resultados encontrados por Bean [Bean et al 1983] en donde en auriacutecula de conejo halloacute una reduccioacuten de INa del 47 al utilizar 100 micromolL de lidocaiacutena y un BCL de 1000 ms Analizando los protocolos utilizados se ha encontrado que Bean es sus experimentos utilizoacute un ancho de pulso mucho mayor por lo que los canales estariacutean mucho mas tiempo en estado de activacioacuten e inactivacioacuten generando un mayor bloqueo y una menor disociacioacuten del faacutermaco con el receptor del canal a medida que se aplica el tren de impulsos

En resumen al comparar los datos experimentales de varios autores con los resultados obtenidos de las simulaciones el efecto de la lidocaiacutena sobre la INa es dependiente tanto de la frecuencia de estimulacioacuten como de la concentracioacuten Adicionalmente el modelo propuesto por este trabajo reproduce con la suficiente validez el efecto del faacutermaco sobre la INa


En el capiacutetulo IV se utilizoacute eacuteste paraacutemetro como referencia para realizar la validacioacuten del modelo propuesto por esta tesis doctoral debido a que la maxVamp es un paraacutemetro de faacutecil medicioacuten experimental Para la comprobacioacuten de los resultados se intentoacute reproducir con la mayor precisioacuten los protocolos utilizados por los diferentes autores estudiados En estas simulaciones se validoacute la


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variacioacuten del efecto de la lidocaiacutena cuando son modulados el BCL la concentracioacuten y el pH

Enhring et al en su estudio comproboacute el efecto de la lidocaiacutena cuando es variado el BCL con valores de 300 500 y 1000 ms Al compararlo con los datos arrojados por las simulaciones se encontroacute que el error relativo no superoacute el 13 la reduccioacuten sobre la maxVamp observada por este autor fue del 66 y en las simulaciones el decremento fue del 76 para un BCL de 300 ms Para los BCLs de 500 y 1000 ms el error relativo fue del 6 y 7 respectivamente [Ehring et al 1987] Por otra parte Nawada et al midioacute el efecto de la lidocaiacutena cuando se varioacute la concentracioacuten del faacutermaco entre un rango de 1 hasta 100 micromolL En este caso el maacuteximo error relativo tan soacutelo fue del 6 para una concentracioacuten de 31 micromolL de faacutermaco [Nawada et al 1994] Adicionalmente al comparar los resultados de Mestre con los datos simulados se halloacute que el mayor error relativo encontrado fue del 13 para una concentracioacuten de 3 micromolL de lidocaiacutena cabe destacar que en este artiacuteculo se utilizaron soacutelo dos concentraciones de faacutermaco (03 y 3 micromolL de lidocaiacutena) [Mestre et al 1999]

Autores como Mestre et al Nawada et al y Ehring et al presentan resultados sobre cobaya semejantes entre ellos lo que proporciona una fiabilidad en sus resultados motivo por el cual han sido utilizados para la validacioacuten del modelo Aunque ellos no utilizan las mismas concentraciones de faacutermaco si utilizan el mismo BCL (1000 ms) Asiacute Mestre et al y Nawada et al encontraron una reduccioacuten de la maxVamp del 14 para una concentracioacuten de 30 micromolL de lidocaiacutena mientras que Enrhring observoacute una reduccioacuten del 9 para 22 micromolL de lidocaiacutena esta diferencia en el porcentaje de reduccioacuten es proporcional a las concentraciones utilizadas En las simulaciones realizadas por esta tesis se encontroacute una aproximacioacuten bastante alta a estos datos ya que con un BCL de 1000 ms y con una concentracioacuten de 20 micromolL de lidocaiacutena la maxVamp se redujo un 14

Sin embargo existen otros resultados experimentales que divergen de los presentados y de los obtenidos mediante el modelo Un claro ejemplo de ello son los resultados mostrados por Sanchez-Chapula et al En su estudio este grupo de investigacioacuten encontroacute una reduccioacuten mucho menor para una concentracioacuten maacutes alta de lidocaiacutena (10 para 50 micromolL de lidocaiacutena) [Sanchez-Chapula et al 1985] La diferencia entre estos resultados puede ser debida al protocolo utilizado para la preparacioacuten del tejido y al tiempo que utilizaron para obtener el estado de equilibrio ya que para obtener este estado Sanchez-Chapula et al estimularon la preparacioacuten con una frecuencia de 1 Hz durante soacutelo 3 minutos Adicionalmente el tren de impulsos teniacutea como ancho de pulso 3 ms mientras Enhring y demaacutes autores para conseguir el estado de equilibrio utilizaron un periacuteodo de 30 minutos y un ancho de pulso de 1 ms


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De igual forma al estudiar el efecto de lidocaiacutena en otra especie tambieacuten se encontroacute que los resultados de Quinteiro et al Wasserstrom et al y Jeck et al difieren entre ellos aunque los tres utilizan ventriacuteculo de perros [Wassestrom y Salata 1988 Quinteiro et al 1990 Jeck y Rosen 1990] Wasserstrom et al encontroacute una reduccioacuten de la maxVamp del 3 para un BCL de 1000 ms mientras que Quinteiro soacutelo encontroacute una reduccioacuten del 08 ambos utilizaron una concentracioacuten de 20 micromolL de lidocaiacutena Al estudiar los protocolos usados por estos autores se encontroacute que la estimulacioacuten fue diferente ya que Wasserstrom utilizoacute mayor intensidad y ancho de pulso y como se ha demostrado experimentalmente estos factores tambieacuten generan una modulacioacuten del efecto bloqueador producido por la lidocaiacutena Quinteiro et al en su artiacuteculo estudioacute el efecto de otros BCLs observando que la maxVamp se redujo un 14 para un BCL de 300 ms Al comparar este resultado con el obtenido por Jeck et al se encuentran diferencias significativas ya que Jeck et al mostroacute una reduccioacuten de 30 Aunque en esta tesis no se estudioacute ese BCL el valor obtenido para los BCLs de 200 y 500 ms fue de 44 y 36 con lo cual el valor de la reduccioacuten de la maxVamp obtenido por Jeck et al esta dentro del rango de las simulaciones realizadas

Como conclusioacuten se puede decir que la validacioacuten del modelo a traveacutes de este paraacutemetro es bastante aceptable y otorga una alta fiabilidad al modelo propuesto en este trabajo

Otro resultado experimental que tambieacuten fue contrastado fue la variacioacuten de la maxVamp cuando el pH es modificado Cabe destacar que fueron muy pocas las fuentes bibliografiacuteas ademaacutes existen discrepancias en los resultados experimentales encontrados Asiacute Broughton et al observoacute una reduccioacuten de la

maxVamp del 8 y 13 para los pH de 69 y 74 respectivamente utilizando una concentracioacuten de 15 micromolL de lidocaiacutena Sin embargo Moorman et al por su parte mostroacute reducciones del 27 y 3 para los mismos valores de pH y concentracioacuten de faacutermaco [Broughton et al 1984 Moorman et al 1986] Las diferencias entre sus resultados pueden estar determinadas por el procedimiento utilizado para obtener estos niveles de pH ya que ambos utilizan diferentes metodologiacuteas No obstante para la validacioacuten del modelo respecto al efecto de la modulacioacuten del pH se comparoacute los datos experimentales de Broughton et al debido a que el procedimiento utilizado por este autor fue el maacutes faacutecil de reproducir a traveacutes de las simulaciones de tal forma se encontroacute que al comparar los datos experimentales donde su porcentaje de reduccioacuten fue del 092 y 087 para los valores de pH de 69 y 74 mientras que en nuestras simulaciones este porcentaje fue del 09 y 088 valores muy simulares a los experimentales Por otra parte Nattel et al en su estudio mostroacute una reduccioacuten de la maxVamp en muacutesculo de Purkinje de perro de un 34 y 17 para los pH de 69 y 73 utilizando la misma concentracioacuten de faacutermaco [Nattel et al


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1981] Las diferencias con este autor pueden estar determinadas por el procedimiento utilizado para preparar el tejido ya que Broughton y Moorman utilizan una solucioacuten de Krebs para oxigenar el tejido despueacutes de haber removido el corazoacuten del animal mientras que Nattel somete al tejido a una solucioacuten Tyrode

En resumen el efecto de la lidocaiacutena depende de la concentracioacuten la frecuencia de estimulacioacuten y el pH Ademaacutes variaciones en el ancho de pulso temperatura y procedimientos para preparar el tejido generan modificaciones en la accioacuten bloqueadora del faacutermaco


Con respecto a los resultados experimentales encontrados sobre el APD existe una gran divergencia entre ellos Algunos autores como Mestre han encontrado que al estimular el tejido con un BCL de 1000 ms y utilizando una concentracioacuten de 3 micromolL de lidocaiacutena el APD se ve reducido un 33 Mientras Nawada et al encontroacute una reduccioacuten mucho menor para concentraciones de faacutermaco maacutes elevadas (2 y 5 para concentraciones de 10 y 30 micromolL de lidocaiacutena) Asimismo Nakaya et al al igual que Nawada et al mostraroacuten una disminucioacuten del APD del 7 para una concentracioacuten de 34 micromolL de faacutermaco Y son los valores de estos dos uacuteltimos autores a los que maacutes se aproximan los resultados obtenidos por las simulaciones realizadas ya que la mayor reduccioacuten encontrada fue del 34 para la concentracioacuten mas alta probada Las diferencias encontradas podriacutean estar debidas a los tejidos utilizados ya que Mestre et al utilizoacute tejido de Purkinje mientras Nakaya et al y Nawada et al utilizaron muacutesculo papilar [Nakaya et al 1989 Nawada et al 1994 Mestre et al 1999]

Por otra parte al estudiar el efecto de la lidocaiacutena en perros Wasserstrom encontroacute una disminucioacuten del APD del 24 para la concentracioacuten de 22 micromolL de lidocaiacutena y con un BCL de 1000 ms mientras Quinteiro et al mostroacute un alargamiento del APD cuando se incrementaba la frecuencia de estimulacioacuten asiacute para los BCLs de 300 400 500 y 1000 ms el APD aumentoacute un 65 55 42 y 3 respectivamente utilizando 22 micromolL de lidocaiacutena [Quinteiro et al 1990] Estos resultados son bastantes controvertidos debido a que son los uacutenicos datos experimentales donde el APD se incrementa Al estudiar su metodologiacutea no se encontraron diferencias significativas en cuanto al protocolo y la preparacioacuten del tejido utilizado en donde se pueda dar explicacioacuten a la discrepancia en sus datos


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En las simulaciones realizadas en esta tesis se ha observado que el ERP se ve incrementado ligeramente por la lidocaiacutena Asiacute para el menor BCL estudiado (200 ms) el ERP se aumentoacute un 08 16 y 58 para las concentraciones de 20 50 y 100 micromolL de lidocaiacutena respectivamente Por otra parte para un mayor BCL (1000 ms) y la concentracioacuten maacutes alta estudiada el incremento fue del 2

Experimentalmente se ha encontrado que el efecto de la lidocaiacutena sobre el ERP es significativamente importante para elevadas concentraciones de faacutermaco como ha sido demostrado por las simulaciones realizadas en esta tesis Li y Ferrer encontraron como el ERP no era modificado en concentraciones menores a 20 micromolL de lidocaiacutena pero en una concentracioacuten de 50 micromolL de lidocaiacutena eacuteste se vio incrementado un 13 al estimular el tejido con un BCL de 500 ms la divergencia encontrada al comparar estos datos con nuestros resultados esta debida al protocolo de estimulacioacuten escogido ya que ellos en su estudio utilizan una mayor amplitud de los impulsos de estimulacioacuten ademaacutes que las medidas estaacuten realizadas en epicardio con lo cual se pueden presentar modificaciones en la repolarizacioacuten del PA Asimismo Nakaya et al encontroacute que el ERP era incrementado un 9 para un BCL de 800 ms y una concentracioacuten de 34 micromolL de lidocaiacutena [Nakaya et al 1989 Li y Ferrer 1991]

Por otra parte Martins y Kelly observaron un incremento del ERP en todas las concentraciones probadas de tal forma el ERP aumentoacute un 6 7 y 12 para las concentraciones de 53 10 y 21 micromolL de lidocaiacutena respectivamente Cabe destacar que estos autores utilizaron un corazoacuten completo para hacer sus mediciones del ERP mientras que Nakaya et al utilizaron un tejido oxigenado mediante una solucioacuten Tyrode introduciendo una modificacioacuten a la medida obtenida [Martins y Kelly 1985]

En cuanto al efecto producido por la disminucioacuten del pH en la actualidad no hay ninguna bibliografiacutea que caracterice el efecto de la lidocaiacutena sobre el ERP en diferentes valores de pH No obstante existen estudios experimentales donde en condiciones de isquemia especiacuteficamente cuando se presenta la acidosis se observoacute como la lidocaiacutena generaba un retardo en la repolarizacioacuten del PA intriacutensicamente eacuteste efecto actuacutea cambiando el ERP del tejido Al comparar eacuteste retardo en las diferentes zonas del tejido el efecto del faacutermaco era mayor en condiciones de isquemia que en condiciones normales


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Si bien los datos experimentales existentes en condiciones normales estaacuten registrados en perros eacutestos datos dan un precedente de la influencia de la lidocaiacutena sobre la CV Anderson et al y Quinteiro et al encontraron como la frecuencia de estimulacioacuten tambieacuten introduce modificaciones en la accioacuten del faacutermaco Asiacute estos autores observaron que con una concentracioacuten de 22 micromolL de lidocaiacutena la CV se disminuyoacute un 14 para un BCL de 200 ms mientras que para un BCL de 1000 ms eacutesta no fue afectada significativamente [Anderson et al 1990 Quinteiro et al 1990] Al compararlos con los datos arrojados por las simulaciones del modelo se observoacute que para una concentracioacuten de 20 micromolL de lidocaiacutena la CV se vio disminuida un 11 para un BCL de 200 ms resultado que es muy similar a lo encontrado experimentalmente por estos autores

En la literatura cientiacutefica no se ha encontrado resultados experimentales que midan el efecto de la lidocaiacutena sobre la CV al variar el valor de pH Sin embargo si se ha demostrado que en condiciones de isquemia este faacutermaco ocasiona una dispersioacuten en la propagacioacuten del PA justificada por la diferente accioacuten de la lidocaiacutena sobre la CV en las diversas zonas del tejido lo que con lleva a que el tejido que presenta isquemia esta maacutes propenso a desarrollar reentradas y de este modo generarse arritmias que pueden ser mortales

2036 Restitucioacuten eleacutectrica

En corazones normales e isqueacutemicos la dinaacutemica de inestabilidad juega un papel importante sobre la probabilidad para desarrollarse roturas del frente de onda durante reentradas La dinaacutemica de inestabilidad es causada por factores como la restitucioacuten del APD y de la CV

Seguacuten datos experimentales y teoacutericos a traveacutes de la curva de restitucioacuten del APD (ERC) se puede determinar el comportamiento anti o pro-arriacutetmico de determinadas caracteriacutesticas electrofisioloacutegicas presentados en un tejido cardiacuteaco Si la pendiente de esta curva es mayor a 1 la vulnerabilidad a reentradas es alta mientras que pendientes menores a la unidad disminuyen la probabilidad de producirse reentradas y roturas de los frente de ondas producidos por la reentrada Qu et al en su estudio sugirioacute que son las corrientes INa e ICa las principales responsables de la inclinacioacuten de la ERC de esta forma cambios en la disponibilidad del canal de sodio podriacutean alterar la inclinacioacuten de esta curva En nuestras simulaciones se observoacute como al reducir la INa por las diferentes concentraciones de lidocaiacutena la ERC fue modificada en rangos muy


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leves debido a la poca modificacioacuten que genera la lidocaiacutena sobre el APD En cambio la lidocaiacutena generoacute modificaciones considerables sobre la restitucioacuten de la CV ya que decrementoacute la pendiente y la magnitud de esta curva sugiriendo un posible efecto antiarriacutetmico en intervalos diastoacutelicos pequentildeos Estos resultados tambieacuten han sido obtenidos por Qu et al en sus simulaciones [Qu et al 1999]

Deprimir la corriente INa genera modificaciones en la CV del tejido y maacutes expliacutecitamente en la curva de restitucioacuten de la CV ya que se genera un aplanamiento de la curva la cual es determinada por la completa activacioacuten de la corriente de ICa y la reduccioacuten del valor de la maxVamp Cabe notar como la lidocaiacutena modificoacute levemente los rangos de DI en los cuales se produciacutea una propagacioacuten indicando un miacutenimo efecto sobre eacuteste paraacutemetro Por otra parte el efecto sobre la restitucioacuten de la CV fue mucho mayor sugiriendo que esta diferencia entre los efectos del faacutermaco podriacutean alterar de manera significativa la vulnerabilidad a reentradas debido a su accioacuten sobre la dispersioacuten de la CV Cabe destacar que Qu et al en un estudio posterior encontroacute como el bloqueo del canal de sodio incrementoacute en mayor medida el ciclo de longitud de la reentrada debido al aumento en la refractariedad con lo cual se desarrolloacute una fuerte fibrilacioacuten del tejido sugiriendo asiacute el efecto pro-arriacutetmico de la lidocaiacutena [Qu et al 2005]

21 Efecto de la Lidocaiacutena sobre las Condiciones de Isquemia Aguda y Sobre la Ventana Vulnerable

Despueacutes de analizar comprobar y discutir el modelo propuesto en condiciones normales en esta tesis doctoral se realizaron simulaciones para observar el efecto de la lidocaiacutena en condiciones patoloacutegicas maacutes especiacuteficamente en condiciones de isquemia aguda Es preciso sentildealar que una de las principales contribuciones de este trabajo es la realizacioacuten del modelo del faacutermaco teniendo en cuenta las variaciones del pH las cuales han sido observadas experimentalmente en condiciones patoloacutegicas y maacutes concretamente en condiciones de isquemia por lo que el modelo propuesto se convierte en una potente herramienta para estudiar los posibles efectos anti o pro-arriacutetmicos de la lidocaiacutena


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211 Efecto de la lidocaiacutena sobre las caracteriacutesticas del potencial de accioacuten

Existe una limitada bibliografiacutea en donde se refleja el efecto de la lidocaiacutena sobre las diferentes caracteriacutesticas del potencial de accioacuten (la corriente de sodio (INa) la derivada maacutexima ( maxVamp ) la duracioacuten del potencial de accioacuten (APD) y la velocidad de conduccioacuten (CV) en condiciones de isquemia aguda Al intentar comprarlo con los resultados obtenidos en las simulaciones se han encontrado discrepancias significativas ya que en muchos de ellos soacutelo se considera alguna de las caracteriacutesticas tiacutepicas de la isquemia por lo que no se tiene una medida de referencia del efecto de la lidocaiacutena sobre alguno de estos paraacutemetros Cambell et al en su estudio encontroacute que bajo condiciones de hiperkalemia la maxVamp se redujo un 55 y un 64 para concentraciones de 15 y 30 micromolL de lidocaiacutena respectivamente estimulando el tejido con un BCL de 600 ms A su vez cuando generoacute condiciones de acidosis obtuvoacute una reduccioacuten del 42 y 49 para las mismas concentraciones y BCL [Cambell et al 1991] Al compararlo con los resultados obtenidos de las simulaciones en condiciones de isquemia no se encontraron similitudes ya que en el minuto 6 de isquemia se obtuvoacute un decremento de la maxVamp del 16 y 31 para las concentraciones de 20 y 50 micromolL respectivamente estimulando el tejido con un BCL de 500 ms Las discrepancias encontradas entre nuestros resultados y los datos experimentales de este autor pueden estar debidas a que en cada uno de los datos obtenidos por Cambell et al soacutelo se consideroacute una de las caracteriacutesticas de la isquemia Al producir la hiperkalemia sin introducir el faacutermaco la maxVamp se redujo un 24 posteriormente al medir la maxVamp bajo la influencia de la lidocaiacutena la reduccioacuten sobre la maxVamp fue auacuten mucho mayor Al incrementar la [K+]o se generoacute una reduccioacuten del potencial de reposo el cual afecta el tiempo de inactivacioacuten del canal de sodio y como se ha comprobado experimentalmente y se ha planteado en el modelo propuesto por esta tesis doctoral la lidocaiacutena tiene una mayor asociacioacuten cuando el canal estaacute inactivado (sin olvidar que tambieacuten existe una menor asociacioacuten en los otros dos estados) por lo que al presentarse la hiperkalemia tambieacuten se presenta un incremento en la accioacuten del faacutermaco sobre el canal de sodio [Hondeghem 1987 Kodama et al 1987 Campbell y Hemsworth 1990 Kodama et al 1990]

A su vez cuando se somete el tejido a condiciones de acidosis el efecto de la lidocaiacutena sobre paraacutemetros como la INa oacute la maxVamp es mayor Cambell et al observoacute como la maxVamp se redujo un 19 en condiciones de control (sin faacutermaco) y como bajo la influencia de la lidocaiacutena la depresioacuten sobre la maxVamp se incremento considerablemente En las simulaciones realizadas en esta tesis se


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encontroacute que al disminuir el pH (condiciones de soacutelo acidosis) el efecto de bloqueo de la lidocaiacutena sobre el canal de sodio se incrementoacute ademaacutes de presentarse una lenta recuperacioacuten del bloqueo Cuando se disminuye el pH se incrementa la proporcioacuten de moleacuteculas de faacutermaco cargado las cuales tienen una mayor afinidad al receptor Simultaacuteneamente estas moleacuteculas soacutelo se pueden disociar de su receptor cuando el canal vuelve a este estado por lo que la recuperacioacuten se genera de manera maacutes lenta otorgando un mayor bloqueo del canal de sodio en ambientes maacutes acidosis

Estos resultados tambieacuten fueron observados por diferentes autores como Pacini et al en donde en fibras de Purkinje de oveja encontroacute como bajo condiciones de isquemia (hiperkalemia acidosis e hipoxia) el efecto de la lidocaiacutena era mayor [Pacini et al 1992] Adicionalmente estos resultados tambieacuten fueron contrastados por otros muchos autores los cuales trabajaron disminuyendo soacutelo el valor de pH [Singh y Williams 1971 Grant et al 1980 Nattel et al 1981 Grant et al 1980 Moorman et al 1986 Campbell 1983]

212 Vulnerabilidad

En cuanto a la accioacuten de la lidocaiacutena sobre la vulnerabilidad el estudio se dividioacute en dos partes una para tejidos unidimensionales definida bajo el concepto de ventana de bloqueo y otra para tejidos bidimensionales con la teoriacutea de la ventana vulnerable

Tejido Unidimensional

En el capiacutetulo de resultados se describioacute con claridad el significado de los liacutemites que enmarcaban la ventana de bloqueo (VB) Asiacute cuanto maacutes ancha es la ventana mayor probabilidad existiriacutea que un estiacutemulo prematuro sea bloqueado Al observar los resultados obtenidos la lidocaiacutena disminuyoacute la ventana de bloqueo siendo el liacutemite inferior el maacutes afectado por el faacutermaco proporcionando un efecto antiarriacutetmico Es de destacar que con la utilizacioacuten de dos protocolos de estimulacioacuten diferentes (se aplicoacute el estiacutemulo prematuro tanto en el mismo lugar de la estimulacioacuten baacutesica como en una ceacutelula diferente la cual corresponde a una ceacutelula de la zona de borde del tejido) se obtuvieron los mismos resultados Eacuteste efecto es consecuencia de la accioacuten de la lidocaiacutena principalmente sobre la INa que influye notablemente en la disminucioacuten de la CV y en menor medida sobre el ERP Asiacute el efecto de la lidocaina cambia el UDB


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encontrado en condiciones normales por un BDB lo que reduce la VB en minutos avanzados de isquemia

Estudios experimentales de diferentes autores han encontrado que la lidocaiacutena no previene la taquicardia ventricular (VT) no obstante altas concentraciones de faacutermaco podriacutean prevenir la degeneracioacuten de la VT a una VF Cardinal et al en su estudio mostroacute como la lidocaiacutena no previno la incidencia de movimientos circulares generados en zonas isqueacutemicas y su posible continuacioacuten a taquicardias [Cardinal et al 1981] Sin embargo encontroacute como la lidocaiacutena si previno las roturas de los frentes de onda proporcionando un efecto antiarriacutetmico a eacuteste faacutermaco En nuestro estudio no se analizoacute este efecto debido a que el modelo de potencial de accioacuten de Luo-Rudy 00 es muy estable y no es factible la obtencioacuten de roturas de frente de onda de los circuitos reentrantes De esta forma la lidocaiacutena podriacutea ser utilizada como antiarriacutetmico cuando se presenten este tipo de anamoliacuteas y prevenir o detener las roturas del frente de onda de una reentrada para evitar la generacioacuten de la VF

Tejido Bidimensionales

En cuanto a los resultados encontrados sobre la vulnerabilidad a reentradas en tejidos bidimensionales se observoacute que durante los 10 primeros minutos de isquemia la vulnerabilidad de un tejido 2D a un circuito reentrante tuvo su mayor probabilidad de ocurrencia en el minuto 6 de isquemia ademaacutes de poseer una forma de campana Esta situacioacuten se presentoacute tanto en condiciones de control (sin faacutermaco) como en todas las concentraciones de lidocaiacutena estudiadas

Por otra parte las reentradas encontradas son altamente estables ya que los circuitos reetrantes producidos a traveacutes del protocolo S1-S2 generaron reentradas en forma de ocho las cuales fueron mantenidas durantes varios segundos pero en ninguacuten de los casos se obtuvo una rotura del frente de onda A su vez las reentradas en forma de ocho encontradas han sido similares a las encontradas por otros autores en corazones reales [Janse et al 1980 Janse y Kleacuteber 1981 Kleacutebler 1987] Este efecto tambieacuten ha sido observado por otros estudios realizados bajo simulaciones [Rodriguez et al 2004 Bardou et al 1995 Clayton y Holden 2005]

En esta situacioacuten de reentrada en figura de ocho estable los datos encontrados sobre la ventana vulnerable (VV) muestran que la lidocaiacutena la incremento en todos los minutos de isquemia estudiados sugiriendo un efecto pro-arriacutetmico del faacutermaco Al mismo tiempo Starmer comproboacute experimentalmente como la VV se incrementoacute al bloquear el canal de sodio a niveles celulares [Starmer et al 1991 Starmer et al 1992 Starmer et al 1993 Zilberter et al 1994] Estudios experimentales realizados en ventriacuteculos de


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cobaya aislados [Nesterenko et al 1992] y en auriacuteculas de conejo [Starmer et al 1992] revelaron tambieacuten como el periacuteodo vulnerable era incrementado debido a el bloqueo en el canal de sodio Este efecto fue atribuido a la reduccioacuten de la velocidad de conduccioacuten generada por el bloqueo de la lidocaiacutena [Starmer 1991] ya que como se explicoacute anteriormente el bloqueo del canal de sodio (el cual reduce la excitabilidad y ralentiza la recuperacioacuten de la excitabilidad en ceacutelulas individuales) incrementa el gradiente espacial de excitacioacuten de tal forma que extiende el periacuteodo vulnerable durante el cual un estiacutemulo prematuro puede iniciar una propagacioacuten unidireccional

De la misma forma el comportamiento que se ha observado en las simulaciones presentadas en esta tesis doctoral estaacuten acorde a las simulaciones realizadas por Cimponeriu et al en donde utilizando un modelo bastante baacutesico de bloqueo de canal de sodio se comproboacute el efecto pro-arriacutetmico de faacutermacos que bloquean dicho canal [Cimoneriu et al 2003] En sus simulaciones mostroacute como al bloquear el canal de sodio en condiciones de isquemia se presentoacute un doble incremento de la VV debido a la reduccioacuten de la conduccioacuten generada tanto por el bloqueo como por la patologiacutea

En nuestros resultados se muestra como la lidocaiacutena reduce la velocidad de conduccioacuten con mayor intensidad en la zona normal que en la zona de borde e isqueacutemica del tejido No obstante aunque se presenta una disminucioacuten en la CV el estiacutemulo prematuro se propaga a traveacutes de la zona normal y de borde bloqueaacutendose en la zona isqueacutemica (bloqueo unidireccional) A su vez la propagacioacuten del estiacutemulo alcanza la zona isqueacutemica a traveacutes de la zona distal la cual se encuentra en las condiciones propicias para propagar dicho estiacutemulo y generar el circuito reentrante

Diferentes trabajos experimentales han sugerido que el mayor mecanismo para la facilitacioacuten de reentradas debido a la accioacuten de faacutermacos como la lidocaiacutena es consecuencia a la criacutetica reduccioacuten de la velocidad de conduccioacuten en las diferentes zonas del tejido isqueacutemico [Campbell 1990 Wyse et al 1993 Hegravelie et al 1995 Restivo et al 1995 Yin et al 1997] Estos cambios regionales en la velocidad de conduccioacuten provocan una situacioacuten en donde la propagacioacuten es maacutes raacutepida en una regioacuten mientras que en la otra es maacutes lenta ocasionando un desfase de la generacioacuten de los potenciales de accioacuten dentro del tejido propiciando asiacute que tanto la repolarizacioacuten y la refractariedad tambieacuten esteacuten en desfase entre las diferentes zonas aunque la duracioacuten del potencial de accioacuten sea la misma en todo el tejido Algunos autores como Yin et al y Fazekas et al han propuesto que faacutermacos bloqueadores del canal de sodio como la lidocaiacutena generan un incremento en la dispersioacuten en la velocidad de conduccioacuten entre la zona normal y la zona isqueacutemica Eacuteste efecto es considerado por ellos como el directo responsable de la facilitacioacuten de reentradas ejercida por este tipo de faacutermacos Esta hipoacutetesis ha sido sugerido pro diferentes autores [Kupersmith et al 1975 Kulbertus et al 1978 Cardinal et al 1981 Campbell 1983 Burgess et


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al 1985 Carson et al 1986 Hondeghem 1987 Fazekas et al 1994 Aupetit et al 1995 Yin et al 1997 Sims et al 2003 y Cimponeriu et al 2003] Nuestros resultados muestran como la dispersioacuten en la velocidad de conduccioacuten se disminuye debido al efecto reductor de la velocidad de conduccioacuten ejercido por la lidocaiacutena sobre el tejido normal mientras se mantiene constante en el tejido isqueacutemico A la luz de nuestros resultados el efecto de retardo de la conduccioacuten es el mayor responsable del incremento en la probabilidad a reentradas sugiriendo un efecto pro-arriacutetmico del faacutermaco

En los resultados encontrados se observoacute como el efecto de la lidocaiacutena sobre la VV se incrementoacute a medida que aumentaba el minuto de isquemia Asiacute para el minuto 5 de isquemia el incremento de la VV fue del 50 para la concentracioacuten mas alta probada (100 micromolL de lidocaiacutena) mientras que para el minuto 7 eacuteste incremento fue del 337 para la misma concentracioacuten Eacuteste aumento en la accioacuten del faacutermaco ha sido encontrado tambieacuten experimentalmente por Campbell y Wyse et al En sus estudios observaron como a medida que aumentoacute el grado de dantildeo miocaacuterdico se incrementoacute la probabilidad que la accioacuten del faacutermaco ayude a facilitar oa potenciar el sustrato para la ocurrencia de circuitos reentrantes [Campbell 1990 Wyse et al 1993]

A su vez en el minuto 7 de isquemia en condiciones de control se encontroacute como los liacutemites inferiores de la VV fueron desplazados hacia CI maacutes tardiacuteos Eacuteste efecto se produjo como consecuencia de un BDB del estiacutemulo prematuro el cual generoacute una disminucioacuten de la duracioacuten de la VV Asiacute en los uacuteltimos minutos isquemia aguda la probabilidad de que un estiacutemulo prematuro provoque una reentrada es menor Datos experimentales de Wu y Zipes demostraron como en ventriacuteculo aislado de perro y en condiciones de isquemia aguda la vulnerabilidad a reentradas se decremento cuando se generoacute un BDB [Wu y Zipes 2001] Bajo la presencia de lidocaiacutena tambieacuten se observoacute como la duracioacuten de la VV fue menor ademaacutes de la aparicioacuten del BDB el cual ocasionoacute un desplazamiento de los limites inferiores de la VV en el minuto mas avanzado de isquemia aguda estudiado No obstante el incremento de la VV fue mayor para este minuto en las diferentes concentraciones de faacutermaco

En cuanto al BDB en el minuto 7 de isquemia en nuestras simulaciones se encontroacute que la lidocaiacutena reduce el BDB En condiciones de control la duracioacuten del BDB fue de 55 ms bajo la presencia de 50 y 100 micromolL de lidocaiacutena la duracioacuten fue del 53 y 34 ms respectivamente Con lo cual la duracioacuten de la ventana vulnerable fue incrementada a medida que se aumenta la concentracioacuten de faacutermaco El mayor efecto generado por la lidocaiacutena en este minuto es explicado a traveacutes del incremento en la acidosis que sufre el tejido con lo cual hace que se incremente el efecto pro-arriacutetmico del faacutermaco bajo estas condiciones Datos encontrados en simulaciones en tejido con isquemia aguda han afirmado que la causa del BDB esta relacionado con la insuficiente activacioacuten de los corrientes de INa y ICa las cuales no permiten el desarrollo del


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PA como consecuencia de la severa acidosis [Trenor et al 2007] No obstante Shaw y Rudy otorgan una mayor importancia a la corriente ICa como mecanismo generador del bloqueo de la propagacioacuten cuando la corriente INa es deprimida Asiacute el posible mecanismo ioacutenico responsable del decremento del BDB es la activacioacuten de la corriente de ICa cuando la corriente INa es deprimida por la lidocaiacutena Simulaciones realizadas en fibras unidimensionales por Trenor et al y Wang y Rudy han demostrado como el bloqueo de la corriente INa favorece el bloqueo de la propagacioacuten haciendo a la corriente ICa responsable sobre el BDB [Trenor et al 2005 Wang y Rudy 2000]

En cuanto al patroacuten de reentrada eacuteste no fue alterado por el faacutermaco lo cual fue observado experimentalmente por Hegravelie et al en corazones de perro [Heacutelie et al 1995] y comprobado en nuestras simulaciones

Algunas controversias han surgido como consecuencia de los resultados arrojados por algunos estudios en donde la lidocaiacutena tiene efectos antiarriacutetmicos bajo condiciones de isquemia El incremento que este faacutermaco genera sobre el periacuteodo refractario podriacutea ocasionar una prolongacioacuten de la refractariedad asiacute un estiacutemulo prematuro no encontraraacute al tejido en condiciones propicias para la propagacioacuten del estiacutemulo previniendo el circuito reentrante [El-sherif et al 1977 Patterson et al 1982 Krejcy et al 1992 Yin et al 1994] Este efecto antiarriacutetmico seraacute posible siempre y cuando la depresioacuten sobre la velocidad de conduccioacuten no sea mayor En las simulaciones realizadas en esta tesis doctoral se encontroacute que para un BCL de 200 ms el incremento en el ERP fue del 08 16 y 58 para las concentraciones de 20 50 y 100 micromolL de lidocaiacutena respectivamente mientras que el decremento en la CV fue del 10 23 y 36 para las mismas concentraciones De tal forma el incremento en el ERP fue menor al decremento en la CV Estos resultados fueron corroborados con los datos encontrados experimentalmente en ventriacuteculos de perros en donde se observoacute como la reduccioacuten de la CV era mayor al incremento del ERP cuando se encontraba el tejido bajo la influencia de la lidocaiacutena en los diferentes ciclos de estimulacioacuten estudiados [Aupetit et al 1995 Yin et al 1997]

22 Efecto de la Lidocaiacutena y el Bloqueo de IKr sobre las Condiciones de Isquemia Aguda y la Ventana Vulnerable

Al comprobar el efecto pro-arriacutetmico de la lidocaiacutena a traveacutes de la ventana vulnerable en condiciones de isquemia aguda se estudioacute el efecto que puede tener la combinacioacuten de la lidocaiacutena con otros faacutermacos clase III para


213

determinar la accioacuten de la lidocaiacutena bajo estas condiciones Conjuntamente tambieacuten se observoacute efecto antiarriacutetmico de eacutestos faacutermacos

Para estudiar el efecto de la combinacioacuten de faacutermacos antiarriacutetmicos se ha utilizado todas las concentraciones de lidocaiacutena utilizadas por esta tesis doctoral ademaacutes se consideroacute un bloqueo del 70 de la IKr ya que corresponde aproximadamente al valor de bloqueo alcanzado por las concentraciones comuacutenmente utilizadas tanto teoacuterica como experimentalmente [Saiz et al 2003] Para el desarrollo de las simulaciones se simuloacute de manera general la accioacuten de faacutermacos clase III los cuales actuacutean prolongando la duracioacuten del potencial de accioacuten Experimentalmente se ha comprobado como estos faacutermacos influencian el proceso de repolarizacioacuten [Colatasky et al 1990] asiacute como una prolongacioacuten del ERP genera una fuerte accioacuten antiarriacutetmica Se conoce teoacutericamente que la longitud de onda de una reentrada es medida como el producto de la velocidad de conduccioacuten y el periacuteodo refractario Si la isquemia produce un acortamiento del potencial de accioacuten la reentrada podraacute ser generada maacutes faacutecilmente Una reentrada no podraacute ocurrir si la conduccioacuten es mucho maacutes raacutepida o si el ERP es mucho mas largo De esta forma una manera de prevenir la aparicioacuten de reentradas es incrementando el ERP como se ha comprobado experimentalmente que actuacutean los faacutermacos clase III como son el dofetilide almokalant tedisamil [Chen et al 1996 Rees y Curtis 1999 Barret et al 2000 Sarraf et al 2003] No obstante estos faacutermacos poseen limitaciones ya que se encontroacute como su excesiva prolongacioacuten sobre el APD incrementa el riesgo de Torsade de Pointes (TsP) ocasionando un efecto pro-arriacutetmico [Jackman et al 1988 Carlsoon et al 1993 Cheng et al 1996] A su vez eacutestos faacutermacos actuacutean de manera dependiente de la frecuencia de estimulacioacuten pero de forma inversa

Para determinar el efecto pro o antiarriacutetmico de la combinacioacuten de estos faacutermacos hemos utilizado el concepto de vulnerabilidad Para ello se utilizaron las concentraciones de 20 50 y 100 micromolL de lidocaiacutena En nuestros resultados se encontroacute que la mayor probabilidad de ocurrencia a las reentradas se observoacute en el minuto 6 de isquemia tanto en condiciones de control (bloqueo de IKr) como bajo la presencia de las diferentes concentraciones de lidocaiacutena Asimismo los circuitos reentrantes son altamente estables y no se produjeron roturas del frente de onda En esta tesis se encontroacute como el bloqueo soacutelo de la IKr disminuye la ventana vulnerable (VV) Asiacute en el minuto 5 de isquemia no se encontraron reentradas mientras que en el minuto 6 y 7 de isquemia las VV se redujo en un 34 y 25 respectivamente Al incorporar la lidocaiacutena las VVs se incrementaron para estos mismos minutos de esta forma se ratifica la accioacuten proarriacutetmica de la lidocaiacutena en condiciones de isquemia aguda

Como se ha expuesto con anterioridad los pocos estudios experimentales realizados que combinan la accioacuten de dos faacutermacos hacen difiacutecil la validacioacuten de los resultados encontrados en nuestras simulaciones ademaacutes de ser obtenidos para determinados faacutermacos clase III Asiacute por ejemplo Amino en su estudio


214

comproboacute la accioacuten de la combinacioacuten de nifekalant y lidocaiacutena a traveacutes de la VV [Amino et al 2005] El nikefalant es un faacutermaco clase III bloquea la IKr y de manera individual actuacutea prolongando el APD reduce la longitud del ciclo de la VT y causa desestabilizacioacuten de las espirales tiacutepicas de la VT No obstante eacuteste faacutermaco posee las caracteriacutesticas de los faacutermacos clase III es decir en bajas frecuencias de estimulacioacuten genera TsP Amino et al en su estudio encontroacute que la VV se incrementoacute cuando utilizoacute la combinacioacuten de la lidocaiacutena y el nifekalant ya que el efecto de prolongacioacuten de APD generado por el nifekalant fue invertido cuando se incorporaron las diferentes concentraciones de lidocaiacutena En condiciones de control (sin faacutermaco) se obtuvoacute una VV de 100 ms (CIs = 130sim230 ms) al introducir 05 micromolL de nifekalant la VV se redujo a 70 ms (CIs = 200sim270 ms) y bajo la presencia de la lidocaiacutena la VV se aumentoacute a 100 ms (CIs = 170sim270 ms) Al compararlos con los resultados obtenidos estos son semejantes ya que se encontroacute como la VV se incrementoacute cuando la lidocaiacutena fue introducida ademaacutes tambieacuten se observoacute como los liacutemites inferiores fueron desplazados hacia valores mas alejados del uacuteltimo estiacutemulo baacutesico Cabe destacar que eacuteste autor es el uacutenico que caracterizoacute el efecto de la lidocaiacutena y un faacutermaco clase III a traveacutes de la VV

Otras observaciones realizadas por Canyon et al mostraron un beneficio a la hora de mezclar la lidocaiacutena con la adenosine ya que encontroacute como a traveacutes de mediciones en los paraacutemetros del ECG la combinacioacuten de estos faacutermacos reduce el tamantildeo del infarto y la terminacioacuten de arritmias ventriculares severas (VT y VF)[Garraf et al 1998 Canyon y Dobson 2004 2005] En su estudio concluyoacute que la accioacuten antiarriacutetmica de eacutesta mezcla se basa en la integracioacuten de tres procesos uno electrofisioloacutegico uno mecaacutenico y otro metaboacutelico Adenosine es un faacutermaco clase III el cual retarda el ritmo sinoauricular y auriculoventricular y reduce la contractibilidad auricular mientras que la lidocaiacutena como se ha mencionado anteriormente reduce la CV en condiciones de isquemia Eacutesta reduccioacuten en la excitabilidad auricular y ventricular el posible acortamiento del potencial de accioacuten y el enlentecimiento de la repolarizacioacuten proporcionados por la mezcla de eacutestos faacutermacos dariacutean la explicacioacuten a la terminacioacuten de arriacutetmicas ventriculares En nuestro estudio no se comproboacute este efecto debido a que en esta tesis nos centramos en tejidos ventriculares no obstante como liacuteneas futuras nos hemos planteado realizar un estudio del efecto de la lidocaiacutena en diferentes tejidos cardiacos y los resultados de Canyon nos dan un punto de partida para el planteamiento de futuras simulaciones


215

23 Limitaciones del Modelo y Estudio

El modelo de potencial de accioacuten utilizado en este trabajo se compone de las ecuaciones del modelo LR fase II [Luo y Rudy 1994] ademaacutes de incluir las ecuaciones de IKATP formuladas por Ferrero et al [Ferrero et al 1996] Las limitaciones del modelo seraacuten las propias de las ecuaciones utilizadas por Luo y Rudy ademaacutes de las inherentes a las ecuaciones utilizadas para simular el comportamiento eleacutectrico de las corrientes ioacutenicas

En cuanto al desarrollo del modelo de la accioacuten de la lidocaiacutena una limitacioacuten fue la falta de maacutes resultados experimentales en donde se mostraraacute el efecto del faacutermaco en diferentes valores de pH ya que para la estimacioacuten de paraacutemetros nos hemos tenido que basar soacutelo en los resultados experimentales de Schwartz ya que son las uacutenicos que presentan la variacioacuten del pH en funcioacuten del nuacutemero de estimulaciones utilizando diferentes valores de pH y de BCLs de estimulacioacuten [Schwartz 1977]

Por otra parte el modelo de isquemia presenta algunas limitaciones ya que el efecto de la acidosis no ha sido considerado de manera precisa Para el desarrollo de esta tesis se intentoacute modelizar la dependencia de las variaciones del pH sobre el canal de sodio No obstante los datos experimentales encontrados son muy pocos por lo que al modelizar y comprobar la bondad del modelo los resultados arrojados no eran lo suficientemente precisos Por tal motivo se optoacute por considerar un bloqueo del 25 del canal de sodio y calcio en la zona isqueacutemica como ha sido considerado en muchos trabajos que modelizan las condiciones de isquemia

Tambieacuten se han pasado por alto otros efectos electrofisioloacutegicos conocidos durante la fase de isquemia aguda como la inhibicioacuten parcial de la bomba sodio potasio y las alteraciones en la corriente raacutepida de sodio o la disminucioacuten de volumen del espacio extracelular Asimismo las simulaciones de este trabajo son realizadas en dos dimensiones por lo que no se ha tenido en cuenta la distribucioacuten transmural del tejido La heterogeneidad presentado por las 3 clases de ceacutelulas del tejido cardiacuteaco (endocardio epicardio y ceacutelulas m) introducen un factor relevante para la generacioacuten de reentradas de este modo las simulaciones tridimensionales nos ayudariacutean a cuantificar de manera precisa el efecto del faacutermaco sobre la complejidad del tejido isqueacutemico

El tejido cardiacuteaco presenta una morfologiacutea compleja y a la hora de simularlo computacionalmente se realizan simplificaciones en donde en el proceso de calculo introduce pequentildeas alteraciones en los resultados No obstante muchos de ellos han sido corroborados con datos experimentales Al adicionar patologiacuteas como la isquemia es necesario introducir variables espaciales las cuales hacen al tejido maacutes realista pero que a la hora de realizar el caacutelculo


216

requieren grandes recursos de coacutemputo Por tal motivo se ha optado por reducir el tamantildeo del tejido a simular Asimismo el planteamiento de realizar simulaciones tridimensionales estaacuten limitadas debido a que requeririacutean bastante maacutes condiciones de coacutemputo

CAPIacuteTULO VII

Capiacutetulo VII Conclusiones

CAPIacuteTULO VII CONCLUSIONES

En la presente tesis doctoral se formula un novedoso modelo que permite simular la accioacuten del faacutermaco antiarriacutetmico lidocaiacutena sobre las principales caracteriacutesticas electrofisioloacutegicas de las ceacutelulas del tejido ventricular tanto en condiciones normales como en condiciones patoloacutegicas Una de las principales aportaciones del modelo es la introduccioacuten del efecto del pH sobre la accioacuten de la lidocaiacutena lo que permite (por primera vez) la simulacioacuten realista de los efectos de dicho faacutermaco en tejidos sometidos a situaciones de isquemia A traveacutes del concepto de la vulnerabilidad a reentradas sobre tejidos isqueacutemicos se ha estudiado el efecto antiarriacutetmico y pro-arriacutetmico de la lidocaiacutena sobre este tipo de tejidos

A continuacioacuten se resumen las principales conclusiones de este trabajo relacionaacutendolos con los objetivos expuestos en el capiacutetulo 2

1 Plantear un modelo matemaacutetico que representa la accioacuten de la lidocaiacutena a nivel celular en tejidos ventriculares incluyendo el efecto del pH

Se ha planteado un modelo matemaacutetico que tiene en cuenta la accioacuten de las dos formas en las que se puede encontrar la lidocaiacutena (forma cargada o forma neutra) en funcioacuten del pH extracelular Este modelo es un aporte original de esta tesis

Se ha desarrollado un meacutetodo de identificacioacuten de las diferentes constantes de asociacioacuten y disociacioacuten basado en algoritmos geneacuteticos que permite un ajuste de los resultados experimentales con un error inferior al 10

2 Incorporar el modelo matemaacutetico del faacutermaco dentro del modelo de potencial de accioacuten ventricular ya existente Evaluar y comprobar la accioacuten de la lidocaiacutena sobre las diferentes caracteriacutesticas del potencial de accioacuten

Se ha comprobado que en condiciones normales la lidocaiacutena disminuye el pico de la corriente raacutepida de sodio (INa) el valor de la derivada maacutexima del potencial de accioacuten ( maxVamp ) y la velocidad de conduccioacuten (CV) Ademaacutes se ha

219


observado que este efecto es maacutes acusado para mayores concentraciones del faacutermaco y frecuencias de estimulacioacuten maacutes elevadas

Se ha estudiado el efecto del pH sobre la accioacuten de la lidocaiacutena y se ha observado un incremento de dicha accioacuten a medida que el pH disminuiacutea Este estudio es un aporte original de este trabajo

Nuestros resultados muestran que la lidocaiacutena aumenta ligeramente el periacuteodo refractario efectivo (ERP) Soacutelo se observoacute un aumento significativo del mismo para elevadas concentraciones del faacutermaco y altas frecuencias de estimulacioacuten Ademaacutes la lidocaiacutena apenas afecta a la curva de restitucioacuten de la duracioacuten del potencial de accioacuten (APD) debido al leve cambio generado por la lidocaiacutena sobre el APD

Sin embargo la lidocaiacutena siacute tiene un efecto importante sobre la curva de restitucioacuten de la CV efecto que se incrementa para valores bajos de pH Este estudio y su conclusioacuten es un aporte original de este trabajo

3 Evaluar el efecto antiarriacutetmico o pro-arriacutetmico de la lidocaiacutena en condiciones de isquemia regional

Se estudioacute el efecto de la lidocaiacutena sobre la probabilidad de generar bloqueos unidireccionales (UDB) cuando se aplica un estiacutemulo prematuro en un tejido unidimensional Se estudiaron dos condiciones de estimulacioacuten prematura de un tejido isqueacutemico (a) estiacutemulo prematuro aplicado en el mismo lugar que la estimulacioacuten baacutesica y (b) estimulacioacuten prematura aplicada en una ceacutelula diferente situada en la zona de borde Nuestras simulaciones muestran que en ambas situaciones la aplicacioacuten de lidocaiacutena redujo la ventana de bloqueo (VB) y por lo tanto la probabilidad de generacioacuten de bloqueos unidireccionales indicando un efecto antiarriacutetmico del faacutermaco Este estudio es una aportacioacuten original del presente trabajo

Al analizar la accioacuten de la lidocaiacutena sobre el tejido isqueacutemico se encontroacute como el faacutermaco actuacutea de manera diferente en las diversas zonas del tejido El faacutermaco disminuye la velocidad de propagacioacuten en el tejido normal y en el tejido de la zona de borde si bien no actuacutea sobre la velocidad de propagacioacuten en la zona central isqueacutemica La lidocaiacutena disminuye la dispersioacuten de la velocidad de conduccioacuten entre el tejido de la zona central isqueacutemica y el tejido de la zona normal y de borde si bien se observoacute un ligero aumento de la dispersioacuten espacial de las velocidades entre la zona normal y la regioacuten de la zona de borde cercana a la zona normal

El estudio realizado en tejidos isqueacutemicos bidimensionales demuestra que la lidocaiacutena aumenta la ventana vulnerable en la aparicioacuten de reentradas estables mediante la aplicacioacuten de un estiacutemulo prematuro Por ello bajo estas

220


condiciones la lidocaiacutena tendriacutea efectos pro-arriacutetmicos Dichos efectos pro-arriacutetmicos aumentan con la concentracioacuten de lidocaiacutena

Nuestro estudio ademaacutes concluye que la accioacuten pro-arriacutetmica de la lidocaiacutena sobre la ventana vulnerable aumenta cuando se hacen maacutes severas las condiciones de isquemia debido al incremento de la acidosis (decremento del pH)

4 Evaluar el efecto antiarriacutetmico o pro-arriacutetmico de la combinacioacuten de lidocaiacutena y faacutermacos clase III en condiciones de isquemia regional

Se analizoacute el efecto que tiene la combinacioacuten de la lidocaiacutena con faacutermacos antiarriacutetmicos clase III Para ello se incorporoacute en el modelo un bloqueo del 70 de la corriente diferida de potasio (IKr) al mismo tiempo que se aplicaba lidocaiacutena Nuestro estudio demuestra que la aplicacioacuten simultaacutenea de faacutermacos clase III y lidocaiacutena tiene un efecto pro-arriacutetmico menor que el que presenta la lidocaiacutena

Conclusioacuten final

Se ha presentado un detallado modelo de los efectos del faacutermaco lidocaiacutena sobre las propiedades electrofisioloacutegicas del tejido ventricular tanto en condiciones normales como en condiciones de isquemia regional y se han estudiado los efectos antiarriacutetmicos y pro-arriacutetmicos de su aplicacioacuten sola o en combinacioacuten con faacutermacos clase III Es necesario destacar que es la primera vez que se implementa el efecto del pH el cual juega un papel muy importante dentro del estudio de patologiacuteas como la isquemia Ademaacutes se utiliza un modelo matemaacutetico de la accioacuten de un faacutermaco clase Ib (lidocaiacutena) para estudiar efectos pro-arriacutetmicos del mismo en tejidos sometidos a estas situaciones patoloacutegicas

En la presente tesis doctoral se ha demostrado la utilidad de la modelizacioacuten matemaacutetica de faacutermacos antiarriacutetmicos en el estudio de los mecanismos que inducen su comportamiento antiarriacutetmico o pro-arriacutetmico

A juicio de la autora el presente trabajo aporta ademaacutes de los resultados obtenidos en los diferentes estudios de simulacioacuten herramientas que permitiraacuten por un lado la realizacioacuten de modelos matemaacuteticos de otros faacutermacos antiarriacutetmicos y por otro lado el estudio de su comportamiento en tejidos normales y patoloacutegicos La presente tesis doctoral realiza un aporte a la modelizacioacuten de faacutermacos antiarriacutetmicos ya que plantea un modelo matemaacutetico que simula la accioacuten de la lidocaiacutena faacutermaco que actuacutea bloqueando el canal de

221


sodio Este planteamiento permite un estudio de la accioacuten de la lidocaiacutena en diferentes condiciones

24 Liacuteneas Futuras

La realizacioacuten de esta tesis ha contribuido al desarrollo de nuevos meacutetodos de modelizacioacuten de faacutermacos antiarriacutetmicos con los cuales se puede abordar el estudio de diferentes patologiacuteas para determinar la accioacuten de los faacutermacos antiarriacutetmicos bajo determinadas condiciones Aunque en esta tesis se tratoacute de caracterizar de manera completa la accioacuten de la lidocaiacutena el estudio de faacutermacos antiarriacutetmicos comprende una amplia gama de situaciones que pueden generar modificaciones en la accioacuten de eacuteste faacutermaco abriendo el abanico hacia posibles estudios futuros

Seguacuten datos experimentales la lidocaiacutena podriacutea ejercer una accioacuten antiarriacutetmica al romper o prevenir las roturas del frente de onda de circuitos reentrantes previniendo la fibrilacioacuten ventricular Por tal motivo seriacutea interesante estudiar la accioacuten de la lidocaiacutena bajo condiciones de fibrilacioacuten ventricular

En esta tesis se ha estudiado la accioacuten de la lidocaiacutena en condiciones de isquemia aguda (Ia) que corresponde a los primeros minutos despueacutes de la oclusioacuten coronaria Estudiar la accioacuten del faacutermaco en los minutos posteriores a los 10 primeros minutos que corresponden a la fase de isquemia Ib nos dariacutea una completa caracterizacioacuten de la accioacuten de este faacutermaco cuando se presente una oclusioacuten coronaria

De acuerdo a los resultados obtenidos sobre la vulnerabilidad a reentradas y el bloqueo unidireccional y bidireccional encontrado un anaacutelisis a traveacutes del factor de seguridad acerca de la evolucioacuten de las corrientes involucradas en dichos bloqueos nos dariacutea una nueva perspectiva de la accioacuten de este faacutermaco a nivel ioacutenico y de propagacioacuten

Tambieacuten seriacutea interesante comprobar la accioacuten de la lidocaiacutena al ser introducida en diferentes tipos de tejidos cardiacuteacos como el auriacutecular de Purkinje etc Y comprobar la accioacuten de este faacutermaco al presentarse patologiacuteas como la fibrilacioacuten auricular DAD EAD Tosade de Pointes etc

Realizar simulaciones en tejidos tridimensionales nos otorgariacutea resultados mas reales de la accioacuten del faacutermaco ya que se involucrariacutea la heterogeneidad transmural del tejido la cual es una condicioacuten importante en la generacioacuten de circuitos reentrantes

222

ANEXO

Anexo

225

Anexo I Modelo modificado de Luo Rudy para el potencial de accioacuten ventricular en miocitos de cobaya

1 Consideraciones geomeacutetricas

Dimensiones de la ceacutelula Largo L=100 microm - Radio r=11 microm

Volumen celular Vcell=πr2L=3810-5 microL

Aacuterea geomeacutetrica de la membrana AGeo= 2πr2+2πrL=076710-4 cm2

Aacuterea capacitiva de la membrana ACap= RCGAGeo=153410-4 cm2

Volumen del mioplasma Vmyo= 068 middot VCell=258410-6 microL

Volumen mitocondrial Vmito= 026 middot VCell=98810-6 microL

Volumen del RS VSR=006 middot VCell=22810-6 microL

VNRS= 00552 middot VCell=209810-6 microL

VJSR=00048 VCell=018210-6 microL

Volumen del espacio intersticial Vcleft=(1288)VCell=518210-6 microL

Capacidad especiacutefica de la membrana celular Cm=1microFcm2

2 Concentraciones ioacutenicas normales

[K+]o = 45 mmolL

[K+]i = 145 mmolL

[Na+]o = 140 mmolL

[Na+]i = 10 mmolL

[Ca2+]o = 18 mmolL

[Ca2+]i = 0012 micromolL

Anexo

226

3 Unidades

Magnitud Unidades

Corrientes microAmicroF

Potenciales mV

Concentraciones molL

Volumenes microL

Temperatura ordmK

Constante de Faraday (F) Cmol

Constante de Boltzman (B) J(molordmK)

Conductancias mSmicroF

Tiempo ms

Ecuacioacuten de cambio de las concentraciones

[ ]summinus= s

smyo

mi IFZV

AdtSd

donde [S]i es la concentracioacuten del ioacuten S la Is es la suma de la corrientes ioacutenicas en la que participa dicho ioacuten F es la constante de Faraday

4 Ecuaciones de las corrientes ioacutenicas

Corriente de raacutepida de sodio (INa)

)(3NaNaNa EVjhmGI minussdotsdotsdotsdot=

Anexo

227

donde NaG es la conductancia maacutexima de los canales de sodio y su valor es de 16 mScm2 y ENa es el potencial de equilibrio del sodio que viene dado por la ecuacioacuten

)ln(][

][

iNaoNa

FRT

NaE +

+sdot=

siendo [Na+]o = 140 mmol L y [Na+]i = 10 mmolL

m h y j son las compuertas del canal de sodio y su evolucioacuten temporal estan determinadas por la ecuacioacuten

)( yyydtdy τminus= infin

)(1 yyy β+α=τ

)( yyyy β+αα=infin

mmdtdm

mm sdotβminusminussdotα= )1(

11

)1347(101

)1347(320

080V

m

Ve

Vm

eminus

+sdotminusminus

+sdot

sdot=β

=α

hhdtdh

hh sdotβminusminussdotα= )1(

⎪⎪⎪⎪

⎩

⎪⎪⎪⎪

⎨

⎧

⎪⎩

⎪⎨

⎧

sdotsdot+sdot=β

sdot=αrArrminuslt

⎪⎩

⎪⎨

⎧=β=α

rArrminusge

minus+

minus+

+

VVh

V

h

Ve

h

h

eeemVVPara

mVVPara

3505079086

)80()1111

66101(130

1

1013563135040

040

jjdtdj

jj sdotβminusminussdotα= )1(

Anexo

228

( )

( ) ( )( )

( )( )⎪

⎪

⎩

⎪⎪

⎨

⎧

+

sdot=β

+

+sdotsdotsdotminussdotsdotminus=α

rArrminuslt

⎪⎪⎩

⎪⎪⎨

⎧

+

sdot=β

=α

rArrminusge

+sdotminus

sdotminus

+sdot

minusminus

+sdotminus

⎟⎠⎞⎜

⎝⎛ sdotminussdotminus

144013780

010520

23793110

0439105244405

3210

7102535

112120

178371047431027141

40

130

0

40

V

V

j

V

VV

j

V

V

j

j

ee

eVee

mVVPara

ee

mVVPara

Corriente de calcio a traveacutes de los canales tipo L (ICaL)

NaCaKCaCaLCa IIII )( ++=

CaCaCa IffdI sdotsdotsdot=

KCaCaKCa IffdI sdotsdotsdot=

NaCaCaNaCa IffdI sdotsdotsdot=

donde ICa ICaK y ICaNa se riguen por las siguientes ecuaciones

[ ] [ ] [ ] [ ]

1

22

minus⎟⎠⎞

⎜⎝⎛ sdotsdot

sdotγminus⎟⎠⎞

⎜⎝⎛ sdotsdot

sdotsdotγsdot sdotsdotsdot=

RTFV

CaZe

oCaoCaRT

FVCaZ

eiCaiCaRTFV

CaCaCa ZPI

[ ] [ ][ ] [ ] LmmolCaZ

LmolCascmP

ooCaCarestiiCaCa

813410212011045

4

==γ=micro==γsdot= minus

[ ] [ ] [ ] [ ]

1

22

minus⎟⎠⎞

⎜⎝⎛ sdotsdot


⎜⎝⎛ sdotsdot


RTFV

NaZe

oNaoNaRT

FVNaZ

eiNaiNaRTFV

NaNaNaCa ZPI

[ ] [ ][ ] [ ] LmmolNaZ

LmmolNascmP

ooNaNaiiNaNa

14075011075010756 7

==γ===γsdot= minus

[ ] [ ] [ ] [ ]

1

22

minus⎟⎠⎞

⎜⎝⎛ sdotsdot


⎜⎝⎛ sdotsdot


RTFV

KZe

oKoKRT

FVKZ

eiKiKRTFV

KKKCa ZPI

Anexo

229

[ ] [ ][ ] [ ] LmmolKZ

LmmolKscmP

ooKKiiKK

45750114575010931 7


dddtdd

dd sdotβminusminussdotα= )1(

dd

ddd

d

V

Ve

dVe

dd

τinfinminus

τinfin

+sdot

+minusminus

infin+minus+

infin

=β=α

sdot=τ=

1

)10(0350246

)10(1

246)10(

1

1

ffdtdf

ff sdotβminusminussdotα= )1(

( )[ ]

ff

fff

f

VefV

eV

e

f

τinfinminus

τinfin

++sdotminussdotminus

++

+

infin

=β=α

=τ+=

1020

2100337001970

1

20)50(

1

60

8)32(

1

1

[ ]⎥⎥⎦

⎤

⎢⎢⎣

⎡⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛+

=

CamKiCaCaf

1

1

LmolK Cam 60 micro=

Corriente de calcio a traveacutes de los canales tipo T (ICa(T))

( )CaTCaTCa EVgbGI minussdotsdotsdot= 2)()(

)(TCaG es la conductancia maacutexima y su valor es 005 mSmicroF

ECa es el potencial de equilibrio del calcio y viene determinado por la euacioacuten

[ ][ ] ⎟

⎠⎞

⎜⎝⎛sdot=

iCaoCa

FRT

CaE ln2

b y g son las compuertas de activacioacuten e inactivacioacuten respectivamente que se define del siguiente modo

bbb

dtdb

τminusinfin=

Anexo

230

54)25V(

810)14V(

e1

16b

e1

1 73b +⎥⎦

⎤⎢⎣

⎡ +minus

++infin +=τ=

ggg

dtdg

τminusinfin=

⎩⎨⎧

gtle+sdotminus

=τ=

⎥⎦⎤

⎢⎣⎡ +

+

infin mVVparamVVparaV

g gV

e

001200128750

65)60(

1

1

Componte raacutepida de la corriente diferida rectificadora de potasio (IKr) y componente lenta de la corriente rectificadora de potasio (IKs)

( )KrrKrKr EVRXGI minussdotsdotsdot=

KrG es la conductancia maacutexima y su valor se calcula

[ ]45026140 oK

KrG sdot=

EKr es el potencial de equilibrio del potasio y viene determinado por la

euacioacuten [ ][ ] ⎟

⎠⎞

⎜⎝⎛sdot=

iKoK

FRT

KrE ln

Xr y R son las compuertas de activacioacuten dependiente del tiempo y de inactivacioacuten independiente del tiempo respectivamente y estan definidas de la siguiente forma

⎟⎠

⎞⎜⎝

⎛ +minus

+

infin =

57)521(

1

1V

e

rX

( ) ( )⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜

⎝

⎛

minus+++

+minusminus

+infin =τ

1)938(1450938000610

)214(12301

2140013801

Ve

VVe

Vr

infinτminusinfin=

rrXrX

dtrdX

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛ +

+

=422

)9V(

e1

1R

( )KsssKsKs EVXXGI minussdotsdotsdot= 21

Anexo

231

KsG es la conductancia maacutexima y su valor se calcula a traacuteves de

[ ] ⎟⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

+sdot=

⎥⎥⎥

⎦

⎤

⎢⎢⎢

⎣

⎡

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛ minus+41

5831

6014330

iaCE

KsG

EKs es el potencial de equilibrio del potasio y viene determinado por la

euacioacuten [ ] [ ][ ] [ ] ⎟⎟

⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛sdot=

sdot+

sdot+

iaNKNaPiKoaNKNaPoK

FRT

KsEln

Xs1 y Xs2 son las compuertas del canal y se definen asiacute

111

xssXsX

dtsdX

τminusinfin=

222

xssXsX

dtsdX

τminusinfin=

( ) ( )12

1)30(0687030410311

)30(14801

30510197

11

716)51(

1

1 4 xsxs

Ve

VVe

VxsV

e

sX τsdot=τ=τ=

⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜

⎝

⎛

minus++minussdot+

+minusminus

+minussdot⎟⎠⎞

⎜⎝⎛ minusminus

+

infin

Corriente de potasio independiente del tiempo (IK1)

( )111 1 KKK EVKGI minussdot= infin

1KG es la conductancia maacutexima y se calcula a traveacutes de [ ]451 750 oK

KG sdot=

y EK1 es el potencial de equilibrio y esta dado por [ ][ ] ⎟

⎠⎞

⎜⎝⎛sdot=

iKoK

FRT

KE ln1

y la compuerta K1infin es

111

1 kkkKβ+α

αinfin =

( )215591238501021

1 minusminussdot+=α

KEVek

( ) ( )( )75341514301

315941061750476510803204912401 +minussdotminus+

minusminussdot++minussdotsdot=βKEVe

KEVeKEVek

Anexo

232

Corriente de meseta de potasio (IKp)

)( KpKpKp EVKpGI minussdotsdot=

KpG es la conductancia maacutexima y se calcula a traveacutes de FmSGKp micro= 01830 EK1 es el potencial de equilibrio y esta dado por 1KKp EE = y la compuerta es representada por la ecuacioacuten

985)4887(

1

1V

e

Kpminus

+

=

Corriente de potasio dependiente del sodio (IK(Na))

( ) ( )koVoNaiNaKNaK EVPPgI minussdotsdotsdot=)(

FmS micro= 128480)(NaKg la conductancia de membrana maacutexima de )(NaKI

PoV la dependencia del potencial de membrana que se formula como

15125

1

65080+

+

minus= Ve

oVP

PoNai la dependencia de [Na+]i formulada como

[ ]( )niNaDKoNaiP

1850

+=

con KD = 66 mM y n = 28

Corriente de potasio dependiente de ATP (IK(ATP))

( ) ( ))(ATPkmATPOOATPK EVfpgI minussdotsdotsdotsdotσ=

σ es la densidad de canales

go es la conductancia unitaria que corresponde a un canal completamente abierto y se formula como

HTNOO fffg sdotsdotsdotγ=

Anexo

233

[ ] 240

4537535 ⎟

⎟

⎠

⎞

⎜⎜

⎝

⎛sdot=γ

+O

OK

[ ] n

Mghi

M

KMg

f

⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜

⎝

⎛+

=+

21

1

donde n = 1 y KhMg es la constante de semisaturacioacuten que depende el potencial de membrana como indica la siguiente ecuacioacuten

[ ] 5310

2

+sdotsdotsdot= +⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛ δminus

OmV

RT

FMgO

MghMgh KeKK

[ ] n

Nshi

N

KNa

f

⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜

⎝

⎛+

=+

1

1

donde n = 2 y KhNs es la constante de semisaturacioacuten que depende el potencial de membrana como indica la siguiente ecuacioacuten

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛ δminus

sdot=mV

RTFna

ONahNah eKK

2

1010

OTT

T Qfminus

= donde Q10=13 y TO=355ordmC

)47(1501 minussdot+= iH pHf

[ ] H

mKiATP

ATPf

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛+

=

1

1

[ ] 2560917835 im ADPK +=

[ ]( )iADPeH 09074031 minussdot+=

EK(ATP) es el potencial de equilibrio del potasio y se calcula como

[ ][ ] ⎟

⎠⎞

⎜⎝⎛sdot=

iKoK

FRT

ATPKE ln)(

Anexo

234

Corriente transitoria de salida (Ito)

( )KVitoto EVRyzGI minussdotsdotsdotsdot= 3

EK es el potencial de equilibrio del potasio

FmSG ito micro= 50 para el epicardio ventricular izquierdo FmSGito micro= 11 para el epicardio ventricular derecho

[ ][ ] ⎟

⎠⎞

⎜⎝⎛sdot==

iKoK

FRT

KK EE ln1

( )100V

V eR =

zz zzdtdz sdotβminusminussdotα= )1(

( )

( )⎟⎠⎞

⎜⎝⎛ +minus

+

⎟⎠⎞

⎜⎝⎛ +minussdot

⎟⎠⎞⎜

⎝⎛ minus+

⎟⎠⎞⎜

⎝⎛ minussdot

=β

=α

2590exp1

2590exp10

2540exp1

2540exp10

V

V

z

V

V

z

)(1 zzz β+α=τ y )(z zzz β+αα=infin

yy yydtdy sdotβminusminussdotα= )1(

( )

( )⎟⎠⎞

⎜⎝⎛ ++

⎟⎠⎞

⎜⎝⎛ +sdot

⎟⎠⎞⎜

⎝⎛ ++

=β

=α

525exp1

525exp10

560exp1

0150

V

V

y

Vy

)(1 yyy β+α=τ y )( yyyy β+αα=infin

Anexo

235

Corriente del intercambiador sodio-calcio (INaCa)

( )

( )⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜

⎝

⎛sdot+sdotsdotsdot

sdotminusγsdot+

sdotminussdotsdotsdotminusγsdotsdot=

iCaoNaoCaiNaRTVF

eRTVF

ec

iCaoNaoCaiNaRTVF

eRTVF

NaCa ecI

][3][][3][1

21

][3][][3][11

siendo c1 = 000025 c2 = 00001 γ = 015

Corriente de la bomba sodio-potasio (INaK)

[ ]KomKoK

oK

iNaNaimK

NaKNaKNaK fII][

][2

1

1+

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛+

sdotsdotsdot=

NaKI = 225 microAmicroF

KmNai = 10 mmolL

KmK0 = 15 mmolL

RTVF

eRTVF

e

NaKfminus

sdotσsdot+sdotminus

sdot+

=

0365010

124501

1

⎥⎥⎥

⎦

⎤

⎢⎢⎢

⎣

⎡minussdot=σ 1367

][

71

oNae

Corriente no especiacutefica activada por calcio (Ins(Ca))

( ) NansKnsCans III +=

3

]2[

)(1

⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜

⎝

⎛

++

=

iCa

CansmK

KnsIKnsI

[ ] [ ] [ ] [ ]

1exp

exp22)(

minus⎟⎠⎞

⎜⎝⎛ sdot

sdot


⎜⎝⎛ sdot

sdotsdotsdotγsdot sdotsdotsdot=

RTFV

KZ

oKoKRTFV

KZiKiK

RTFV

KCansKns ZPI

Anexo

236

[γK]i = 075

[γK]o = 075

ZK = 1

3

]2[

)(1

⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜

⎝

⎛

++

=

iNa

NansmK

NansINansI

[ ] [ ] [ ] [ ]

1exp

exp22)(

minus⎟⎠⎞⎜

⎝⎛ sdotsdot


⎜⎝⎛ sdot


RTFV

NaZ

oNaoNaRTFV

NaZiNaiNa

RTFV

NaCansNans ZPI

[γNa]i = 075

[γNa]o = 075

ZNa = 1

Pns(Ca) = 175middot10-7 cms

Kmns(Ca) = 12 molL

[ ]

[ ] ⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

sdot=

⎥⎦⎤

⎢⎣⎡ ++

⎥⎦⎤

⎢⎣⎡ ++

iNaiK

oNaoK

FRT

CansE ln)(

Corriente de la bomba de calcio (Ip(Ca))

iCaCapmKiCa

CapCap II ][)(][

)()( +sdot=

)(CapI = 115 microAmicroF Kmp(Ca) = 05micromolL

Corriente de fondo de calcio (ICab)

)( NCabCabCa EVGI minussdot=

⎟⎠⎞

⎜⎝⎛sdot=

iCaoCa

FRT

NCaE ][][

2 ln

bCaG = 0003016 mSmicroF

Anexo

237

Corriente de fondo de sodio (INab)

)( NNabNabNa EVGI minussdot=

bNaG = 000141 mSmicroF ENaN = ENa

5 Flujo de calcio del NSR al JSR (ITR)

trJSR

CaNSR

Ca

trI τ⎥⎦⎤

⎢⎣⎡minus⎥⎦

⎤⎢⎣⎡

=

22

mmolLms

τtr = 180 ms

6 Caacutelculo analiacutetico del almacenamiento de calcio

21142

1

2 ][bcb

newJSRaCminussdot++ =

[ ] [ ] CSQNmoldJSRJSRold KCaCaCSQNCSQNb 1 ][][ +minus∆minusminus=

[ ]( )oldJSRJSRoldCSQNm CaCaCSQNKc 1 ][][ +∆+sdot=

newJSRoldJSRJSR CaCaCa ][][][ minus=∆

Corriente de liberacioacuten de calcio del JSR inducido por el aumento de calcio intracelular (Irel)

( ) [ ] [ ]( )iJSRcloseopenrelCICRrel CaCaRyRRyRgI ++ minussdotsdotsdot= 22

opent

e

openRyRτ

+minus

+

= 4

1

1

closet

e

closeRyRτ

+minus

+

minus= 4

1

11

Anexo

238

( )

⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

⎪⎭

⎪⎬⎫

⎪⎩

⎪⎨⎧ +sdotminus+++

+

=

9052)()()(

1

NaCaITCaICapIbCaILCaI

e

relgrelg

τopen = τclose = 05

relg = 150

Almacenamiento de calcio en el JSR Calsequestrina (CSQN)

⎪⎭

⎪⎬

⎫

⎪⎩

⎪⎨

⎧

sdot=+⎥⎦

⎤⎢⎣⎡

⎥⎦⎤

⎢⎣⎡

CSQNmKJSR

Ca

JSRCa

CSQNCSQNBuffered

2

2

][][

CSQN = 10 mmolL

KmCSQN = 08 mmolL

Liberacioacuten de calcio del JSR en condiciones de sobrecarga de calcio

( ) ( )iJSROVJSRrel CaCaGrelI ][][ 22 ++minus minussdot= mmolLms

Si thCSQNCSQN ][][ gt

offt

ont

relrel eeGGτminus

τminus

sdotminussdot= )1(

relG = 4 ms-1 [CSQN]th = 07 o mayor τon = τoff = 2 ms y t = 0 en el instante de liberacioacuten espontaacutenea

Si thCQSNCQSN ][][ lt

relG = 0

Anexo

239

Retiacuteculo sarcoplaacutesmico (Network Sarcoplasmac Reticulum) (NSR)

NSRVJSRV

trleakupdtdNSR II minus= minus

Entrada y fuga de calcio en el NSR Iup corriente de calcio de entrada el retiacuteculo sarcoplaacutesmico y Ileak

leakupleakup III minus=minus

NSRCa

upIleakK

⎥⎦⎤

⎢⎣⎡

=2

upI = 000875 mmolLms

[ ]NSRCa +2 = 15 mmolL

[ ]NSRleakleak CaKI 2sdot= mmolLms

upmKi

Ca

iCa

upup II

2

2

+⎥⎦⎤

⎢⎣⎡

⎥⎦⎤

⎢⎣⎡

sdot= mmolLms

upI = 000875 molLms

Kmup = 092 micromolL

Concentracioacuten de calcio en el citosol

33

23322

27329cos

232

2 cos3][ b

cb

dbbcar

newi cbCa minus

⎟⎟⎟⎟⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

sdotminussdot=⎥⎥⎥⎥

⎦

⎤

⎢⎢⎢⎢

⎣

⎡

⎟⎠⎞⎜

⎝⎛ minussdot

minusminus

+

Anexo

240

[ ] [ ] CMDNmTRPNmtotal KKCaTRPNCMDNb ][ ++minus+=

( ) [ ]( )[ ]( ) [ ]( )TRPNmCMDNm

CMDNmTRPNmtotalTRPNmCMDNm

KCMDNKTRPN

KKCaKKc

][

sdot+sdot

++sdotminussdot=

( ) totalCMDNmTRPNm CaKKd ][ sdotsdotminus=

[ ] [ ] oldiioldoldtotal CaCaCMDNTRPNCa ][][][ +∆++=

[ ] ( ) ( )⎭⎬⎫

⎩⎨⎧

sdotminusminussdotminus+sdotminus=sdot∆

∆

myoVJSRV

relJSRolrelcicrmyoVNSRV

leakupFmyoVCapA

CaZCa

tiCa IIII][

Las definiciones son las siguientes (las concentraciones se expresan en mmolL)

[Ca2+]i corresponde a la [Ca2+]i en el citosol

[CSQN] es la concentracioacuten de Ca2+ almacenada por la calsequestrina en el JSR

[ ]CSQN es la concentracioacuten maxima de Ca2+ almacenada por la en el JSR

[CMDN] concentration of Ca2+ almacenada por calmodulin en el citosol

[ ]CMDN concentracioacuten maacutexima de Ca2+ almacenada por calmodulin en el citosol

[TRPN] concentracioacuten de Ca2+ almacenada por la troponina en el citosol

[ ]TRPN concentracioacuten maacutexima de Ca2+ almacenada por la troponina en el citosol

KmCSQN KmTRPN y KnCMDN las constantes de equilibrio en el almacenamiento de Ca2+ por la calsequestrina troponina y calmodulina respectivamente

∆[Ca2+]i cambio en el total Ca2+ durante un incremeto de tiempo

Los subiacutendices i new and old indican intracelular paso de tiempo actual y anterior respectivamente

Anexo

241

Almacenamiento de calcio en el mioplasma

[ ] [ ] ⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛sdot=

+ TRPNmKiCaiCa

TRPNTRPNbuffered][

][

[ ] [ ] ⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛sdot=

+ CMDNmKiCaiCa

CMDNCMDNbuffered][

][

[ ]TRPN = 70 micromolL

[ ]CMDN = 50 micromolL

TRPNmK = 05 micromolL

Bibliografiacutea

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Publicaciones

265

PUBLICACIONES

En congresos internacionales

J Saacuteiz M Monserrat JM Ferrero (Jr) J Gomis-Tena K Cardona J Chorro V Hernaacutendez JM Alonso Effects of the Antiarrhythmic Drug Dofetilide on Regional Heterogeneity on Action Potential Duration A Computer Modelling Study 31 285-288 2004 Chicago EEUU XXXI Computers in Cardiology Conference

K Cardona J Saiz M Monserrat JM Ferrero G Molto Effects of Antiarrythmic Drug Lidocaine on Ventricular 32 893-896 2005 Lyon Francia XXXII Computers in Cardiology Conference

J Saiz M Monserrat JM Ferrero (Jr) J Gomis-Tena K Cardona J Chorro JM Alonso Modulation of Regional Dispersion of Repolarization by the Action of the Class III Antiarrhythmic Drug Dofetilide 32 885-888 2005 Lyon Francia XXXII Computers in Cardiology Conference

K Cardona J Saiz JM (Jr) Ferrero M Martinez G Molto V Hernandez Effect of Lidocaine on Reentrant Ventricular Circuits in Acute Ischemic Situations A Computer Modelling Study 33 209-212 2006 Valencia Espantildea XXXIII Computers in Cardiology Conference

K Cardona J Saacuteiz JM Ferrero Jr M Martinez G Moltoacute V Hernaacutendez The pH Dependence on the Electrophysiological Effect of Lidocaine in Ventricular Myocardium A Computer Modelling Study 34 613-616 2007 Durham EE UU XXXIV Computers In Cardiology Conference

En congresos nacionales

K Cardona J Saiz JM Ferrero (Jr) M Monserrat J Gomis-Tena JM Alonso V Hernandez Efecto de la Lidocaina sobre la actividad eleacutectrica en tejido miocaacuterdico ventricular 22 287-289 2004 Santiago de Compostela Espantildea XXII Congreso Anual de la Sociedad Espantildeola de Ingenieriacutea Biomeacutedica

Publicaciones

266

K Cardona J Saiz JM Ferrero (Jr) M Monserrat L Romero JM Alonso nfluencia del Acoplamiento Intercelular sobre la Accioacuten de la Lidocaiacutena en Tejido Ventricular 23 103-106 2005 Madrid Espantildea XXIII Congreso Anual de la Sociedad Espantildeola de Ingenieriacutea Biomeacutedica

K Cardona J Saiz JM Ferrero M Martinez G Moltoacute V Hernandez Efecto de la Lidocaiacutena sobre la Refractariedad y la Vulnerabilidad a Reentradas 24 201-204 2006 Pamplona Espantildea XXIV Congreso Anual de la Sociedad Espantildeola de Ingenieriacutea Biomeacutedica

O Henao K Cardona JM Ferrero Jr J Saiz G Molto Influencia de hiperkalemia y acidosis en la formacioacuten de rotores en pared transmural ventricular una simulacioacuten teoacuterica 24 101-104 2006 Pamplona Espantildea XXIV Congreso Anual de la Sociedad Espantildeola de Ingenieriacutea Biomeacutedica

K Cardona J Saiz JM Ferrero M Martinez G Moltoacute V Hernandez Efecto de la Variacioacuten del pH sobre la Accioacuten de la Lidocaiacutena en Tejidos Ventriculares 25 188-199 2007 Cartagena Espantildea XXV Congreso Anual de la Sociedad Espantildeola de Ingenieriacutea Biomeacutedica

AA mmiiss ppaaddrreess

v










vi

vii






viii

ix

AAbbssttrraacctt







x

xi

RReessuumm







xii

xiii























xiv












K+ Ioacuten potasio





LR Luo-Rudy



Na+ Ioacuten sodio



xv



SA Sinoauricular









ZB Zona de borde


ZN Zona normal








xvi






















xvii












t Tiempo

T Temperatura



xviii

xix

Tabla de contenido














xx
















xxi














Publicaciones 265

CAPIacuteTULO I


3







4



21 Descripcioacuten






5






6








7





accioacuten


8








9







10








11









12






13













3 El Canal de Sodio



14






15


( )

( ) hhth

mmtm

hh

mm

βα

βα

minusminus=partpart

minusminus=partpart

1

1

( 3-1)






Donde


16

[ ][ ] ⎟

⎟

⎠

⎞

⎜⎜

⎝

⎛sdot=

+

+

i

oNa

Na

NaF

RTE

ln

( 3-4)

NaG = 16mSmicroF


Para v ge - 40 mV

0== jh αα

( 3-5)

( )⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛+sdot

=βminus

+111

66101130

1

mVh

e

( 3-6)

( ) ⎟⎟⎠⎞

⎜⎜⎝

⎛+minus+

minusminus

sdot=β32101

7105352

30 mVex

j e

( 3-7)

y para v lt - 40 mV

⎟⎠⎞

⎜⎝⎛

minus+

sdot=α 8680

1350mV

h e ( 3-8)


( ) ( ) ] ( )( )[ ]144013780

043905244405

1

78371047431027141[+minus

sdotminusminussdot

+


mVmmVmV

je

Vee

(3-10)


( )( )[ ]1347101

1347320+minusminus

+=α

mVm

me

V

( 3-11)

⎟⎠⎞

⎜⎝⎛

sdot=β 11080mV

m e ( 3-12)




17




m3 h j m3hj Activo



m3 (1-h) (1-j) m3(1-h)(1-j) Inactivo


(1-m3) h (1-j) (1-m3) h(1-j) Cerrado

(1-m3) (1-h) j (1-m3) (1-h)j Cerrado

(1-m3) (1-h) (1-j) (1-m3) (1-h)(1-j) Cerrado



18



41 Descripcioacuten



19









20






Clase 1A





Clase 1B






21

Clase IC








propanolol

acebutolol

metropolol

pindolol



amiodarona

dofetilide

bretillo


22



diltiazem

verapamilo

nifedipina






23









24






( 4-1)


[ ] ( ) blbDkdtdb


( 4-2)


( )


RTFrecVpoolVzo

lel


minussdotεsdot

=

=1

(4-3)

U + D B l0

k0


25




( 4-4)



[ ] ( ) ( )


sss

us

s

RTFrecVpoolVzss

elg

ebDkfdtdb


=

=

minussdotsdotεsdot

sum

sum

sdotsdot


1

1

1

1

( 4-5)



( ) ( ) 11

minus

⎥⎥⎦

⎤

⎢⎢⎣


FVVze

DdKW

b recpool

( 4-6)



26


5 Lidocaiacutena








27









28




a su receptor



29









30



1991]


53 Efecto del pH



31





32

NNlNk

N

CClCk

C

BDU

BDU

⎯⎯rarrlarr+

⎯⎯rarrlarr+

( 5-1)


pKapH

C

Nbb minus= 10

( 5-2)



33







34









35





36


1991]







37



1987]




38





Nawada - Cobaya


3 12 uarr

10 2 darr

30 48 darr

100 97 darr

Mestre ndash Rata

03 63 darr

3 32 darr


22 3 uarr


39








40










41







42









43







44








45








46







47








48








49






isquemia simulada



50





62 Reentradas



51






52







53










54









55






56



63 Vulnerabilidad






57






58


CAPIacuteTULO II


61







62










CAPIacuteTULO III


65








66





( ) ( )sum sum sum =++++

=++

0

0

tIIIVIdt

dVC

III

testibtmsm

m

testionc

( 7-1)

Donde






67


maxss jPJs sdot=


)( 33

22

11



( ) iixiixi xx

dtdx

βminusminusα= 1

( 7-2)




( 7-3)


[ ][ ] ⎟⎟

⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛=

isos

FZRTEs

s ln

( 7-4)


[ ] [ ]

1

22max

minus

γminusγ=

⎟⎠⎞

⎜⎝⎛

⎟⎠⎞

⎜⎝⎛

RTFmVsz

oosRT

FmVsz

iismFsss

e

sesRT

vzPj

( 7-5)


68








( 7-7)







69




( 7-8)








70





[Na+]i = 10 mM [Na+]o = 140 mM

[Ca++]i = 012 microM [Ca++]o = 18 mM


71

[K+]i = 145 mM [K+]o = 45 mM

ATP = 68 mM

ADP = 15 microM


[ ]summinus= s

smyomi I

FZVA

dtSd

( 7-9)






72



ionm

mm

ij

tVC

xV

Ra

+partpart

=part

part2

2

2 ( 8-1)






73



nixixtt

i lele∆=

geτ∆τ=τ0

0

( 8-2)





tVV

tV m

imm∆minus

congpartpart τ+τ

( 8-3)





74

( )( ) ( )2

112

11

2

2 221

x

VVV

x

VVV

xV imimimimimimm

∆

+minusα+

∆

+minusαminuscong

partpart

τ+

ττminus

τ+

ττminus

( 8-4)




( ) ( )τ

τ+τ+τ+

+τ+τminus

τ+

ττminus +

∆

minuscong

⎥⎥⎥

⎦

⎤

⎢⎢⎢

⎣

⎡

∆

+minus+

∆

+minus

iionimim

mimimimimimim

ij

t

VVC

x

VVV

x

VVV

Ra

1

2

11

111

211

2

2

2

2( 8-5)





+τ+imV




75







⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

+

+

+

=

⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

sdot

⎟⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

=

⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

4434433343

3323322232

2212211121

uul ul 0 0

u uul ul 0

0 u uul ul

0 0 u

u 0 0 0

u u 0 0

0 u u

0 0 u

1 0 0

0 1 0

0 0 1 0 0 0

0 0

0

0

0 0

43

32

2111

44

4333

3222

2111

34

23

12

2414

332313

322212

2111

0

1

u

u

l

l

l

aa

aaa

aaa

aa

( 8-6)


76


4 i 2 i l-

3 i 1 i

leleforall=

=

=

leleforall=

minusminus

minusminus

minusminus

++

iiiiiiii

ii

iiii

iiii

uau

ua

u

au

au

11

11

11

1111

11

( 8-7)



⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

rArr

⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

4434

433323

322212

2111

2414

332313

322212

2111

u l 0 0

u u l 0

0 u u

0 0 u

0 0

0

0

0 0

l

u

aa

aaa

aaa

aa

( 8-8)






77

1er sistema

⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

=

⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

sdot

⎟⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

=

14

13

12

11

14

13

12

11

34

23

12

1

b

b

b

b

c

c

c

c

l

l

l

bLc

1 0 0

0 1 0

0 0 1 0 0 0

( 8-10)


[ ] 4 i 2 i c1-iL-

leleforall=

=

minus 1111

1111

iii bc

bc

( 8-11)

2do sistema

⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

=

⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

sdot

⎟⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

=

14

13

12

11

14

13

12

11

44

4333

3222

2111

0

0

c

c

c

c

x

x

x

x

u

uu

uu

uu

0 0

0 0

0

0 0 c Ux

( 8-12)



=

=

+iU

xiUcx

Uc

x

iii

1

11211

1

1414 4

( 8-13)



78






ionm

mm

iym

ixj

tVC

yV

RxV

Ra

+partpart

=⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜

⎝

⎛

part

part+

part

part2

2

2

2 112

( 9-1)



79


( ) ( )

( ) ( )

ττ+τ

+τ+

+τ+τminus

τ+

ττminus

+τ+

+τ+τminus

τ+

ττminus

+∆

minuscong

⎥⎥⎥⎥⎥⎥

⎦

⎤

⎢⎢⎢⎢⎢⎢

⎣

⎡

∆

+minus+

∆

+minus

+∆

+minus+

∆

+minus

jiionjimjim

m

jmijmijmijmijmijmi

jmijmijmijmijmijmi

i

jt

VVC

y

VVV

Riyy

VVV

Riy

x

VVV

Rixx

VVV

Rix

Ra

1

2

11

1

11

211

2

11

1

11

211

2

212

21

2

212

21

2 ( 9-2)


+τ



+τminus jimV y 1



+τminusjimV y 1

1+τ

+jimV )




80





( ) ⎥⎥⎥

⎦

⎤

⎢⎢⎢

⎣

⎡

∆

+minus +τ+

+τ+τminus

2

11

1

11

2

2

2 y

VVV

Ra jimjimjim

iy

( 9-3)



( ) ⎥⎥⎥

⎦

⎤

⎢⎢⎢

⎣

⎡

∆

+minus +τ+

+τ+τminus

2

11

1

11

2

2

2 x

VVV

Ra jimjimjim

ix

( 9-4)




81










82





( ) blbDkdtdb


( 10-1)



( 10-2)

donde


83

1

1minus

infin ⎥⎦

⎤⎢⎣

⎡+=

Dklbii

i

( 10-3)












84







85




Normoxia Isquemia

[ATP]i (mM) 68 46


[K+]o (mM) 45 125

fNa 1 075

fCa 1 075






86




87






88







89







90








( ) mVVtV mm 860 0 minus=== ( 13-1)


( ) ( )( ) ( )00

00mxmx

mxVV

Vtx

β+α

α==

( 13-2)



91

( ) mVVtV mm 650 0 minus=== ( 13-3)




CONCENTRACIOacuteN


K+ 125 mM

ATP 46 mM

ADP 99 microM





xVm )




92









93








94



CAPIacuteTULO IV


97









98





( )

( )

( ) jjdtdj

hhdtdh

mmdtdm

jj

hh

mm

βminusminusα=

βminusminusα=

βminusminusα=

1

1

1

( 15-1)


99








100




101








102






de sodio



103








104







105




( ) ( )[ ] [ ] ( )

( ) ( )[ ] [ ] NpCpNRIA

CNNRIAN

bHkblblmlhjmlhjm

bbDkmkhjmkhjmdt

db



+333

333

11

111 (15-2)



106






107




[ ] [ ] ( )

[ ] NpCpCCRTFmzV

CNCCC

bHkblblehj

bbDkhjmdt

db


⎤

⎢⎢⎣

⎡sdotsdot


minus3

3

m

1

( 15-3)



108





109




CN bbb += ( 15-4)



110











111





112





113





pKapH

CN

NCT

DD

DDD

minus=

+=

10

( 15-6)









114





kA (M-1ms-1) 5173 lA (ms-1) 00128

kI (M-1ms-1) 49984 lI (ms-1) 00384

kR (M-1ms-1) 0000196 lR (ms-1) 0000942

kC (M-1ms-1) 1288 lC (ms-1) 0041038

kP (M-1ms-1) 5000 lP (ms-1) 0000446



115






116




pH 6

Tiempo (ms)

Datos Reales

Datos estimados

desviacioacuten

Tiempo (ms)

Datos Reales

Datos estimados

desviacioacuten


0 1 1 0 0 1 1 0

25 079 072 849 125 094 092 189

5 062 058 505 5 079 074 575

75 052 051 304 75 072 068 544

10 047 047 073 125 062 061 270

125 044 044 013 1625 058 058 119

15 043 043 -021 175 058 057 068

175 042 042 -052 20 056 056 033

20 041 042 -189 225 055 056 -033

225 041 042 -240 25 055 055 -076

25 040 042 -342 275 055 055 -027


117


pH 6


BCL 800 ms

0 1 1 0

21 094 092 199

64 083 083 -045

856 079 080 -072

107 076 078 -256

128 073 076 -305

171 070 073 -465

214 068 071 -497

235 067 071 -570

256 066 070 -615

299 066 069 -518


118



pH 72

Tiempo (ms)

Datos Reales

Datos estimados

desviacioacuten

Tiempo (ms)

Datos Reales

Datos estimados

desviacioacuten


0 1 1 0 0 1 1 0

093 063 068 -786 062 085 091 -726

125 060 065 -895 125 077 080 -511

187 054 059 -877 218 072 075 -368

281 053 054 -263 25 071 073 -226

375 052 051 062 343 069 069 063

406 052 051 129 406 069 068 128

5 051 050 195 5 068 067 211

56 050 049 108 62 068 066 353

62 050 049 169 687 068 065 391


119


pH 72


BCL 800 ms

0 1 1 0

181 087 089 -221

272 085 086 -164

318 084 084 -043

409 083 083 0128

590 082 081 110

727 081 080 171

818 081 080 144

909 081 080 131

1136 081 079 158





120







121





300 066 076 -130

500 083 078 60

1000 091 084 77



122









1 099 099 -02

31 099 097 19

31 086 081 64

100 064 066 -38


123








124




maxVamp APD


695 092 090 22 105 101 38

74 087 088 -11 107 103 37

CAPIacuteTULO V


127






128








129







130






131





132







133








134



74 36 46

69 49 130

64 71 304




135






136








137


de pH BCL 200 ms () 500 ms () 1000 ms ()




138







139






0 20 40 60 80 100

CV

(ms

)

036

037

038

039

040

041

042




140





141








142


CI (ms)

0 500 1000 1500 2000 2500

APD

(ms)

100

120

140

160

180

200


CI (ms)180 200 220 240

APD

(ms)

100

110

120

130

140

150

160

A)

B)




143







144









145





146




147




148






149


isquemia




150






151






152






153







154




50 micromolL

100 micromolL

34 4113 20 3260 36 2554 50 ZN

54 4109 20 3280 36 2565 50

74 4163 19 3331 35 2631 49

94 4295 16 3543 31 2848 44

114 4088 12 3488 25 2865 38

134 3042 10 2659 21 2222 34

ZB

154 1764 32 2398 78 2295 117

174 669 07 661 4 646 41

ZI 214 452 01 452 01 452 01




155




34 64 60 50 ZN

54 64 60 50

74 63 59 49

94 57 54 44

114 51 48 38

134 48 43 34

ZB

154 47 36 11

174 11 10 4

ZI 214 024 015 013




156




Zona Normal

Ceacutelula 54 042 039 035 032

Zona de Borde

Ceacutelula 94 046 044 041 037

Ceacutelula 134 041 039 037 035

Zona Isqueacutemica

Ceacutelula 194 019 019 019 019

Ceacutelula 224 019 019 019 019


157






158







159





160





161






162






163







164





165





166







167







168







169




Z

XY


170







171







172






173





174






175



Intervalos VV (ms)

Ventana Vulnerable

(ms)

Incremento

0 [159 ndash 175] 16

20 [159 ndash 178] 19 1875

50 [160 ndash 182] 22 375

5

100 [160 ndash 184] 24 50

0 [159 ndash 194] 35

20 [159 ndash 196] 37 57

50 [160 ndash 199] 38 85

6

100 [160 ndash 204] 44 257

0 [215 ndash 223] 8

20 [217 ndash 225] 8 0

50 [213 ndash 227] 14 75

7

100 [195 ndash 230] 35 3375


176




B) 6 C) 7


177







178








179








180



181







182




183






184





185





186





187





188





189





Intervalos VV (ms)

VV (ms)

Incremento

0 [174 ndash 197] 23

20 [175 ndash 199] 24 435

50 [176 ndash 201] 25 870

6

100 [178 ndash 198] 20 -435

0 [219 ndash 225] 6

20 [219 ndash 227] 8 33

50 [213 ndash 228] 15 150

7

100 [184 ndash 224] 40 566



190





191




192



Concentracioacuten

(micromolL)

Min 6 Min 6 +

Bloq IKr

Min 7 Min 7 +

Bloq IKr

0 159 174 215 219

20 159 175 217 219

50 160 176 213 213


100 160 178 195 184

0 194 197 223 225

20 196 199 225 227

50 199 201 227 228


100 204 200 230 224

0 35 23 8 6

20 37 24 8 8

50 39 25 14 15

Ventana Vulnerable

100 44 20 35 40

CAPIacuteTULO VI


195







196






197









198







199









200









201






202






203







204







205








206






207





208



212 Vulnerabilidad





209








210






211






212







213






214




215








216


CAPIacuteTULO VII










219










220










221










222

ANEXO

Anexo

225















[K+]o = 45 mmolL

[K+]i = 145 mmolL

[Na+]o = 140 mmolL

[Na+]i = 10 mmolL

[Ca2+]o = 18 mmolL


Anexo

226

3 Unidades

Magnitud Unidades


Potenciales mV


Volumenes microL

Temperatura ordmK




Tiempo ms


[ ]summinus= s

smyo

mi IFZV

AdtSd





Anexo

227


)ln(][

][

iNaoNa

FRT

NaE +

+sdot=




)(1 yyy β+α=τ


mmdtdm


11

)1347(101

)1347(320

080V

m

Ve

Vm

eminus

+sdotminusminus

+sdot

sdot=β

=α

hhdtdh


⎪⎪⎪⎪

⎩

⎪⎪⎪⎪

⎨

⎧

⎪⎩

⎪⎨

⎧

sdotsdot+sdot=β

sdot=αrArrminuslt

⎪⎩

⎪⎨

⎧=β=α

rArrminusge

minus+

minus+

+

VVh

V

h

Ve

h

h

eeemVVPara

mVVPara

3505079086

)80()1111

66101(130

1

1013563135040

040

jjdtdj


Anexo

228

( )

( ) ( )( )

( )( )⎪

⎪

⎩

⎪⎪

⎨

⎧

+

sdot=β

+


rArrminuslt

⎪⎪⎩

⎪⎪⎨

⎧

+

sdot=β

=α

rArrminusge

+sdotminus

sdotminus

+sdot

minusminus

+sdotminus

⎟⎠⎞⎜


144013780

010520

23793110

0439105244405

3210

7102535

112120

178371047431027141

40

130

0

40

V

V

j

V

VV

j

V

V

j

j

ee

eVee

mVVPara

ee

mVVPara







[ ] [ ] [ ] [ ]

1

22

minus⎟⎠⎞

⎜⎝⎛ sdotsdot


⎜⎝⎛ sdotsdot


RTFV

CaZe

oCaoCaRT

FVCaZ

eiCaiCaRTFV

CaCaCa ZPI

[ ] [ ][ ] [ ] LmmolCaZ

LmolCascmP

ooCaCarestiiCaCa

813410212011045

4


[ ] [ ] [ ] [ ]

1

22

minus⎟⎠⎞

⎜⎝⎛ sdotsdot


⎜⎝⎛ sdotsdot


RTFV

NaZe

oNaoNaRT

FVNaZ

eiNaiNaRTFV

NaNaNaCa ZPI

[ ] [ ][ ] [ ] LmmolNaZ

LmmolNascmP

ooNaNaiiNaNa

14075011075010756 7


[ ] [ ] [ ] [ ]

1

22

minus⎟⎠⎞

⎜⎝⎛ sdotsdot


⎜⎝⎛ sdotsdot


RTFV

KZe

oKoKRT

FVKZ

eiKiKRTFV

KKKCa ZPI

Anexo

229

[ ] [ ][ ] [ ] LmmolKZ

LmmolKscmP

ooKKiiKK

45750114575010931 7


dddtdd


dd

ddd

d

V

Ve

dVe

dd

τinfinminus

τinfin

+sdot

+minusminus

infin+minus+

infin

=β=α

sdot=τ=

1

)10(0350246

)10(1

246)10(

1

1

ffdtdf


( )[ ]

ff

fff

f

VefV

eV

e

f

τinfinminus

τinfin


++

+

infin

=β=α

=τ+=

1020

2100337001970

1

20)50(

1

60

8)32(

1

1

[ ]⎥⎥⎦

⎤

⎢⎢⎣

⎡⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛+

=

CamKiCaCaf

1

1

LmolK Cam 60 micro=





[ ][ ] ⎟

⎠⎞

⎜⎝⎛sdot=

iCaoCa

FRT

CaE ln2


bbb

dtdb

τminusinfin=

Anexo

230

54)25V(

810)14V(

e1

16b

e1

1 73b +⎥⎦

⎤⎢⎣

⎡ +minus

++infin +=τ=

ggg

dtdg

τminusinfin=

⎩⎨⎧

gtle+sdotminus

=τ=

⎥⎦⎤

⎢⎣⎡ +

+


g gV

e

001200128750

65)60(

1

1




[ ]45026140 oK

KrG sdot=



⎠⎞

⎜⎝⎛sdot=

iKoK

FRT

KrE ln


⎟⎠

⎞⎜⎝

⎛ +minus

+

infin =

57)521(

1

1V

e

rX

( ) ( )⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜

⎝

⎛

minus+++

+minusminus

+infin =τ

1)938(1450938000610

)214(12301

2140013801

Ve

VVe

Vr

infinτminusinfin=

rrXrX

dtrdX

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛ +

+

=422

)9V(

e1

1R


Anexo

231


[ ] ⎟⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

+sdot=

⎥⎥⎥

⎦

⎤

⎢⎢⎢

⎣

⎡

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛ minus+41

5831

6014330

iaCE

KsG



⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛sdot=

sdot+

sdot+

iaNKNaPiKoaNKNaPoK

FRT

KsEln


111

xssXsX

dtsdX

τminusinfin=

222

xssXsX

dtsdX

τminusinfin=

( ) ( )12

1)30(0687030410311

)30(14801

30510197

11

716)51(

1

1 4 xsxs

Ve

VVe

VxsV

e

sX τsdot=τ=τ=

⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜

⎝

⎛

minus++minussdot+

+minusminus

+minussdot⎟⎠⎞


+

infin




KG sdot=


⎠⎞

⎜⎝⎛sdot=

iKoK

FRT

KE ln1


111

1 kkkKβ+α

αinfin =

( )215591238501021


KEVek

( ) ( )( )75341514301

315941061750476510803204912401 +minussdotminus+


KEVeKEVek

Anexo

232




985)4887(

1

1V

e

Kpminus

+

=





15125

1

65080+

+

minus= Ve

oVP


[ ]( )niNaDKoNaiP

1850

+=

con KD = 66 mM y n = 28






Anexo

233

[ ] 240

4537535 ⎟

⎟

⎠

⎞

⎜⎜

⎝

⎛sdot=γ

+O

OK

[ ] n

Mghi

M

KMg

f

⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜

⎝

⎛+

=+

21

1


[ ] 5310

2


⎞⎜⎜⎝

⎛ δminus

OmV

RT

FMgO

MghMgh KeKK

[ ] n

Nshi

N

KNa

f

⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜

⎝

⎛+

=+

1

1


⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛ δminus

sdot=mV

RTFna

ONahNah eKK

2

1010

OTT

T Qfminus



[ ] H

mKiATP

ATPf

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛+

=

1

1

[ ] 2560917835 im ADPK +=



[ ][ ] ⎟

⎠⎞

⎜⎝⎛sdot=

iKoK

FRT

ATPKE ln)(

Anexo

234





[ ][ ] ⎟

⎠⎞

⎜⎝⎛sdot==

iKoK

FRT

KK EE ln1

( )100V

V eR =


( )

( )⎟⎠⎞

⎜⎝⎛ +minus

+

⎟⎠⎞


⎟⎠⎞⎜

⎝⎛ minus+

⎟⎠⎞⎜

⎝⎛ minussdot

=β

=α

2590exp1

2590exp10

2540exp1

2540exp10

V

V

z

V

V

z



( )

( )⎟⎠⎞

⎜⎝⎛ ++

⎟⎠⎞

⎜⎝⎛ +sdot

⎟⎠⎞⎜

⎝⎛ ++

=β

=α

525exp1

525exp10

560exp1

0150

V

V

y

Vy


Anexo

235


( )

( )⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜

⎝


sdotminusγsdot+


iCaoNaoCaiNaRTVF

eRTVF

ec

iCaoNaoCaiNaRTVF

eRTVF

NaCa ecI

][3][][3][1

21

][3][][3][11

siendo c1 = 000025 c2 = 00001 γ = 015


[ ]KomKoK

oK

iNaNaimK

NaKNaKNaK fII][

][2

1

1+

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛+

sdotsdotsdot=


KmNai = 10 mmolL

KmK0 = 15 mmolL

RTVF

eRTVF

e

NaKfminus


sdot+

=

0365010

124501

1

⎥⎥⎥

⎦

⎤

⎢⎢⎢

⎣


][

71

oNae



3

]2[

)(1

⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜

⎝

⎛

++

=

iCa

CansmK

KnsIKnsI

[ ] [ ] [ ] [ ]

1exp

exp22)(

minus⎟⎠⎞

⎜⎝⎛ sdot

sdot


⎜⎝⎛ sdot


RTFV

KZ

oKoKRTFV

KZiKiK

RTFV

KCansKns ZPI

Anexo

236

[γK]i = 075

[γK]o = 075

ZK = 1

3

]2[

)(1

⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜

⎝

⎛

++

=

iNa

NansmK

NansINansI

[ ] [ ] [ ] [ ]

1exp

exp22)(

minus⎟⎠⎞⎜

⎝⎛ sdotsdot


⎜⎝⎛ sdot


RTFV

NaZ

oNaoNaRTFV

NaZiNaiNa

RTFV

NaCansNans ZPI

[γNa]i = 075

[γNa]o = 075

ZNa = 1


Kmns(Ca) = 12 molL

[ ]

[ ] ⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

sdot=

⎥⎦⎤

⎢⎣⎡ ++

⎥⎦⎤

⎢⎣⎡ ++

iNaiK

oNaoK

FRT

CansE ln)(


iCaCapmKiCa

CapCap II ][)(][

)()( +sdot=




⎟⎠⎞

⎜⎝⎛sdot=

iCaoCa

FRT

NCaE ][][

2 ln


Anexo

237





trJSR

CaNSR

Ca

trI τ⎥⎦⎤


⎤⎢⎣⎡

=

22

mmolLms

τtr = 180 ms


21142

1

2 ][bcb







opent

e

openRyRτ

+minus

+

= 4

1

1

closet

e

closeRyRτ

+minus

+

minus= 4

1

11

Anexo

238

( )

⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

⎪⎭

⎪⎬⎫

⎪⎩


+

=

9052)()()(

1


e

relgrelg


relg = 150


⎪⎭

⎪⎬

⎫

⎪⎩

⎪⎨

⎧

sdot=+⎥⎦

⎤⎢⎣⎡

⎥⎦⎤

⎢⎣⎡

CSQNmKJSR

Ca

JSRCa

CSQNCSQNBuffered

2

2

][][

CSQN = 10 mmolL

KmCSQN = 08 mmolL




offt

ont

relrel eeGGτminus

τminus

sdotminussdot= )1(



relG = 0

Anexo

239


NSRVJSRV




NSRCa

upIleakK

⎥⎦⎤

⎢⎣⎡

=2




upmKi

Ca

iCa

upup II

2

2

+⎥⎦⎤

⎢⎣⎡

⎥⎦⎤

⎢⎣⎡

sdot= mmolLms

upI = 000875 molLms



33

23322

27329cos

232

2 cos3][ b

cb

dbbcar

newi cbCa minus

⎟⎟⎟⎟⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛


⎦

⎤

⎢⎢⎢⎢

⎣

⎡

⎟⎠⎞⎜

⎝⎛ minussdot

minusminus

+

Anexo

240


( ) [ ]( )[ ]( ) [ ]( )TRPNmCMDNm


KCMDNKTRPN

KKCaKKc

][

sdot+sdot

++sdotminussdot=



[ ] ( ) ( )⎭⎬⎫

⎩⎨⎧


∆

myoVJSRV


leakupFmyoVCapA

CaZCa

tiCa IIII][












Anexo

241


[ ] [ ] ⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛sdot=

+ TRPNmKiCaiCa

TRPNTRPNbuffered][

][

[ ] [ ] ⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛sdot=

+ CMDNmKiCaiCa

CMDNCMDNbuffered][

][




Bibliografiacutea

243

BIBLIOGRAFIacuteA











Bibliografiacutea

244














Bibliografiacutea

245














Bibliografiacutea

246













Bibliografiacutea

247














Bibliografiacutea

248














Bibliografiacutea

249














Bibliografiacutea

250














Bibliografiacutea

251














Bibliografiacutea

252















Bibliografiacutea

253




[127] 3703-187 1991











Bibliografiacutea

254













Bibliografiacutea

255













Bibliografiacutea

256
















Bibliografiacutea

257














Bibliografiacutea

258













Bibliografiacutea

259













Bibliografiacutea

260















Bibliografiacutea

261














Bibliografiacutea

262
















Bibliografiacutea

263










Publicaciones

265

PUBLICACIONES









Publicaciones

266





v










vi

vii






viii

ix

AAbbssttrraacctt







x

xi

RReessuumm







xii

xiii























xiv












K+ Ioacuten potasio





LR Luo-Rudy



Na+ Ioacuten sodio



xv



SA Sinoauricular









ZB Zona de borde


ZN Zona normal








xvi






















xvii












t Tiempo

T Temperatura



xviii

xix

Tabla de contenido














xx
















xxi














Publicaciones 265

CAPIacuteTULO I


3







4



21 Descripcioacuten






5






6








7





accioacuten


8








9







10








11









12






13













3 El Canal de Sodio



14






15


( )

( ) hhth

mmtm

hh

mm

βα

βα

minusminus=partpart

minusminus=partpart

1

1

( 3-1)






Donde


16

[ ][ ] ⎟

⎟

⎠

⎞

⎜⎜

⎝

⎛sdot=

+

+

i

oNa

Na

NaF

RTE

ln

( 3-4)

NaG = 16mSmicroF


Para v ge - 40 mV

0== jh αα

( 3-5)

( )⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛+sdot

=βminus

+111

66101130

1

mVh

e

( 3-6)

( ) ⎟⎟⎠⎞

⎜⎜⎝

⎛+minus+

minusminus

sdot=β32101

7105352

30 mVex

j e

( 3-7)

y para v lt - 40 mV

⎟⎠⎞

⎜⎝⎛

minus+

sdot=α 8680

1350mV

h e ( 3-8)


( ) ( ) ] ( )( )[ ]144013780

043905244405

1

78371047431027141[+minus

sdotminusminussdot

+


mVmmVmV

je

Vee

(3-10)


( )( )[ ]1347101

1347320+minusminus

+=α

mVm

me

V

( 3-11)

⎟⎠⎞

⎜⎝⎛

sdot=β 11080mV

m e ( 3-12)




17




m3 h j m3hj Activo



m3 (1-h) (1-j) m3(1-h)(1-j) Inactivo


(1-m3) h (1-j) (1-m3) h(1-j) Cerrado

(1-m3) (1-h) j (1-m3) (1-h)j Cerrado

(1-m3) (1-h) (1-j) (1-m3) (1-h)(1-j) Cerrado



18



41 Descripcioacuten



19









20






Clase 1A





Clase 1B






21

Clase IC








propanolol

acebutolol

metropolol

pindolol



amiodarona

dofetilide

bretillo


22



diltiazem

verapamilo

nifedipina






23









24






( 4-1)


[ ] ( ) blbDkdtdb


( 4-2)


( )


RTFrecVpoolVzo

lel


minussdotεsdot

=

=1

(4-3)

U + D B l0

k0


25




( 4-4)



[ ] ( ) ( )


sss

us

s

RTFrecVpoolVzss

elg

ebDkfdtdb


=

=

minussdotsdotεsdot

sum

sum

sdotsdot


1

1

1

1

( 4-5)



( ) ( ) 11

minus

⎥⎥⎦

⎤

⎢⎢⎣


FVVze

DdKW

b recpool

( 4-6)



26


5 Lidocaiacutena








27









28




a su receptor



29









30



1991]


53 Efecto del pH



31





32

NNlNk

N

CClCk

C

BDU

BDU

⎯⎯rarrlarr+

⎯⎯rarrlarr+

( 5-1)


pKapH

C

Nbb minus= 10

( 5-2)



33







34









35





36


1991]







37



1987]




38





Nawada - Cobaya


3 12 uarr

10 2 darr

30 48 darr

100 97 darr

Mestre ndash Rata

03 63 darr

3 32 darr


22 3 uarr


39








40










41







42









43







44








45








46







47








48








49






isquemia simulada



50





62 Reentradas



51






52







53










54









55






56



63 Vulnerabilidad






57






58


CAPIacuteTULO II


61







62










CAPIacuteTULO III


65








66





( ) ( )sum sum sum =++++

=++

0

0

tIIIVIdt

dVC

III

testibtmsm

m

testionc

( 7-1)

Donde






67


maxss jPJs sdot=


)( 33

22

11



( ) iixiixi xx

dtdx

βminusminusα= 1

( 7-2)




( 7-3)


[ ][ ] ⎟⎟

⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛=

isos

FZRTEs

s ln

( 7-4)


[ ] [ ]

1

22max

minus

γminusγ=

⎟⎠⎞

⎜⎝⎛

⎟⎠⎞

⎜⎝⎛

RTFmVsz

oosRT

FmVsz

iismFsss

e

sesRT

vzPj

( 7-5)


68








( 7-7)







69




( 7-8)








70





[Na+]i = 10 mM [Na+]o = 140 mM

[Ca++]i = 012 microM [Ca++]o = 18 mM


71

[K+]i = 145 mM [K+]o = 45 mM

ATP = 68 mM

ADP = 15 microM


[ ]summinus= s

smyomi I

FZVA

dtSd

( 7-9)






72



ionm

mm

ij

tVC

xV

Ra

+partpart

=part

part2

2

2 ( 8-1)






73



nixixtt

i lele∆=

geτ∆τ=τ0

0

( 8-2)





tVV

tV m

imm∆minus

congpartpart τ+τ

( 8-3)





74

( )( ) ( )2

112

11

2

2 221

x

VVV

x

VVV

xV imimimimimimm

∆

+minusα+

∆

+minusαminuscong

partpart

τ+

ττminus

τ+

ττminus

( 8-4)




( ) ( )τ

τ+τ+τ+

+τ+τminus

τ+

ττminus +

∆

minuscong

⎥⎥⎥

⎦

⎤

⎢⎢⎢

⎣

⎡

∆

+minus+

∆

+minus

iionimim

mimimimimimim

ij

t

VVC

x

VVV

x

VVV

Ra

1

2

11

111

211

2

2

2

2( 8-5)





+τ+imV




75







⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

+

+

+

=

⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

sdot

⎟⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

=

⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

4434433343

3323322232

2212211121

uul ul 0 0

u uul ul 0

0 u uul ul

0 0 u

u 0 0 0

u u 0 0

0 u u

0 0 u

1 0 0

0 1 0

0 0 1 0 0 0

0 0

0

0

0 0

43

32

2111

44

4333

3222

2111

34

23

12

2414

332313

322212

2111

0

1

u

u

l

l

l

aa

aaa

aaa

aa

( 8-6)


76


4 i 2 i l-

3 i 1 i

leleforall=

=

=

leleforall=

minusminus

minusminus

minusminus

++

iiiiiiii

ii

iiii

iiii

uau

ua

u

au

au

11

11

11

1111

11

( 8-7)



⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

rArr

⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

4434

433323

322212

2111

2414

332313

322212

2111

u l 0 0

u u l 0

0 u u

0 0 u

0 0

0

0

0 0

l

u

aa

aaa

aaa

aa

( 8-8)






77

1er sistema

⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

=

⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

sdot

⎟⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

=

14

13

12

11

14

13

12

11

34

23

12

1

b

b

b

b

c

c

c

c

l

l

l

bLc

1 0 0

0 1 0

0 0 1 0 0 0

( 8-10)


[ ] 4 i 2 i c1-iL-

leleforall=

=

minus 1111

1111

iii bc

bc

( 8-11)

2do sistema

⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

=

⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

sdot

⎟⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

=

14

13

12

11

14

13

12

11

44

4333

3222

2111

0

0

c

c

c

c

x

x

x

x

u

uu

uu

uu

0 0

0 0

0

0 0 c Ux

( 8-12)



=

=

+iU

xiUcx

Uc

x

iii

1

11211

1

1414 4

( 8-13)



78






ionm

mm

iym

ixj

tVC

yV

RxV

Ra

+partpart

=⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜

⎝

⎛

part

part+

part

part2

2

2

2 112

( 9-1)



79


( ) ( )

( ) ( )

ττ+τ

+τ+

+τ+τminus

τ+

ττminus

+τ+

+τ+τminus

τ+

ττminus

+∆

minuscong

⎥⎥⎥⎥⎥⎥

⎦

⎤

⎢⎢⎢⎢⎢⎢

⎣

⎡

∆

+minus+

∆

+minus

+∆

+minus+

∆

+minus

jiionjimjim

m

jmijmijmijmijmijmi

jmijmijmijmijmijmi

i

jt

VVC

y

VVV

Riyy

VVV

Riy

x

VVV

Rixx

VVV

Rix

Ra

1

2

11

1

11

211

2

11

1

11

211

2

212

21

2

212

21

2 ( 9-2)


+τ



+τminus jimV y 1



+τminusjimV y 1

1+τ

+jimV )




80





( ) ⎥⎥⎥

⎦

⎤

⎢⎢⎢

⎣

⎡

∆

+minus +τ+

+τ+τminus

2

11

1

11

2

2

2 y

VVV

Ra jimjimjim

iy

( 9-3)



( ) ⎥⎥⎥

⎦

⎤

⎢⎢⎢

⎣

⎡

∆

+minus +τ+

+τ+τminus

2

11

1

11

2

2

2 x

VVV

Ra jimjimjim

ix

( 9-4)




81










82





( ) blbDkdtdb


( 10-1)



( 10-2)

donde


83

1

1minus

infin ⎥⎦

⎤⎢⎣

⎡+=

Dklbii

i

( 10-3)












84







85




Normoxia Isquemia

[ATP]i (mM) 68 46


[K+]o (mM) 45 125

fNa 1 075

fCa 1 075






86




87






88







89







90








( ) mVVtV mm 860 0 minus=== ( 13-1)


( ) ( )( ) ( )00

00mxmx

mxVV

Vtx

β+α

α==

( 13-2)



91

( ) mVVtV mm 650 0 minus=== ( 13-3)




CONCENTRACIOacuteN


K+ 125 mM

ATP 46 mM

ADP 99 microM





xVm )




92









93








94



CAPIacuteTULO IV


97









98





( )

( )

( ) jjdtdj

hhdtdh

mmdtdm

jj

hh

mm

βminusminusα=

βminusminusα=

βminusminusα=

1

1

1

( 15-1)


99








100




101








102






de sodio



103








104







105




( ) ( )[ ] [ ] ( )

( ) ( )[ ] [ ] NpCpNRIA

CNNRIAN

bHkblblmlhjmlhjm

bbDkmkhjmkhjmdt

db



+333

333

11

111 (15-2)



106






107




[ ] [ ] ( )

[ ] NpCpCCRTFmzV

CNCCC

bHkblblehj

bbDkhjmdt

db


⎤

⎢⎢⎣

⎡sdotsdot


minus3

3

m

1

( 15-3)



108





109




CN bbb += ( 15-4)



110











111





112





113





pKapH

CN

NCT

DD

DDD

minus=

+=

10

( 15-6)









114





kA (M-1ms-1) 5173 lA (ms-1) 00128

kI (M-1ms-1) 49984 lI (ms-1) 00384

kR (M-1ms-1) 0000196 lR (ms-1) 0000942

kC (M-1ms-1) 1288 lC (ms-1) 0041038

kP (M-1ms-1) 5000 lP (ms-1) 0000446



115






116




pH 6

Tiempo (ms)

Datos Reales

Datos estimados

desviacioacuten

Tiempo (ms)

Datos Reales

Datos estimados

desviacioacuten


0 1 1 0 0 1 1 0

25 079 072 849 125 094 092 189

5 062 058 505 5 079 074 575

75 052 051 304 75 072 068 544

10 047 047 073 125 062 061 270

125 044 044 013 1625 058 058 119

15 043 043 -021 175 058 057 068

175 042 042 -052 20 056 056 033

20 041 042 -189 225 055 056 -033

225 041 042 -240 25 055 055 -076

25 040 042 -342 275 055 055 -027


117


pH 6


BCL 800 ms

0 1 1 0

21 094 092 199

64 083 083 -045

856 079 080 -072

107 076 078 -256

128 073 076 -305

171 070 073 -465

214 068 071 -497

235 067 071 -570

256 066 070 -615

299 066 069 -518


118



pH 72

Tiempo (ms)

Datos Reales

Datos estimados

desviacioacuten

Tiempo (ms)

Datos Reales

Datos estimados

desviacioacuten


0 1 1 0 0 1 1 0

093 063 068 -786 062 085 091 -726

125 060 065 -895 125 077 080 -511

187 054 059 -877 218 072 075 -368

281 053 054 -263 25 071 073 -226

375 052 051 062 343 069 069 063

406 052 051 129 406 069 068 128

5 051 050 195 5 068 067 211

56 050 049 108 62 068 066 353

62 050 049 169 687 068 065 391


119


pH 72


BCL 800 ms

0 1 1 0

181 087 089 -221

272 085 086 -164

318 084 084 -043

409 083 083 0128

590 082 081 110

727 081 080 171

818 081 080 144

909 081 080 131

1136 081 079 158





120







121





300 066 076 -130

500 083 078 60

1000 091 084 77



122









1 099 099 -02

31 099 097 19

31 086 081 64

100 064 066 -38


123








124




maxVamp APD


695 092 090 22 105 101 38

74 087 088 -11 107 103 37

CAPIacuteTULO V


127






128








129







130






131





132







133








134



74 36 46

69 49 130

64 71 304




135






136








137


de pH BCL 200 ms () 500 ms () 1000 ms ()




138







139






0 20 40 60 80 100

CV

(ms

)

036

037

038

039

040

041

042




140





141








142


CI (ms)

0 500 1000 1500 2000 2500

APD

(ms)

100

120

140

160

180

200


CI (ms)180 200 220 240

APD

(ms)

100

110

120

130

140

150

160

A)

B)




143







144









145





146




147




148






149


isquemia




150






151






152






153







154




50 micromolL

100 micromolL

34 4113 20 3260 36 2554 50 ZN

54 4109 20 3280 36 2565 50

74 4163 19 3331 35 2631 49

94 4295 16 3543 31 2848 44

114 4088 12 3488 25 2865 38

134 3042 10 2659 21 2222 34

ZB

154 1764 32 2398 78 2295 117

174 669 07 661 4 646 41

ZI 214 452 01 452 01 452 01




155




34 64 60 50 ZN

54 64 60 50

74 63 59 49

94 57 54 44

114 51 48 38

134 48 43 34

ZB

154 47 36 11

174 11 10 4

ZI 214 024 015 013




156




Zona Normal

Ceacutelula 54 042 039 035 032

Zona de Borde

Ceacutelula 94 046 044 041 037

Ceacutelula 134 041 039 037 035

Zona Isqueacutemica

Ceacutelula 194 019 019 019 019

Ceacutelula 224 019 019 019 019


157






158







159





160





161






162






163







164





165





166







167







168







169




Z

XY


170







171







172






173





174






175



Intervalos VV (ms)

Ventana Vulnerable

(ms)

Incremento

0 [159 ndash 175] 16

20 [159 ndash 178] 19 1875

50 [160 ndash 182] 22 375

5

100 [160 ndash 184] 24 50

0 [159 ndash 194] 35

20 [159 ndash 196] 37 57

50 [160 ndash 199] 38 85

6

100 [160 ndash 204] 44 257

0 [215 ndash 223] 8

20 [217 ndash 225] 8 0

50 [213 ndash 227] 14 75

7

100 [195 ndash 230] 35 3375


176




B) 6 C) 7


177







178








179








180



181







182




183






184





185





186





187





188





189





Intervalos VV (ms)

VV (ms)

Incremento

0 [174 ndash 197] 23

20 [175 ndash 199] 24 435

50 [176 ndash 201] 25 870

6

100 [178 ndash 198] 20 -435

0 [219 ndash 225] 6

20 [219 ndash 227] 8 33

50 [213 ndash 228] 15 150

7

100 [184 ndash 224] 40 566



190





191




192



Concentracioacuten

(micromolL)

Min 6 Min 6 +

Bloq IKr

Min 7 Min 7 +

Bloq IKr

0 159 174 215 219

20 159 175 217 219

50 160 176 213 213


100 160 178 195 184

0 194 197 223 225

20 196 199 225 227

50 199 201 227 228


100 204 200 230 224

0 35 23 8 6

20 37 24 8 8

50 39 25 14 15

Ventana Vulnerable

100 44 20 35 40

CAPIacuteTULO VI


195







196






197









198







199









200









201






202






203







204







205








206






207





208



212 Vulnerabilidad





209








210






211






212







213






214




215








216


CAPIacuteTULO VII










219










220










221










222

ANEXO

Anexo

225















[K+]o = 45 mmolL

[K+]i = 145 mmolL

[Na+]o = 140 mmolL

[Na+]i = 10 mmolL

[Ca2+]o = 18 mmolL


Anexo

226

3 Unidades

Magnitud Unidades


Potenciales mV


Volumenes microL

Temperatura ordmK




Tiempo ms


[ ]summinus= s

smyo

mi IFZV

AdtSd





Anexo

227


)ln(][

][

iNaoNa

FRT

NaE +

+sdot=




)(1 yyy β+α=τ


mmdtdm


11

)1347(101

)1347(320

080V

m

Ve

Vm

eminus

+sdotminusminus

+sdot

sdot=β

=α

hhdtdh


⎪⎪⎪⎪

⎩

⎪⎪⎪⎪

⎨

⎧

⎪⎩

⎪⎨

⎧

sdotsdot+sdot=β

sdot=αrArrminuslt

⎪⎩

⎪⎨

⎧=β=α

rArrminusge

minus+

minus+

+

VVh

V

h

Ve

h

h

eeemVVPara

mVVPara

3505079086

)80()1111

66101(130

1

1013563135040

040

jjdtdj


Anexo

228

( )

( ) ( )( )

( )( )⎪

⎪

⎩

⎪⎪

⎨

⎧

+

sdot=β

+


rArrminuslt

⎪⎪⎩

⎪⎪⎨

⎧

+

sdot=β

=α

rArrminusge

+sdotminus

sdotminus

+sdot

minusminus

+sdotminus

⎟⎠⎞⎜


144013780

010520

23793110

0439105244405

3210

7102535

112120

178371047431027141

40

130

0

40

V

V

j

V

VV

j

V

V

j

j

ee

eVee

mVVPara

ee

mVVPara







[ ] [ ] [ ] [ ]

1

22

minus⎟⎠⎞

⎜⎝⎛ sdotsdot


⎜⎝⎛ sdotsdot


RTFV

CaZe

oCaoCaRT

FVCaZ

eiCaiCaRTFV

CaCaCa ZPI

[ ] [ ][ ] [ ] LmmolCaZ

LmolCascmP

ooCaCarestiiCaCa

813410212011045

4


[ ] [ ] [ ] [ ]

1

22

minus⎟⎠⎞

⎜⎝⎛ sdotsdot


⎜⎝⎛ sdotsdot


RTFV

NaZe

oNaoNaRT

FVNaZ

eiNaiNaRTFV

NaNaNaCa ZPI

[ ] [ ][ ] [ ] LmmolNaZ

LmmolNascmP

ooNaNaiiNaNa

14075011075010756 7


[ ] [ ] [ ] [ ]

1

22

minus⎟⎠⎞

⎜⎝⎛ sdotsdot


⎜⎝⎛ sdotsdot


RTFV

KZe

oKoKRT

FVKZ

eiKiKRTFV

KKKCa ZPI

Anexo

229

[ ] [ ][ ] [ ] LmmolKZ

LmmolKscmP

ooKKiiKK

45750114575010931 7


dddtdd


dd

ddd

d

V

Ve

dVe

dd

τinfinminus

τinfin

+sdot

+minusminus

infin+minus+

infin

=β=α

sdot=τ=

1

)10(0350246

)10(1

246)10(

1

1

ffdtdf


( )[ ]

ff

fff

f

VefV

eV

e

f

τinfinminus

τinfin


++

+

infin

=β=α

=τ+=

1020

2100337001970

1

20)50(

1

60

8)32(

1

1

[ ]⎥⎥⎦

⎤

⎢⎢⎣

⎡⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛+

=

CamKiCaCaf

1

1

LmolK Cam 60 micro=





[ ][ ] ⎟

⎠⎞

⎜⎝⎛sdot=

iCaoCa

FRT

CaE ln2


bbb

dtdb

τminusinfin=

Anexo

230

54)25V(

810)14V(

e1

16b

e1

1 73b +⎥⎦

⎤⎢⎣

⎡ +minus

++infin +=τ=

ggg

dtdg

τminusinfin=

⎩⎨⎧

gtle+sdotminus

=τ=

⎥⎦⎤

⎢⎣⎡ +

+


g gV

e

001200128750

65)60(

1

1




[ ]45026140 oK

KrG sdot=



⎠⎞

⎜⎝⎛sdot=

iKoK

FRT

KrE ln


⎟⎠

⎞⎜⎝

⎛ +minus

+

infin =

57)521(

1

1V

e

rX

( ) ( )⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜

⎝

⎛

minus+++

+minusminus

+infin =τ

1)938(1450938000610

)214(12301

2140013801

Ve

VVe

Vr

infinτminusinfin=

rrXrX

dtrdX

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛ +

+

=422

)9V(

e1

1R


Anexo

231


[ ] ⎟⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

+sdot=

⎥⎥⎥

⎦

⎤

⎢⎢⎢

⎣

⎡

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛ minus+41

5831

6014330

iaCE

KsG



⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛sdot=

sdot+

sdot+

iaNKNaPiKoaNKNaPoK

FRT

KsEln


111

xssXsX

dtsdX

τminusinfin=

222

xssXsX

dtsdX

τminusinfin=

( ) ( )12

1)30(0687030410311

)30(14801

30510197

11

716)51(

1

1 4 xsxs

Ve

VVe

VxsV

e

sX τsdot=τ=τ=

⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜

⎝

⎛

minus++minussdot+

+minusminus

+minussdot⎟⎠⎞


+

infin




KG sdot=


⎠⎞

⎜⎝⎛sdot=

iKoK

FRT

KE ln1


111

1 kkkKβ+α

αinfin =

( )215591238501021


KEVek

( ) ( )( )75341514301

315941061750476510803204912401 +minussdotminus+


KEVeKEVek

Anexo

232




985)4887(

1

1V

e

Kpminus

+

=





15125

1

65080+

+

minus= Ve

oVP


[ ]( )niNaDKoNaiP

1850

+=

con KD = 66 mM y n = 28






Anexo

233

[ ] 240

4537535 ⎟

⎟

⎠

⎞

⎜⎜

⎝

⎛sdot=γ

+O

OK

[ ] n

Mghi

M

KMg

f

⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜

⎝

⎛+

=+

21

1


[ ] 5310

2


⎞⎜⎜⎝

⎛ δminus

OmV

RT

FMgO

MghMgh KeKK

[ ] n

Nshi

N

KNa

f

⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜

⎝

⎛+

=+

1

1


⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛ δminus

sdot=mV

RTFna

ONahNah eKK

2

1010

OTT

T Qfminus



[ ] H

mKiATP

ATPf

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛+

=

1

1

[ ] 2560917835 im ADPK +=



[ ][ ] ⎟

⎠⎞

⎜⎝⎛sdot=

iKoK

FRT

ATPKE ln)(

Anexo

234





[ ][ ] ⎟

⎠⎞

⎜⎝⎛sdot==

iKoK

FRT

KK EE ln1

( )100V

V eR =


( )

( )⎟⎠⎞

⎜⎝⎛ +minus

+

⎟⎠⎞


⎟⎠⎞⎜

⎝⎛ minus+

⎟⎠⎞⎜

⎝⎛ minussdot

=β

=α

2590exp1

2590exp10

2540exp1

2540exp10

V

V

z

V

V

z



( )

( )⎟⎠⎞

⎜⎝⎛ ++

⎟⎠⎞

⎜⎝⎛ +sdot

⎟⎠⎞⎜

⎝⎛ ++

=β

=α

525exp1

525exp10

560exp1

0150

V

V

y

Vy


Anexo

235


( )

( )⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜

⎝


sdotminusγsdot+


iCaoNaoCaiNaRTVF

eRTVF

ec

iCaoNaoCaiNaRTVF

eRTVF

NaCa ecI

][3][][3][1

21

][3][][3][11

siendo c1 = 000025 c2 = 00001 γ = 015


[ ]KomKoK

oK

iNaNaimK

NaKNaKNaK fII][

][2

1

1+

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛+

sdotsdotsdot=


KmNai = 10 mmolL

KmK0 = 15 mmolL

RTVF

eRTVF

e

NaKfminus


sdot+

=

0365010

124501

1

⎥⎥⎥

⎦

⎤

⎢⎢⎢

⎣


][

71

oNae



3

]2[

)(1

⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜

⎝

⎛

++

=

iCa

CansmK

KnsIKnsI

[ ] [ ] [ ] [ ]

1exp

exp22)(

minus⎟⎠⎞

⎜⎝⎛ sdot

sdot


⎜⎝⎛ sdot


RTFV

KZ

oKoKRTFV

KZiKiK

RTFV

KCansKns ZPI

Anexo

236

[γK]i = 075

[γK]o = 075

ZK = 1

3

]2[

)(1

⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜

⎝

⎛

++

=

iNa

NansmK

NansINansI

[ ] [ ] [ ] [ ]

1exp

exp22)(

minus⎟⎠⎞⎜

⎝⎛ sdotsdot


⎜⎝⎛ sdot


RTFV

NaZ

oNaoNaRTFV

NaZiNaiNa

RTFV

NaCansNans ZPI

[γNa]i = 075

[γNa]o = 075

ZNa = 1


Kmns(Ca) = 12 molL

[ ]

[ ] ⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

sdot=

⎥⎦⎤

⎢⎣⎡ ++

⎥⎦⎤

⎢⎣⎡ ++

iNaiK

oNaoK

FRT

CansE ln)(


iCaCapmKiCa

CapCap II ][)(][

)()( +sdot=




⎟⎠⎞

⎜⎝⎛sdot=

iCaoCa

FRT

NCaE ][][

2 ln


Anexo

237





trJSR

CaNSR

Ca

trI τ⎥⎦⎤


⎤⎢⎣⎡

=

22

mmolLms

τtr = 180 ms


21142

1

2 ][bcb







opent

e

openRyRτ

+minus

+

= 4

1

1

closet

e

closeRyRτ

+minus

+

minus= 4

1

11

Anexo

238

( )

⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

⎪⎭

⎪⎬⎫

⎪⎩


+

=

9052)()()(

1


e

relgrelg


relg = 150


⎪⎭

⎪⎬

⎫

⎪⎩

⎪⎨

⎧

sdot=+⎥⎦

⎤⎢⎣⎡

⎥⎦⎤

⎢⎣⎡

CSQNmKJSR

Ca

JSRCa

CSQNCSQNBuffered

2

2

][][

CSQN = 10 mmolL

KmCSQN = 08 mmolL




offt

ont

relrel eeGGτminus

τminus

sdotminussdot= )1(



relG = 0

Anexo

239


NSRVJSRV




NSRCa

upIleakK

⎥⎦⎤

⎢⎣⎡

=2




upmKi

Ca

iCa

upup II

2

2

+⎥⎦⎤

⎢⎣⎡

⎥⎦⎤

⎢⎣⎡

sdot= mmolLms

upI = 000875 molLms



33

23322

27329cos

232

2 cos3][ b

cb

dbbcar

newi cbCa minus

⎟⎟⎟⎟⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛


⎦

⎤

⎢⎢⎢⎢

⎣

⎡

⎟⎠⎞⎜

⎝⎛ minussdot

minusminus

+

Anexo

240


( ) [ ]( )[ ]( ) [ ]( )TRPNmCMDNm


KCMDNKTRPN

KKCaKKc

][

sdot+sdot

++sdotminussdot=



[ ] ( ) ( )⎭⎬⎫

⎩⎨⎧


∆

myoVJSRV


leakupFmyoVCapA

CaZCa

tiCa IIII][












Anexo

241


[ ] [ ] ⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛sdot=

+ TRPNmKiCaiCa

TRPNTRPNbuffered][

][

[ ] [ ] ⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛sdot=

+ CMDNmKiCaiCa

CMDNCMDNbuffered][

][




Bibliografiacutea

243

BIBLIOGRAFIacuteA











Bibliografiacutea

244














Bibliografiacutea

245














Bibliografiacutea

246













Bibliografiacutea

247














Bibliografiacutea

248














Bibliografiacutea

249














Bibliografiacutea

250














Bibliografiacutea

251














Bibliografiacutea

252















Bibliografiacutea

253




[127] 3703-187 1991











Bibliografiacutea

254













Bibliografiacutea

255













Bibliografiacutea

256
















Bibliografiacutea

257














Bibliografiacutea

258













Bibliografiacutea

259













Bibliografiacutea

260















Bibliografiacutea

261














Bibliografiacutea

262
















Bibliografiacutea

263










Publicaciones

265

PUBLICACIONES









Publicaciones

266





vi

vii






viii

ix

AAbbssttrraacctt







x

xi

RReessuumm







xii

xiii























xiv












K+ Ioacuten potasio





LR Luo-Rudy



Na+ Ioacuten sodio



xv



SA Sinoauricular









ZB Zona de borde


ZN Zona normal








xvi






















xvii












t Tiempo

T Temperatura



xviii

xix

Tabla de contenido














xx
















xxi














Publicaciones 265

CAPIacuteTULO I


3







4



21 Descripcioacuten






5






6








7





accioacuten


8








9







10








11









12






13













3 El Canal de Sodio



14






15


( )

( ) hhth

mmtm

hh

mm

βα

βα

minusminus=partpart

minusminus=partpart

1

1

( 3-1)






Donde


16

[ ][ ] ⎟

⎟

⎠

⎞

⎜⎜

⎝

⎛sdot=

+

+

i

oNa

Na

NaF

RTE

ln

( 3-4)

NaG = 16mSmicroF


Para v ge - 40 mV

0== jh αα

( 3-5)

( )⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛+sdot

=βminus

+111

66101130

1

mVh

e

( 3-6)

( ) ⎟⎟⎠⎞

⎜⎜⎝

⎛+minus+

minusminus

sdot=β32101

7105352

30 mVex

j e

( 3-7)

y para v lt - 40 mV

⎟⎠⎞

⎜⎝⎛

minus+

sdot=α 8680

1350mV

h e ( 3-8)


( ) ( ) ] ( )( )[ ]144013780

043905244405

1

78371047431027141[+minus

sdotminusminussdot

+


mVmmVmV

je

Vee

(3-10)


( )( )[ ]1347101

1347320+minusminus

+=α

mVm

me

V

( 3-11)

⎟⎠⎞

⎜⎝⎛

sdot=β 11080mV

m e ( 3-12)




17




m3 h j m3hj Activo



m3 (1-h) (1-j) m3(1-h)(1-j) Inactivo


(1-m3) h (1-j) (1-m3) h(1-j) Cerrado

(1-m3) (1-h) j (1-m3) (1-h)j Cerrado

(1-m3) (1-h) (1-j) (1-m3) (1-h)(1-j) Cerrado



18



41 Descripcioacuten



19









20






Clase 1A





Clase 1B






21

Clase IC








propanolol

acebutolol

metropolol

pindolol



amiodarona

dofetilide

bretillo


22



diltiazem

verapamilo

nifedipina






23









24






( 4-1)


[ ] ( ) blbDkdtdb


( 4-2)


( )


RTFrecVpoolVzo

lel


minussdotεsdot

=

=1

(4-3)

U + D B l0

k0


25




( 4-4)



[ ] ( ) ( )


sss

us

s

RTFrecVpoolVzss

elg

ebDkfdtdb


=

=

minussdotsdotεsdot

sum

sum

sdotsdot


1

1

1

1

( 4-5)



( ) ( ) 11

minus

⎥⎥⎦

⎤

⎢⎢⎣


FVVze

DdKW

b recpool

( 4-6)



26


5 Lidocaiacutena








27









28




a su receptor



29









30



1991]


53 Efecto del pH



31





32

NNlNk

N

CClCk

C

BDU

BDU

⎯⎯rarrlarr+

⎯⎯rarrlarr+

( 5-1)


pKapH

C

Nbb minus= 10

( 5-2)



33







34









35





36


1991]







37



1987]




38





Nawada - Cobaya


3 12 uarr

10 2 darr

30 48 darr

100 97 darr

Mestre ndash Rata

03 63 darr

3 32 darr


22 3 uarr


39








40










41







42









43







44








45








46







47








48








49






isquemia simulada



50





62 Reentradas



51






52







53










54









55






56



63 Vulnerabilidad






57






58


CAPIacuteTULO II


61







62










CAPIacuteTULO III


65








66





( ) ( )sum sum sum =++++

=++

0

0

tIIIVIdt

dVC

III

testibtmsm

m

testionc

( 7-1)

Donde






67


maxss jPJs sdot=


)( 33

22

11



( ) iixiixi xx

dtdx

βminusminusα= 1

( 7-2)




( 7-3)


[ ][ ] ⎟⎟

⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛=

isos

FZRTEs

s ln

( 7-4)


[ ] [ ]

1

22max

minus

γminusγ=

⎟⎠⎞

⎜⎝⎛

⎟⎠⎞

⎜⎝⎛

RTFmVsz

oosRT

FmVsz

iismFsss

e

sesRT

vzPj

( 7-5)


68








( 7-7)







69




( 7-8)








70





[Na+]i = 10 mM [Na+]o = 140 mM

[Ca++]i = 012 microM [Ca++]o = 18 mM


71

[K+]i = 145 mM [K+]o = 45 mM

ATP = 68 mM

ADP = 15 microM


[ ]summinus= s

smyomi I

FZVA

dtSd

( 7-9)






72



ionm

mm

ij

tVC

xV

Ra

+partpart

=part

part2

2

2 ( 8-1)






73



nixixtt

i lele∆=

geτ∆τ=τ0

0

( 8-2)





tVV

tV m

imm∆minus

congpartpart τ+τ

( 8-3)





74

( )( ) ( )2

112

11

2

2 221

x

VVV

x

VVV

xV imimimimimimm

∆

+minusα+

∆

+minusαminuscong

partpart

τ+

ττminus

τ+

ττminus

( 8-4)




( ) ( )τ

τ+τ+τ+

+τ+τminus

τ+

ττminus +

∆

minuscong

⎥⎥⎥

⎦

⎤

⎢⎢⎢

⎣

⎡

∆

+minus+

∆

+minus

iionimim

mimimimimimim

ij

t

VVC

x

VVV

x

VVV

Ra

1

2

11

111

211

2

2

2

2( 8-5)





+τ+imV




75







⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

+

+

+

=

⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

sdot

⎟⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

=

⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

4434433343

3323322232

2212211121

uul ul 0 0

u uul ul 0

0 u uul ul

0 0 u

u 0 0 0

u u 0 0

0 u u

0 0 u

1 0 0

0 1 0

0 0 1 0 0 0

0 0

0

0

0 0

43

32

2111

44

4333

3222

2111

34

23

12

2414

332313

322212

2111

0

1

u

u

l

l

l

aa

aaa

aaa

aa

( 8-6)


76


4 i 2 i l-

3 i 1 i

leleforall=

=

=

leleforall=

minusminus

minusminus

minusminus

++

iiiiiiii

ii

iiii

iiii

uau

ua

u

au

au

11

11

11

1111

11

( 8-7)



⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

rArr

⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

4434

433323

322212

2111

2414

332313

322212

2111

u l 0 0

u u l 0

0 u u

0 0 u

0 0

0

0

0 0

l

u

aa

aaa

aaa

aa

( 8-8)






77

1er sistema

⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

=

⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

sdot

⎟⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

=

14

13

12

11

14

13

12

11

34

23

12

1

b

b

b

b

c

c

c

c

l

l

l

bLc

1 0 0

0 1 0

0 0 1 0 0 0

( 8-10)


[ ] 4 i 2 i c1-iL-

leleforall=

=

minus 1111

1111

iii bc

bc

( 8-11)

2do sistema

⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

=

⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

sdot

⎟⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

=

14

13

12

11

14

13

12

11

44

4333

3222

2111

0

0

c

c

c

c

x

x

x

x

u

uu

uu

uu

0 0

0 0

0

0 0 c Ux

( 8-12)



=

=

+iU

xiUcx

Uc

x

iii

1

11211

1

1414 4

( 8-13)



78






ionm

mm

iym

ixj

tVC

yV

RxV

Ra

+partpart

=⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜

⎝

⎛

part

part+

part

part2

2

2

2 112

( 9-1)



79


( ) ( )

( ) ( )

ττ+τ

+τ+

+τ+τminus

τ+

ττminus

+τ+

+τ+τminus

τ+

ττminus

+∆

minuscong

⎥⎥⎥⎥⎥⎥

⎦

⎤

⎢⎢⎢⎢⎢⎢

⎣

⎡

∆

+minus+

∆

+minus

+∆

+minus+

∆

+minus

jiionjimjim

m

jmijmijmijmijmijmi

jmijmijmijmijmijmi

i

jt

VVC

y

VVV

Riyy

VVV

Riy

x

VVV

Rixx

VVV

Rix

Ra

1

2

11

1

11

211

2

11

1

11

211

2

212

21

2

212

21

2 ( 9-2)


+τ



+τminus jimV y 1



+τminusjimV y 1

1+τ

+jimV )




80





( ) ⎥⎥⎥

⎦

⎤

⎢⎢⎢

⎣

⎡

∆

+minus +τ+

+τ+τminus

2

11

1

11

2

2

2 y

VVV

Ra jimjimjim

iy

( 9-3)



( ) ⎥⎥⎥

⎦

⎤

⎢⎢⎢

⎣

⎡

∆

+minus +τ+

+τ+τminus

2

11

1

11

2

2

2 x

VVV

Ra jimjimjim

ix

( 9-4)




81










82





( ) blbDkdtdb


( 10-1)



( 10-2)

donde


83

1

1minus

infin ⎥⎦

⎤⎢⎣

⎡+=

Dklbii

i

( 10-3)












84







85




Normoxia Isquemia

[ATP]i (mM) 68 46


[K+]o (mM) 45 125

fNa 1 075

fCa 1 075






86




87






88







89







90








( ) mVVtV mm 860 0 minus=== ( 13-1)


( ) ( )( ) ( )00

00mxmx

mxVV

Vtx

β+α

α==

( 13-2)



91

( ) mVVtV mm 650 0 minus=== ( 13-3)




CONCENTRACIOacuteN


K+ 125 mM

ATP 46 mM

ADP 99 microM





xVm )




92









93








94



CAPIacuteTULO IV


97









98





( )

( )

( ) jjdtdj

hhdtdh

mmdtdm

jj

hh

mm

βminusminusα=

βminusminusα=

βminusminusα=

1

1

1

( 15-1)


99








100




101








102






de sodio



103








104







105




( ) ( )[ ] [ ] ( )

( ) ( )[ ] [ ] NpCpNRIA

CNNRIAN

bHkblblmlhjmlhjm

bbDkmkhjmkhjmdt

db



+333

333

11

111 (15-2)



106






107




[ ] [ ] ( )

[ ] NpCpCCRTFmzV

CNCCC

bHkblblehj

bbDkhjmdt

db


⎤

⎢⎢⎣

⎡sdotsdot


minus3

3

m

1

( 15-3)



108





109




CN bbb += ( 15-4)



110











111





112





113





pKapH

CN

NCT

DD

DDD

minus=

+=

10

( 15-6)









114





kA (M-1ms-1) 5173 lA (ms-1) 00128

kI (M-1ms-1) 49984 lI (ms-1) 00384

kR (M-1ms-1) 0000196 lR (ms-1) 0000942

kC (M-1ms-1) 1288 lC (ms-1) 0041038

kP (M-1ms-1) 5000 lP (ms-1) 0000446



115






116




pH 6

Tiempo (ms)

Datos Reales

Datos estimados

desviacioacuten

Tiempo (ms)

Datos Reales

Datos estimados

desviacioacuten


0 1 1 0 0 1 1 0

25 079 072 849 125 094 092 189

5 062 058 505 5 079 074 575

75 052 051 304 75 072 068 544

10 047 047 073 125 062 061 270

125 044 044 013 1625 058 058 119

15 043 043 -021 175 058 057 068

175 042 042 -052 20 056 056 033

20 041 042 -189 225 055 056 -033

225 041 042 -240 25 055 055 -076

25 040 042 -342 275 055 055 -027


117


pH 6


BCL 800 ms

0 1 1 0

21 094 092 199

64 083 083 -045

856 079 080 -072

107 076 078 -256

128 073 076 -305

171 070 073 -465

214 068 071 -497

235 067 071 -570

256 066 070 -615

299 066 069 -518


118



pH 72

Tiempo (ms)

Datos Reales

Datos estimados

desviacioacuten

Tiempo (ms)

Datos Reales

Datos estimados

desviacioacuten


0 1 1 0 0 1 1 0

093 063 068 -786 062 085 091 -726

125 060 065 -895 125 077 080 -511

187 054 059 -877 218 072 075 -368

281 053 054 -263 25 071 073 -226

375 052 051 062 343 069 069 063

406 052 051 129 406 069 068 128

5 051 050 195 5 068 067 211

56 050 049 108 62 068 066 353

62 050 049 169 687 068 065 391


119


pH 72


BCL 800 ms

0 1 1 0

181 087 089 -221

272 085 086 -164

318 084 084 -043

409 083 083 0128

590 082 081 110

727 081 080 171

818 081 080 144

909 081 080 131

1136 081 079 158





120







121





300 066 076 -130

500 083 078 60

1000 091 084 77



122









1 099 099 -02

31 099 097 19

31 086 081 64

100 064 066 -38


123








124




maxVamp APD


695 092 090 22 105 101 38

74 087 088 -11 107 103 37

CAPIacuteTULO V


127






128








129







130






131





132







133








134



74 36 46

69 49 130

64 71 304




135






136








137


de pH BCL 200 ms () 500 ms () 1000 ms ()




138







139






0 20 40 60 80 100

CV

(ms

)

036

037

038

039

040

041

042




140





141








142


CI (ms)

0 500 1000 1500 2000 2500

APD

(ms)

100

120

140

160

180

200


CI (ms)180 200 220 240

APD

(ms)

100

110

120

130

140

150

160

A)

B)




143







144









145





146




147




148






149


isquemia




150






151






152






153







154




50 micromolL

100 micromolL

34 4113 20 3260 36 2554 50 ZN

54 4109 20 3280 36 2565 50

74 4163 19 3331 35 2631 49

94 4295 16 3543 31 2848 44

114 4088 12 3488 25 2865 38

134 3042 10 2659 21 2222 34

ZB

154 1764 32 2398 78 2295 117

174 669 07 661 4 646 41

ZI 214 452 01 452 01 452 01




155




34 64 60 50 ZN

54 64 60 50

74 63 59 49

94 57 54 44

114 51 48 38

134 48 43 34

ZB

154 47 36 11

174 11 10 4

ZI 214 024 015 013




156




Zona Normal

Ceacutelula 54 042 039 035 032

Zona de Borde

Ceacutelula 94 046 044 041 037

Ceacutelula 134 041 039 037 035

Zona Isqueacutemica

Ceacutelula 194 019 019 019 019

Ceacutelula 224 019 019 019 019


157






158







159





160





161






162






163







164





165





166







167







168







169




Z

XY


170







171







172






173





174






175



Intervalos VV (ms)

Ventana Vulnerable

(ms)

Incremento

0 [159 ndash 175] 16

20 [159 ndash 178] 19 1875

50 [160 ndash 182] 22 375

5

100 [160 ndash 184] 24 50

0 [159 ndash 194] 35

20 [159 ndash 196] 37 57

50 [160 ndash 199] 38 85

6

100 [160 ndash 204] 44 257

0 [215 ndash 223] 8

20 [217 ndash 225] 8 0

50 [213 ndash 227] 14 75

7

100 [195 ndash 230] 35 3375


176




B) 6 C) 7


177







178








179








180



181







182




183






184





185





186





187





188





189





Intervalos VV (ms)

VV (ms)

Incremento

0 [174 ndash 197] 23

20 [175 ndash 199] 24 435

50 [176 ndash 201] 25 870

6

100 [178 ndash 198] 20 -435

0 [219 ndash 225] 6

20 [219 ndash 227] 8 33

50 [213 ndash 228] 15 150

7

100 [184 ndash 224] 40 566



190





191




192



Concentracioacuten

(micromolL)

Min 6 Min 6 +

Bloq IKr

Min 7 Min 7 +

Bloq IKr

0 159 174 215 219

20 159 175 217 219

50 160 176 213 213


100 160 178 195 184

0 194 197 223 225

20 196 199 225 227

50 199 201 227 228


100 204 200 230 224

0 35 23 8 6

20 37 24 8 8

50 39 25 14 15

Ventana Vulnerable

100 44 20 35 40

CAPIacuteTULO VI


195







196






197









198







199









200









201






202






203







204







205








206






207





208



212 Vulnerabilidad





209








210






211






212







213






214




215








216


CAPIacuteTULO VII










219










220










221










222

ANEXO

Anexo

225















[K+]o = 45 mmolL

[K+]i = 145 mmolL

[Na+]o = 140 mmolL

[Na+]i = 10 mmolL

[Ca2+]o = 18 mmolL


Anexo

226

3 Unidades

Magnitud Unidades


Potenciales mV


Volumenes microL

Temperatura ordmK




Tiempo ms


[ ]summinus= s

smyo

mi IFZV

AdtSd





Anexo

227


)ln(][

][

iNaoNa

FRT

NaE +

+sdot=




)(1 yyy β+α=τ


mmdtdm


11

)1347(101

)1347(320

080V

m

Ve

Vm

eminus

+sdotminusminus

+sdot

sdot=β

=α

hhdtdh


⎪⎪⎪⎪

⎩

⎪⎪⎪⎪

⎨

⎧

⎪⎩

⎪⎨

⎧

sdotsdot+sdot=β

sdot=αrArrminuslt

⎪⎩

⎪⎨

⎧=β=α

rArrminusge

minus+

minus+

+

VVh

V

h

Ve

h

h

eeemVVPara

mVVPara

3505079086

)80()1111

66101(130

1

1013563135040

040

jjdtdj


Anexo

228

( )

( ) ( )( )

( )( )⎪

⎪

⎩

⎪⎪

⎨

⎧

+

sdot=β

+


rArrminuslt

⎪⎪⎩

⎪⎪⎨

⎧

+

sdot=β

=α

rArrminusge

+sdotminus

sdotminus

+sdot

minusminus

+sdotminus

⎟⎠⎞⎜


144013780

010520

23793110

0439105244405

3210

7102535

112120

178371047431027141

40

130

0

40

V

V

j

V

VV

j

V

V

j

j

ee

eVee

mVVPara

ee

mVVPara







[ ] [ ] [ ] [ ]

1

22

minus⎟⎠⎞

⎜⎝⎛ sdotsdot


⎜⎝⎛ sdotsdot


RTFV

CaZe

oCaoCaRT

FVCaZ

eiCaiCaRTFV

CaCaCa ZPI

[ ] [ ][ ] [ ] LmmolCaZ

LmolCascmP

ooCaCarestiiCaCa

813410212011045

4


[ ] [ ] [ ] [ ]

1

22

minus⎟⎠⎞

⎜⎝⎛ sdotsdot


⎜⎝⎛ sdotsdot


RTFV

NaZe

oNaoNaRT

FVNaZ

eiNaiNaRTFV

NaNaNaCa ZPI

[ ] [ ][ ] [ ] LmmolNaZ

LmmolNascmP

ooNaNaiiNaNa

14075011075010756 7


[ ] [ ] [ ] [ ]

1

22

minus⎟⎠⎞

⎜⎝⎛ sdotsdot


⎜⎝⎛ sdotsdot


RTFV

KZe

oKoKRT

FVKZ

eiKiKRTFV

KKKCa ZPI

Anexo

229

[ ] [ ][ ] [ ] LmmolKZ

LmmolKscmP

ooKKiiKK

45750114575010931 7


dddtdd


dd

ddd

d

V

Ve

dVe

dd

τinfinminus

τinfin

+sdot

+minusminus

infin+minus+

infin

=β=α

sdot=τ=

1

)10(0350246

)10(1

246)10(

1

1

ffdtdf


( )[ ]

ff

fff

f

VefV

eV

e

f

τinfinminus

τinfin


++

+

infin

=β=α

=τ+=

1020

2100337001970

1

20)50(

1

60

8)32(

1

1

[ ]⎥⎥⎦

⎤

⎢⎢⎣

⎡⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛+

=

CamKiCaCaf

1

1

LmolK Cam 60 micro=





[ ][ ] ⎟

⎠⎞

⎜⎝⎛sdot=

iCaoCa

FRT

CaE ln2


bbb

dtdb

τminusinfin=

Anexo

230

54)25V(

810)14V(

e1

16b

e1

1 73b +⎥⎦

⎤⎢⎣

⎡ +minus

++infin +=τ=

ggg

dtdg

τminusinfin=

⎩⎨⎧

gtle+sdotminus

=τ=

⎥⎦⎤

⎢⎣⎡ +

+


g gV

e

001200128750

65)60(

1

1




[ ]45026140 oK

KrG sdot=



⎠⎞

⎜⎝⎛sdot=

iKoK

FRT

KrE ln


⎟⎠

⎞⎜⎝

⎛ +minus

+

infin =

57)521(

1

1V

e

rX

( ) ( )⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜

⎝

⎛

minus+++

+minusminus

+infin =τ

1)938(1450938000610

)214(12301

2140013801

Ve

VVe

Vr

infinτminusinfin=

rrXrX

dtrdX

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛ +

+

=422

)9V(

e1

1R


Anexo

231


[ ] ⎟⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

+sdot=

⎥⎥⎥

⎦

⎤

⎢⎢⎢

⎣

⎡

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛ minus+41

5831

6014330

iaCE

KsG



⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛sdot=

sdot+

sdot+

iaNKNaPiKoaNKNaPoK

FRT

KsEln


111

xssXsX

dtsdX

τminusinfin=

222

xssXsX

dtsdX

τminusinfin=

( ) ( )12

1)30(0687030410311

)30(14801

30510197

11

716)51(

1

1 4 xsxs

Ve

VVe

VxsV

e

sX τsdot=τ=τ=

⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜

⎝

⎛

minus++minussdot+

+minusminus

+minussdot⎟⎠⎞


+

infin




KG sdot=


⎠⎞

⎜⎝⎛sdot=

iKoK

FRT

KE ln1


111

1 kkkKβ+α

αinfin =

( )215591238501021


KEVek

( ) ( )( )75341514301

315941061750476510803204912401 +minussdotminus+


KEVeKEVek

Anexo

232




985)4887(

1

1V

e

Kpminus

+

=





15125

1

65080+

+

minus= Ve

oVP


[ ]( )niNaDKoNaiP

1850

+=

con KD = 66 mM y n = 28






Anexo

233

[ ] 240

4537535 ⎟

⎟

⎠

⎞

⎜⎜

⎝

⎛sdot=γ

+O

OK

[ ] n

Mghi

M

KMg

f

⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜

⎝

⎛+

=+

21

1


[ ] 5310

2


⎞⎜⎜⎝

⎛ δminus

OmV

RT

FMgO

MghMgh KeKK

[ ] n

Nshi

N

KNa

f

⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜

⎝

⎛+

=+

1

1


⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛ δminus

sdot=mV

RTFna

ONahNah eKK

2

1010

OTT

T Qfminus



[ ] H

mKiATP

ATPf

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛+

=

1

1

[ ] 2560917835 im ADPK +=



[ ][ ] ⎟

⎠⎞

⎜⎝⎛sdot=

iKoK

FRT

ATPKE ln)(

Anexo

234





[ ][ ] ⎟

⎠⎞

⎜⎝⎛sdot==

iKoK

FRT

KK EE ln1

( )100V

V eR =


( )

( )⎟⎠⎞

⎜⎝⎛ +minus

+

⎟⎠⎞


⎟⎠⎞⎜

⎝⎛ minus+

⎟⎠⎞⎜

⎝⎛ minussdot

=β

=α

2590exp1

2590exp10

2540exp1

2540exp10

V

V

z

V

V

z



( )

( )⎟⎠⎞

⎜⎝⎛ ++

⎟⎠⎞

⎜⎝⎛ +sdot

⎟⎠⎞⎜

⎝⎛ ++

=β

=α

525exp1

525exp10

560exp1

0150

V

V

y

Vy


Anexo

235


( )

( )⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜

⎝


sdotminusγsdot+


iCaoNaoCaiNaRTVF

eRTVF

ec

iCaoNaoCaiNaRTVF

eRTVF

NaCa ecI

][3][][3][1

21

][3][][3][11

siendo c1 = 000025 c2 = 00001 γ = 015


[ ]KomKoK

oK

iNaNaimK

NaKNaKNaK fII][

][2

1

1+

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛+

sdotsdotsdot=


KmNai = 10 mmolL

KmK0 = 15 mmolL

RTVF

eRTVF

e

NaKfminus


sdot+

=

0365010

124501

1

⎥⎥⎥

⎦

⎤

⎢⎢⎢

⎣


][

71

oNae



3

]2[

)(1

⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜

⎝

⎛

++

=

iCa

CansmK

KnsIKnsI

[ ] [ ] [ ] [ ]

1exp

exp22)(

minus⎟⎠⎞

⎜⎝⎛ sdot

sdot


⎜⎝⎛ sdot


RTFV

KZ

oKoKRTFV

KZiKiK

RTFV

KCansKns ZPI

Anexo

236

[γK]i = 075

[γK]o = 075

ZK = 1

3

]2[

)(1

⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜

⎝

⎛

++

=

iNa

NansmK

NansINansI

[ ] [ ] [ ] [ ]

1exp

exp22)(

minus⎟⎠⎞⎜

⎝⎛ sdotsdot


⎜⎝⎛ sdot


RTFV

NaZ

oNaoNaRTFV

NaZiNaiNa

RTFV

NaCansNans ZPI

[γNa]i = 075

[γNa]o = 075

ZNa = 1


Kmns(Ca) = 12 molL

[ ]

[ ] ⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

sdot=

⎥⎦⎤

⎢⎣⎡ ++

⎥⎦⎤

⎢⎣⎡ ++

iNaiK

oNaoK

FRT

CansE ln)(


iCaCapmKiCa

CapCap II ][)(][

)()( +sdot=




⎟⎠⎞

⎜⎝⎛sdot=

iCaoCa

FRT

NCaE ][][

2 ln


Anexo

237





trJSR

CaNSR

Ca

trI τ⎥⎦⎤


⎤⎢⎣⎡

=

22

mmolLms

τtr = 180 ms


21142

1

2 ][bcb







opent

e

openRyRτ

+minus

+

= 4

1

1

closet

e

closeRyRτ

+minus

+

minus= 4

1

11

Anexo

238

( )

⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

⎪⎭

⎪⎬⎫

⎪⎩


+

=

9052)()()(

1


e

relgrelg


relg = 150


⎪⎭

⎪⎬

⎫

⎪⎩

⎪⎨

⎧

sdot=+⎥⎦

⎤⎢⎣⎡

⎥⎦⎤

⎢⎣⎡

CSQNmKJSR

Ca

JSRCa

CSQNCSQNBuffered

2

2

][][

CSQN = 10 mmolL

KmCSQN = 08 mmolL




offt

ont

relrel eeGGτminus

τminus

sdotminussdot= )1(



relG = 0

Anexo

239


NSRVJSRV




NSRCa

upIleakK

⎥⎦⎤

⎢⎣⎡

=2




upmKi

Ca

iCa

upup II

2

2

+⎥⎦⎤

⎢⎣⎡

⎥⎦⎤

⎢⎣⎡

sdot= mmolLms

upI = 000875 molLms



33

23322

27329cos

232

2 cos3][ b

cb

dbbcar

newi cbCa minus

⎟⎟⎟⎟⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛


⎦

⎤

⎢⎢⎢⎢

⎣

⎡

⎟⎠⎞⎜

⎝⎛ minussdot

minusminus

+

Anexo

240


( ) [ ]( )[ ]( ) [ ]( )TRPNmCMDNm


KCMDNKTRPN

KKCaKKc

][

sdot+sdot

++sdotminussdot=



[ ] ( ) ( )⎭⎬⎫

⎩⎨⎧


∆

myoVJSRV


leakupFmyoVCapA

CaZCa

tiCa IIII][












Anexo

241


[ ] [ ] ⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛sdot=

+ TRPNmKiCaiCa

TRPNTRPNbuffered][

][

[ ] [ ] ⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛sdot=

+ CMDNmKiCaiCa

CMDNCMDNbuffered][

][




Bibliografiacutea

243

BIBLIOGRAFIacuteA











Bibliografiacutea

244














Bibliografiacutea

245














Bibliografiacutea

246













Bibliografiacutea

247














Bibliografiacutea

248














Bibliografiacutea

249














Bibliografiacutea

250














Bibliografiacutea

251














Bibliografiacutea

252















Bibliografiacutea

253




[127] 3703-187 1991











Bibliografiacutea

254













Bibliografiacutea

255













Bibliografiacutea

256
















Bibliografiacutea

257














Bibliografiacutea

258













Bibliografiacutea

259













Bibliografiacutea

260















Bibliografiacutea

261














Bibliografiacutea

262
















Bibliografiacutea

263










Publicaciones

265

PUBLICACIONES









Publicaciones

266





vii






viii

ix

AAbbssttrraacctt







x

xi

RReessuumm







xii

xiii























xiv












K+ Ioacuten potasio





LR Luo-Rudy



Na+ Ioacuten sodio



xv



SA Sinoauricular









ZB Zona de borde


ZN Zona normal








xvi






















xvii












t Tiempo

T Temperatura



xviii

xix

Tabla de contenido














xx
















xxi














Publicaciones 265

CAPIacuteTULO I


3







4



21 Descripcioacuten






5






6








7





accioacuten


8








9







10








11









12






13













3 El Canal de Sodio



14






15


( )

( ) hhth

mmtm

hh

mm

βα

βα

minusminus=partpart

minusminus=partpart

1

1

( 3-1)






Donde


16

[ ][ ] ⎟

⎟

⎠

⎞

⎜⎜

⎝

⎛sdot=

+

+

i

oNa

Na

NaF

RTE

ln

( 3-4)

NaG = 16mSmicroF


Para v ge - 40 mV

0== jh αα

( 3-5)

( )⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛+sdot

=βminus

+111

66101130

1

mVh

e

( 3-6)

( ) ⎟⎟⎠⎞

⎜⎜⎝

⎛+minus+

minusminus

sdot=β32101

7105352

30 mVex

j e

( 3-7)

y para v lt - 40 mV

⎟⎠⎞

⎜⎝⎛

minus+

sdot=α 8680

1350mV

h e ( 3-8)


( ) ( ) ] ( )( )[ ]144013780

043905244405

1

78371047431027141[+minus

sdotminusminussdot

+


mVmmVmV

je

Vee

(3-10)


( )( )[ ]1347101

1347320+minusminus

+=α

mVm

me

V

( 3-11)

⎟⎠⎞

⎜⎝⎛

sdot=β 11080mV

m e ( 3-12)




17




m3 h j m3hj Activo



m3 (1-h) (1-j) m3(1-h)(1-j) Inactivo


(1-m3) h (1-j) (1-m3) h(1-j) Cerrado

(1-m3) (1-h) j (1-m3) (1-h)j Cerrado

(1-m3) (1-h) (1-j) (1-m3) (1-h)(1-j) Cerrado



18



41 Descripcioacuten



19









20






Clase 1A





Clase 1B






21

Clase IC








propanolol

acebutolol

metropolol

pindolol



amiodarona

dofetilide

bretillo


22



diltiazem

verapamilo

nifedipina






23









24






( 4-1)


[ ] ( ) blbDkdtdb


( 4-2)


( )


RTFrecVpoolVzo

lel


minussdotεsdot

=

=1

(4-3)

U + D B l0

k0


25




( 4-4)



[ ] ( ) ( )


sss

us

s

RTFrecVpoolVzss

elg

ebDkfdtdb


=

=

minussdotsdotεsdot

sum

sum

sdotsdot


1

1

1

1

( 4-5)



( ) ( ) 11

minus

⎥⎥⎦

⎤

⎢⎢⎣


FVVze

DdKW

b recpool

( 4-6)



26


5 Lidocaiacutena








27









28




a su receptor



29









30



1991]


53 Efecto del pH



31





32

NNlNk

N

CClCk

C

BDU

BDU

⎯⎯rarrlarr+

⎯⎯rarrlarr+

( 5-1)


pKapH

C

Nbb minus= 10

( 5-2)



33







34









35





36


1991]







37



1987]




38





Nawada - Cobaya


3 12 uarr

10 2 darr

30 48 darr

100 97 darr

Mestre ndash Rata

03 63 darr

3 32 darr


22 3 uarr


39








40










41







42









43







44








45








46







47








48








49






isquemia simulada



50





62 Reentradas



51






52







53










54









55






56



63 Vulnerabilidad






57






58


CAPIacuteTULO II


61







62










CAPIacuteTULO III


65








66





( ) ( )sum sum sum =++++

=++

0

0

tIIIVIdt

dVC

III

testibtmsm

m

testionc

( 7-1)

Donde






67


maxss jPJs sdot=


)( 33

22

11



( ) iixiixi xx

dtdx

βminusminusα= 1

( 7-2)




( 7-3)


[ ][ ] ⎟⎟

⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛=

isos

FZRTEs

s ln

( 7-4)


[ ] [ ]

1

22max

minus

γminusγ=

⎟⎠⎞

⎜⎝⎛

⎟⎠⎞

⎜⎝⎛

RTFmVsz

oosRT

FmVsz

iismFsss

e

sesRT

vzPj

( 7-5)


68








( 7-7)







69




( 7-8)








70





[Na+]i = 10 mM [Na+]o = 140 mM

[Ca++]i = 012 microM [Ca++]o = 18 mM


71

[K+]i = 145 mM [K+]o = 45 mM

ATP = 68 mM

ADP = 15 microM


[ ]summinus= s

smyomi I

FZVA

dtSd

( 7-9)






72



ionm

mm

ij

tVC

xV

Ra

+partpart

=part

part2

2

2 ( 8-1)






73



nixixtt

i lele∆=

geτ∆τ=τ0

0

( 8-2)





tVV

tV m

imm∆minus

congpartpart τ+τ

( 8-3)





74

( )( ) ( )2

112

11

2

2 221

x

VVV

x

VVV

xV imimimimimimm

∆

+minusα+

∆

+minusαminuscong

partpart

τ+

ττminus

τ+

ττminus

( 8-4)




( ) ( )τ

τ+τ+τ+

+τ+τminus

τ+

ττminus +

∆

minuscong

⎥⎥⎥

⎦

⎤

⎢⎢⎢

⎣

⎡

∆

+minus+

∆

+minus

iionimim

mimimimimimim

ij

t

VVC

x

VVV

x

VVV

Ra

1

2

11

111

211

2

2

2

2( 8-5)





+τ+imV




75







⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

+

+

+

=

⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

sdot

⎟⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

=

⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

4434433343

3323322232

2212211121

uul ul 0 0

u uul ul 0

0 u uul ul

0 0 u

u 0 0 0

u u 0 0

0 u u

0 0 u

1 0 0

0 1 0

0 0 1 0 0 0

0 0

0

0

0 0

43

32

2111

44

4333

3222

2111

34

23

12

2414

332313

322212

2111

0

1

u

u

l

l

l

aa

aaa

aaa

aa

( 8-6)


76


4 i 2 i l-

3 i 1 i

leleforall=

=

=

leleforall=

minusminus

minusminus

minusminus

++

iiiiiiii

ii

iiii

iiii

uau

ua

u

au

au

11

11

11

1111

11

( 8-7)



⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

rArr

⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

4434

433323

322212

2111

2414

332313

322212

2111

u l 0 0

u u l 0

0 u u

0 0 u

0 0

0

0

0 0

l

u

aa

aaa

aaa

aa

( 8-8)






77

1er sistema

⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

=

⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

sdot

⎟⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

=

14

13

12

11

14

13

12

11

34

23

12

1

b

b

b

b

c

c

c

c

l

l

l

bLc

1 0 0

0 1 0

0 0 1 0 0 0

( 8-10)


[ ] 4 i 2 i c1-iL-

leleforall=

=

minus 1111

1111

iii bc

bc

( 8-11)

2do sistema

⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

=

⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

sdot

⎟⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

=

14

13

12

11

14

13

12

11

44

4333

3222

2111

0

0

c

c

c

c

x

x

x

x

u

uu

uu

uu

0 0

0 0

0

0 0 c Ux

( 8-12)



=

=

+iU

xiUcx

Uc

x

iii

1

11211

1

1414 4

( 8-13)



78






ionm

mm

iym

ixj

tVC

yV

RxV

Ra

+partpart

=⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜

⎝

⎛

part

part+

part

part2

2

2

2 112

( 9-1)



79


( ) ( )

( ) ( )

ττ+τ

+τ+

+τ+τminus

τ+

ττminus

+τ+

+τ+τminus

τ+

ττminus

+∆

minuscong

⎥⎥⎥⎥⎥⎥

⎦

⎤

⎢⎢⎢⎢⎢⎢

⎣

⎡

∆

+minus+

∆

+minus

+∆

+minus+

∆

+minus

jiionjimjim

m

jmijmijmijmijmijmi

jmijmijmijmijmijmi

i

jt

VVC

y

VVV

Riyy

VVV

Riy

x

VVV

Rixx

VVV

Rix

Ra

1

2

11

1

11

211

2

11

1

11

211

2

212

21

2

212

21

2 ( 9-2)


+τ



+τminus jimV y 1



+τminusjimV y 1

1+τ

+jimV )




80





( ) ⎥⎥⎥

⎦

⎤

⎢⎢⎢

⎣

⎡

∆

+minus +τ+

+τ+τminus

2

11

1

11

2

2

2 y

VVV

Ra jimjimjim

iy

( 9-3)



( ) ⎥⎥⎥

⎦

⎤

⎢⎢⎢

⎣

⎡

∆

+minus +τ+

+τ+τminus

2

11

1

11

2

2

2 x

VVV

Ra jimjimjim

ix

( 9-4)




81










82





( ) blbDkdtdb


( 10-1)



( 10-2)

donde


83

1

1minus

infin ⎥⎦

⎤⎢⎣

⎡+=

Dklbii

i

( 10-3)












84







85




Normoxia Isquemia

[ATP]i (mM) 68 46


[K+]o (mM) 45 125

fNa 1 075

fCa 1 075






86




87






88







89







90








( ) mVVtV mm 860 0 minus=== ( 13-1)


( ) ( )( ) ( )00

00mxmx

mxVV

Vtx

β+α

α==

( 13-2)



91

( ) mVVtV mm 650 0 minus=== ( 13-3)




CONCENTRACIOacuteN


K+ 125 mM

ATP 46 mM

ADP 99 microM





xVm )




92









93








94



CAPIacuteTULO IV


97









98





( )

( )

( ) jjdtdj

hhdtdh

mmdtdm

jj

hh

mm

βminusminusα=

βminusminusα=

βminusminusα=

1

1

1

( 15-1)


99








100




101








102






de sodio



103








104







105




( ) ( )[ ] [ ] ( )

( ) ( )[ ] [ ] NpCpNRIA

CNNRIAN

bHkblblmlhjmlhjm

bbDkmkhjmkhjmdt

db



+333

333

11

111 (15-2)



106






107




[ ] [ ] ( )

[ ] NpCpCCRTFmzV

CNCCC

bHkblblehj

bbDkhjmdt

db


⎤

⎢⎢⎣

⎡sdotsdot


minus3

3

m

1

( 15-3)



108





109




CN bbb += ( 15-4)



110











111





112





113





pKapH

CN

NCT

DD

DDD

minus=

+=

10

( 15-6)









114





kA (M-1ms-1) 5173 lA (ms-1) 00128

kI (M-1ms-1) 49984 lI (ms-1) 00384

kR (M-1ms-1) 0000196 lR (ms-1) 0000942

kC (M-1ms-1) 1288 lC (ms-1) 0041038

kP (M-1ms-1) 5000 lP (ms-1) 0000446



115






116




pH 6

Tiempo (ms)

Datos Reales

Datos estimados

desviacioacuten

Tiempo (ms)

Datos Reales

Datos estimados

desviacioacuten


0 1 1 0 0 1 1 0

25 079 072 849 125 094 092 189

5 062 058 505 5 079 074 575

75 052 051 304 75 072 068 544

10 047 047 073 125 062 061 270

125 044 044 013 1625 058 058 119

15 043 043 -021 175 058 057 068

175 042 042 -052 20 056 056 033

20 041 042 -189 225 055 056 -033

225 041 042 -240 25 055 055 -076

25 040 042 -342 275 055 055 -027


117


pH 6


BCL 800 ms

0 1 1 0

21 094 092 199

64 083 083 -045

856 079 080 -072

107 076 078 -256

128 073 076 -305

171 070 073 -465

214 068 071 -497

235 067 071 -570

256 066 070 -615

299 066 069 -518


118



pH 72

Tiempo (ms)

Datos Reales

Datos estimados

desviacioacuten

Tiempo (ms)

Datos Reales

Datos estimados

desviacioacuten


0 1 1 0 0 1 1 0

093 063 068 -786 062 085 091 -726

125 060 065 -895 125 077 080 -511

187 054 059 -877 218 072 075 -368

281 053 054 -263 25 071 073 -226

375 052 051 062 343 069 069 063

406 052 051 129 406 069 068 128

5 051 050 195 5 068 067 211

56 050 049 108 62 068 066 353

62 050 049 169 687 068 065 391


119


pH 72


BCL 800 ms

0 1 1 0

181 087 089 -221

272 085 086 -164

318 084 084 -043

409 083 083 0128

590 082 081 110

727 081 080 171

818 081 080 144

909 081 080 131

1136 081 079 158





120







121





300 066 076 -130

500 083 078 60

1000 091 084 77



122









1 099 099 -02

31 099 097 19

31 086 081 64

100 064 066 -38


123








124




maxVamp APD


695 092 090 22 105 101 38

74 087 088 -11 107 103 37

CAPIacuteTULO V


127






128








129







130






131





132







133








134



74 36 46

69 49 130

64 71 304




135






136








137


de pH BCL 200 ms () 500 ms () 1000 ms ()




138







139






0 20 40 60 80 100

CV

(ms

)

036

037

038

039

040

041

042




140





141








142


CI (ms)

0 500 1000 1500 2000 2500

APD

(ms)

100

120

140

160

180

200


CI (ms)180 200 220 240

APD

(ms)

100

110

120

130

140

150

160

A)

B)




143







144









145





146




147




148






149


isquemia




150






151






152






153







154




50 micromolL

100 micromolL

34 4113 20 3260 36 2554 50 ZN

54 4109 20 3280 36 2565 50

74 4163 19 3331 35 2631 49

94 4295 16 3543 31 2848 44

114 4088 12 3488 25 2865 38

134 3042 10 2659 21 2222 34

ZB

154 1764 32 2398 78 2295 117

174 669 07 661 4 646 41

ZI 214 452 01 452 01 452 01




155




34 64 60 50 ZN

54 64 60 50

74 63 59 49

94 57 54 44

114 51 48 38

134 48 43 34

ZB

154 47 36 11

174 11 10 4

ZI 214 024 015 013




156




Zona Normal

Ceacutelula 54 042 039 035 032

Zona de Borde

Ceacutelula 94 046 044 041 037

Ceacutelula 134 041 039 037 035

Zona Isqueacutemica

Ceacutelula 194 019 019 019 019

Ceacutelula 224 019 019 019 019


157






158







159





160





161






162






163







164





165





166







167







168







169




Z

XY


170







171







172






173





174






175



Intervalos VV (ms)

Ventana Vulnerable

(ms)

Incremento

0 [159 ndash 175] 16

20 [159 ndash 178] 19 1875

50 [160 ndash 182] 22 375

5

100 [160 ndash 184] 24 50

0 [159 ndash 194] 35

20 [159 ndash 196] 37 57

50 [160 ndash 199] 38 85

6

100 [160 ndash 204] 44 257

0 [215 ndash 223] 8

20 [217 ndash 225] 8 0

50 [213 ndash 227] 14 75

7

100 [195 ndash 230] 35 3375


176




B) 6 C) 7


177







178








179








180



181







182




183






184





185





186





187





188





189





Intervalos VV (ms)

VV (ms)

Incremento

0 [174 ndash 197] 23

20 [175 ndash 199] 24 435

50 [176 ndash 201] 25 870

6

100 [178 ndash 198] 20 -435

0 [219 ndash 225] 6

20 [219 ndash 227] 8 33

50 [213 ndash 228] 15 150

7

100 [184 ndash 224] 40 566



190





191




192



Concentracioacuten

(micromolL)

Min 6 Min 6 +

Bloq IKr

Min 7 Min 7 +

Bloq IKr

0 159 174 215 219

20 159 175 217 219

50 160 176 213 213


100 160 178 195 184

0 194 197 223 225

20 196 199 225 227

50 199 201 227 228


100 204 200 230 224

0 35 23 8 6

20 37 24 8 8

50 39 25 14 15

Ventana Vulnerable

100 44 20 35 40

CAPIacuteTULO VI


195







196






197









198







199









200









201






202






203







204







205








206






207





208



212 Vulnerabilidad





209








210






211






212







213






214




215








216


CAPIacuteTULO VII










219










220










221










222

ANEXO

Anexo

225















[K+]o = 45 mmolL

[K+]i = 145 mmolL

[Na+]o = 140 mmolL

[Na+]i = 10 mmolL

[Ca2+]o = 18 mmolL


Anexo

226

3 Unidades

Magnitud Unidades


Potenciales mV


Volumenes microL

Temperatura ordmK




Tiempo ms


[ ]summinus= s

smyo

mi IFZV

AdtSd





Anexo

227


)ln(][

][

iNaoNa

FRT

NaE +

+sdot=




)(1 yyy β+α=τ


mmdtdm


11

)1347(101

)1347(320

080V

m

Ve

Vm

eminus

+sdotminusminus

+sdot

sdot=β

=α

hhdtdh


⎪⎪⎪⎪

⎩

⎪⎪⎪⎪

⎨

⎧

⎪⎩

⎪⎨

⎧

sdotsdot+sdot=β

sdot=αrArrminuslt

⎪⎩

⎪⎨

⎧=β=α

rArrminusge

minus+

minus+

+

VVh

V

h

Ve

h

h

eeemVVPara

mVVPara

3505079086

)80()1111

66101(130

1

1013563135040

040

jjdtdj


Anexo

228

( )

( ) ( )( )

( )( )⎪

⎪

⎩

⎪⎪

⎨

⎧

+

sdot=β

+


rArrminuslt

⎪⎪⎩

⎪⎪⎨

⎧

+

sdot=β

=α

rArrminusge

+sdotminus

sdotminus

+sdot

minusminus

+sdotminus

⎟⎠⎞⎜


144013780

010520

23793110

0439105244405

3210

7102535

112120

178371047431027141

40

130

0

40

V

V

j

V

VV

j

V

V

j

j

ee

eVee

mVVPara

ee

mVVPara







[ ] [ ] [ ] [ ]

1

22

minus⎟⎠⎞

⎜⎝⎛ sdotsdot


⎜⎝⎛ sdotsdot


RTFV

CaZe

oCaoCaRT

FVCaZ

eiCaiCaRTFV

CaCaCa ZPI

[ ] [ ][ ] [ ] LmmolCaZ

LmolCascmP

ooCaCarestiiCaCa

813410212011045

4


[ ] [ ] [ ] [ ]

1

22

minus⎟⎠⎞

⎜⎝⎛ sdotsdot


⎜⎝⎛ sdotsdot


RTFV

NaZe

oNaoNaRT

FVNaZ

eiNaiNaRTFV

NaNaNaCa ZPI

[ ] [ ][ ] [ ] LmmolNaZ

LmmolNascmP

ooNaNaiiNaNa

14075011075010756 7


[ ] [ ] [ ] [ ]

1

22

minus⎟⎠⎞

⎜⎝⎛ sdotsdot


⎜⎝⎛ sdotsdot


RTFV

KZe

oKoKRT

FVKZ

eiKiKRTFV

KKKCa ZPI

Anexo

229

[ ] [ ][ ] [ ] LmmolKZ

LmmolKscmP

ooKKiiKK

45750114575010931 7


dddtdd


dd

ddd

d

V

Ve

dVe

dd

τinfinminus

τinfin

+sdot

+minusminus

infin+minus+

infin

=β=α

sdot=τ=

1

)10(0350246

)10(1

246)10(

1

1

ffdtdf


( )[ ]

ff

fff

f

VefV

eV

e

f

τinfinminus

τinfin


++

+

infin

=β=α

=τ+=

1020

2100337001970

1

20)50(

1

60

8)32(

1

1

[ ]⎥⎥⎦

⎤

⎢⎢⎣

⎡⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛+

=

CamKiCaCaf

1

1

LmolK Cam 60 micro=





[ ][ ] ⎟

⎠⎞

⎜⎝⎛sdot=

iCaoCa

FRT

CaE ln2


bbb

dtdb

τminusinfin=

Anexo

230

54)25V(

810)14V(

e1

16b

e1

1 73b +⎥⎦

⎤⎢⎣

⎡ +minus

++infin +=τ=

ggg

dtdg

τminusinfin=

⎩⎨⎧

gtle+sdotminus

=τ=

⎥⎦⎤

⎢⎣⎡ +

+


g gV

e

001200128750

65)60(

1

1




[ ]45026140 oK

KrG sdot=



⎠⎞

⎜⎝⎛sdot=

iKoK

FRT

KrE ln


⎟⎠

⎞⎜⎝

⎛ +minus

+

infin =

57)521(

1

1V

e

rX

( ) ( )⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜

⎝

⎛

minus+++

+minusminus

+infin =τ

1)938(1450938000610

)214(12301

2140013801

Ve

VVe

Vr

infinτminusinfin=

rrXrX

dtrdX

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛ +

+

=422

)9V(

e1

1R


Anexo

231


[ ] ⎟⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

+sdot=

⎥⎥⎥

⎦

⎤

⎢⎢⎢

⎣

⎡

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛ minus+41

5831

6014330

iaCE

KsG



⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛sdot=

sdot+

sdot+

iaNKNaPiKoaNKNaPoK

FRT

KsEln


111

xssXsX

dtsdX

τminusinfin=

222

xssXsX

dtsdX

τminusinfin=

( ) ( )12

1)30(0687030410311

)30(14801

30510197

11

716)51(

1

1 4 xsxs

Ve

VVe

VxsV

e

sX τsdot=τ=τ=

⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜

⎝

⎛

minus++minussdot+

+minusminus

+minussdot⎟⎠⎞


+

infin




KG sdot=


⎠⎞

⎜⎝⎛sdot=

iKoK

FRT

KE ln1


111

1 kkkKβ+α

αinfin =

( )215591238501021


KEVek

( ) ( )( )75341514301

315941061750476510803204912401 +minussdotminus+


KEVeKEVek

Anexo

232




985)4887(

1

1V

e

Kpminus

+

=





15125

1

65080+

+

minus= Ve

oVP


[ ]( )niNaDKoNaiP

1850

+=

con KD = 66 mM y n = 28






Anexo

233

[ ] 240

4537535 ⎟

⎟

⎠

⎞

⎜⎜

⎝

⎛sdot=γ

+O

OK

[ ] n

Mghi

M

KMg

f

⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜

⎝

⎛+

=+

21

1


[ ] 5310

2


⎞⎜⎜⎝

⎛ δminus

OmV

RT

FMgO

MghMgh KeKK

[ ] n

Nshi

N

KNa

f

⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜

⎝

⎛+

=+

1

1


⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛ δminus

sdot=mV

RTFna

ONahNah eKK

2

1010

OTT

T Qfminus



[ ] H

mKiATP

ATPf

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛+

=

1

1

[ ] 2560917835 im ADPK +=



[ ][ ] ⎟

⎠⎞

⎜⎝⎛sdot=

iKoK

FRT

ATPKE ln)(

Anexo

234





[ ][ ] ⎟

⎠⎞

⎜⎝⎛sdot==

iKoK

FRT

KK EE ln1

( )100V

V eR =


( )

( )⎟⎠⎞

⎜⎝⎛ +minus

+

⎟⎠⎞


⎟⎠⎞⎜

⎝⎛ minus+

⎟⎠⎞⎜

⎝⎛ minussdot

=β

=α

2590exp1

2590exp10

2540exp1

2540exp10

V

V

z

V

V

z



( )

( )⎟⎠⎞

⎜⎝⎛ ++

⎟⎠⎞

⎜⎝⎛ +sdot

⎟⎠⎞⎜

⎝⎛ ++

=β

=α

525exp1

525exp10

560exp1

0150

V

V

y

Vy


Anexo

235


( )

( )⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜

⎝


sdotminusγsdot+


iCaoNaoCaiNaRTVF

eRTVF

ec

iCaoNaoCaiNaRTVF

eRTVF

NaCa ecI

][3][][3][1

21

][3][][3][11

siendo c1 = 000025 c2 = 00001 γ = 015


[ ]KomKoK

oK

iNaNaimK

NaKNaKNaK fII][

][2

1

1+

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛+

sdotsdotsdot=


KmNai = 10 mmolL

KmK0 = 15 mmolL

RTVF

eRTVF

e

NaKfminus


sdot+

=

0365010

124501

1

⎥⎥⎥

⎦

⎤

⎢⎢⎢

⎣


][

71

oNae



3

]2[

)(1

⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜

⎝

⎛

++

=

iCa

CansmK

KnsIKnsI

[ ] [ ] [ ] [ ]

1exp

exp22)(

minus⎟⎠⎞

⎜⎝⎛ sdot

sdot


⎜⎝⎛ sdot


RTFV

KZ

oKoKRTFV

KZiKiK

RTFV

KCansKns ZPI

Anexo

236

[γK]i = 075

[γK]o = 075

ZK = 1

3

]2[

)(1

⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜

⎝

⎛

++

=

iNa

NansmK

NansINansI

[ ] [ ] [ ] [ ]

1exp

exp22)(

minus⎟⎠⎞⎜

⎝⎛ sdotsdot


⎜⎝⎛ sdot


RTFV

NaZ

oNaoNaRTFV

NaZiNaiNa

RTFV

NaCansNans ZPI

[γNa]i = 075

[γNa]o = 075

ZNa = 1


Kmns(Ca) = 12 molL

[ ]

[ ] ⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

sdot=

⎥⎦⎤

⎢⎣⎡ ++

⎥⎦⎤

⎢⎣⎡ ++

iNaiK

oNaoK

FRT

CansE ln)(


iCaCapmKiCa

CapCap II ][)(][

)()( +sdot=




⎟⎠⎞

⎜⎝⎛sdot=

iCaoCa

FRT

NCaE ][][

2 ln


Anexo

237





trJSR

CaNSR

Ca

trI τ⎥⎦⎤


⎤⎢⎣⎡

=

22

mmolLms

τtr = 180 ms


21142

1

2 ][bcb







opent

e

openRyRτ

+minus

+

= 4

1

1

closet

e

closeRyRτ

+minus

+

minus= 4

1

11

Anexo

238

( )

⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

⎪⎭

⎪⎬⎫

⎪⎩


+

=

9052)()()(

1


e

relgrelg


relg = 150


⎪⎭

⎪⎬

⎫

⎪⎩

⎪⎨

⎧

sdot=+⎥⎦

⎤⎢⎣⎡

⎥⎦⎤

⎢⎣⎡

CSQNmKJSR

Ca

JSRCa

CSQNCSQNBuffered

2

2

][][

CSQN = 10 mmolL

KmCSQN = 08 mmolL




offt

ont

relrel eeGGτminus

τminus

sdotminussdot= )1(



relG = 0

Anexo

239


NSRVJSRV




NSRCa

upIleakK

⎥⎦⎤

⎢⎣⎡

=2




upmKi

Ca

iCa

upup II

2

2

+⎥⎦⎤

⎢⎣⎡

⎥⎦⎤

⎢⎣⎡

sdot= mmolLms

upI = 000875 molLms



33

23322

27329cos

232

2 cos3][ b

cb

dbbcar

newi cbCa minus

⎟⎟⎟⎟⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛


⎦

⎤

⎢⎢⎢⎢

⎣

⎡

⎟⎠⎞⎜

⎝⎛ minussdot

minusminus

+

Anexo

240


( ) [ ]( )[ ]( ) [ ]( )TRPNmCMDNm


KCMDNKTRPN

KKCaKKc

][

sdot+sdot

++sdotminussdot=



[ ] ( ) ( )⎭⎬⎫

⎩⎨⎧


∆

myoVJSRV


leakupFmyoVCapA

CaZCa

tiCa IIII][












Anexo

241


[ ] [ ] ⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛sdot=

+ TRPNmKiCaiCa

TRPNTRPNbuffered][

][

[ ] [ ] ⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛sdot=

+ CMDNmKiCaiCa

CMDNCMDNbuffered][

][




Bibliografiacutea

243

BIBLIOGRAFIacuteA











Bibliografiacutea

244














Bibliografiacutea

245














Bibliografiacutea

246













Bibliografiacutea

247














Bibliografiacutea

248














Bibliografiacutea

249














Bibliografiacutea

250














Bibliografiacutea

251














Bibliografiacutea

252















Bibliografiacutea

253




[127] 3703-187 1991











Bibliografiacutea

254













Bibliografiacutea

255













Bibliografiacutea

256
















Bibliografiacutea

257














Bibliografiacutea

258













Bibliografiacutea

259













Bibliografiacutea

260















Bibliografiacutea

261














Bibliografiacutea

262
















Bibliografiacutea

263










Publicaciones

265

PUBLICACIONES









Publicaciones

266





modelización matemática y simulación de los efectos de la

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