Dipublikasikan setelah pengeditan terakhir oleh:Eye Contact Lens. Januari 2013 ; 39(1): 73–78. doi:10.1097/ICL.0b013e318275b473.

Keratitis Mikrobial : Dapatkan Bahan Lensa Kontak Mempengaruhi Patogenesis Penyakit?David J. Evans, BSc Pharmacy, PhD1,2,* and Suzanne M. J. Fleiszig, OD, PhD2

1College of Pharmacy, Touro University California, 1310 Club Drive, Vallejo, CA 94592

2School of Optometry, University of California Berkeley, 688 Minor Hall, Berkeley, CA 94720

Abstrak

Keratitis mikrobial merupakan komplikasi yang mengancam bagi penglihatan terkait dengan pemakaian lensa kontak. Awalnya bahan lensa silicone hydrogel dengan peningkatan transmisi oksigen ke permukaan mata secara tidak signifikan mempengaruhi dari jumlah kejadian keratitis mikroba. Data ini menunjukkan bahwa sebagai alternatif, atau tambahan, faktor predisposisi dari pemakaian lensa seharusnya ditujukan untuk mengurangi atau menghilangkan infeksi tersebut. Lensa kontak dapat memberikan tempat yaitu dipermukaannya untuk pertumbuhan mikroba secara in situ, dan juga dapat mempengaruhi homeostasis pada permukaan mata melalui efeknya terhadap cairan air mata dan epitel kornea. Oleh karena itu, secara intuitif bahwa ke depannya bahan dari lensa kontak dapat secara signifikan berperan dalam pencegahan terjadinya keratitis mikrobial. Desain yang "benar" mengenai bahan untuk mencegah keratitis mikrobial membutuhkan pemahaman tentang efek bahannya saat ini terhadap virulensi bakteri pada kornea, dan pada pertahanan bawaan pada permukaan mata. Pengetahuan saat ini di masing-masing daerah akan disajikan, dengan diskusi mengarah ke masa depan bahwa diperlukan pemahaman mengenai pengaruh bahan lensa terhadap patogenesis keratitis mikrobial.

Kata Kunci

Keratitis mikrobial; lensa kontak; epitel kornea; Pseudomonas aeruginosa; pertahanan bawaan; cairan air mata; bahan lensa

PENDAHULUAN

Kejadian keratitis mikrobial adalah akut, dan berpotensi sebagai komplikasi serius pada pemakaian lensa kontak. Peningkatan resistensi terhadap infeksi bakteri karena komplikasi dari pemakaian terapi antimikroba pada pengobatan dalam kasus keratitis mikrobial. Bahkan walaupun sukses dengan terapi, tetapi hasil visus dari kasus keratitis mikrobial sering berkurang ketajamannya. Meskipun keratitis mikroba merupakan komplikasi yang jarang dari pemakaian lensa kontak, jumlah pemakai lensa, beratnya infeksi, dan risiko pada mata, hal ini memberikan alasan penting untuk mempelajari penyakit ini dan cara-cara untuk mencegahnya. Sayangnya, beberapa dekade penelitian, patogenesis keratitis mikrobial belum terselesaikan, tetapi mereka telah menghasilkan banyak kemajuan di bidang penjelasan

rincian infeksi dan kerentanan kornea pada populasi manusia dan hewan sebagai model infeksi. 1-3

Hal ini sudah menjadi sangat jelas bahwa keratitis mikroba merupakan penyakit multifaktorial. Sementara faktor risiko termasuk pemakaian jangka panjang lensa kontak, kepatuhan pasien yang tidak tahu terhadap perawatan lensa, dan kontaminasi mikroba pada lensa dan sarungnya, dalam masalah tersebut tidak ada salah satu faktor yang dapat diidentifikasi sebagai penentu kerentanan infeksi. Mengecewakan, munculnya lensa silicone hydrogel, dengan difusi oksigen secara signifikan lebih besar dari hidrogel konvensional, belum mengurangi risiko terjadinya keratitis mikrobial 4, 5. Dalam arti, namun hal ini mungkin tidak begitu mengejutkan. Pada setiap pasien, lensa kontak yang dipakai selama berjam-jam atau berhari-hari pada suatu waktu menjadi sistem yang dinamis dan kompleks yang melibatkan film air mata, permukaan mata, dan lingkungannya, dengan paparan konstan untuk mikroba dan antigen mereka. Sistem tersebut yang normalnya melindungi mata dari infeksi, tapi kita tidak sepenuhnya memahami bagaimana hal ini terjadi, kami juga tidak tahu bagaimana lensa kontak mempengaruhinya secara dinamis. Memahami keduanya akan diperlukan bagi kita untuk menentukan kombinasi kritis dari faktor yang diperlukan untuk memungkinkan terjadinya infeksi.

Pertanyaan yang ditujukan untuk artikel ini adalah; dapatkah bahan lensa kontak mempengaruhi dari patogenesis keratitis mikroba? Jawaban langsung adalah bahwa kita belum tahu, tetapi jelas bahwa lensa kontak dapat memainkan peran penting pada virulensi bakteri di kornea dan modulasi pertahanan kornea terhadap infeksi, dan bahwa bahan lensa di masa depan bisa membuat perbedaan penting dalam memecahkan komplikasi serius ini. Artikel ini akan menyoroti beberapa mekanisme utama dimana lensa kontak bisa berperan dalam terjadinya keratitis mikrobial, dan bagaimana perubahan bahan lensa untuk masa depan sehingga dapat mengurangi peristiwa tersebut, dan mengurangi atau menghilangkan penyakit ini.

BAHAN LENSA DAN KOLONISASI BAKTERI DARI LENSA KONTAK

Lensa kontak pasien, dan terutama sarung lensa, dapat memiliki tingkat yang luar biasa dan bervariasi dalam kontaminasi mikroba. 6 Meskipun tingkat kontaminasi lensa/sarung tidak berhubungan dengan kejadian keratitis mikroba, mikroba ini merupakan sumber yang jelas berpotensi sebagai penyebab patogen ketika kondisi lain cocok atau mendukung untuk terjadinya infeksi. Bahan lensa menyediakan tempat untuk penempelan bakteri dan jamur yang dipengaruhi oleh jenis bahan lensa, 7-9 dengan lensa silicone hydrogel benar-benar menunjukkan adhesi yang lebih besar terhadap Pseudomonas aeruginosa dan Staphylococcus aureus. 10, 11 Dengan demikian, modifikasi bahan saat ini yaitu untuk mencegah penempelan atau membunuh mikroba awalnya menempel merupakan salah satu mekanisme untuk mengurangi risiko infeksi. 12, 13 bakteri yang menempel pada lensa bisa mudah membentuk biofilm untuk peningkatan ketahanan terhadap antimikroba, 14 dan P. aeruginosa biofilm yang terbentuk pada lensa kontak menunjukkan kepadatan yang lebih besar dan bakteri hidup ketika terbentuk dari sel fagosit atau debris epitel kornea, 15,16 Data ini konsisten dengan studi kami gunakan yaitu memakai lensa kontak in vivo Model tikus Pseudomonas keratitis yang

menunjukkan pembentukan biofilm yang luas pada lensa posterior permukaan terkait dengan pengembangan keratitis mikrobial 17. Infeksi ini terjadi setelah beberapa hari memakai lensa terus menerus kemudian menunjukkan hasil bahwa adaptasi bakteri diperlukan untuk lingkungan mata agar tidak terjadi. Adaptasi ini termasuk kaitan antara biofilm dan bakteri yang dapat dilindungi melalui pertahanan antimikroba natural host yang terdapat pada cairan air mata yang disekresi oleh kornea. Faktor antnimikroba okuler tampaknya aktif sejak permukaan lensa anterior menunjukkan kolonisasi mmikroba minimal dalam in vivo model. 17 Biofilm tidak hanya akan menawarkan manfaat kelangsungan hidup, tetapi juga merupakan kesempatan bagi bakteri untuk ekspresi gen mereka beradaptasi untuk mengekspresikan fenotipe lebih cocok dengan lingkungan okular yang tersedia. Memang, biofilm ditransfer dari mata hewan pengerat yang terinfeksi diinduksi keratitis lebih cepat dari yang bakteri yang diinokulasi. 17 Sementara ini perkembangan lebih cepat penyakit dapat menunjukkan pemindahan mediator inflamasi, atau faktor lain secara in vivo, yang dapat menghalangi fungsi barrier epitel, juga dapat menunjukkan adanya bakteri biofilm yang diadaptasi "prima" untuk infeksi kornea. Beberapa studi kami yang lain yang tidak diterbitkan juga menunjukkan bahwa P. Aeruginosa dapat menyesuaikan dengan traversal dari epitel kornea manusia dengan perubahan yang beragam dalam ekspresi gen yang memiliki potensi untuk peran virulensi. Menariknya, ini bakteri yang beradaptasi juga membentuk biofilm seperti agregat. Bersamaan dengan ini menunjukkan bahwa bahan lensa kontak memainkan peran kunci dalam patogenesis keratitis mikroba dalam memungkinkan adhesi bakteri dan pembentukan biofilm, dan modifikasi bahan lensa untuk mencegah penempelan, menghambat kelangsungan hidup bakteri atau perubahan adaptif dalam ekspresi gen, bisa memiliki dampak yang luar biasa dalam mengurangi risiko infeksi. Namun, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan gen bakteri yang seperti apa yang kritis terhadap adhesi, adaptasi dan virulensi pada permukaan posterior lensa secara in vivo, dan untuk memahami apakah bakteri biofilm atau penyebarannya menyebabkan infeksi kornea. Hasil studi tersebut kemudian dapat memungkinkan desain kontak bahan lensa yang mengurangi atau memblokir proses ini. Menariknya, menggunakan tikus in vivo model P. aeruginosa keratitis mirip dengan yang dijelaskan di atas, silikon lensa hidrogel dikaitkan dengan penurunan risiko peradangan dan infeksi dibandingkan untuk lensa hidrogel konvensional menunjukkan bahwa bahan lensa dapat memiliki pengaruh dalam vivo. 18 Namun, hubungan semua temuan ini untuk infeksi pada manusia harus tetap ditentukan.

BAHAN LENSA DAN PERTAHANAN KORNEA TERHADAP INFEKSI

Lensa kontak tidak hanya sebagai tempat yang potensial untuk penempelan bakteri dan adaptasi secara in vivo, tetapi juga dapat mempengaruhi lingkungan permukaan mata dan pertahanan bawaan terhadap infeksi. Salah satu bagian dari studi kami patogenesis keratitis mikrobial difokuskan pada pertahanan normal terhadap infeksi kornea, dan mekanisme yang mana lensa kontak dapat beradaptasi dengan pertahanan mereka. Memang, kornea normal yang tak terluka sangat tahan terhadap kolonisasi bakteri dan infeksi. Dalam model tikus, kami telah menunjukkan bahwa inokulasi P. aeruginosa kedalam mata yang tak terluka, inokulum ke mata terluka, termasuk isolat sitotoksik klinis isolat yang merusak dan membunuh sel-sel epitel kornea, menghasilkan pembersihan yang cepat dari bakteri dalam

beberapa jam, dan tanpa cedera jaringan. 19 Tidak adanya infeksi pada model ini membuktikan bahwa sangat berguna untuk mempelajari patogenesis keratitis mikrobial, dengan memungkinkan kita untuk memahami pertahanan bawaan normal kornea, dan bagaimana lensa kontak dapat membahayakan pertahanan ini untuk memungkinkan bakteri, seperti P. aeruginosa, untuk dapat melintasi epitel kornea, yang menjadi prasyarat untuk infeksi dan penyakit. Dalam studi terbaru, kita telah menyoroti pentingnya pertahanan bawaan kornea dalam perlindungan terhadap P. aeruginosa. Misalnya, menggunakan “null-infection” dalam model in vivo, kami menunjukkan bahwa kornea tikus yang normal tahan terhadap P. aeruginosa dan traversal epitel, dan tidak menunjukkan pewarnaan fluorescein (Gbr. 2, panel tengah). Namun, jika kornea tikus utuh telah dihapuskan dengan kertas tisu, mirip dengan kesan sitologi, pewarnaan fluorescein secara luas teramati (Gambar. 2, panel kiri). Selain itu, kornea tersebut juga memungkinkan P. aeruginosa untuk mengikat epitel kornea, tetapi tidak memungkinkan bakteri untuk melintasi epitel atau menyebabkan infeksi. 20, 21 Oleh karena itu, hapusan kertas tisu blot menjadi kunci pertahanan adhesi dari kornea, yang memungkinkan pewarnaan fluorescein, tetapi tidak memungkinkan infeksi. Pewarnaan fluorescein tanpa infeksi berikutnya tidak mengejutkan karena kami sebelumnya telah mengamati fenomena serupa dalam penyembuhan kornea tikus in vivo. 22 Menariknya, tikus yang kekurangan protein bawaan pada adaptor pertahanan MyD88, yang mengontrol ekspresi pertahanan bawaan banyak faktor-faktor yang berasal dari toll-like receptor (TLR) atau IL-1 reseptor (IL-1R) termediasi tanggap terhadap bakteri, memungkinkan P. aeruginosa untuk mengikat kornea, dan mudah melintasi epitel kornea. Yang terakhir ini terjadi tanpa hapusan kertas tisu, dan MyD88 kornea menunjukkan tidak ada pewarnaan dengan fluorescein (Gbr. 2, panel kanan) menunjukkan bahwa kekuatan taut epitel kuat adalah intak. Gambar Dua-foton MyD88 mengejutkan bahwa kornea tikus setelah inokulasi dengan P. aeruginosa menunjukkan bakteri dapat melintasi epitel setelah 8 jam (Gbr. 3A), didahului dengan peningkatan penempelan bakteri ke epitel kornea yang intak setelah 4 jam (Gambar. 3B). 21

Data ini menunjukkan bahwa MyD88-mediated pertahanan kornea, mungkin untuk antigen bakteri, sangat penting untuk pertahanan host terhadap adhesi P. aeruginosa dan traversal epitel, tetapi tidak melalui gangguan kekuatan taut epitel, sebelumnya menjadi faktor yang diketahui untuk peningkatan kerentanan terhadap infeksi kornea. Data ini juga menunjukkan bahwa kornea memiliki pertahanan yang independen terhadap adhesi P. aeruginosa dan traversal saat MyD88 hadir.

Peptida antimikroba kationik merupakan salah satu kelompok pertahanan bawaan kornea penting faktor yang diatur oleh MyD88 baik melalui TLR atau IL-1R-mediated signaling. 23-25

Kami telah menunjukkan bahwa beta tikus defensin-3, setara murine beta defensin manusia 2, adalah terlibat dalam kliring P. aeruginosa dari permukaan okular dan mencegah bakteri kolonisasi. 26 Orang lain juga telah menunjukkan bahwa MBD-3 juga berpartisipasi dalam pertahanan terhadap P. aeruginosa pada tahap akhir dari infeksi dan penyakit. 27, 28 Namun, beberapa tahun yang lalu, kami menerbitkan sebuah studi yang menunjukkan bahwa ketika lensa kontak ditempatkan pada epitel kornea manusia sel selama 72 jam in vitro, sel-sel kehilangan kemampuan mereka untuk merespon antigen bakteri. 23 Sebagai hasilnya, sel-sel epitel lensa gagal mengatur beta defensin-2 (mRNA dan protein) dalam menanggapi antigen P. aeruginosa. Penekanan lensa bawaan epitel kornea pertahanan yang terlibat penekanan

JNK (c-Juni NH2-terminal MAP Kinase) dan AP-1 diaktifkan respon stres sinyal dalam sel-sel epitel, tetapi tidak mempengaruhi ekspresi tolllike reseptor (TLRs 2, 4, atau 5). Mekanisme efek ini tidak diketahui, tetapi sel epitel kornea kelihatannya sehat, dan lensa yang luas direndam dalam garam steril untuk menghapus solusi kemasan sebelum terkena sel. Data ini masih perlu dikonfirmasi in vivo, tetapi menunjukkan bahwa bahan lensa itu sendiri dapat mempengaruhi pertahanan bawaan epitel kornea. Menariknya, lensa kontak tidak menekan bakteri diinduksi NFκB sinyal dalam kornea sel epitel, faktor transkripsi yang terakhir terkenal karena keterlibatannya dalam proinflamasi kornea sekresi sitokin dalam menanggapi antigen bakteri. 29, 30 Dengan demikian, bahan lensa memiliki potensi untuk menekan jalur tertentu pertahanan bawaan, sedangkan yang memungkinkan proinflamasi ekspresi faktor, situasi yang ideal untuk meningkatkan kerentanan epitel ke serangan bakteri. Namun demikian, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan apakah / bagaimana bahan lensa berpengaruh pertahanan bawaan epitel secara in vitro dan in vivo, dan mana perubahan dalam bahan lensa bisa membantu membatalkan efek tersebut.

Bahan lensa kontak juga memiliki potensi untuk mempengaruhi aspek lain dari pertahanan luar epitel kornea dalam menekan faktor antimikroba. Dalam studi in vivo menggunakan lens-wear model kelinci telah menunjukkan memakai lensa kontak dapat mempengaruhi (penurunan) sel epitel proliferasi di kornea sentral, dengan efek terbesar diamati untuk lensa dengan rendah transmissibility oksigen. 31 model serupa juga telah menunjukkan efek lensa kontak dalam memperlambat diferensiasi dan pembaharuan epitel kornea in vivo. 32 Masing-masing lensa-dimediasi efek dapat mempengaruhi kemampuan epitel kornea untuk membentuk penghalang yang efektif terhadap P. aeruginosa dan patogen lainnya. Memang kedua lensa hipoksia dan kontak memakai memiliki dikaitkan dengan pembentukan rakit lipid dan peningkatan P. aeruginosa internalisasi ke dalam sel epitel kornea in vitro dan in vivo. 33, 34 Penelitian terbaru juga menunjukkan bahwa bahan lensa dapat mempengaruhi efek sitotoksik solusi perawatan lensa kontak pada sel epitel kornea, misal kesehatan sel, dan ekspresi molekul adhesi. 35 Hal ini belum diketahui bagaimana masing-masing dari efek lensa-dimediasi ini mempengaruhi patogenesis mikroba keratitis pada manusia, tetapi jelas bahwa efek bahan lensa pada biologi sel epitel kornea (kesehatan sel, proliferasi, diferensiasi, ekspresi adhesins, sinyal) harus dipertimbangkan ketika merancang lensa dengan penurunan risiko keratitis mikroba.

BAHAN LENSA DAN PERTAHANAN YANG DIPERANTAI AIR MATA

Pertahanan yang diperantarai air mata terhadap infeksi merupakan elemen lain dari pertahanan okular yang dipengaruhi oleh bahan lensa. Bahan lensa dapat mempengaruhi volume pos-lensa air mata film atau komposisi air mata film; yang terakhir melalui penyerapan / adsorpsi atau inaktivasi komponen film air mata atau kotakan air mata, misalnya pemisahan protease dan inhibitor protease. Gangguan volume air mata dan / atau komposisi bisa mudah meningkatkan kerentanan terhadap infeksi kornea. Studi kami menunjukkan bahwa air mata manusia cairan melindungi sel epitel kornea dari mekanisme virulensi bakteri in vitro dan virulensi in vivo, melalui efek langsung pada sel-sel bakteri (bakteriostatik / agregasi), dan melalui pengaruh pada kornea pertahanan bawaan epitel. 36-38 Dalam contoh terakhir, kita telah menemukan bahwa pengobatan sel epitel kornea manusia dengan cairan

air mata manusia melindungi sel-sel dari invasi P. aeruginosa dan efek sitotoksik melalui perubahan epitel ekspresi gen. Gen Kornea untuk RNase7, protein antimikroba, dan ST-2 an immunemodulator, keduanya signifikan diregulasi oleh cairan air mata manusia dengan dan tanpa Kehadiran antigen bakteri. SiRNA menunjukkan bahwa kedua gen membantu melindungi terhadap P. aeruginosa internalisasi. 38 Menariknya, air mata diinduksi di kornea epitel gen pertahanan bawaan bertepatan dengan up-regulasi baik NFκB dan AP-1 faktor transkripsi menunjukkan bahwa air mata mempengaruhi banyak respon stres lain dan bawaan gen pertahanan. Jadi, kornea tidak hanya bisa untuk pertahanan bawaan berpotensi dik oleh bahan lensa melalui efek langsung pada epitel kornea, tetapi juga oleh lensa-dimediasi efek pada volume film air mata dan komposisi. Hal ini juga ditetapkan bahwa bahan lensa berbeda dalam kemampuan mereka untuk menyerap protein air mata film dan mucins okular, 39-42 tetapi belum diketahui bagaimana dampak yang normal pertahanan bawaan mata terhadap infeksi, atau patogenesis keratitis mikroba.

KESIMPULAN

Jadi mengapa pemakaian lensa kontak dapat mempengaruhi kornea untuk terjadi keratitis mikrobial, dan dapatkah bahan lensa mempengaruhi patogenesis penyakitnya? Meskipun bahan lensa belum membuat perbedaan dalam kejadian keratitis mikroba secara perspektif dari hidrogel konvensional dibandingkan hidrogel silikon, itu dapat dilakukan di masa depan. Lensa adalah jalan untuk masuk mikroba ke mata, penempelan dan pembentukan biofilm, dan adaptasi mikroba lainnya yang menyediakan waktu dan kesempatan mikroba untuk virulensi, misalnya traversal mikroba dari barrier epitel kornea, dan ketahanan terhadap faktor antimikroba. Lensa juga mengganggu film air mata pada permukaan mata, dan bahan lensa dapat menekan pertahanan bawaan epitel kornea bawaan respon pertahanan terhadap antigen mikroba in vitro sehingga mengurangi pertahanan antimikroba terhadap infeksi. Lensa kontak juga dapat mengganggu proliferasi epitel normal dan diferensiasi yang dapat mengganggu fungsi barrier. Gangguan lensa dengan pertahanan host in vitro juga membutuhkan waktu (beberapa hari) menunjukkan bahwa, dengan bahan saat ini, efek lensa pada pertahanan bawaan (dan virulensi mikroba) atau lebih mungkin ketika pemakaian jangka panjang, faktor risiko yang diketahui untuk infeksi. Namun, pemakaian sehari-hari juga terkait dengan keratitis mikroba, dan itu akan menarik untuk menentukan apakah patogenesis penyakit berbeda antara modalitas memakai lensa ini. Kabar buruknya adalah bahwa keratitis mikroba tampaknya menjadi penyakit multifaktorial kompleks yang melibatkan interaksi mikroba-host-lensa yang sulit untuk memprediksi dan model. Memang, dinamika dari interaksi cenderung lebih rumit oleh potensi solusi perawatan lensa untuk mempengaruhi salah satu, atau lebih, dari komponen-komponen, yaitu bakteri, epitel kornea atau bahan lensa. Kabar baiknya adalah bahwa pengetahuan kita menunjukkan bahwa bahan lensa di masa depan bisa membuat perbedaan signifikan dalam mengurangi risiko keratitis mikroba dengan mencegah akses mikroba dan adaptasi terhadap permukaan mata, dan mencegah efek lensa dalam membahayakan epitel kornea. Ini masih harus ditentukan jika bahan silicone hydrogel akan menjadi bagian dari itu.

UCAPAN TERIMA KASIH

Kami sangat berterima kasih kepada mahasiswa dan rekan-rekannya di Laboratorium Fleiszig-Evans, Sekolah Optometri, University of California, Berkeley atas kerja keras dan komitmen untuk memahami patogenesis keratitis mikroba. Khusus terima kasih kepada Drs. Danielle Augustin, James Mun, dan Connie Tam untuk penggunaan data mereka dipublikasikan dan tidak dipublikasikan disertakan dalam artikel ini. Kami juga sangat berterima kasih kepada National Eye Institute (EY011221), Institut Nasional Alergi dan Penyakit Infeksi (AI079192), dan Bill dan Melinda Gates Foundation untuk pendanaan penelitian. Banyak terima kasih juga untuk Alcon, Allergan, dan CooperVision Inc untuk dukungan penelitian yang sangat berharga mereka untuk studi kami P. aeruginosa keratitis.

SUMBER PUSTAKA

1. Stapleton F, Carnt N. Contact lens-related microbial keratitis: how have epidemiology and geneticshelped us with pathogenesis and prophylaxis. Eye (Lond). 2012; 26(2):185–93. [PubMed:22134592]2. Fleiszig SM, Evans DJ. Pathogenesis of contact lens-associated microbial keratitis. Optom Vis Sci.2010; 87(4):225–32. [PubMed: 20190671]3. Robertson DM, Cavanagh HD. The Clinical and Cellular Basis of Contact Lens-related CornealInfections: A Review. Clin Ophthalmol. 2008; 2(4):907–17. [PubMed: 19277209]4. Dart JK, Radford CF, Minassian D, Verma S, Stapleton F. Risk factors for microbial keratitis withcontemporary contact lenses: a case-control study. Ophthalmology. 2008; 115(10):1647–54. 54, e1–3. [PubMed: 18597850]5. Stapleton F, Keay L, Edwards K, Naduvilath T, Dart JK, Brian G, et al. The incidence of contactlens-related microbial keratitis in Australia. Ophthalmology. 2008; 115(10):1655–62. [PubMed:18538404]6. Willcox MD, Carnt N, Diec J, Naduvilath T, Evans V, Stapleton F, et al. Contact lens casecontamination during daily wear of silicone hydrogels. Optom Vis Sci. 2010; 87(7):456–64.[PubMed: 20436374]7. Zhang S, Ahearn DG, Stulting RD, Schwam BL, Simmons RB, Pierce GE, et al. Differences amongstrains of the Fusarium oxysporum-F. solani complexes in their penetration of hydrogel contactlenses and subsequent susceptibility to multipurpose contact lens disinfection solutions. Cornea.2007; 26(10):1249–54. [PubMed: 18043184]

8. Fletcher EL, Weissman BA, Efron N, Fleiszig SM, Curcio AJ, Brennan NA. The role of pili in theattachment of Pseudomonas aeruginosa to unworn hydrogel contact lenses. Curr Eye Res. 1993;12(12):1067–71. [PubMed: 7907968]9. Fleiszig SM, Evans DJ, Mowrey-McKee MF, Payor R, Zaidi TS, Vallas V, et al. Factors affectingStaphylococcus epidermidis adhesion to contact lenses. Optom Vis Sci. 1996; 73(9):590–4.[PubMed: 8887402]10. Kodjikian L, Casoli-Bergeron E, Malet F, Janin-Manificat H, Freney J, Burillon C, et al. Bacterialadhesion to conventional hydrogel and new silicone-hydrogel contact lens materials. Graefes ArchClin Exp Ophthalmol. 2008; 246(2):267–73. [PubMed: 17987309]11. Willcox MD, Harmis N, Cowell, Williams T, Holden. Bacterial interactions with contact lenses;effects of lens material, lens wear and microbial physiology. Biomaterials. 2001; 22(24):3235–47.[PubMed: 11700795]12. Willcox MD. New strategies to prevent Pseudomonas keratitis. Eye Contact Lens. 2007; 33(6 Pt2):401–3. discussion 10–1. [PubMed: 17975432]13. Selan L, Palma S, Scoarughi GL, Papa R, Veeh R, Di Clemente D, et al. Phosphorylcholineimpairs susceptibility to biofilm formation of hydrogel contact lenses. Am J Ophthalmol. 2009;147(1):134–9. [PubMed: 18790470]14. Szczotka-Flynn LB, Imamura Y, Chandra J, Yu C, Mukherjee PK, Pearlman E, et al. Increasedresistance of contact lens-related bacterial biofilms to antimicrobial activity of soft contact lenscare solutions. Cornea. 2009; 28(8):918–26. [PubMed: 19654521]15. Robertson DM, Parks QM, Young RL, Kret J, Poch KR, Malcolm KC, et al. Disruption of contactlens-associated Pseudomonas aeruginosa biofilms formed in the presence of neutrophils. InvestOphthalmol Vis Sci. 2011; 52(5):2844–50. [PubMed: 21245396]

16. Burnham GW, Cavanagh HD, Robertson DM. The impact of cellular debris on Pseudomonasaeruginosa adherence to silicone hydrogel contact lenses and contact lens storage cases. EyeContact Lens. 2012; 38(1):7–15. [PubMed: 22138709]17. Tam C, Mun JJ, Evans DJ, Fleiszig SM. The impact of inoculation parameters on the pathogenesis

of contact lens-related infectious keratitis. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010; 51(6):3100–6.[PubMed: 20130275]18. Zhang Y, Gabriel MM, Mowrey-McKee MF, Barrett RP, McClellan S, Hazlett LD. Rat siliconehydrogel contact lens model: effects of high- versus low-Dk lens wear. Eye Contact Lens. 2008;34(6):306–11. [PubMed: 18997538]19. Mun JJ, Tam C, Kowbel D, Hawgood S, Barnett MJ, Evans DJ, et al. Clearance of Pseudomonasaeruginosa from a healthy ocular surface involves surfactant protein D and is compromised bybacterial elastase in a murine null-infection model. Infect Immun. 2009; 77(6):2392–8. [PubMed:19349424]20. Alarcon I, Tam C, Mun JJ, LeDue J, Evans DJ, Fleiszig SM. Factors impacting corneal epithelialbarrier function against Pseudomonas aeruginosa traversal. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011;52(3):1368–77. [PubMed: 21051692]21. Tam C, LeDue J, Mun JJ, Herzmark P, Robey EA, Evans DJ, et al. 3D quantitative imaging ofunprocessed live tissue reveals epithelial defense against bacterial adhesion and subsequenttraversal requires MyD88. PLoS One. 2011; 6(8):e24008. [PubMed: 21901151]22. Lee EJ, Evans DJ, Fleiszig SM. Role of Pseudomonas aeruginosa ExsA in penetration throughcorneal epithelium in a novel in vivo model. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2003; 44(12):5220–7.[PubMed: 14638720]23. Maltseva IA, Fleiszig SM, Evans DJ, Kerr S, Sidhu SS, McNamara NA, et al. Exposure of humancorneal epithelial cells to contact lenses in vitro suppresses the upregulation of human betadefensin-2 in response to antigens of Pseudomonas aeruginosa. Exp Eye Res. 2007; 85(1):142–53.[PubMed: 17531223]24. Redfern RL, Reins RY, McDermott AM. Toll-like receptor activation modulates antimicrobialpeptide expression by ocular surface cells. Exp Eye Res. 2011; 92(3):209–20. [PubMed:21195713]25. McDermott AM. The role of antimicrobial peptides at the ocular surface. Ophthalmic Res. 2009;41(2):60–75. [PubMed: 19122467]26. Augustin DK, Heimer SR, Tam C, Li WY, Le Due JM, Evans DJ, et al. Role of defensins incorneal epithelial barrier function against Pseudomonas aeruginosa traversal. Infect Immun. 2011;

79(2):595–605. [PubMed: 21115716]27. Wu M, McClellan SA, Barrett RP, Zhang Y, Hazlett LD. Beta-defensins 2 and 3 together promoteresistance to Pseudomonas aeruginosa keratitis. J Immunol. 2009; 183(12):8054–60. [PubMed:19933858]28. Jiang X, McClellan SA, Barrett RP, Berger EA, Zhang Y, Hazlett LD. VIP and growth factors inthe infected cornea. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011; 52(9):6154–61. [PubMed: 21666233]29. Zhang J, Wu XY, Yu FS. Inflammatory responses of corneal epithelial cells to Pseudomonasaeruginosa infection. Curr Eye Res. 2005; 30(7):527–34. [PubMed: 16020286]30. Kumar A, Zhang J, Yu FS. Innate immune response of corneal epithelial cells to Staphylococcusaureus infection: role of peptidoglycan in stimulating proinflammatory cytokine secretion. InvestOphthalmol Vis Sci. 2004; 45(10):3513–22. [PubMed: 15452057]31. Ladage PM, Yamamoto K, Ren DH, Li L, Jester JV, Petroll WM, et al. Proliferation rate of rabbitcorneal epithelium during overnight rigid contact lens wear. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2001;42(12):2804–12. [PubMed: 11687521]32. Ladage PM, Jester JV, Petroll WM, Bergmanson JP, Cavanagh HD. Vertical movement ofepithelial basal cells toward the corneal surface during use of extended-wear contact lenses. InvestOphthalmol Vis Sci. 2003; 44(3):1056–63. [PubMed: 12601029]33. Yamamoto N, Yamamoto N, Petroll MW, Cavanagh HD, Jester JV. Internalization ofPseudomonas aeruginosa is mediated by lipid rafts in contact lens-wearing rabbit and culturedhuman corneal epithelial cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005; 46(4):1348–55. [PubMed:15790901]

34. Yamamoto N, Yamamoto N, Jester JV, Petroll WM, Cavanagh HD. Prolonged hypoxia induceslipid raft formation and increases Pseudomonas internalization in vivo after contact lens wear andlid closure. Eye Contact Lens. 2006; 32(3):114–20. [PubMed: 16702863]35. Gorbet MB, Tanti NC, Crockett B, Mansour L, Jones L. Effect of contact lens material oncytotoxicity potential of multipurpose solutions using human corneal epithelial cells. Mol Vis.2011; 17:3458–67. [PubMed: 22219641]36. Fleiszig SM, Kwong MS, Evans DJ. Modification of Pseudomonas aeruginosa interactions with

corneal epithelial cells by human tear fluid. Infect Immun. 2003; 71(7):3866–74. [PubMed:12819071]37. Kwong MS, Evans DJ, Ni M, Cowell BA, Fleiszig SM. Human tear fluid protects againstPseudomonas aeruginosa keratitis in a murine experimental model. Infect Immun. 2007; 75(5):2325–32. [PubMed: 17325054]38. Mun JJ, Tam C, Evans DJ, Fleiszig SM. Modulation of epithelial immunity by mucosal fluid. SciRep. 2011; 1:8. [PubMed: 22355527]39. Carney FP, Morris CA, Milthorpe B, Flanagan JL, Willcox MD. In vitro adsorption of tear proteinsto hydroxyethyl methacrylate-based contact lens materials. Eye Contact Lens. 2009; 35(6):320–8.[PubMed: 19816183]40. Berry M, Harris A, Corfield AP. Patterns of mucin adherence to contact lenses. Invest OphthalmolVis Sci. 2003; 44(2):567–72. [PubMed: 12556384]41. Sack RA, Jones B, Antignani A, Libow R, Harvey H. Specificity and biological activity of theprotein deposited on the hydrogel surface. Relationship of polymer structure to biofilm formation.Invest Ophthalmol Vis Sci. 1987; 28(5):842–9. [PubMed: 3570694]42. Luensmann D, Glasier MA, Zhang F, Bantseev V, Simpson T, Jones L. Confocal microscopy andalbumin penetration into contact lenses. Optom Vis Sci. 2007; 84(9):839–47. [PubMed: 17873769]