Miastenia Gravis Miastenia Gravis Fisiopatologia, diagnosi clinica e terapiaFisiopatologia, diagnosi clinica e terapia

Maria LeoneMaria LeoneSpecializzanda in NeurologiaSpecializzanda in Neurologia

Università degli Studi di Modena e Università degli Studi di Modena e Reggio EmiliaReggio Emilia

Azienda Ospedaliera Policlinico di Modena Azienda Ospedaliera Policlinico di Modena Divisione di NeurologiaDivisione di Neurologia

Direttore: Prof. Paolo NichelliDirettore: Prof. Paolo Nichelli

Realizzato in collaborazione con la dr.ssa Giuliana Realizzato in collaborazione con la dr.ssa Giuliana Galassi, responsabile dell’Ambulatorio Neuromuscolare Galassi, responsabile dell’Ambulatorio Neuromuscolare della divisione di Neurologiadella divisione di Neurologia

La Giunzione NeuromuscolareLa Giunzione Neuromuscolare

Canali nei recettori dell’AChCanali nei recettori dell’ACh

Recettore dell’AChRecettore dell’ACh

                   

L’AChR è una grande glicoproteina composta di 5 subunità (due subunità , una e una , oltre ad una subunità nella forma fetale del recettore o una subunità nella forma adulta) sistemate intorno ad un canale centrale che attraversa la membrana muscolare. I siti di legame dell’ACh sono presenti su entrambe le subunità .

Anticorpi anti-AChRAnticorpi anti-AChR((Drachman 1994)Drachman 1994)

Gli anticorpi anti-AChR possono essere individuati nel sangue della maggior parte dei pazienti con MG.

Questi anticorpi sono eterogenei, ma è probabile che la maggior parte di essi sia diretta contro una regione della porzione extracellulare della subunità dell’AChR*, definita Regione Immunogenica principale (MIR).

L’evento iniziale della MG probabilmente è costituito da una rottura della tolleranza immunologica alla MIR, a cui seguono la produzione di anticorpi e la lisi mediata dal complemento della membrana muscolare postsinaptica.

**

Produzione di anticorpi e lisi mediata dal complemento con danno alla Membrana Post-sinaptica (Engel et al, 1977; 1987)

•Il complemento lega i complessi Ab-AChR •Membrane-attack complex (MAC) si formano sulla membrana

La membrana post-giunzionale viene danneggiata:•Si riduce il n° di digitazioni post-sinaptiche•Si riduce il n° di recettori post-sinaptici•Si allarga lo spazio sinaptico

Osservazioni che sottolineano l’eziopatogenesi Osservazioni che sottolineano l’eziopatogenesi immunomediata della MG immunomediata della MG ((Drachman, 1994) Drachman, 1994)

   La rimozione dei fattori circolanti, compresi gli anticorpi, causa un rapido e netto miglioramento in molti pazienti con MG. La reinfusione di componenti linfatici a elevato peso molecolare, probabilmente IgG, può far regredire questo miglioramento entro 30 minuti.

   Si può ottenere il trasferimento passivo del blocco neuromuscolare della MG iniettando agli animali IgG di pazienti affetti.

   La miastenia neonatale transitoria è una forma di trasferimento passivo presente in condizioni naturali; in tale situazione, gli anticorpi di madri miasteniche passano la placenta raggiungendo il feto, causando una forma temporanea di miastenia che si risolve quando gli anticorpi vengono eliminati dal neonato.

    Gli anticorpi anti-AChR aumentano la degradazione dell’ AChR quando applicati a tessuto muscolare in coltura.

Gli anticorpi anti-AChR aumentano la degradazione dell’ AChR quando applicati a tessuto muscolare in coltura.

Gli anticorpi si legano ai AChR Cross-linked AChRs vengono rapidamente endocitati

•I AChR vengono degradati•Pochi AChR restano sullamembrana Post-giunzionale

Modulazione dei Modulazione dei recettori post-sinaptici recettori post-sinaptici dell’Ach da parte di dell’Ach da parte di anticorpi anti-AChR : anticorpi anti-AChR : degradazione degradazione AChRAChR

MG sieronegativeMG sieronegative

Sebbene i livelli di anticorpi anti-AChR siano usualmente piu’ elevati nei pazienti con malattia più grave, esiste alta variabilita’ tra i pazienti. Vi sono circa 20% di pazienti adulti con MG generalizzata e bambini nei quali gli anti-AChR non sono individuati.

E’ possibile che il livello di anticorpi nel siero non rifletta la quantità di anticorpi attaccati alla placca muscolare (Engel et al. 1977; Engel & Arahata 1987).

In un recente lavoro, Hoch et al. (2001), hanno individuato, nel 70% di casi di MG sieronegative, la presenza di anticorpi rivolti contro altri recettori a sede sulla superficie della membrana muscolare i c.d. recettori MuSK.

Il rilievo di anticorpi anti-MuSK nel 70% di MG negative, ha consentito di ipotizzare l’esistenza di due forme immunologicamente distinte della malattia (Hoch et al. 2001) .

Ruolo dei Linfociti T nella Ruolo dei Linfociti T nella patogenesi della MG patogenesi della MG ((Drachman 1994Drachman 1994))

Nei pazienti miastenici sono stati identificati Ab IgG anti-AChR sia nel siero sia legati a livello della placca terminale; è verosimile, pertanto, che cellule T inducano cellule B anti-AChR a sintetizzare isotipi di IgG.

Nel siero e nel timo dei pazienti miastenici sono state trovate anche cellule T CD4+ reattive anti-AChR.

La timectomia, che determina un miglioramento in molti pazienti con MG, riduce la reattività anti-AChR delle cellule T circolanti.

Ruolo del Timo nella MGRuolo del Timo nella MG (Hohlfeld & Wekerle, 1994; Schonbeck et al. 1992)(Hohlfeld & Wekerle, 1994; Schonbeck et al. 1992)

Il timo ha un ruolo fondamentale, sebbene non del tutto identificato, nella MG.

Esso è anormale in circa il 75% dei pazienti con MG: in circa il 65% è “iperplastico”, con la presenza di centri attivi germinativi, mentre il 10% dei pazienti hanno tumori timici (timomi).

Le cellule simil muscolari all’interno del timo (cellule

mioidi), che portano AChR sulla loro superficie, possono funzionare come sorgente di antigene e scatenare la reazione autoimmune entro la ghiandola timica che poi conduce alla malttiua.

EpidemiologiaEpidemiologia Colpisce tutte le razze.

Incidenza: 1:20.000 ab/anno

Prevalenza: 43-84 /1.000.000 ab. F>M

Fascia d’età colpita 10-70 aa. Distribuzione bimodale:20-30 aa  F

70-80 aa M

Manifestazioni Cliniche all’EsordioManifestazioni Cliniche all’Esordio (Simpson 1960)(Simpson 1960)

mm. oculare estrinseca (ptosi palpebrale, diplopia)

60%

mm. laringo-faringo-palatina (disfonia, disartria, disfagia)

20%

mm. distale arti sup., prossimale arti inf. 8-12%

Manifestazioni Cliniche all’EsordioManifestazioni Cliniche all’Esordio (Joint 1998)(Joint 1998)

Ptosi, diplopia, visione offuscata 53 %Ipostenia aa inferiori 10 %Astenia generalizzata 9 %Disfagia 6 %Voce nasale 5 %Difficoltà a masticare 4 %Ipostenia della m. faccia 3 %Ipostenia dei m. del collo 3 %Ipostenia della m. delle braccia 3 %

Forme Cliniche Forme Cliniche (Osserman 1958; Osserman/Jenkins (Osserman 1958; Osserman/Jenkins

1971)1971) I. Miastenia oculare (15-20%). II. a) Miastenia generalizzata di grado lieve (30%),

esordio graduale, con frequente inizio alla muscolatura oculare estrinseca e successivo interessamento di quella bulbare, senza, tuttavia, interessamento respiratorio; buona risposta alla terapia anticolinesterasica.

b) Miastenia generalizzata di grado medio (20%); modalità di esordio e diffusione come in a, ma minore risposta alla tp. anticolinesterasica.

III. Miastenia acuta fulminante (11%); grave ipostenia della muscolatura bulbare, scheletrica e precoce deficit della muscolatura respiratoria. Evoluzione rapida, con crisi miastenica entro sei mesi.

IV. Miastenia tardiva grave (9%): sono casi appartenenti al gruppo I e II in cui, almeno due anni dopo l’inizio, il quadro clinico si aggrava improvvisamente o gradualmente sino talora a quadri del tipo III.

Decorso e prognosiDecorso e prognosiDistretti muscolari coinvolti nel corso della malattia

M. oculare estrinseca 90 %

M. laringo-faringo-palatina 80 %M. prossimale arti sup 80 %

M. distale arti sup./prossimale arti inferiori 70 %

Le ricadute possono essere provocate dagli stessi fattori implicati nell’esordio (affaticamenti, infezioni, vaccinazioni, mestruazioni, gravidanza, ecc.). Nei casi ad inizio oculare, se dopo due anni il disturbo non ha interessato altri distretti, vi sono buone probabilità che la miastenia rimanga confinata ai muscoli oculari, e che la prognosi sia benigna; il 20% dei casi apparterrebbero a questo tipo.

DiagnosiDiagnosi

Storia clinica EON Positività ad almeno due dei tre test diagnostici,

preferenzialmente quello sierologico ed elettrofisiologico (il test farmacologico, rispetto ai precedenti è meno sensibile e scpecifico).

Tra gli altri test diagnostici, in genere non richiesti, possono essere utili:

Biopsia muscolare. Test di movimenti oculari. Valutazione genetica per difetti nelle subunità di AChR.

Test con anticolinesterasiciTest con anticolinesterasici Si usa l’edrofonio, per la rapida insorgenza (30s) e la breve

durata (circa 5 min) del suo effetto. Si somministra una dose iniziale di 2 mg di

edrofonio per via e.v. Se si verifica un miglioramento definito, il test è considerato positivo e concluso.

Se non ci sono modificazioni, si da al paziente una dose addizionale di 8 mg per via e.v.

La dose è somministrata in due parti perché alcuni pazienti reagiscono all’edrofonio con spiacevoli effetti collaterali quali nausea, diarrea, salivazione, fascicolazioni e raramente sincope.

L’atropina (0,6 mg) dovrebbe essere a portata di mano per essere somministrata per via e.v.

Test al TensilonTest al Tensilon

Falsi positivi si verificano saltuariamente in pazienti con altri disturbi neurologici, come la sclerosi laterale amiotrofica e in quelli che reagiscono al placebo. Possono anche verificarsi falsi negativi o test equivoci. In alcuni casi è utile usare un farmaco a lunga durata d’azione come la neostigmina, data per via orale, dato che questa concede più tempo per una valutazione dettagliata della forza.

Prima Dopo

  Anticorpi antirecettori acetilcoliniciAnticorpi antirecettori acetilcolinici

Gli anticorpi anti-AChR sono individuabili nel siero di circa l’80% di tutti i pazienti con MG generalizzata, ma solo in circa il 50% dei pazienti con MO.

La presenza di anticorpi anti-AChR è diagnostica di MG, ma se assenti non escludono la malattia.

Il livello di anticorpi anti-AChR che si misura non correla esattamente con la gravità della MG nei diversi pazienti.

Una diminuzione del livello di anticorpi provocata dalla terapia spesso si correla con un miglioramento clinico.

Esami elettrodiagnosticiEsami elettrodiagnostici La stimolazione ripetitiva del nervo spesso offre

utile evidenza diagnostica di MG. La terapia anticolinesterasica dovrebbe essere

interrotta almeno 6 h prima del test. È meglio testare i muscoli ipostenici o i gruppi muscolari prossimali. Il nervo viene stimolato 10 volte con impulsi aventi una frequenza di 2 o 3 Hz.

Negli individui normali, l’ampiezza dei potenziali d’azione Motori Composti (CMAP) non cambia a queste frequenze di stimolazione.

Nei pazienti miastenici c’è una riduzione nell’ampiezza delle risposte evocate superiore al 15 % tra I e IV-V stimolazione a riposo. Potenziamento PT e esaurimento dopo 2 min.

EMG a singola fibraEMG a singola fibra

E’ riservata a pazienti selezionati in cui altri test sono risultati negativi o equivoci.

normale jitter aumentato in MG

Diagnosi differenzialeDiagnosi differenziale

Sindrome di Lambert-Eaton:   Clinica: risparmia la MOE; ipo-areflessia OT  Patogenesi: presinaptica, paraneoplastica nel

60% dei casi (microcitoma polmonare), nel 33% non si riscontra alcuna neoplasia di base

* EMG: incremento della risposta alla stimolazione ripetitiva alla frequenza di 20 Hz

 

Diagnosi differenzialeDiagnosi differenziale

Oftalmoplegia esterna progressiva:      Clinica: ptosi palpebrale e paralisi dei nervi oculomotori     Patogenesi: metabolica     Diagnosi: biopsia muscolare e indagini genetiche  Botulismo: Clinica: quadro di ipostenia arti e tronco con coinvolgimento

della muscolatura oculare intrinseca (pupille dilatate) e sintomi vegetativi da blocco colinergico

     Patogenesi: tossica     Diagnosi: importanza del dato anamnestico     Prognosi: decorso rapido ed infausto

Diagnosi differenzialeDiagnosi differenziale M. di Graves:      Clinica: diplopia, esoftalmo, segni di ipertiroidismo     Patogenesi: autoimmune  Compressione estrinseca dei nervi cranici:      Coinvolgimento di più nervi cranici     Valutazione TC o RMN encefalo  Miastenia indotta da farmaci(penicillamina, curaro, chinino, procainamide, beta-

bloccanti, amminoglicosidi) 

Approccio TerapeuticoApproccio Terapeutico

La strategia terapeutica della Miastenia si propone due obiettivi essenziali:

migliorare la trasmissione neuromuscolare

ridurre o neutralizzare la risposta autoimmune.

Approccio TerapeuticoApproccio Terapeutico L’approccio di base prevede l’uso di farmaci

anticolinesterasici che, prolungando la disponibilità a livello sinaptico di ACh, migliorano la trasmissione neuromuscolare.

È chiaro che quando la reazione immunopatologica ha ridotto il numero dei recettori funzionanti necessari per la trasmissione, l’uso di farmaci anticolinesterasici non è più efficace.

La risposta all’uso di anticolinesterasici diviene pertanto un utile parametro di giudizio sulla gravità della malattia e sulla necessità di un trattamento aggiuntivo.

Bromuro di Piridostigmina (Mestinon 60 mg) ( 1 ora 3-4 ore)

30 mg ogni 4 ho dosaggio e frequenza in base a risposta individuale del

pz+ eventualmente

Mestinon R 180 mg (1/2-1 cp la sera)

Assenza di risposta o peggioramento clinico può

precedere una crisi respiratoria

Ricovero ospedaliero.

Quando anticolinesterasici non sono più in grado di compensare

il difetto di trasmissione NM

Intraprendere trattamento PEX e\o immunosoppressivo

se m iglioram en to pers is teridu rre dosaggio del 1 0%

ogn i due m esi

Poim edes im o dosaggio

a dì altern i

C orticos tero idi (P redn ison e = D eltacorten e 5 -2 5 m g)1 ,5 m g/K g/die per os a l m attin o in s ingola dose

f in o a raggiu n gim en to del platou del m ax m iglioram en to c lin ico(2 m es i)

Azatioprina 2 ,5 -3 m g/kg/dieIn izio gradu ale con 5 0 m g f in o a dose m ax

U tili con tro lli em atic i perr isch io tox epatica e m idollare

C ic lofosfam ide (E n doxan c f 50 m g)2 ,5 -3 m g/kg/die

C on trollo cras i em atica e e. u rin e(r isch io c is tite em orraggica)

C ic losporina A ?(San dim m u n cp 25 -5 0 -10 0 m g)

4-6 m g/Kg/d ie(poss ibile tox ren ale)

C itostatic i im m u nosoppressoricon corticos tero idi se non su f f ic ien ti a det con trollo su f f di m t

in pz con con tro indicaz a uso d i P redn isone

Trattamento immunosoppressivo

Indicazione al trattamento Indicazione al trattamento steroideosteroideo

Forma puramente oculare. Forme generalizzate, ed in particolare con

compromissione della muscolatura ad innervazione bulbare.

Il trattamento steroideo, tenuto conto del possibile peggioramento iniziale, andrebbe gradualmente instaurato, nonostante le opinioni discordanti riportate in letteratura.

Andrebbe gradualmente ridotto fino al raggiungimento della minima dose efficace.

Particolare attenzione agli effetti collaterali, in particolare: cataratta, diabete mellito, aumento ponderale, osteoporosi, ipertensione.

Plasmaferesi Plasmaferesi

Crisi miastenica

Deterioramento clinico legato all’inizio del trattamento steroideo o periodo di non efficacia iniziale del trattamento con altri farmaci immunosoppressori

Preparazione all’intervento di timectomia

Principali indicazioni al suo impiegoPrincipali indicazioni al suo impiego

PlasmaferesiPlasmaferesi

Tra i vari schemi proposti lo scambio dell’80-100% del volume plasmatico in due sedute a giorni alterni (sostituiti con soluzione fisiologica e albumina al 5%) è risultato particolarmente efficace e ben tollerato dai pazienti.

La Plasmaferesi va comunque concepita sempre in associazione con un trattamento immunosoppressivo al fine di prolungarne nel tempo gli effetti.

TimectomiaTimectomia I risultati clinici delle principali casistiche sino ad oggi pubblicate sono

talvolta discordanti, ma le esperienze più accreditate consigliano inequivocabilmente la timectomia nei pazienti con timoma.

Non viene consigliata per i pazienti senza timoma, affetti da forme

puramente oculari.

Nelle forme generalizzate (non associate a timoma), i migliori risultati sono stati osservati in pazienti con età di esordio della malattia inferiore ai 40 anni. In particolare sembrano trarne particolare beneficio i pazienti nei quali l’intervento è stato effettuato molto precocemente e comunque entro il primo anno dall’esordio.

Particolarmente importante è la radicalità dell’intervento: viene quindi consigliato l’approccio transternale allargato al fine di ottenere la rimozione di eventuali frammenti ectopici di tessuto timico.

Ambulatorio Malattie NeuromuscolariAmbulatorio Malattie Neuromuscolari

Da gennaio 2000 a Ottobre 2001 sono stati visti 25 miastenici

Maschi (10) Femmine (15)

età media 60 ± 5 57 ± 20MO 4 1MG 6 14

Classificazione MiasteniaClassificazione Miastenia

MGL31%

MF0%

MGM27%

MTG15% MO

27%

Pazienti sieronegativi (4 25)Pazienti sieronegativi (4 25)

Nel paziente con MG SN il trattamento isolato con anticolinesterasico non ha sortito alcun effetto Ha tratto beneficio dalla terapia cortisonica ed immunosoppressiva

1

1 1 1

MG

MO