metabolismo de los fármacos fase ii
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UNIVERSIDAD TECNOLÓGICA EQUINOCCIAL FCSEE- MEDICINA FARMACALOGIA I
Metabolismo de los fármacos fase II
ERIKA TENORIO QUINTO “A”
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REACCIONES DE CONJUGACIÓN
Enzimas responsables de la inactivación de
metabolitos
Facilitan la eliminación de sustancias
Principales enzimas: glucuronil transferasas, N-
acetil transferasas, metiltransferasas,
sulfotransferasas, y glutatión transferasas.
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Reacciones de Conjugación
Glucuronidación
Acilación
C. Con glutatión
C. con radicales sulfato
Metilación
C. con ribósidosy ribósido-
fosfatos
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Glucuronidación El UDPGA se combina con el
fármaco o con el metabolito.
Las enzimas de este proceso se denominan UDP-glucuronil
transferasas
—OH —NH2 —COOH —SH
Familias
UGT1A, UGT2A y UGT2B
14 se localizan en el hígado
humano.UGT1A1
UGT2B7
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ACILACIÓN Vía de metabolización para los
grupos amino
Aciltransferasas y derivados de la coenzima A (CoA-SH).
Hígado
Células de mucosas uréter, vejiga y pulmón.
Enzimas NAT1 y NAT2
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CONJUGACIÓN CON GLUTATIÓN
Tripéptido -Glutamil-Cisteinil-Glicina
Inactiva fármacos
electrófilos y
carcinógenos
Actúan las glutatión
transferasas (GST).
Cinco clases:
alfa
mu
pi
theta
sigma
hGSTM1a
h: especie
M: familia
a: homodímera
1 subfamiliaTheta: hígado y riñón (altas)y en el pulmón(bajas)
Hígado: alfa (altas) y pi (bajas)
Intestino: alfa (bajas) y pi (altas)
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CONJUGACIÓN CON RADICALES SULFATO
Transferencia de un grupo sulfato
Ruta metabólica de los alcoholes, ciertos
neurotransmisores, ácidos biliares e hidroxilaminas
orgánicas.
Enzimas sulfotransferasas.
3’-fosfoadenosil-5’-fosfosulfato
SULT1 : fenoles
SULT2 : alcoholesSULT1A3:
sulfatación de las catecolaminas.
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METILACIÓN
Introducción de radicales metilo a
moléculas farmacológicas
Metiltransferasas (MT) : hígado, glándulas
suprarrenales, cerebro
El grupo metilo activado: S-
adenosilmetionina (S-AM)
metilación de: fármacos, neurotransmisores y hormonas, así como
también de macromoléculas, como proteínas, ADN y ARN
COMT biotransformación grupo catecol y fenol, como las catecolaminas y estrógenos, o exógenos, como el antihipertensivo metildopa.
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S-metiltransferasas Biotransformación de los compuestos que contienen azufre
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Vía de la mayoría de los neurotransmisores
y hormonas.
Feniletanolamina N-metiltransferasa: se
encuentra en la médula suprarrenal y
en unos pocos núcleos del SNC.
Histamina N-metiltransferasa
(HNMT)
Nicotinamida N-metiltransferasa (NNMT): higado,
metabolismo ac.nicotinico
N-metiltransferasas
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• Se forman ribonucleósidos y ribonucleótidos con fármacos análogos de las purinas y pirimidinas
Conjugación con ribósidos y
ribósido-fosfatos
• La glucosidación consiste en la conjugación con glucosaOtras
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FACTORES QUE MODIFICAN EL METABOLISMODE LOS FÁRMACOS
a) temporales, como la edad
b) genéticos como el sexo
c) fisiológicos como el embarazo
d) ambientales en función de la exposición a
contaminantes ambientales
e) dietéticos, en función del tipo de
dieta consumida y de los contaminantes
alimentarios
f) estados patológicos como la insuficiencia
hepática
g) interacciones con otros fármacos.
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Inducción enzimática
Estimulación en la concentración de las enzimas
Hígado, son el pulmón, el
riñón, la piel o el epitelio
intestinal.
CYP, las UGT y las GST
Inductores pueden
estimular sus propio
metabolismo
El aumento depende de la concentración de los ARNm que codifican dicha proteína
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Inducción del Citocromo P450
Activación de proteínas específicasintracelulares
proteínas chaperones
núcleo
translocador ARNT
elementos de respuesta a xenobióticos (XRE)
La Mayoría actúan directamente en el proceso de transcripción génica
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Inducción de enzimas conjugantesSon inductores bifuncionales
muchas sustancias de la dieta, como los flavonoides de frutas y
verduras, incluido el aceite de oliva.
UGT1A1, UGT1A5, UGT1A6, UGT2B1 y UGT2B3.
Inductores: Glucuronil transferasas, Glutatión
transferasas.
La inducción de GST puede ser una herramienta de protección
frente a las agresiones de sustancias tóxicas y cancerígenas.
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Consecuencias clínicas de la inducción enzimática
a) Metabolito de un fármaco es inactivo, la inducción enzimática produce una disminución en la intensidad y/o la duración del
efecto del fármaco.
Si se dan conjuntamente dos fármacos, A y B posible riesgo de toxicidad al suspender al inductor
c) Un fármaco inductor puede incrementar el metabolismo de una sustancia endógena
También puede inducir la producción de una enzima sintetizante
b) Metabolito es la forma activa, su inducción
enzimática provocará un aumento de dicha
actividad
Si el metabolito produce un efecto tóxico, la inducción aumentará su toxicidad.
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Inhibición enzimática
I. Reversible I. Cuasi irreversible I. irreversibles
Sustancias que disminuyen o
neutralizan actividad enzimática
Se restablece una vez que la sustancia inhibidora desaparece del organismo
Competitiva No competitiva Incompetitiva
Metabolitos intermediosque se unen de manera covalente a CYP
Unión covalente del metabolito intermedioal grupo hem del CYP
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Flores J. et al. Farmacología Humana. 5ª edición. Elsevier. España, 2008