METABOLISMO DE FÁRMACOS I. Sinonimia: 1. Biotransformación de fármacos. II. D.: Proceso por el cual en el organismo se modifica la estructura química de los fármacos. III. Generalidades: 1. Donde ocurre el proceso de la biotransformación de los fármacos: a. Hígado: Constituye el órgano fundamental. 1. Citoplasma y microsomas: 1.1  Fármacos. 1.2  Venenos. 2. Mitocondrias:2.1 Sustancias formadas en el propio organismo. b. Otras zonas: 1. Estómago: Insulina. 2 Intestino: Sulfas. 3. Receptores celulares: Acetilcolina. 4. Riñón. 5. Placenta. 6. Sangre: Procaína. 7. S.N.C. 8.Unión Neuro-Muscular: Acetilcolina.

2. Anabolismo:

a. D.: Proceso por el que el fármaco se convierte en otra sustancia de mayor peso molecular.

b. Ej.: 1. Morfina: Morfina 3 glucorónido.

3.  Catabolismo:

a. D.: Proceso por el que el fármaco se desdobla en otras de menor peso molecular.

b.  Ej.: 1. Cocaína: Alcohol metílico, ácido benzoico y ergonina.

4. Metabolitos:

a. D.: Son las sustancias que se forman al metabolizarse los fármacos.

b. Clases:

1. Activos: Metabolitos con actividad farmacológica.

Ej.: Codeína: Morfina.

2. Inactivos: Metabolitos carentes de actividad farmacológica.

Ej.: Morfina: Morfina 3,6 diglucorónido.

3.  Tóxicos: Metabolitos que ocasionan efecto nocivos o tóxicos.

Ej.: Paratión: Paraoxón.

5. Hay fármacos que dan metabolitos activos e inactivos: Ej.: 1. Codeína: a. Metabolitos activos: 1. Morfina 2.Nor-Morfina. b. Metabolitos Inactivos: 1. Codeína 6 glucorónido. 2. Morfina 3 glucorónido. 3. Morfina 3,6 diglocorónido. 4. Nor-Morfina 3 glucorónido. 5.   Nor-morfina 3,6 diglucorónido. 6.  Hay fármacos que dan metabolitos inactivos: Ej.: 1. Sulfanilamida. a.  Metabolitos inactivos: 1.Acetil sulfanilamida. 2.Acetil hidroxi sulfanilamida conjugada: 2.1  O-glucorónido. 2.2  O-sulfoconjugada. 7 7.  la degradación metabólica de los fármacos en relación a su estructura química se clasifican

así: 1. Alcoholes: a. Acetilación. b. Glucoronación: Eter. c. Oxidación: Aldehídos

2. Aldehídos: a. Oxidación: Ácidos. b. Reducción: Aldehídos. 3. Ácidos: a. Decarboxilación. b. Glicilación. c. Glucoronación: Ester d. Glutaminación. e. Ornitinación. 4. Alkenos: a. Reducción: Alkanos. 5.  Amidas: a. Hidrólisis: Ácidos. b. N-Glucoronación. 6. Aminas: a. N-Acetilación. b. N-Dealquilación. c. N-Desaminación. d. N-Glucoronación. e. N-Hidroxilación. f. N-Metilación. Reducción.

7.  Azoderivados: a. Reducción. 8. Carbamatos: a. N-Glucoronación. b. Hidrólisis: Alcohol y ácidos. 9. Cetonas: a. Reducción: Alcohol secundario. 10. Cianuros: a. Tiosulfato conjugación. 11. Compuestos Aromáticos: a. Hidroxilación: Fenoles. 12. Compuestos Alifáticos: a. Hidroxilación: Alcoholes. 13. Eteres: a. O-Dealquilación. 14. Esteres: a. Hidroxilación: Alcohol y ácidos. 15.  Fenoles: a. Hidroxilación b. O-Glucoronación. c. O-Metilación d. O-Sulfoconjugación. 16.  Nitrofenol derivados: a. Reducción: Aminas. 17.  Nitrofenol derivados: a. Reducción: Aminas. 18.  Tioderivados: a. Desulfuración oxidativa. b. Tiooxidación.

19. Xantinas:

a. Oxidación: Acidos.

20.   Aril-Alkanos: a. Mercaptoconjugación.

IV.  Factores participantes en metabolismo de fármacos:

A. Farmacodinámicos:

1. Afinidad lipídica: Limitan el metabolismo.

a. Muy solubles: Tipental.

b. Menos liposolubles: Barbital.

2. Afinidad proteíca: Limitan el metabolismo.

a. Mayor fijación: Menos metabolismo. Fenilbutazona: 90.

b. Menor fijación: Mayor metabolismo.

3. Competitivos:

a. Folidol: Inhibe acetilcolinesterasa, enzima hidrolizante de acetilcolina.

4. Depresores enzimáticos: Reducen el metabolismo de otros fármacos.

a. Dicumarol: Fenitoína.

b. Iproniazida: Hexobarbital.

5. Estimuladores enzimáticos:

a. Fenobarbital: Dicumarol.

b. Fenobarbital: Fenitoína.

c.  Fenobarbital: Hexobarbital.

6. Ionicidad del Fármaco: a. Fármacos no ionizados: Metabolismo estimulado. b. Fármacos ionizados: Metabolismo reducido. 7.  Vía de administración: a. Vía oral: Presencia de enzimas. 1. Ester: Cocaína. 2. Glucosídica: Estrofantina G. 3. Peptidasa: Insulina. B. Fisiológicos: 1.  Edad: a.  Feto, neonato y prematuros: Metabolismo reducido. Ej.: Cloranfenicol. b. Adultos: Metabolismo normal. Ej. Morfina: Glucoronación. c.  Ancianos: Metabolismo es disminuido. Ej.: 1. Glicilación: Acido salicílico. 2. oxidación: Fenol. 2.  Estado Nutricional: El regimen alimenticio influye en el metabolismo de fármacos. a. Dieta pobre en ácido pantoténico: 1.  Reduce acetilación: Histamina. 2.  reduce glicilación: Acido salicílico.

3. Gestación: La presencia de progesterona da depresión enzimática.a.  Conjugación:

1. Glucoronoconjugación.2.  Sulfoconjugación.

b.  Oxidación: 1. Hidroxilación aromática. 2.  N-Dealquilación.

2. Sexo: La presencia de hormonas estrogénicas da depresión enzimática. a. Estradiol benzoato: Fenitoína. b. Estradiol bezoato: Hexobarbital, fenobarbital. 3.  Hormonas: Hay ciertas hormonas inductoras enzimáticas. a.  Insulina:

1. Amidopirina.2. Hexabarbital.

C. Genéticos: 1. Especie:

a. Sulfa:1. Hombre: Acetila.2.  Perro: No acetila.

2. Individuo: a. Succinilcolina: 1. Personal normal: Met. Normal. Hidrólisis. 2. Persona anormal: Metabolismo deficitario.

3. Raza: a.  Isoniacida: Se acetila. 1.  R. Amarilla: 90%

2.  R. Blanca: 50%3. R. Negra: Nula o discreta.

D.     Patológicas:1.  Enfermos:a. Esquizofrenia catatónica: Glicilación.b. Ictericia congénica no hemolítica: Glucoronación.c. Ictericia obstructiva: Glicilación y glucoronación.

E.  Química:1. Grupo funcional:a. OHBA: Glucoronación (9%), sulfoconjugación (18%).b. PHBA: Glucoronación (16%), sulfoconjugación (4%).

V.  Clases de reacciones metabólicas de fármacos:A.     R. Farmacopepsicas: Síntesis o transferencia.a.       Principales:1.      Acetilación.2.      Glicilación.3.      Glucoronación.4.      Metilación.5.      Sulfoconjugación.

b. Secundarias:1. Glutaminación.2. Mercapto conjugac.3. Ornitinación.4. Ribosación.

5. Síntesis de tiocianato. B.  R. No Farmacopepsicas: a. Hidrólisis b. Oxidación c. Reducción.

R. de Hidrólisis. I. D.: El fármaco se desdobla en restos correspondientes. II. Clases:

1. Amidas2. Esteres3. Carbamatos.

R. de Oxidación. I. D.: El fármaco gana oxígeno. II. Clases: 1. Desulfuración oxidativa.

2. Desaminación oxidativa de alquilaminas.3. N-Dealquilación.4. N-Hidroxilación.5. Hidroxilación alquílica.

6. Hidroxilación arílica.7. O-Dealquilación.8. Oxidación de alcoholes alifáticos.9. Oxidación de alcoholes aromáticos.10. Oxidación de aldehídos alifáticos.11. Oxidación de aldehídos aromáticos.12. Oxidación de fenoles.13. Oxidación de fosfotionatos.14. Oxidación de purinas.15. Tiooxidación.

 R. de Reducción. I. D.: Es la ganancia de hidrógeno por el fármaco. II. Clases:

1. Aldehídos2. Alkanos 3. Aminas4. Azoderivados.5.  Cetonas.6. Nitroderivados.7. Nitrofenoladerivados

III.  Importancia:

1. Acumulación. Cloranfenicol.

2.  Eficacia: Carbacol mayor eficacia que acetilcolina.

3.  Efectos colaterales: Succinilcolina da apnea 1%

4.  Tolerancia: Barbitúricos, etanol, nicotina.

5.  Toxicidad: Felidol – Paraoxón.

6.  Interacción de Fármacos:

a.  I.A. sinérgicas:

1.  S. Activación: 1. Etanol – Disulfiram.

2.  S. Preservación: 1. Eserina – acetilcolina.

b.  I. A. Antagónicas:

1.   Fenobarbital: Fenitoína.

2.   Fenobarbital: Hexobarbital.

EXCRESION DE FARMACOS

I.  D.: Proceso por el que el organismo evacua a los fármacos. II. Generalidades:

1.      Donde ocurre la excreción:a.       Riñón: Es el órgano fundamental.b.      Otras zonas:1.      G. Mamarias2.      G. Lacrimales.3.      G. Sudoríparas.4.      G. Salivales.5.      Pulmón.

2.      Mecanismo de excreción de fármacos:a.       M.T. Activo:1.      Excreción biliar.2.      Excreción pulmonar.3.      Filtración glomerular.b.      M.T. activo: 1. Secreción tubular.

3.  Como se excretan los fármacos:

a.   Fármacos libres.

b.      Fármacos biotransformados:

1.      Conjugados.

2.      Hidrolizados.

3.      Oxidados.

4.      Reducidos.

4. Los metabolitos de fármacos se excretan:

a.       Metabolitos activos:

1.      Morfina: Nor- Morfina.

b.      Metabolitos inactivos.

1. Sulfadiacina: Acetil sulfadiacina.

c.     Metabolitos tóxicos:

1. OMPA: Ompaóxido.

5. Hay fármacos que usan de preferencia el pulmón como vía de excreción de fármacos.

1. Eter etílico: Vía alveolar.

4.  Hay fármacos que además de la vía renal emplea otras vías excretoras:

1. Morfina:

a. Orina: Vía principal.

b. Otras vías: Biliar, jugo gástrico, lacrimal, leche materna, sudoral, salival y heces.

III.  Clases:

a.       Principales:

1.      Riñón.

2.      Pulmón.

3.      Digestivo.

b.      Secundarios:

1.      Cabellos

2.      Glándulas biliares.

3.      Glándulas gástricas.

4.      Glándulas lacrimales.

5.      Glándulas mamarias.

6.      Glándulas salivales.

7.      Glándulas sudoríparas.

8.      Heces.

9.      Uñas.

EXCRECIÓN RENAL

I. D.: Es la evaluación de fármacos a través del riñón.

II.  Características:

1. El riñón constituye el órgano principal de evacuación de fármacos.

2. Mecanismo de excreción:

a. M.T. activo: Secreción tubular.

b. M.T. pasivo: Filtración glomerular.

3. Los fármacos se excretan como:

a. Fármacos libres.

b. Fármacos biotransformados.

4. Los fármacos se excretan como:

a. Metabolitos activos: Procaína: Dietilamina etanol.

b. Metabolitos inactivos: Cloropromacina: C. Sulfóxido.

c. Metabolitos tóxicos: Acetanilida: Anilina y paraminofenol.

III.       Factores:

A.   F. Farmacodinámicos:

1. Afinidad lipídica: Limita la excreción.

a.  Fármacos muy liposolubles: Se dificulta la excreción.

Ej.: Pentotal.

b.  Fármacos poco liposolubles: Se estimula la excreción.

Ej.: Barbital. (80 %)

2.  Afinidad proteíca:

a. Fármacos mayormente fijados: Se deprime la excreción.

b.   Fármacos de baja fijación: Se estimula la excreción.

3.  Ionicidad del fármaco:

a.  Fármacos ionizados: Excreción rápida.

b.  Fármacos no ionizados: Excreción a menor velocidad.

4. Estructura química: La excreción varía al modificar la estructura química.a. Barbital: 80%b. Fenobarbital: 30%c.  Pentobarbital: 0%

5. pH: Al modificar el pH de la orina se hace variar la velocidad de excreción de los fármacos.

a. Alcalinización de la orina: NaHCO3, Na Citrato.1. Fármacos ácidos: Se facilita la excreción:Ej.: 1. Barbitúricos: Fenobarbital.2. Nitrofuranos: Nitrofurantoína.3. Salicilatos: A.A.S.4. Sulfas: Sulfadiazina.5. Otros: Prebenecid.

6. Fármacos básicos: Se dificulta la excreción.Ej.:1.      Anfetamina2.      Amotriptilina.3.      Cloroquina.4.      Imipramina.5.      Mecamilamina.6.      Meperidina.7.      Procaína.8.      Quinina.

b. Acidificación de la orina: NH4Cl, NaH2PO4

1.  Fármacos ácidos: Se retarda la excreción.2.  Fármacos básicos: Se facilita la excreción.

B.   F. Fisiológicos:1.  Enfermedad:a.       En riñón: La insuficiencia renal.1.      La excreción está disminuida.2.      La concentración sanguínea está aumentada.3.      Los efectos farmacológicos son más intensos y más duraderos.

IV.   Importancia:1.  Terapéutica: Da efecto benéfico.a.      Sulfas: Infección vía urinaria.b.     Amoxicilina – probenecid.

 2.  Toxicológica:a.  Da efectos nocivos.Ej.: Diuréticos mercuriales: dan daño renal grave.b. Se facilita la excreción de fármacos:

Ej.: Salicilatos – NaHCO3.c. Toxicidad alcohólica:Ej.: Relación orina: sangre 150/200 mg %

EXCRECIÓN PULMONAR I. D.: Es la evacuación de fármacos por los alvéolos pulmonares. II. Características:

1.      Superficie de excreción: es amplia.2.      Mecanismo de excreción:a. M.T. pasivo: 1. Simple difusión.3.      Sustancias que se excretan:a.       Anestésicos genéricos:1.    Hidrocarburos alifáticos: Etileno.2.    Hidrocarburos alicíclicos: Ciclo Propano.3.    Compuestos inorgánicos: Protóxido de nitrógeno.4.    Eteres: Eter etílico.5.    Hidrocarburos halogenados: Halotano, clorformo, tricloroetilineo, etilo cloruro.6.    Eteres halogenados: Metoxiflurano.b.      Expectorantes:

1.    Bálsamo de Benjuí2.    Bálsamo de Tolú3.    Eucaliptol4.    Trementina esencia.

c.  Otros:1.    Alcanfor2.    Etanol3.    Guayacol4.    Glicerilo guayacolato.

4. Velocidad de excreción de fármacos:a.      Varía en relación inversa con el valor del coeficiente de solubilidad de Ostwald.b.     Ej.: 1.     Ciclo Propano: 0.442.     Oxido nitroso. 0.473.     Fluotano: 2.304.     Tricloroetileno: 9,165.     Cloroformo: 10.306.     Eter etílico: 14.007.     Endoflurano: 1.908.     Isoflurano: 1.153.      Los anestésicos genéricos se excretan:a.      Preferencialmente: por el pulmón como fármaco libre. El 90%b.     Secundariamente por otras vías: El 10%1.      G. Mamarias: Leche materna.2.      G.s alivales.3.      G. sudoríparas.Orina.

III. Importancia:

1. Efecto terapéutico:

a. Eucaliptol:

1.  Antiséptico: En mucosa respiratoria.

2.  Expectorante: Fluidifica la secreción bronquial.

2.  Toxicológica:

a.  Se mide la concentración tóxica en el aire alveolar.

b.  Ej.: Toxicidad alcohólica aguda:

Relación Aire Alveolar : Sangre : Mg. x Litro.

R : 1 / 2000

FARMACOCINÉTICA CLÍNICA

1.      Distribución mono compartimental:1.      D.: El fármaco se distribuyen todo el agua corporal es decir no tiene preferencia pro

ningún elemento orgánico.2.      Importancia:a.      El fármaco sigue una cinética de I orden.b.     El fármaco pasa al compartimiento central.2.      Distribución Bi compartimental:1.        D.: La distribución se hace en 2 compartimentos en los que el fármaco se distribuye más

en unos que en otros.2.        Importancia:a.      El fármaco pasa al compartimento central o de primer orden.b.     El fármaco pasa al compartimento periférico que retiene pasivamente al fármaco.3.      Cinética de I Orden:1.      D.: Si entre la dosis del fármaco y las concentraciones plasmáticas se establece una

relación directa y proporcionalmente constante. Ej. Teofilina.2.      Importancia:a.      La dosis se puede incrementar al doble y triple de la inicial de modo que las

concentraciones plasmáticas aumentan también al doble o triple.b.     Influye en la amplitud del rango terapéutico.

1.      Cinética de Orden Cero:1.      D.: Si entre la dosis del fármaco y las concentraciones plasmáticas se establece una

relación directa pero no proporcionalmente constante.Ej. Fenitoína y etanol.2.      Importancia:a. El incremento de la dosis al doble o triple de la inicial no es posible predecir el nivel

plasmático a obtener.2.      Compartimento central:1.      D.: Es el compartimento constituido por estructuras de gran perfusión y con agua

intracelular fácilmente accesible.Ej.: 1.      Corazón2.      Glándulas endocrinas.3.      Hígado.4.      Pulmón.5.      Riñón.6.      Sistema Hematopoyético: Sangre.7.      Cerebro en ciertas circunstancias. 2.      Importancia:a.      El fármaco alcanza una concentración plasmática en estado de equilibrio de una manera

más rápido.

1.      Compartimento periférico:

1.      D.: Es el compartimento constituido por estructuras de baja perfusión y con agua intracelular poco accesible.

Ej.:

1.      Cartílagos.

2.      Huesos.

3.      Músculo esquelético.

4.      Piel.

5.      Tejido adiposo.

2.      Importancia:

a. El fármaco alcanza una concentración en estado de equilibrio en plasma de una manera tardía.

MONITOREO TERAPÉUTICO

I.       D.: Estudia la determinación de la concentración del fármaco en plasma y que ella se mantenga dentro del rango terapéutico y por el tiempo que el paciente particularmente lo necesita.

II.     Parámetros farmacológicos:1.      Fracción de dosis absorbida.2.      Intervalo de dosis.3.      Volumen de distribución.4.      Constante de eliminación total.5.      Aclaramiento o clearence.6.      Vida media.7.      Tiempo de alcance el estado de equilibrio8.      Promedio de la concentración plasmática en estado de equilibrio.9.      Rango terapéutico de ingreso.10.  Rango terapéutico de salida.11.  Dosis de carga12.  Dosis deseada13.  Dosis de reposición14.  Concentración plasmática máxima.15.  Concentración plasmática mínima16.  Rango terapéutico

1.      Biodisponibilidad:

1.      D.: Es la fracción de fármaco que se absorbe.

2.      Importancia:

a.       Nos de la cantidad de fármaco presente en la sangre y que está en condiciones de actuar farmacológicamente.

3.      Cálculos:

a.       V.I.V.: F = 100% ó F = 1 Ej. Digoxina.

b.      V.O.: Digoxina.

1.      Cápsulas: F = 1

2.      Compromidos F = 0.70

3.      Elixir : F = 0.77

c.       Cálculos de fracción de dosis absorbida: Ej. Digoxina.

1. FDA = (F) x (dosis)

= 0.70 x 250 gamas

= 175 gamas.

2.      Intervalo de Dosis:

1.      D: Es proceso por el cual el fármaco debe de administrarse cada cierto tiempo.

2.      Importancia:

a.       Es importante para mantener la concentración plasmática dentro del rango requerido.

1.      Volumen de distribución:1.      D.: Es la cantidad de líquido en el cual estaría diluido el fármaco.2.      Importancia:1.      Un fármaco con elevado volumen de distribución: Está contenido fuera de la sangre y no

es fácilmente dializable.2.      Cuando un fármaco deja de ser administrado y con un elevado volumen de distribución

sus concentraciones plasmáticas son renovadas a partir de los reservorios.3.      Los fármacos con elevado volumen de distribución permanecen en el organismo un

mayor tiempo y por consiguiente su farmacotoxicidad puede ser mayor.3.      Cálculo del Volumen de Distribución:a.       V.D. = Dosis / Cpss= Litros x 70kg.2.      Constante de Eliminación Total:1.      D.: Es la cantidad de fármaco que se extrae de la circulación general en la unidad de

tiempo.Es la velocidad de cambio a nivel de eliminación total de un fármaco desde el cuerpo.2.      Importancia:a.       Permite calcular el tiempo de vida media.b.      Permite calcular el clearence plasmático.c.       Permite calcular el volumen de distribución.3.      Cálculo:a.       Ke = (0.693) / (T.M)= H-1 min-1

Ke = (Clp)/VD

1.      Clearence ó Aclaramiento:

1.      D.: Es la cantidad de plasma que se elimina en mililitros por minuto.

2.      Importancia:

a.       Sirve para calcular la dosis y frecuencia de administración necesario para mantener la concentración plasmática dentro del rango terapéutico.

b.      El clearence se puede modificar al tener el paciente alteraciones renal y/o hepática.

3.      Cálculo:

a. Clp = (Ke) x VD

b. Clp = (F) x (D) / (Cpss) x (t)

= ml x min x 70 kg.

2.      Tiempo Medio:

1.      D.: Es el tiempo por el que el fármaco desciende la concentración sanguínea del fármaco en un 50%.

2.      Importancia:

1.      En los fármacos con tiempo de vida media corta la concentración plasmática máxima se alcanza en un menor tiempo.

2.      Las concentraciones plasmáticas máxima y mínima tienen una fluctuación muy grande si el intervalo de administración del fármaco es mayor que la vida media.

3.      El cambio de fluctuación es menor si el tiempo de intervalo es menor que la vida media del fármaco.

1.      Cálculo:a.    V.M. = (0.693)/(Ke).b.   V.M. = (1n2) / (ke)c.    V.M. = [ (Vd) x (0.693) ] / Clp.d.   V.M. = horas.1.      Tiempo de alcance del Estado de Equilibrio:1.      D.: Es el tiempo por el cual el fármaco se encuentra en estado de equilibrio dentro del rango terapéutico.2.      Importancia:1.      En este tiempo la concentración plasmática en estado de equilibrio es una concentración de meseta.3.      Cálculo:a. T.A.E.E. = 4 ó 5 T.M.2.      Promedio de la Concentración Plasmática en Estado de Equilibrio:1.      D.: Es la concentración plasmática con efecto terapéutico.2.      Importancia:1.     La concentración por encima de la terapéutica es tóxica.2.     La concentración por debajo de la terapéutica no tiene efecto terapéutico.3.      Cálculo:a. Cpss = [(F) x (dosis) ] / [(t) x (Clp) ]3.      Rango Terapéutico de Ingreso:a. R.T.I. = [(F) x (dosis) ] / (t)4.      Rango Terapéutico de Egreso:a. R.T.E. = (Cpss) x (Clp).5.      Dosis de Carga: ó de Cebamiento.a. D.C. : (Vd ) x (Cpss)6.      Dosis Deseada: Es la nueva dosis.a. D.D. = (D usada) x [(Cpss mínima deseada) / (Cpss mínima conseguida)]

1.      Dosis de Reposición:a. D.R. = (Clp ) x (Cpss)2.      Concentración Plasmática Máxima:a. Cp máx = (F) x [(dosis) / (Vd) ]

Fracción de dosis en el intervalo.3.      Concentración Plasmática Mínima:a. Cp min = (Cpmáx. ) x Fracción de dosis que queda al final del intervalo.4.      Rango Terapéutico:1.     D.: Es la concentración plasmática con efecto terapéutico.2.     Ej.:a.       Digoxina:0.80 a 2.0 nanogramos x mililitro.b.      Fenobarbital: 15 a 25 gamas x ml.c.       Teofilina: 10 a 20 gamas x ml.I.       Fármacos que se Monitorizan:1.      Cardio Glucósidos: Digoxina, digitoxina.2.      Antiarrítmicos: Disopiramida, fenitoína, lidocaína, mexiletina, procainamida, propanolol y quinidina.3.      Anticonvulsivos: Fenitoína, fenobarbital, primidona, ácido valproico y carbamacepina.4.      Antibióticos aminoglucósidos: Amikacina, gentamicina, kanamicina y tobramicina.5.      Antiglicémicos: Tolbutamida.6.      Anticoagulantes: Warfarinas.7.      Antidepresivos: Nortriptilina.8.      Antiálgicos Narcóticos: Medepiridina.9.      Benzodiazepinas: Clonazepan10.  Anticancerosos: Metotrexate.11.  Xantinas: Teofilina12.  Estabilizadores del estado del ánimo: Litio carbonato.